JPH0472838B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は１個又はそれ以上のアミジノ基を有す
るマイトマイシン類体物に関する。 これらの化合物は、その中で、７−アミノ基の
及びカルバミド窒素原子のいずれかが、又は両者
がアミジノ置換基の一部となつているマイトマイ
シンＣ誘導体である。これらの化合物は実験動物
腫瘍に於ける活性な抗腫瘍物質である。 命名法…マイトマイシンＣに関する系統的ケミカ
ル・アブストラクツ（Chemical Abstracts）
名は： 〔1aＲ−（1aα、8β、8aα、8bα）〕―６−アミ
ノ−８−〔（（アミノカルボニル）オキシ）メチ
ル〕−１，1a，２，８，8a，8b−ヘキサヒドロ
−8a−メトキシ−５−メチル−アジリノ〔2′，
3′，３，４〕−ピロロ〔１，２−ａ〕インドー
ル−４，７−ジオン。 それに依るとアジリノピロロインドール環シス
テムは次の様に番号が付されている： マイトマイシンについて文献中で広く使用され
て来ている慣用命名システムはマイトマイシンの
特徴的置換基を含めた先述のリングシステムをマ
イトザン（mitosane）として扱つている。 マイトザン（Mitosane） このシステムは、Ｎ−置換基をアジリノ環窒素
原子上又は７−又は9a−の位置に載せた様な多
数の単純な誘導体に対して好都合且つ相応しいも
のであるが、一般的用途に対しては或る多義性と
短所を有している。本発明の化合物に関しては、
アジリノ環窒素原子及び側鎖カルバモイル窒素原
子の双方に置換基を有しているものがあり、それ
等の位置を区別する都合の良い付番法が無い。従
つて、本明細書中に於ては、マイトザン命名シス
テムを用いて、アジリノ窒素原子をN^1a及びカル
バモイル窒素原子をN¹⁰と呼ぶ方法を選んだ。本
発明の生成物の立体化学的配置に関しては、基本
名“マイトザン”によつて同定する時又は構造式
に依つてその立体化学的配置を同定する時は、マ
イトマイシンＣのそれと同じであるとする。 マイトマイシンＣは発酵に依り生産され、米国
では既に認可を受けて他の認可済化学療法剤との
証明済の組合わせで胃及び膵臓のひろがつた腺癌
の治療及び、他類似薬剤の使用が無効であつた時
の一時的軽減処置のために現在市販されている。
（ムタマイシン“Mutamycin ”プリストル・ラ
ボラトリーズ、シラキユース、ニユーヨーク
13201、フイジイシイアンズデスクリフアレンス
第35版1981年717及び718ページ〔Bristol
Laboratories，Syracuse，New York13201、
Physicians′ Desk Reference〕）マイトマシンＣ
及び発酵に依るその製造は、1957年４月６日の日
本出願を含めた先願により優先権を主張した米国
特許第3660578号（1972年５月２日特許）の主題
である。 マイトマイシンＡ、Ｂ、Ｃ及びポルフイロマイ
シン（porfiromycin）の構造はアメリカン サ
イアナミド社のレーダリーラボラトリーズ デイ
ビジヨン（Lederle Laboratories Division
American Cyanamid Company）のJ.S.Webbら
に依りJ.Amer.Chem.Soc.84、3185−3187（1962）
に初めて公表された。マイトマイシンＡ及びマイ
トマイシンＣに関するこの構造研究中で用いられ
た化学的変換の一つは、前者、７−9α−ジメト
キシマイトザンのアンモニアとの反応に依る、後
者、７−アミノ−9α−メトキシマイトザンへの
変換であつた。マイトマイシンＡの７−メトキシ
基の置換はマイトマイシンＣの抗腫瘍活性誘導体
の製造に於てかなり興味深い反応であることが判
明したのであつた。以下の文献、特許はそれぞれ
抗腫瘍活性を有する７−置換アミノマイトマシン
Ｃ誘導体へのマイトマイシンＡの変換を扱つてい
る。この研究の目的はより活性で且つ特にマイト
マイシンＣよりも毒性の少い誘導体を製造するこ
とであつた。 Matsui等、“The Journal of Antibiotics”， XI，189−198（1968）． Kinoshita等、“J.Med.Chem.”14，103−109
（1971）． Iyengar等、“J.Med.Chem.”24，975−981
（1981）． Iyengar，Sami，Remers，等、“Bradner，
Abstracts of Papers Annual Meeting ef the
American Chemical Society，Las Vegas，
Nevada，March1982，AbstractNo.MEDI72， 次の特許はマイトマイシンＡ、マイトマイシン
Ｂ又はそれ等のN^1a−置換誘導体と第一又は第二
級アミンとの反応に依る７−置換アミノマイトザ
ンの製造を扱つている。 Cosulich等：米国特許第3332944号（1967年７
月25日） Matsui等：米国特許第3420846号（1969年１月
７日） Matsui等：米国特許第3450705号（1969年６月
17日） Matsui等：米国特許第3514452号（1970年５月
26日） Nakano等：米国特許第4231936号（1980年11
月４日） Remers：米国特許第4268676号（1981年５月
19日） ７の位置に置換したアミノ置換基を持つマイト
マイシンＣ誘導体は直接的生合成に依つても製造
されている。その方法は一連の第一級アミン類を
有する発酵肉汁を補充し通常のマイトマイシン発
酵を実施することである。（C.A.Claridge等、
Abst.of the Annual Meeting of Amer.Soc.for
Microbiology1982.Abs.028） マイトマイシンＣは発酵により製造した主要マ
イトマイシンであり、また市販品として入手可能
な形態である。先述の刊行物中で言及されたマイ
トマイシンＣの半合成的置換アミノ類体物の製造
に用いられるマイトマイシンＣのマイトマイシン
Ａへの変換に関する現行技術は、マイトマイシン
Ｃを対応する７−ヒドロキシマイトザン（極めて
不安定な物質）に加水分解し、次にこの物質を極
めて取扱いが危険な物質、ジアゾメタンでメチル
化する工程である。マイトマイシンＣの加水分解
で得られる７−Ｏ−デメチルマイトマイシンＡの
メチル化にジアゾメタンの使用を避ける一つの企
図は、７−アシルオキシマイトザン類の使用を含
むものである（協和発酵工業K.K.：日本特許公
開、昭56−73085号、FarmdocNo.56227D／31）。 本発明は、７−アミノ窒素原子及びN¹⁰カルバ
モイル窒素原子のいずれかが、又は双方がアミジ
ノ置換基の一部分となつているか又は７−アミノ
窒素がグアニジノ基の一部分となつているマイト
マイシンＣのモノグアニジノ、又はモノ−及びビ
ス−アミジノ類体物の新規な一群に関する。７の
位置にメトキシ基及びN¹⁰の位置にアミジノ基を
持つマイトマイシンＡの対応した類体物も又本発
明に包含する。本発明の化合物類は次の構造式
（）で示される。 〔但し：Ａはアミノ、メトキシ、ヒドロキシ、
（１−低級アルキル−２（1H）−ピリジニリデン）
アミノ、又は式 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】【式】 で示される基であり、 Ｂはアミノ又は式【式】のアミジ ノ基であり、且つＡ又はＢの少くとも一つがアミ
ノ、メトキシ、及びヒドロキシ以外の上で特定し
た基の一つであり、 ｎは０、１、２、又は３の整数であり、 R¹は水素、低級アルキル又は低級アルカノイ
ルであり、R²は水素又は低級アルキルであり、 R³は低級アルキル、低級アルコキシであるか
又はR⁴及び、両者が結合している窒素原子と共
に、ピロリジン、２−、又は３−低級アルキルピ
ロリジン、ピペリジン、２−、３−又は４−低級
アルキルピペリジン、２，６−ジ低級アルキルピ
ペリジン、ピペラジン、４−置換ピペラジン（但
し該４−置換基は各１乃至８個の炭素原子を有す
るアルキル又はカルバルコキシ；フエニル、メチ
ルフエニル、メトキシフエニル、ハロフエニル、
ニトロフエニル、又はベンジルである）、アゼピ
ン（azepine）、２−、３−、４−、又は５−低級
アルキルアゼピン、モルホリン、チオモルホリ
ン、チオモルホリン−１−オキシド又はチオモル
ホリン−１，１−ジオキシドを形成し、 R⁴は低級アルキルであるか又はR³及び両者が
結合している窒素原子と共に、ピロリジン、２
−、又は３−低級アルキルピロリジン、ピペリジ
ン、２−、３−、又は４−低級アルキルピペリジ
ン、２，６−ジ低級アルキルピペリジン、ピペラ
ジン、４−置換ピペラジン（但し該４−置換基は
各１乃至８個の炭素原子を有するアルキル又はカ
ルバルコキシ；フエニル、メチルフエニル、メト
キシフエニル、ハロフエニル、ニトロフエニル、
又はベンジルである）、アゼピン、２−、３−、
４−、又は５−低級アルキルアゼピン、モルホリ
ン、チオモルホリン、チオモルホリン−１−オキ
シド、又はチオモルホリン−１，１−ジオキシド
を形成し、 R⁵は第三級アルキル以外のC_1-18アルキルであ
り、 R⁷及びR⁹は独立的にＨ又は低級アルキルであ
り、但し前述の低級アルキル、低級アルカノイル
及び低級アルコキシ基は１から６個の炭素原子を
有する〕。 当業者は先述のアミジノ基のいくつかには互換
異性体が存在することを認識するであろう。かゝ
る物質も先述の式及び本発明に包含しようとする
ものである。 式（）の先述の物質は実験動物中で抗腫瘍活
性を有している。またこれら物質は動物中で抗腫
瘍活性を有する他の化合物類の製造に於ける中間
体としても有用である。本発明は、前述の物質の
製造法及び下記の如く、実験動物中で抗腫瘍活性
を有する他の有用化合物への前述物質の変換方法
を含んでいる。前述の物質を動物中で抗腫瘍活性
を有する他の化合物の製造の中間体として使用す
る本発明の方法は、式中でＡ又はＡとＢの双方が
該アミジノ基である式（）の化合物を第一級ア
ミンと反応させ、若し存在する時はN¹⁰−アミノ
メチレン置換基の開裂を生じ、マイトマイシンＡ
及びマイトマイシンＣ中に存在する様なNH₂基
へそれを変換する内容であ。ある例外はあるが、
第一級アミンは又、７の位置で、アミジノ基の置
換によつて反応し、反応物質に対応したアミノ置
換基でそれを置き換える。此等の過程は次式で表
示される。 種々の公知及び本明細書記載の新規７−置換マ
イトマイシンＣ化合物の窒素置換基を表わし、ま
た式（）の７−アミジノ基を変換出来る第一級
アミンのR⁵は、第三級アルキル以外のC_1-18アル
キル、である。N¹⁰アミジノ置換基の開裂だけは
可能である第一級アミンの窒素素置換基を表わす
R⁶はごくごく弱塩基性の脂肪族アミン又は高度
の障害のあるアルキルアミン又はアラルキルアミ
ンの残りである。例としてはトリフルオロエチル
アミン、ベンズヒドリルアミン（即ちアミノジフ
エニルメタン）又は第三級ブチル−アミンであ
る。 マイトマイシンＣ、７−ヒドロキシ−9a−メ
トキシマイトザン、又はマイトマイシンＡ又は前
記物質のいずれかのN^1a−置換類体物とアミドア
セタールとの反応により式（）の化合物を製造
する。その式中でＢでなくＡが該アミジノ基であ
る式（）の化合物はマイトマイシンＣ又はその
N^1a置換類体物を強塩基と反応させてN⁷に陰イオ
ンを形成させ、次にハロメチレニミニウム塩
（halomethyleniminium salt）の様なアミノエチ
レン基を生成出来る試薬とその陰イオンとを反応
させても製造出来る。 本発明の好ましい化合物は７−アミノ基が置換
又は未置換アミジノ基に組入れられているマイト
マイシンＣ類体物である。これらの化合物は実験
動物の腫瘍に対して強力な抗腫瘍作用を有する。
これらの化合物はマイトマイシンＣを７−アミノ
基を７−アミジノ基に変換出来る試薬と反応させ
て製造する。此の目的に対する好ましい試薬は、
温和な条件に於て良好な収率でマイトマイシンＣ
と反応するアミド、アセタールである（実施例１
−５、18）。アミジン形成試薬の他の群は、強塩
基処理に依りその７−アミノ基の脱電子化で生成
したマイトマイシンＣの陰イオン形態と反応する
イミドイル ハライド（実施例17）、ハロメチレ
ニミニウム塩（実施例15）、２−ハロ−１−アル
キルピリジニウム ハライド（実施例16）及びイ
ミノエーテル又はイミノチオエーテル（実施例13
及び14）である。マイトマイシンＣの脱電子化の
条件はジメチルホルムアミド中のマイトマイシン
Ｃ溶液を約1.5モルの割合の水素化ナトリウムで
室温に於て処理することである。かくして生じた
陰イオン形態と先述の試薬類の一つとの反応は、
好ましくはマイトマイシンＣに対して１から1.5
モルの割合の試薬を用い、室温乃至約−60℃の温
度で実施する。ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルホスホアミド、ジメチルスルホキシド又はピ
リジンの様な中性極性有機溶媒を反応媒体として
用いる。然し、その方法としては此の特定の仕方
による陰イオンのマイトマイシンＣの形成に限定
すべきではない。何故ならば当業界の識者にとつ
て改良は容易だからである。 式中でＢ又は、Ａ及びＢのそれぞれが式
【式】のアミジノ基である式（） の化合物の好ましい製造方法は、マイトマイシン
Ｃ又はマイトマイシンＡ又はそれらのN^1a−置換
誘導体と式（） （但し、R²、R³及びR⁴は上記の通りであり、
R⁸は６個迄の炭素原子を有する低級アルキル又
はシクロアルキルであるか、又は２個のR⁸基が
結合してアルキレン鎖となり、２個の酸素原子及
び介在する炭素原子で５乃至６員環のサイクリツ
ク構造を形成する）のアミド アセタールとの反
応である。かゝるアミドアセタールと第一級アミ
ンとの反応は当業界でよく知られており、当業者
ならばマイトマイシンＣ、マイトマイシンＡ又は
それらのN^1aアルキル誘導体と如何にして反応を
実施するか良く知つていよう。H.E.Winbergの
米国特許第3121084号（1964年２月11日）及びR.
F.Abdulla等、“The Chemistry of Formamide
Acetals”、Tetrehedron，Vol.35pp.1720−24
（1979）を参考とされたい。希釈剤が反応諸条件
と適合した液体である液状の無水反応媒体中で反
応を実施するのが好ましい。好ましくは希釈剤は
低級ハロゲン化脂肪族炭化水素又は低級アルカノ
ール又は望ましくは両者の混合物である。クロロ
ホルム及びメタノール及び両者の混合物がきわめ
て適当である。反応が完結する迄の充分な時間の
間、40゜乃至65℃の温度に於て反応を実施する。
アセタールの大過剰（〜60倍）を用いた時は生成
した主要生成物はＡ及びＢのいずれもがアミジノ
基である式（）の物質、ビス−アミジノ生成物
である。N^1a−ホルミル誘導体が時として副生物
として生成した。然し、加減した量（〜10倍）の
アセタールでは、ビス−アミジノ生成物に加え
て、Ａがアミノ基でＢがアミジノ基である式
（）の生成物、モノアミジノ生成物も製造され
た。これらの反応生成物の混合物から、後記の実
施例中に記載する如く、クロマトグラフ法に依り
個々の生成物を容易に分離出来る。 【表】 R²がシアノ、ジ低級アルキルアミノ、低級ア
ルコキシ、又は低級アルキルチオである式（）
の物質は、先述の方法中でアミド アセタールを
以下のオルト炭酸エステル誘導体と置き換えて製
造される。 此等の試薬は次の文献に従つて入手可能であ
る。 …Kantlehner，Liebigs Ann.Chem.，1981，
70−84. 、、…H.Meerwein，Liebigs Ann.Chem.
641，１（1961）． Ａが【式】又は【式】 である式（）のアミジノ誘導体はマイトマイシ
ンＣの陰イオン形態又はそのN⁷−置換誘導体か
ら上記の方法で製造する。此のプロセスで使用す
る適当なハロメチレニミニウム塩は文献中に記載
されて来ており、その代表的なものは、
“Advances in Organic Chemistry”，Vol.9，
Part2，Wiley Interscience，1979，pp.81and82.
中でW.Kantlehner表示したものであり、表２は
同文献の要約から引用した。 【表】 【表】 表２中に例示した様なハロメチレニミニウム塩
を用いる時は、対応するアミド、即ちそれからイ
ミニウム塩が製造されたアミド、を溶媒と用いる
のが時として好都合である。対応アミドが固体の
場合はヘキサメチルホスホアミド又はピリジンを
使用出来る。これは実施例17及び19で例示した。 Ｎ−置換ホルムアミドから誘導されるイミドイ
ルクロライドも又此の目的に対する好都合の反応
剤である。その製造方法は当業界で充分確立され
ており、表３で例示した。表３はH.Ulrich“The
Chemistry of Imidoyl Halides”，Plenum
Press，New York，1968，pp.74−76.から引用
した。イミドイル クロライドとアミンでアミジ
ンを形成する反応も充分確立されており、S.R.
Sandler W.Karo“Organic Chemistry”，Vol.12
−、A.T.Blomquist及びH.Wasserman，編集、
Academic Press，New York，1972、p.227.に
示されている。 【表】 【表】 Ａが窒素未置換アミジノ基、【式】 又は【式】である式（）の物質はア ミノ−保護イミノエーテルとマイトマイシンＣ、
そのN⁷−置換誘導体、又はそのいずれかのN^1a−
低級アルキル誘導体を先述した方法で陰イオン形
態としたものとの反応で製造される。次に保護基
を公知の方法で除く。アミノ基がβ−トリメチル
シリルエトキシカルボニル基で保護されたイソプ
ロピルホルムイミデートは適当な反応剤である
（実施例13）。 （CH₃）₂CHOCH＝NH・HClClCO₂CH₂CH₂Si（CH₃）₃ ―――――――――――――――― （CH₃）₂CHOCH＝NCO₂CH₂CH₂Si（CH₃）₃ Ａが（１−低級アルキル−２（1H）−ピリジニ
リデン）アミノ、又は【式】又は 【式】の式の基である時は、マイトマ イシンＣの陰イオン形態を式【式】 のR²及びR³が結合して環を形成している環状ハ
ロメチレニミニウム塩又はイミドイル ハライド
と反応させる製造方法を用いる。マイトマイシン
Ｃ陰イオンとの反応に適した試薬は２−クロロ−
１−メチルピリジニウム アイオダイド（実施例
16）、２−クロロ−４，５−ジヒドロ−１−メチ
ル−１（3H）−ピロリジニウムクロライド（表
２）、Ｎ，N′−ジメチル−Ｎ，N′−トリメチレン
−クロロホルムアミジニウムクロライド（実施例
28）及び２−アゼテジノン、２−ピロリジノン、
２−ピペリジノン及び２−アゼピノンから誘導さ
れた他の環状イミド ハライドである。また、最
終生成物のR⁷又はR⁹が水素の時は、上記の如き
保護基を中間体の環状ハロメチレニミニウム塩中
で用いる。 Ａ又はＡ及びＢの双方が式【式】 のアミジノ基である式（）の物質は、式R⁵NH
の第一級アミン（但しR⁵は第三級アルキル以外
のC_1-18アルキル、C_1-18アルケニル、C_1-18アルキ
ニル、C_1-18ハロアルキル、C_1-18ハロオキシアル
キル、C_4-8シクロアルキル、又は各12個迄の炭素
原子を有するアリール又は低級アラルキル又は少
くともその２個が炭素原子である３乃至８員環を
有する複素脂環式又は複素芳香族基中より選択さ
れたものとする）と反応する。反応条件と矛盾す
る様な官能基が存在しないこと以外に第一級アミ
ンの選択に関する唯一の制限条件は、アミノ窒素
原子が少くとも１個の水素原子を有しまた２個以
上のアリール基は有していない炭素原子と結合し
ていることである。無水の液体有機化合物が反応
媒体として使用され、それが反応条件に対して妥
当なものであり、有害な方法で反応に関与しない
限りは如何なるかゝる物質も使用可能である。分
子基準で第一級アミン反応剤の過剰量を一般に用
いる。約−15℃乃至＋50℃の反応温度が好まし
い。此の反応の生成物は７−置換アミノ−9α−
メトキシマイトザン、即ち７−アミノ基の上に
R⁵に関して先述の定義の置換基を持つたマイト
マイシンＣ誘導体である。かゝる化合物は先行技
術より実験動物中で実質的度合いの抗腫瘍活性を
有していることが知られている。 式R⁶NH₂で示した第一級アミン類は上節に記
載した方法に依る７−アミジノ基の置換が出来な
い事が見出されたのであつた。このR⁶はアミノ
基を有している炭素原子が第三級炭素原子又は２
個のアリル基を有する第二級炭素原子である４乃
至18個の炭素原子を有するアルキル、シクロアル
キル、シクロアルキル、アルキルアラルキル、又
は複素脂環式基である。トリフルオロエチルアミ
ンの様な弱塩基性脂肪族アミンも又７−アミジノ
基のの交換が出来ない。これらのアミン類はＡ及
びＢの双方が式【式】の該アミジノ 基である式（）の化合物を、Ａだけが該アミジ
ノ基である式（）の化合物に変換するのに有用
である。これらのアミン類は７−アミジノ基の置
換能力は無いが、Ｂで示すアミジノ基をNH₂へ
と開裂させて未置換マイトザンのカルバミド官能
基の特徴を供えさせることは出来る。アミン自身
も前節で定義した反応媒体又は溶媒系として働く
ことが出来る。此のプロセスは20℃乃至60℃の反
応温度範囲で実施する。 以下の実施例中の測定方法を概略する。融点は
トーマス−フーバー（Thomas−Hoover）の毛
細管融点装置で測定した（補正は実施しなかつ
た）。温度はセツ氏温度で示す。プロトン核磁気
共鳴スペクトル（以下「NMR」と略記）はバリ
アン（Varian）XL100スペクトロメーターを用
い、特にことわり書きしない限りピリジン−d₅
（以下「pyridine−d₅」と略記）中で測定した。
赤外スペクトル（以下「IR」と略記）をKBr錠
中に圧縮した試料についてベツクマン
（Beckman）4240分光光度計を用いて測定した。
IRの数字はcm^-1で示したν_naxである。紫外（以下
「UV」と略記）可視スペクトルはバリアン−キ
ヤリー（Varian−Cary）分光光度計で測定した。 紫外（UV）光を測定手段として利用して、
0.25mmのプリコート・シリカゲル板上で薄層クロ
マトグラフイー（以下「tlc」と略記）を実施し
た。シリカ・ウオルム〔Silica Woelm（32−
63μm）〕を用いてフラツシユ・クロマトグラフイ
ーを実施した。溶媒は減圧下、50℃以下で蒸発さ
せた。 実施例 １ 化合物 ７〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミ
ノ−N¹⁰−（ジメチルアミノ）−メチレン−9a−
メトキシマイトザン 化合物 ７−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕ア
ミノ−N¹⁰−（ジメチルアミノ）−メチレン−
N^1a−ホルミル−9a−メトキシマイトザン 25mlクロロホルム中の500mg（1.50mM）のマ
イトマイシンＣの懸濁液に全体として9.6ml（０、
18、21、及び23時間目に2.4ml宛）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド ジメチルアセタールを添加
し、懸濁液を約50℃で41時間撹拌した。減圧下で
溶媒及び過剰の試薬を蒸発させて、暗緑緑色残渣
を得た。tel（塩化メチレン／メタノール20：１）
でマイトマイシンＣの存在しないこと及び２種の
緑色新成分を確認した（Rf＝0.16と0.22）。主成
分（Rf＝0.16）を塩化メチレン／メチル20：１を
溶離剤としてフラツシユ・クロマトグラフイーに
より、緑色固体（340mg、51.5％）として分離し
た。これをジメチルエーテルに溶解し、ヘキサン
を添加して、化合物を暗緑色非晶質粉末とし
た。 NMR（pyridine d_-5、δ）；2.18（ｓ、3H）、2.70
（bs、1H）、2.76（ｓ、3H）、2.82（ｓ、3H）、
2.86（ｓ、6H）、3.22（ｓ、3H）、3.30（bs、1H）、
3.60（ｄ、Ｊ＝12Hz）、4.12（dd、1H、Ｊ＝10、
４Hz）、4.43（ｄ、1H、Ｊ＝12Hz）、4.90（bs、
1H）、5.10（ｔ、1H、Ｊ＝10Hz）、5.52（dd、
1H、Ｊ＝10、４Hz）、7.85（ｓ、1H）、8.64（ｓ、
1H）。 IR（KBr）ν_nax′cm^-1：3300、2930、1675、1620、
1545、1230、1060。 UV（H₂O）λ_nax′nm：390、244。 元素分析：（C₂₁H₂₈N₆O₅）： 計算値：Ｃ、56.71；Ｈ、6.08：Ｎ、18.90 測定値：Ｃ、56.20；Ｈ、6.28；Ｎ、17.88。 ジメチルエーテル及びヘキサンから沈でんした
非結質固体として分離した（180mg、25.35％）の
少量成分（Rf＝0.22）は化合物と同定された。 NMR（pyridineｄ ₅、δ）：2.20（ｓ、3H）、2.60
−3.00（３シングレツト、12H）、3.2（ｓ、3H）、
3.65（m.2H）、4.04（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz）、4.16
（dd、1H、Ｊ＝12、４Hz）、4.60（ｄ、1H、Ｊ
＝13Hz）、4.86（ｔ、1H、Ｊ＝12Hz）、4.90（ｓ、
1H）、5.48（dd、1H、Ｊ＝12、４Hz）、7.90（ｓ、
1H）、8.64（ｓ、1H）、9.06（ｓ、1H）。 IR（KBr）ν_nax′cm^-1：2490、2860、1698、1630、
1600、1540、1250、1060。 UV（H₂O）、λ_nax′nm：390、244。 元素分析：（C₂₂H₂₅N₆O₆）： 計算値：Ｃ、55.89；Ｈ、5.93；Ｎ、17.78 実測値：Ｃ、55.41；Ｈ、5.96；Ｎ、16.99。 酢酸エチル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール中の化合物及びの溶液
を室温で10時間以上静置すると化合物（Rf＝
0.22）が化合物（Rf＝0.16）に変換して、後者
に極めて富んだ溶液となつていた事がtlcにより
明かとなつた。 実施例２−７は本発明の種々のその他化合物を
合成するために以下に示す変更を加えて実施例１
の方法を実施したものである。 実施例 ２ 化合物 ７−〔（ジイソプロピルアミノ）メチレン〕アミ
ノ−N¹⁰−（ジイソプロピルアミノ）−メチレン
−9a−メトキシマイトザン Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド ジエチ
ル アセタール（３ml）中のマイトマイシンＣ
（200mg、0.6mM）の懸濁液を撹拌しつつ15時間
53℃に加熱した。反応混合物を50mlの水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した（３×30ml）。合併した有
機抽出液を乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させた暗緑
色シロツプとした。tlc（塩化メチレン／メタノー
ル10：１）により迅速に動く不純物（Rf＝0.45〜
0.50）を有する緑色の主成分（Rf＝0.43）がある
ことが明かとなつた。主成分を暗緑色固体
（156mg、46.8％）として、２回のフラツシユ・ク
ロマトグラフイーで塩化メチレン／メタノール
20：１を溶離溶媒に用いて分離した。 NMR（CDCl₃、δ）：1.10−1.50（５シングレツ
ト、24H）、1.94（ｓ、3H）、2.78（dd、1H、Ｊ
＝４、２Hz）、3.05（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz）、3.22
（ｓ、3H）、3.60（ｍ、5H）、3.75（dd、1H、Ｊ
＝10、４Hz）、4.24（ｄ、1H、Ｊ＝12Hz）、4.56
（ｔ、1H、Ｊ＝10Hz）、4.88（dd、1H、Ｊ＝10、
４Hz）、7.83（ｓ、1H）、8.67（ｓ、1H）。 IR（KBr）、ν_nax′cm^-1：3320、2990、2940、
1680、1630、1600、1550、1235、1060。 UV（MeOH）λ_nax′nm：246、393。 元素分析：（C₂₉H₄₄N₆O₅）： 計算値：Ｃ、62.55；Ｈ、7.91；Ｎ、15.10 測定値：Ｃ、62.03；Ｈ、7.80；Ｎ、14.60。 実施例 ３ 化合物 ７−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ−
N¹⁰−（ジメチルアミノ）−メチレン−9a−メト
キシ−N^1a−メチルマイトザン 本実施例中では、10mlのクロロホルム及び２ml
のメタノールを反応溶媒として使用し、0.8ml
（1.5mM）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタールと反応する出発物質をポルフイロ
マイシン（porfiromycin）（N^1a−メチル マイ
トマイシンＣ）130mg（0.37mM）に置き換えた。
反応時間は50℃で50分であつた。化合物は反
応溶媒の蒸発でシロツプとして得られた。20ｇの
シリカゲル及び塩化メチレン／メタノール（20：
１）を溶離溶媒として用いてフラツシユ・クロマ
トグラフイーでこれを精製した。 NMR（pyridine ｄ ₅、δ）：2.22（bs、4H）、
2.28（ｓ、3H）、2.70（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz）、
2.80（ｓ、3H）、2.84（ｓ、3H）、2.90（ｓ、6H）、
3.20（ｓ、3H）、3.52（dd、1H、Ｊ＝２、12Hz）、
4.10（dd、1H、Ｊ＝４、11Hz）、4.38（ｄ、1H、
Ｊ＝＝12Hz）、4.92（ｔ、1H、Ｊ＝11Hz）、4.96
（bs、1H）、5.46（dd、1H、Ｊ＝４、11Hz）、
7.86（ｓ、1H）、8.70（ｓ、1H）。 Rf＝0.53（塩化メチレン／メタノール９：１の
tlc）。 IR（KBr）ν_nax′cm^-1：2930、1680、1620、1545、
1230、1115。 UV（MeOH）λ_nax′nm：386、243。 元素分析：（C₂₂H₃₀N₆O₅）： 計算値：Ｃ、57.60；Ｈ、6.55；Ｎ、18.33 測定値：Ｃ、57.11；Ｈ、6.11；Ｎ、17.90。 此の方法で化合物、７−アミノ−N¹⁰−ジ
メチルアミノ−メチレン−9a−メトキシ−N^1a−
メチルマイトザン、が副生物として30％収率で生
成した。tlcのRf＝0.40（塩化メチレン／メタノー
ル９：１）。 NMR（pyridine ｄ ₅、δ）：2.02（ｓ、3H）、
2.16（dd、1H、Ｊ＝2.5Hz）、2.25（ｓ、3H）、
2.66（ｄ、1H、Ｊ＝５Hz）、2.76（ｓ、3H）、
2.86（ｓ、3H）、3.18（ｓ、3H）、3.51（dd、1H、
Ｊ＝２、12Hz）、4.08（dd、1H、Ｊ＝４、10
Hz）、4.50（ｄ、1H、Ｊ＝10Hz）、4.90（ｔ、1H、
Ｊ＝10Hz）、5.05（bs）、5.43（dd、1H、Ｊ＝４、
10Hz）、8.70（ｓ、1H）。 IR（KBr）ν_nax′cm^-1：3430、3330、3270、2940、
2960、1690、1625、1553、1230、1125。 UV（MeOH）λ_nax′nm：358、244、216。 元素分析：（C₁₉H₂₅N₅O₅）： 計算値：Ｃ、56.53；Ｈ、6.20；Ｎ、17.38 測定値：Ｃ、54.68；Ｈ、6.13；Ｎ、16.59。 実施例 ４ 化合物 9a−メトキシ−７−〔（１−ピペリジニルアミ
ノ）メチレン〕アミノ−N¹⁰−（１−ピペリジ
ニルメチレン）マイトザン クロロホルム（３ml）溶液中でＮ−（ジエトキ
シメチル）ピペリジン３mlとマイトマイシン
C200mgを60℃で２時間反応させた。生成物は27.6
％収率で得られた。 tlcのRf＝0.20（塩化メチレン／メタノール20：
１） NMR（pyridine ｄ ₅、δ）：1.38（bs、12H）、
2.20（ｓ、3H）、2.80（bs、1H）、3.24（ｓ、3H）、
3.00−3.40（ｍ、5H）、3.40−3.80（ｍ、5H）、
4.13（dd、1H、Ｊ＝10、４Hz）、4.45（ｄ、1H、
Ｊ＝12Hz）、4.90（bs、2H）、5.12（ｔ、1H、Ｊ
＝10Hz）、5.56（dd、1H、Ｊ＝10、４Hz）、7.87
（ｓ、1H）、8.70（ｓ、1H）。 IR（KBr）ν_nax′cm^-1：3300、2950、2870、1680、
1630、110、1550、1200、1070。 UV（H₂O）λ_nax′nm：394、246。 元素分析：（C₂₇H₃₆N₆O₅）： 計算値：Ｃ、61.79；Ｈ、6.87；Ｎ、16.02 測定値：Ｃ、61.01；Ｈ、6.85；Ｎ、15.34。 前述の物質のN^1a−ホルミル誘導体、化合物
N^1a−ホルミル−9a−メトキシ−７−〔（１−ピ
ペリジニルアミノ）メチレン〕アミノ−N¹⁰−
（１−ピペリジエニルメチレン）マイトザンが主
要成分として43％収率で得られた。 tle Rf＝0.25（塩化メチレン／メタノール20：１） NMR（pyridine ｄ ₅、δ）：1.38（bs、12H）、
2.23（ｓ、3H）、3.00−3.40（ｍ、4H）、3.23（ｓ、
3H）、3.40−3.90（ｍ、6H）、4.07（ｄ、1H、Ｊ
＝４Hz）、4.18（dd、1H、Ｊ＝11、４Hz）、4.63
（ｄ、1H）、4.0（ｔ、1H、Ｊ＝11Hz）、4.94（bs、
1H）、5.54（dd、1H、Ｊ＝11、４Hz）、7.94（ｓ、
1H）、8.71（ｓ、1H）、9.08（ｓ、1H）。 IR（KBr）ν_nax′cm^-1：2490、2860、1698、1630、
1600、1540、1250、1060。 UV（H₂O）λ_nax′nm：394、247。 元素分析：（C₂₈H₃₆N₆O₆）： 計算値：Ｃ、60.08；Ｈ、6.52；Ｎ、15.21 測定値：Ｃ、59.99；Ｈ、6.17；Ｎ、15.07。 実施例 ５ 化合物 9a−メトキシ−７−〔（１−モルホリノ）メチ
レン〕アミノ−N¹⁰−（１−モルホリノ）−メチ
レンマイトザン クロロホルム（10ml）及びＮ−ジメトキシメチ
ル モルホリン（４ml）中のマイトマイシンＣ
（200mg、0.6mM）の懸濁液を約53℃で42時間加
熱した。反応混合物を高真空下でシロツプに濃縮
した。（塩化メチレン／メタノール25：１）の粗
フラツシユ・クロマトグラフイーで過剰の試薬か
ら緑色を帯びた成分を分離した。合体した緑色成
分を20mlの酢酸エチルに溶解し水で洗浄した（３
×20ml）洗浄液を合併し酢酸エチルで再抽出した
（３×15ml）。すべての酢酸エチル部分を合併し、
乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発して暗緑色シロツプと
した。このtlc（塩化メチレン／メタノール10：
１）では数個の緑色不純物（Rf＝0.35〜0.40）を
ともなうRf＝0.33の緑色成分がはつきりと確認さ
れた。Rr0.33の成分のフラツシユ・クロマトグラ
フイーに依り化合物を暗緑色非晶質固体（130
mg、56.8％）として得た。 NMR（CDCl₃、δ）：1.91（ｓ、3H）、2.80（bs、
1H）、3.13（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz）、3.22（ｓ、
3H）、3.30−3.94（ｍ、18H）、4.20（ｄ、1H、Ｊ
＝12Hz）、4.40（bs、1H）、4.54（ｔ、1H、Ｊ＝
10Hz）、4.88（dd、1H、Ｊ＝10Hz、４Hz）、7.74
（ｓ、1H）、8.51（ｓ、1H）。 IR（KBr）ν_nax′cm^-1：3300、2970、2920、1680、
1625、1550、1235、1070。 UV（MeOH）λ_nax′nm：386、244。 元素分析：（C₂₂H₃₂N₆O₇）： 計算値：Ｃ、56.78；Ｈ、6.06；Ｎ、15.90 測定値：Ｃ、53.07；Ｈ、6.03；Ｎ、15.37。 実施例 ６ 化合物 ７−アミノ−N¹⁰−ジメチルアミノメチレン−
9a−メトキシマイトザン 10mlのクロロホルム及び２mlのメタノール中に
マイトマイシンＣ（200mg、0.6mM）を溶解し、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチル アセ
タール（0..64ml、4.8mM）を添加し、約50℃で
50分溶液を撹拌した。薄層クロマトグラフイー
（塩化メチレン／メタノール90：10）で痕跡量の
未反応マイトマイシンＣ（（Rf＝0.22）と２新成分
（Rf＝042及び0.33）が認められた。溶液を減圧下
でシロツプに濃縮し、そのシロツプを塩化メチレ
ン／メタノール（20：１）を溶離溶媒として使用
し（25ｇシリカゲル）でフラツシユ・クロマトグ
ラフ法で分離した。 迅速成分（Rf＝0.42）を緑色非晶質固体（60
mg、22.5％）として分離しNMRスペクトル
（pyridine ｄ−₅）に依り化合物と同定した。
青色の主成分（Rf＝0.33）を非晶質固体（148mg、
63.3％）として分離し、化合物であることを
確認した。分析試料は塩化メチレン溶液からのｎ
−ペンタンによる沈でんで得た。 NMR（pyridine ｄ ₅、δ）：2.02（ｓ、3H）、
2.76（ｂ、4H）、2.86（ｓ、3H）、3.21（ｓ、3H）、
328（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz）、3.62（dd、1H、Ｊ＝
２、13Hz）、3.94（bs）、4.14（dd、1H、Ｊ＝４、
12Hz）、4.56（ｄ、1H、Ｊ＝13Hz）、5.12（ｔ、
1H、Ｊ＝10Hz）、5.52（dd、1H、Ｊ＝４、10
Hz）。 IR（KBr）ν_nax′cm^-1：3430、3320、3280、2930、
1675、1615、1650、120、1115。 UV（H₂O）λ_nax′nm：364、244、219。 元素分析：（C₁₈H₂₃N₅O₅）： 計算値：Ｃ、55.48；Ｈ、5.91；Ｎ、17.98 測定値：Ｃ、54.70；Ｈ、6.14；Ｎ、17.95 実施例 ７ 化合物 ７，9a−ジメトキシ−N¹⁰−ジメチルアミノメ
チレンマイトザン 実施例１のマイトマイシンＣの代りにマイトマ
イシンＡ（170mg）を用い、クロロホルム／メタノ
ール（10：１）溶液中で50℃で１時間Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタール（0.6ml）
と反応させた。所望生成物を48％で得た。tlc Rf
＝0.50（塩化メチレン／メタノール９：１）。 NMR（pyridine ｄ ₅、δ）：1.83（ｓ、3H）、
2.76（bs、4H）、2.86（ｓ、3H）、3.22（ｓ、3H）、
3.28（ｄ、1H）、3.56（dd、1H、Ｊ＝２、13Hz）、
4.02（ｓ、3H）、4.10（dd、1H、Ｊ＝４、10Hz）、
4.24（ｄ、1H、Ｊ＝13Hz）、5.10（ｔ、1H、Ｊ＝
10Hz）、5.50（dd、1H、Ｊ＝４、10Hz）、8.67
（ｓ、1H）。 IR（KBr）ν_nax′cm^-1：3300、2930、1675、1655、
1625、1500、1235、1120。 UV（H₂O）λ_nax′nm：530、316、244。 元素分析：（C₁₉H₂₄N₄O₆）： 計算値：Ｃ、56.39；Ｈ、5.94；Ｎ、13.85 測定値：Ｃ、56.51；Ｈ、5.92；Ｎ、13.71。 化合物のN^1a−ホルミル誘導体が化合物
、７，9a−ジメトキシ−N¹⁰ジメチルアミノメ
チレン−N^1a−ホルミルマイトザンとして16.5％
収率で得られた。 tlc Rf＝0.61（塩化メチレン／メタノール９：１） NMR（pyridine ｄ ₅、δ）：1.88（ｓ、3H）、
2.76（ｓ、3H）、2.85（ｓ、3H）、3.54（ｄ、1H）、
3.62（bs、1H）、4.05（ｓ、3H）、4.05（bs、1H）、
4.14（dd、1H、Ｊ＝４、12Hz）、4.40（ｄ、1H、
Ｊ＝13Hz）、4.86（ｔ、1H、Ｊ＝12Hz）、5.42
（dd、1H、Ｊ＝４、12Hz）、8.66（ｓ、1H）、
9.08（ｓ、1H）。 実施例 ８ 化合物 ７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−9a−
メトキシマイトザン メタノール（10ml）中に溶解した化合物
（600mg、1.35mM）にアミジノフエニルメタン
（2.2ml、10.8mM）を添加し、得られた溶液を54
℃で４時間撹拌した。反応の進行をtlc（塩化メチ
レン／メタノール90：10）でモニターした。４時
間後に、出発物質（Rf＝0.35）が消失してしまつ
ており、その代りに主要の緑色帯（Rf＝0.29）が
生成して来た。溶液を減圧下で濃縮し、得られた
シロツプを塩化メチレン／メタノール20：１を溶
離剤とする（25ｇシリカゲル）でフラツシユ・ク
ロマトグラフ分析を実施した。緑色成分（Rf＝
0.29）を含む成分を集めて乾燥（Na₂SO₄）し、
濃縮した。化合物が必晶質固体（215mg、41
％）として得られた。 NMR（pyridine ｄ ₅、δ）：2.18（ｓ、3H）、
2.70（bs、1H）、2.80（ｓ、3H）、2.88（ｓ、3H）、
3.08（bs、1H）、3.24（ｓ、3H）、3.56（bd、1H、
Ｊ＝12Hz）、4.00（dd、1H）、4.44（ｄ、1H、Ｊ
＝12Hz）、5.06（ｔ、1H、Ｊ＝10Hz）、5.56（dd、
1H、Ｊ＝10、４Hz）、7.58（bs、2H）、7.88（ｓ、
1H）。 IR（KBr）ν_nax′cm^-1：3300−3450、2960−2910、
1715、1620、1535、1050。 UV（H₂O）λ_nax′nm：390、226。 元素分析：（C₁₈H₂₃N₅O₅）： 計算値：Ｃ、55.48；Ｈ、5.91；Ｎ、17.98 測定値：Ｃ、54.83；Ｈ、5.67；Ｎ、16.90。 実施例８中の化合物の出発物質の代りにN^1a
−ホルミル誘導体、化合物を用いて、室温で20
時間反応させた時は、化合物が実質上同一の
方法と収率で得られた。 実施例 ９ 化合物 ７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−9a−
メトキシ−N^1a−メチルマイトザン 化合物 １ｇ（2.18mM）をメタノール
（20ml）中に溶解し、アミノジフエニルメタン
（3.5ml、17.18mM）を添加し、生成した溶液を室
温で５時間及び40℃で５時間撹拌した。反応混合
物の薄層クロマトグラフイー（CH₂Cl₂／
MeOH90：10）で、出発物質（Rf＝0.55）の殆
んどが消失して了つており、新規緑色主成分
（Rf＝0.48）が生成したのを認めた。実施例８と
類似の操作で化合物を非晶質固体（350mg）
として得た。精製はCH₂Cl₂／MeOH（250ml、
96／４ ｖ／ｖ）で用いたフラツシユ・クロマト
グラフイー（７ｇシリカゲル）及び得られた固体
（Rf＝0.48）の塩化メチレン（５ml）及びヘキサ
ン（50ml）からの沈でん法により分析的に純粋の
（314mg、35.7％）を固体として得ることで
行つた。 NMR（CDCl₃、δ）：1.93（ｓ、3H）、2.26（bs、
1H）、2.26（ｓ、3H）、3.06（ｓ、3H）、3.08（bs、
1H）、3.10（ｓ、3H）、3.20（ｓ、3H）、3.46
（bd、1H、Ｊ＝12、１Hz）、3.58（dd、1H、Ｊ
＝４、10Hz）、4.17（ｄ、1H、Ｊ＝12Hz）、4.38
（ｔ、1H、Ｊ＝10Hz）、4.68（ｍ、2H）、4.76
（dd、1H、Ｊ＝4.10Hz）、772（ｓ、1H）。 IR（KBr）ν_nax′cm^-1：3440、3350、3190、3020、
2940、210、1725、1630、1550、1055。 UV（MeOH）λ_nax′nm：386、231。 元素分析：（C₁₉H₂₅N₅O₅）： 計算値：Ｃ、56.53；Ｈ、6.20；Ｎ、17.36 測定値：Ｃ、53.90；Ｈ、5.13；Ｎ、15.81。 実施例 10 化合物XI ７−（ｎ−プロピル）アミノ−9a−メトキシマ
イトザン 無水メタノール（10ml）中に化合物（330mg、
0.74mM）を溶解し、ｎ−プロピルアミン（1.0
ml）を添加した。反応混合物を室温で６時間及び
約0゜〜4゜で16時間撹拌した。溶剤及び過剰の試薬
を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルを吸着剤
としてフラツシユ・クロマト分析を行つた。塩化
メチレン／メタノール30：１に依る溶液で得た青
色成分（Rf＝0.40）を塩化メチレン中からヘキサ
ンで再沈でんさせて化合物XIを非晶質灰色粉末
（125mg、44.5％）として得た。 NMR（pyridine ｄ ₅、δ）：0.80（ｔ、3H）、
1.42（ｍ、2H）、2.11（ｓ、3H）、2.74（bs、1H）、
3.12（bs、1H）、3.22（ｓ、3H）、3.36（ｑ、2H）、
3.60（ｄ、1H、Ｊ＝12Hz）、3.96（dd、1H、Ｊ＝
11Hz、４Hz）、4.54（ｄ、1H、Ｊ＝12Hz）、5.00
（ｍ、3H）、5.36（dd、1H、Ｊ＝11、４Hz）、
6.90（ｔ、1H）。 IR（KBr）ν_nax′cm^-1：3400、3300、2960、2940、
1715、1630、1600、1550、1510、1220、1060。 UV（H₂O）λ_nax′nm：372、222。 元素分析：（C₁₈H₂₄N₄O₅）： 計算値：Ｃ、57.40；Ｈ、6.38；Ｎ、14.88 測定値：Ｃ、57.28；Ｈ、6.41；Ｎ、14.08。 実施例 11 化合物XII ７−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−9a−メ
トキシマイトザン 無水メタノール（５ml）中に化合物（330mg、
0.74mM）を溶解し、エタノールアミン（２ml）
を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、
水（50ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出（５×60
ml）した。合併した酢酸エチル抽出液を乾燥
（Na₂SO₄）し、青−紫色残渣に迄濃縮し、それ
を塩化メチレン中に10％メタノールを用いたカラ
ム・クロマトグラフイーで濃縮し、青色成分を含
む留分から化合物XIIを非晶質固体として105mg
（37％）を得た。 NMR（pyridine ｄ ₅、δ）：2.14（ｓ、3H）、
2.81（bs、1H）、3.18（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz）、
3.24（ｓ、3H）、3.65（dd、1H、Ｊ＝２、12Hz）、
3.70−4.20（ｍ、5H）、4.52（ｄ、1H、Ｊ＝13
Hz）、4.96（ｔ、1H、Ｊ＝12Hz）、7.38（ｔ、
1H）、7.58（bs）。 IR（KBr）ν_nax′cm^-1：3300−3500、2930、1710、
1630、1600、1540、1510、1200、1055。 UV（H₂O）λ_nax′nm：371、221。 元素分析：（C₇₂H₂₂N₄O₆）： 計算値：Ｃ、53.92；Ｈ、5.82；Ｎ、14.80 測定値：Ｃ、51.30；Ｈ、5.88；Ｎ、14.80。 実施例 12 化合物 ７−〔２−ベンジルチオエチル〕アミノ−9a−
メトキシマイトザン メタノール（２ml）中に化合物（200mg、
0.45mM）を溶解し、Ｓ−ベンジル ２−アミノ
エタンチオール（0.5ml）を添加し、溶液を室温
で16時間撹拌した。減圧下で溶媒の蒸発に依り得
た残渣を６％メタノール／塩化メチレン（400ml）
を溶離剤として用いたフラツシユ・クロマトグラ
フイー（40ｇ、シリカゲル）で分析した。青色成
分（Rf大約0.5、10％MeOH／CH₂Cl₂）を非晶質
固体（65mg、29.8％）として遊離した。そのスペ
クトルデーター（NMR、IR、UV及び質量分析）
は予定構造と一致した。 元素分析：（C₂₄H₂₆N₄O₅S） 計算値：Ｃ、59.49；Ｈ、5.82；Ｎ、11.56 測定値：Ｃ、59.72；Ｈ、5.94；Ｎ、11.08。 実施例 13 【式】の製造 (A) ジメチルホルムアミド（DMF）２ml中のイ
ソプロピルホルムイミデートハイドロクロライ
ド（1mM）の溶液に０℃窒素雰囲気で徐々に
ジイソプロピルエチルアミン（2.1mM）を添
加した。得られた溶液に一滴宛β−トリメチル
シリルエチル クロロホルメートを０℃で添加
した。生成した清澄溶液を溶液Ａとする。 (B) ５mlのDMF中のマイトマイシンＣ（1mM）
の溶液に、２mlのDMF中の水素化ナトリウム
（1.5mM）懸濁液を添加した。溶液を室温で20
分撹拌し、溶液Ａを加える前に−40゜〜−50℃
に冷却した。溶液を１時間−40℃に保ちその後
室温にまで温度が上昇するようにした。室温で
約６〜18時間静置後、反応混合物をCH₂Cl₂で
希釈し、過した。液の蒸発で得られた固体
残渣をシリカゲル上のクロマトグラフイーによ
りアミジノ保護題記化合物を分離した。 (C) 先述の中間体のアミジノ保護基はCarpino及
びTsao（J.Chem.Soc.Chem.Comm.358（1978））
の公表された方法に依つて除去し未置換アミジ
ノ題記化合物を得た。 実施例 14 【式】の製造 (A) DMF（２ml）中のイソプロピルホルムイミデ
ート ハイドロクロライド（1mM）の溶液に
０℃窒素雰囲気下ジイソプロピルエチルアミン
（21mM）を徐々に添加した。得られた溶液に
０℃でメチルアイオダイドを添加した。これを
溶液Ｂとする。 (B) 実施例13(B)に述べた方法を溶液Ａの代りに溶
液Ｂを用いて実施し題記化合物を得た。 実施例 15 0.5MのＮ，Ｎ−ジメチルクロロメチルレニミ
ニウム クロライド溶液を、０℃で25mlのCHCl₃
中のDMF（915mg、12.5mM）溶液にオキザリル
クロライド（1.57ｇ、12.5mM）を滴下して加
えて次に室温で30分間撹拌して調製した。別に
DMF5ml中のマイトマイシンＣ（334mg、1mM）
の溶液に３mlのDMFのNaH（36mg、1.5mM）懸
濁液を添加した。この溶液を室温で20分間撹拌
し、次に−40゜〜−50℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルクロロメチレニミニウム クロライド（３
ml、1.5mM）の上記溶液を添加した。−40℃で10
分間撹拌後追加のNaH（18mg、0.75mM）を添加
した。溶液を−40℃に１時間保ち、次いで
CH₂Cl₂で希釈し過した。液の蒸発により得
られた残渣をシリカゲル（10％ CH₃OH−
CH₂Cl₂を溶離剤として）で薄層クロマトグラフ
イーでクロマト分析をした。主要緑色帯の抽出物
は78mg（回収マイトマイシンＣを基準として43
％）の非晶質固体を生じ、そのNMRスペクトル
及びtlc挙動は実施例８で合成した。化合物
と同一であつた。紫色帯の抽出物は150mgのマイ
トマイシンＣであつた。 実施例 16 ７−（１−メチル−２−(H)−ピリジニリデン）
アミノ−9a−メトキシマイトザン マイトマイシンＣ（242mg、0.725mM）及び
NaH（43.5mg、1.81mM）の混合物に４mlのDMF
を加えた。15分間撹拌した後、２−クロロ−１−
メチルピリジニウムアイオダイド（370mg、
1.45mM）を室温で加えた。溶液を1.5時間撹拌し
酢酸エチル（EtOAc）で希釈し過した。液
の蒸発により得られた残渣をシリカゲル上で（５
％CH₃OH−CH₂Cl₂を溶離剤として）（tlc）クロ
マト分別をした。少量成分（12mg）は化合物
（実施例８）であつた。主要生成物（75mg）は更
にシリカゲルtlc（10％CH₃OH−CH₂Cl₂）で精製
し題記化合物６mg（２％）を得た。 NMR（pyridine ｄ ₅、δ）：2.11（ｓ、3H）、
2.76（bs、1H）、3.20（ｍ、1H）、3.26（ｓ、3H）、
3.49（ｓ、3H）、3.63（dd、1H、Ｊ＝13、１Hz）、
4.01（dd、1H、Ｊ＝11、４Hz）、4.51（ｄ、1H、
Ｊ＝13Hz）、5.10（ｔ、1H、Ｊ＝10Hz）、5.43
（dd、1H、Ｊ＝10、４Hz）、5.99（dt、1H、Ｊ
＝９、２Hz）、6.09（dd、1H、Ｊ＝９、１Hz）、
6.95（dd、1H、Ｊ＝９、７、２Hz）、7.32（dd、
1H、Ｊ＝７、１Hz）。 実施例 17 ７−〔（メチルアミノメチレン）アミノ〕−9a−
メトキシマイトザン ２mlのヘキサメチルホスホルアミド中のマイト
マイシンＣ（167mg、0.5mM）の溶液に窒素雰囲
気中で水素化ナトリウム（12mg、0.5mM）を添
加した。この溶液にＮ−メチルホルム イミドイ
ル クロライド（19mg、0.25mM N.H.Bosshard
及びH.Zollinger，Helv.Chim.Acta，42、1659
（1959））を添加した。此の溶液を室温で10分間撹
拌し、次にNaH（６mg、0.25mM）及びＮ−メチ
ルホルムイミドイルクロライド（9.5mg、
0.13mM）を添加した。６〜12時間撹拌後、溶液
を酢酸エチルで希釈し、過した。溶媒の蒸発と
残渣のクロマトグラフ法精製で題記化合物が得ら
れた。 実施例 18 化合物XI 9a−メトキシ−７−（１−モルホリノメチレ
ン）アミノマイトザン クロロホルム（30ml）に懸濁したマイトマイシ
ンＣ（600mg、1.8mM）に４−ジエトキシメチル
モルホリン（12.5ml）を加え、生成懸濁液を58
℃で48時間加熱した。48時間後のtlc（CH₂Cl₂中
の20％MeOH）の反応で不十分であることがわ
かつた。減圧下で溶液を濃縮し、得られたシロツ
プを水（100ml）に加えた。20分間撹拌後、暗緑
色溶液を塩化メチレンで抽出（５×50ml）した。
合併した抽出液を乾燥し、濃縮してシロツプとし
た。このシロツプに、メタノール中で（20ml）ア
ミノジフエニルメタン（6.5ml）を加え、得られ
た溶液を30〜35℃で18時間撹拌した。薄層クロマ
トグラフイー（CH₂Cl₂の20％MeOH）からゆつ
くりした少量の紫色帯を持つ緑色の主成分帯が明
らかとなつた。減圧下で溶液を濃縮し、得られた
シロツプを常法のフラツシユ・クロマトグラフの
手法で精製し題記化合物を暗緑色非晶質固体（75
mg、10％）として得た。分析用試料は塩化メチレ
ン溶液からｎ−ヘキサンで沈でんさせて得た。 NMR（pyridine ｄ ₅、δ）：2.16（ｓ、3H）、
2.76（dd、1H、Ｊ＝５、１Hz）、3.16（ｄ、1H、
Ｊ＝５Hz）、3.24（ｓ、3H）、3.28−3.80（ｍ、
10H）、4.02（dd、1H、Ｊ＝10、４Hz）、4.04
（ｄ、1H、Ｊ＝12Hz）、5.06（ｔ、1H、Ｊ＝10
Hz）、5.46（dd、1H、Ｊ＝10、４Hz）、7.90（ｓ、
1H）。 IR（KBr）ν_nax′cm^-1：3360、3280、2960、2920、
1720、1600、1520、1230、1050。 UV（MeOH）λ_nax：384、234。 元素分析：（C₂₀H₂₅N₅O₆） 計算値：Ｃ、55.64；Ｈ、5.80；Ｎ、16.23 測定値：Ｃ、55.07；Ｈ、5.55；Ｎ、15.88。 実施例 19 化合物XII ７−（１−ピロリジニリルメチレン）アミノ−
9a−メトキシマイトザン 50mlのCHCl₃中の１−ホルミルピロリジン
（2.48ｇ、25mM）の溶液に０℃でオキザリル
クロライド（3.17ｇ、25mM）を一滴宛添加して
室温で30分間撹拌してピリリジニルクロロメチレ
ニウム クロライドの0.5モル溶液を調製した。
別に、窒素雰囲気下で３mlの１−ホルミルピロリ
ジン中のマイトマイシンＣ（334mg、1mM）の溶
液に水素化ナトリウム（24mg、1mM）を加えた。
の溶液を20分間室温で撹拌後、−40゜〜−50℃に冷
却し上で調製したイミニイム塩溶液（１ml、
0.5mM）を添加した。この混合物に10分間の間
隔で12mg（0.5mM）のNaH、0.5ml（0.25mM）
のイミニウム塩溶液、６mg（0.25mM）のNaH、
0.25ml（0.125mM）のイミニウム塩溶液及び最後
に３mg（0.125mM）のNaH及び0.125ml
（0.063mM）のイミニウム塩溶液を加えた。 −30℃で30分間撹拌後、混合物を室温迄あたた
めた。酢酸エチルで希釈し、無機塩を別した。
溶媒の蒸発後得た残渣をシリカゲル（10％
CH₃OH−CH₂Cl₂）上の薄層クロマトグラフイー
に依りクロマトグラフ分別した。緑色帯の抽出物
は120mg（15％収率）の題記化合物を与えた。 NMR（pyridinc ｄ ₅、δ）：1.58（ｍ、4H）、
2.29（ｓ、3H）、2.73（ｍ、1H）、3.06−3.50（ｍ、
8H）、3.59（dd、1H、Ｊ＝13、１Hz）、4.03
（dd、1H、Ｊ＝10、４Hz）、4.44（ｄ、1H、Ｊ
＝12Hz）、5.05（ｔ、1H、Ｊ＝10Hz）、5.45（dd、
1H、Ｊ＝10、４Hz）、8.04（ｓ、1H）。 IR（KBr）ν_nax′cm^-1：3420、3280、2960−2870、
1715、1625、1560、1300、1055。 実施例 20 ７−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルアミノ）メチ
ル〕アミノ−9a−メトキシマイトザン 実施例17の方法をマイトマイシンＣの代りに類
似した分子的量の9a−メトキシ−７−（Ｎ−メチ
ルアミノ）マイトザン（Matsui等、The
Journal of Antibiotics，XI，189−198
（1968））を用いて反復した。 実施例 21 化合物 ７−〔１−（ジメチルアミノ）エチリデン〕アミ
ノ−N¹⁰−〔１−（ジメチルアミノ）エチリデ
ン〕−９−メトキシマイトザン メタノール２ml中のマイトマイシン600mg
（1.79mM）の懸濁液を調製し、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド ジメチルアセタールの３mlで処
理した。懸濁液を撹拌しつつ２時間75〜80℃に加
熱した。この段階に於けるtlc（CH₂Cl₂／メタノ
ール10：１）で殆んどすべてのマイトマイシンＣ
が反応で消費されて了つていることを示してい
た。生成物は緑色帯として現れた。減圧下で反応
混合物を乾固する迄濃縮し、溶媒及び揮発性物質
を除去したシロツプを得た。これを塩化メチレン
に溶解し、シリカゲル・カラム（40ｇシリカゲ
ル）に充填し、カラムを塩化メチレン中の１％メ
タノール（200ml）、塩化メチレン中の２％メタノ
ール（200ml）及び塩化メチレン中の５％メタノ
ール（400ml）で展開した。生成物である緑色帯
を含むフラクシヨンを集めて濃縮して110mg（13
％収率）の非晶質固体を得た。この物質を２mlの
アセテトンに溶解し、ヘキサンを加えて溶液から
沈でんさせた。生成物を過により集めた。 元素分析：（C₂₃H₃₂N₆O₅）： 計算値：Ｃ、58.46；Ｈ、6.83；Ｎ、17.79 測定値：Ｃ、58.89；Ｈ、6.89；Ｎ、17.64。 UV（MeOH）λ_nax゜nm：235、364。 IR（KBr）ν_nax′cm^-1：3440、3295、2925、1770、
1660、1620、1580、1550、1300、1055。 ¹H NM（pyridine d₅）スペクトルは題記化合物
構造と一致した。 実施例 22 化合物 ７−〔１−（ジメチルアミノ）エチリデンアミ
ノ〕−9a−メトキシマイトザン ２mlのクロロホルム中の化合物の100mg
（0.21mM）の溶液にアミノジフエニルメタン２
mlを添加し、溶液を数時間約55〜60℃に加熱し
た。此の段階で痕跡量の化合物が反応混合
物中に残つていた。然し濃縮した残渣を中性アル
ミナ上で塩化メチレンで開始し、メタノール／塩
化メチレン2.5：１で終る勾配溶離法でクロマト
分別した。主成分の緑色帯を25mg（29.4％収率）
の非晶質緑色固体として分離した。この物質をア
セトンに溶解させ、沈でんが生成する迄アセトン
溶液にヘキサンを添加して精製した。生成物を
過により集めた。 元素分析：（C₂₅H₃₂N₆O₅） 計算値：Ｃ、56.58；Ｈ、6.20；Ｎ、17.37 測定値：Ｃ、55.71；Ｈ、6.34；Ｎ、15.23。 UV（H₂O）λ_nax゜nm：374、230（シヨルダー）。 IR（KBr）ν_nax′cm^-1：3420、3350、3280、2920、
1710、1610、1540、1300、1050。 ¹H NMR（pyridine d₅）スペクトルは此の構造
に一致した。 実施例 23 化合物 ７−〔（１−メチル−２−ピロリジニリデン）ア
ミノ〕−N¹⁰−〔（１−メチル−２−ピロリジニ
リデン）アミノ−9a−メトキシマイトザン 20mlのメタノール中の２，２−ジメトキシ−１
−メチルピロリジン（H.Eilingsfeld.Angew.
Chem.，72、836（1960））1.5ｇ（10.3mM）及び
マイトマイシンC280mg（0.34mM）を５時間55℃
で加熱した。反応混合物をアルミナ板上で塩化メ
チレン／メタノール97：３を溶媒とするtlcでチ
エツクした。tlcには生成物である緑色主成分点
と出発物質マイトマイシンＣの青色点がみられ
た。40℃で真空蒸留に依り溶媒を除去し、残渣を
塩化メチレンに溶解しアルミナ150ｇから成る4.5
cmカラム上に置いた。50mlの塩化メチレン及び塩
化メチレン中の１％メタノールの600mlで溶離さ
せた。大部分の不純物を除去したが、純粋フラク
シヨンは遊離しなかつた。合併した溶離剤を20℃
で蒸留して濃縮し油状残渣とした。これには２，
２−ジメトキシ−１−メチルピロリジンが含まれ
ていることは明かであつた。この物質を再びアル
ミナカラム（アルミナ25ｇ）で200mlの塩化メチ
レン及び塩化メチレン中の１％メタノール100ml
でクロマト分別した。この結果２，２−ジメトキ
シ−１−メチルピロリジンを除去し、また少量の
不純物を含むフラクシヨン及び純粋フラクシヨン
を得た。純粋フラクシヨンはtlc（緑色点１個）で
所望生成物であることを確認した。収量33mg。 元素分析：（C₂₅H₃₂N₆O₅・0.85H₂O） 計算値：Ｃ、58.66；Ｈ、6.64；Ｎ、16.42。 測定値：Ｃ、58.63；Ｈ、6.46；Ｎ、16.50。 UV（MeOH）λ_nax゜nm：354、239。 IR（KBr）ν_nax′cm^-1：3300、3220、2940、
11660、1620、1550、1290、1055。 ¹H NMR（pyridine d₅）スペクトルは題記化合
物の構造と一致した。 実施例 24 ７−〔（１−メチル−２−ピロリジニリデン）ア
ミノ〕−9a−メトキシマイトザン 15mlのクロロホルム中の化合物80mg
（0.16mM）及びｎ−ブチルアミン0.48mlの溶液を
48時間還流下で加熱した。tlc（２％アルミナ上、
メタノール／塩化メチレン）は主成分の緑色点及
び小さい先行する青色点及び出発物質の一部であ
る小さい痕を引く赤色点が現われた。反応溶液を
50ｇのアルミナを含むカラム上に置き塩化メチレ
ン中の１％メタノール200ml、塩化メチレン中の
２％メタノール400mlで溶離させた。tlcで現われ
た単一の主成分の緑色成分を含むフラクシヨンを
集め、濃縮して24mgの所望生成物の残渣とした。 NMR（pyridine ｄ ₅、δ）：1.72（ｑ、2H）、
2.04（ｓ、3H）、2.16（ｑ、2H）、2.72（bs、1H）、
2.84（ｓ、3H）、3.12（ｍ、3H）、3.24（ｓ、3H）、
3.60（dd、1H、Ｊ＝14、２Hz）、4.00（dd、1H、
Ｊ＝12、６Hz）、4.40（ｄ、1H、Ｊ＝14Hz）、
5.04（ｔ、1H、J14Hz）、5.38（dd、1H、Ｊ＝12、
６Hz）、7.48（bs、2H）。 実施例 25 化合物 ７−〔（メトキシアミノ）メチレン〕アミノ−
9a−メトキシマイトザン メタノール10ml中の化合物660mg
（1.7mM）溶液を調製し、それに170mg（2.0mM）
のメトキシアミン・塩酸を加えた。溶液を10℃で
３時間、室温で２時間撹拌した。tlcでは未反応
の化合物の跡痕しか認められなかつた。静置
して生成した黒色沈でんを集め、アセトンで洗浄
して所望生成物380mg（57％）を得た。 元素分析：（C₁₇H₂₁N₅O₆） 計算値：Ｃ、52.19；Ｈ、5.40；Ｎ、17.90 測定値：Ｃ、51.64；Ｈ、5.40；Ｎ、17.83。 UV（MeOH）λ_nax.nm：376、242。 IR（KBr）ν_nax′cm^-1：3440、3250、3140、2920、
1730、1645、1615、1560、1450、1320、1050。 ¹H NMR（pyridine d₅）スペクトルは題記化合
物の構造及びＣ−７での互変異性型
【式】と一致した。 実施例 26 ７−〔（ベンゾイルオキシアミノ）メチレン〕ア
ミノ−9a−メトキシマイトザン 0.5mlのトリエチルアミンを含む２mlのメタノ
ール中の化合物100mg（0.26mM）の溶液を
調製し、ｏ−ベンジル−ヒドロキシルアミン・塩
酸400mg（2.5mM）を添加した。室温で反応を2.5
時間進行させた。tlc（CH₂Cl₂／メタノール10：
１）では化合物に対応する緑色帯の先にオレ
ンジ・ブラウンの主成分帯が現われた。反応混合
物を残渣にまで濃縮し、それをシリカゲル（20
ｇ）上でCH₂Cl₂／メタノール20：１を溶離剤と
してフラツシユ・クロマトグラフ分析を行つた。
所望生成物を構成するブラウンの主要帯を集め
て、80mg（65.6％収率）の非晶質固体を得た。 元素分析：（C₂₃H₂₅N₅O₆） 計算値：Ｃ、59.10；Ｈ、5.35；Ｎ、14.97 測定値：Ｃ、58.43；Ｈ、5.48；Ｎ、14.62。 UV（MeOH）λ_nax゜nm：376、245、209。 IR（KBr）ν_nax′cm^-1：3460、3300、2945、2920、
1745、1720、1570、1275、1220、1060。 ¹H NMR（pyridine d₅）スペクトルは題記化合
物及びＣ−７の互変異性型
【式】と一致した。未反応の出 発物質化合物10mgを回収した。 実施例 27 化合物 ７−（１，３−ジメチル−２−イミダゾリニリ
デン）−9a−メトキシマイトザン ５mlの１，３−ジメチル−２−イミダゾリドン
中に0.34ｇ（1mM）のマイトマイシンＣを溶解
し、室温で0.1ｇの水素化ナトリウム（油中50％、
2.08mM）を加えた。混合物を室温に20分間保
ち、次に氷塩浴（−15℃）中で冷却した。この温
度に混合物を10分間保つて後、0.65ｇ（2mM）
の２−クロロ−１，３−ジメチル−４，５−ジヒ
ドロ−（3H）−イミダゾリミニウム クロライド
を添加した。−５℃に１時間保つた後、酢酸エチ
ルで希釈し、アルミナ カラム上でクロマト分別
した。カラムは塩化メチレン、２％ｖ／ｖのメタ
ノールを含む塩化メチレンで溶離させた。所望生
成物と一致する緑色フラクシヨンを得て、更に10
％ｖ／ｖメタノールを含む塩化メチレンを用いて
アルミナでクロマト分別して精製した。 元素分析：（C₂₀H₂₆N₆O₅・１−１／4H₂O） 計算値：Ｃ、53.03；Ｈ、6.34；Ｎ、18.55 測定値：Ｃ、52.68；Ｈ、6.21；Ｎ、18.15。 NMR（pyridine−d₅、δ）：2.32（ｓ、3H）、2.47
（ｓ、3H）、2.59（ｓ、3H）、2.74（ｍ、1H）、
3.03−3.32（ｍ、5H）、3.26（ｓ、3H）、3.66（bd、
1H、Ｊ＝12Hz）、4.02（dd、1H、Ｊ＝11、４
Hz）、4.75（ｄ、1H、Ｊ＝12Hz）、5.09（bt、1H、
Ｊ＝11Hz）、5.44（dd、1H、Ｊ＝11、４Hz）。 IR（KBr）：3400、3280、2930、1700、1610、
1480、1330、1055cm^-1。 UV（MeOH、λ_nax）：600、375、252（sh）、
222nm。 実施例 28 化合物 ７−〔（１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジ
ニリデン）アミノ−9a−メトキシマイトザン ８mlの１，３−ジメチル−３，４，５，６−テ
トラヒドロ（1H，3H）−２−ピリミジノン中の
マイトマイシンＣ（680mg、2mM）溶液に窒素下
で水素化ナトリウム（50％油分散体、200mg、
4.2mM）を添加した。混合物を室温に20分間保
ち、次に−25℃に冷却した。２−クロロ−１，３
−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピ
リミジニウム クロライド0.73ｇ（4mM）を添
加し、混合物を−25℃に３時間保つた。次に酢酸
エチル及び２mlのメタノールで希釈した。混合物
をそのまま乾燥したアルミナクロマトグラフ カ
ラム上に置き最初に塩化メチレン、次に２％ｖ／
ｖメタノール／塩化メチレンで溶離させて所望生
成物0.35ｇ（39.5％収率）を得た。融点138〜140
℃。 元素分析：（C₂₁H₂₇N₆O₅・H₂O） 計算値：Ｃ、54.65；Ｈ、6.33；Ｎ、18.21 測定値：Ｃ、54.78；Ｈ、6.18；Ｎ、18.21。 NMR（pyridine−d₅、δ）：1.80（ｍ、2H）、2.42
（ｓ、3H）、2.52（ｓ、3H）、2.64（ｓ、3H）、
2.76（ｍ、1H）、2.90−3.60（ｍ、5H）、3.26（ｓ、
3H）、3.74（ｄ、1H、Ｊ＝12Hz）、4.05（dd、
1H、Ｊ＝11、４Hz）、4.97（ｄ、1H、Ｊ＝12
Hz）、5.09（ｔ、1H、Ｊ＝11Hz）、5.41（dd、1H、
Ｊ＝11、４Hz）。 IR（KBr）：3430、3280、2930、1710、1570、
1480、1450、1350、1050cm^-1。 UV（MeOH、λ_nax）：635、377、264（sh）、
223nm。 実施例 29 化合物 ７−（テトラメチルジアミノメチレン）アミノ
−9a−メトキシマイトザン マイトマイシンC425mg（1.42mM）を水素化ナ
トリウム85.3mgの50％油分散体と混合し、それに
４mlのジメチルホルムアミドを加えた。混合物を
アルゴンの雰囲気で10分間撹拌し、次に−35℃に
冷却した。テトラメチルクロロホルムアミジミニ
ウム クロライド289mg（2.13mM）を添加し２
時間かけて混合物を５℃迄加温した。反応をクエ
ンチするため粉砕したトラアイスを混合物に添加
し、次に減圧下で蒸留に依り溶媒を除去した。溶
離に塩化メチレン中の３％ｖ／ｖメタノールを用
い残渣をアルミナ カラム（100ｇ）でクロマト
分別した。此の物質を更にアルミナtle（塩化メチ
レン中の５％ｖ／ｖメタノール）に依り精製し、
17mg及び76mgの２フラクシヨンを得た。後者をア
セトン−エーテルから再結晶して所望生成物を得
た。融点193〜195℃。（12％収率）。 元素分析：（C₂₀H₂₈N₆O₅） 計算値：Ｃ、55.54；Ｈ、6.53；Ｎ、19.43 測定値：Ｃ、54.92；Ｈ、6.53；Ｎ、19.29。 NMR（pyridine−d₅、δ）：2.26（ｓ、3H）、2.59
（ｓ、6H）、2.68（ｓ、6H）、2.75（ｍ、1H）、
3.15（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz）、3.26（ｓ、3H）、
3.65（ｄ、1H、Ｊ＝12Hz）、4.00（dd、1H、Ｊ＝
11、５Hz）、4.62（ｄ、1H、Ｊ＝12Hz）、5.04
（ｔ、1H、Ｊ＝11Hz）、4.38（dd、1H、Ｊ＝11、
５Hz）。 IR（KBr）：3430、3280、2920、1710、1610、
1495、1335、1055cm^-1。 UV（MeOH、λ_nax）：610、80、260、220nm。 実施例 30 化合物XI ７−（１−ピペリジニルメチレン）−アミノ−
9a−メトキシマイトザン 0.34ｇ（3mM）の１−ホルミルピペリジンを
含む６mlのクロロホルムにオキザリル クロライ
ド（380mg、3mM）を一滴宛添加してピペリジニ
ルクロロメチレニミニウム クロライドの0.5M
溶液を調製した。別に３mlの１−ホルミルピペリ
ジン中のマイトマイシンＣ（334mg、1mM）溶液
に窒素下で水素下ナトリウム（50％油分散体、96
mg、2mM）を加えた。15分間室温で撹拌後、溶
液を−25℃に冷却し、上で調製したイミニウム塩
溶液（４ml、2mM）を加えた。反応混合物を１
時間−25℃に保ち、次にドライアイスを加えて反
応をクエンチした。メタノール（１ml）を添加
後、生成物の混合物を中性アルミナに吸着させ
た。此の物質をアルミナ カラム（30ｇ）上に置
き、カラムを最初塩化メチレン、次に塩化メチレ
ン中の３％ｖ／ｖメタノールで溶離させ360mg
（84％）の題記化合物を得た。融点68〜70℃。 元素分析：（C₂₁H₂₅N₅O₆・１−１／4H₂O） 計算値：Ｃ、55.80；Ｈ、6.58；Ｎ、15.49 測定値：Ｃ、55.57；Ｈ、6.21；Ｎ、15.91。 NMR（pyridine−d₅、δ）：1.42（bs、6H）、2.19
（ｓ、3H）、2.72（ｍ、1H）、3.06−3.30（ｍ、
3H）、3.25（ｓ、3H）、3.48−3.70（ｍ、2H）、
3.57（ｄ、1H、Ｊ＝13Hz）、4.01（dd、1H、Ｊ＝
11、４Hz）、4.43（ｄ、1H、Ｊ＝13Hz）、5.02
（bt、1H、３＝11Hz）、5.55（dd、1H、Ｊ＝11、
４Hz）、7.86（ｓ、1H）。 IR（KBr）：3440、3350、3300、2935、2835、
1710、1615、1520、1445、1305、1250、1200、
1055cm_- ¹。 UV（MeOH、λ_nax）：590、389、262（sh）、234、
212（sh）nm。 実施例 31 ７−ヒドロキシ−N¹⁰−ジメチルアミノメチレ
ン−9a−メトキシマイトザン メチレン クロライド（３ml）中の７−ヒドロ
キシ−9a−メトキシマイトザン（20mg）の溶液
にジメチルホルムアミド ジメチルアセタール
（１ml）を添加し、溶液を30分間約65℃で撹拌し
た。反応の進行をtlc（10：1CH₂Cl₂／MeOH）で
追跡した。 減圧下で混合物を濃縮して生成物を回収し、そ
の残渣をシリカゲル上でクロマト分別して題記化
合物を得た。 Ｐ−388ねずみ白血病に対する活性 Ｐ−388ねずみ白血病の10⁶腹水症細胞の腫瘍接
種物を腹腔内に移植したCDF₁雌マウスを式の
試験化合物か又はマイトマイシンＣの種々の投与
量で処置した実験室試験の結果を表４に示した。
化合物は腹腔注射で投与した。６匹のマウスのグ
ループを個々の投与量レベルに対して用いて、化
合物の単一の投薬量を１日に１回だけ与えた。10
匹の食塩投与する対照のマウスをそれぞれの実験
のシリーズに含めた。マイトマイシンＣを投与す
るグループを陽性の対照として含めた。マウスの
各グループに対して日数で測定した。平均生存時
間について30日間のプロトコルを採用した。また
30日間の期間の終りでの生存数を記録した。処置
前及び６日目にマウスの体重を測定した。体重変
化は薬の毒性の目安として用いた。 各20ｇの体重のマウスを用いて、大約２ｇ迄の
体重減少は過度とは考えなかつた。結果は、食塩
を投与した対照グループの平均生存時間（100）
に対する化合物を投与したグループの平均生存時
間の比である％Ｔ／Ｃを用いて測定した。食塩投
与対照動物は通常９日以内に死亡した。次表の最
大効果（maximum effect）はその効果のあつた
時の％Ｔ／Ｃ及び投与量で示した。カツコ内の数
字は同一実験でマイトマイシンＣを陽性対照とし
て用いた時の値である。従つて本発明の物質のマ
イトマイシンＣに対する相対活性を測定できた。
％Ｔ／Ｃで示した最小効果は約125と考えるべき
である。大約125の％Ｔ／Ｃを与えた投与量を次
表中の最小効果として報告した。平均体重変化欄
の二つの値は最大効果投与量及び最小効果投与量
に於ける個々のマウス当りの体重変化である。 【表】 【表】 化合物及びは格別の興味のあるもので
ある。何故ならばその活性が最大効果及びミリグ
ラム効力（等しい効力に対する投与量の比較）の
いずれで示してもマイトマイシンＣを明らかに凌
駕している。それらはＡが該アミジノ基であり、
Ｂが−NH₂である式（）の化合物である。換
言するとR₂、R³及びR⁴を先述の定義とするN⁷で
式【式】のアミノメチレン基で置換し たマイトマイシンＣ誘導体である。 Ａ及びＢのそれぞれが該アミジノ基である式
（）の本発明のビス−アミジノ化合物も又活性
な抗腫瘍物質として実質上の興味あるものであ
る。表４中でこの構造上の要請をみたしている化
合物、、、、、及びのデーターを
参照されたい。 マウスに生成させたB16色素細胞腫を用いた抗
腫瘍試験の結果を表５に示した。BDF₁マウスを
用いて、腫瘍移植で腹腔内に接種した。60日のプ
ロトコルを用いた。試験した各投与量に対して10
匹のマウスのグループを用いて平均生存時間を測
定した。対照動物は試験動物と同一の方法で接種
し注射媒体で処置したが、21日の平均生存時間を
示した薬はなかつた。対照のそれに対するそれぞ
れの生存時間（％Ｔ／Ｃ）を効果の尺度として用
いた。試験した各化合物に対して最高効果投与量
及び最小効果投与量を求めた。最小効果投与量は
125の％Ｔ／Ｃ値を示した投与量と定義した。各
投与量レベルに対して、試験動物に腹腔内の方法
で１、５及び９日に試験化合物を処置した。最高
効果投与量及び最小効果投与量に於ける日数当り
の体重変化を毒性の目安として使用した。20ｇの
マウスの２ｇの体重減少は過度ではなかつた。 【表】 【表】 化合物（実施例29）及び化合物
（実施例28）はB16ねずみ色素細胞腫に対して、
腫瘍接種に皮下の方法を用い、静脈内への薬の投
与によつて試験した。処置計画及び生存時間の評
価（40日のプロトコルを採用）は表５と同様にし
て求めた。12日の体重変化を測定した。化合物
の最高効果投与量は156％Ｔ／Ｃであつた１
mg／Kgであり、1.5ｇ体重が増加した。６匹の動
物グループを用いたが、この投与量では40日のプ
ロトコルを３匹の動物が生き続けた。最小効果投
与量は0.25mg／Kgであつた。この投与量で12日の
体重変化は1.0ｇであつた。化合物に対す
る最高効果投与量は177の％Ｔ／Ｃに対する８
mg／Kgであつた、また体重変化は−0.6であつた。
最小効果投与量は体重変化＋0.8の４mg／Kgであ
つた。同一実験に於てのマイトマイシンＣの最高
効果投与量は195の％Ｔ／Ｃと−0.5の体重変化の
３mg／Kgであつた。マイトマイシンＣの最小効果
投与量は測定しなかつた。 化合物の腹腔内単独投与を行つた各投与量
当り５匹の雄BDF₁マウスのグループを用いた短
い毒物学的プロココルに於て、此の化合物の最も
望ましい効果的投与量（1.6mg／Kg i.p.）ではリ
ンパ球の計測で顕著な減少は起らなかつた。この
投与量で血液尿素の窒素（BUN）又は血清グル
タミン燐トランスフアーラーゼ（SGPT）の目立
つた上昇がなかつたのは、腎臓又は肝臓の機能又
はリンパの活性の抑制の不利な効果の無かつたこ
とを示している。 実験動物腫瘍で認められた際立つた抗腫瘍活性
及びマイトマイシンＣと比較して低い毒性を考慮
して、本発明中に式（）の物質の哺乳類の腫瘍
の抑制に対しての使用を包含させる。此の目的に
対して、腫瘍を有する哺乳類に対して、実質上無
毒の抗腫瘍に有効な投与量を系統的に投与する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中Ａはアミノ、メトキシ、ヒドロキシ、
   （１−低級アルキル−２（1H）−ピリジニリデン）
   アミノ又は式 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 Ｂはアミノ又は式 のアミジノ基であり、且つＡ又はＢの少くとも一
   つがアミノ、メトキシ及びヒドロキシ以外の特定
   した基の一つであり、 ｎが０、１、２、又は３の整数であり、 R¹は水素、低級アルキル又は低級アルカノイ
   ルであり、 R²は水素又は低級アルキルであり、 R³は低級アルキル、低級アルコキシであるか
   又は、R⁴及び、両者（R³、R⁴）が結合している
   窒素原子と共に、ピロリジン、２−、又は３−低
   級アルキルピロリジン、ピペリジン、２−、３
   −、又は４−低級アルキルピペリジン、２，６−
   ジ低級アルキルピペリジン、ピペラジン、４−置
   換ピペラジン（但し該４−置換基は各１乃至８個
   の炭素原子を有するアルキル又はカルバルコキ
   シ；フエニル、メチルフエニル、メトキシフエニ
   ル、ハロフエニル、ニトロフエニル、又はベンジ
   ルである）、アゼピン、２−、３−、４−、又は
   ５−低級アルキルアゼピン、モルホリン、チオモ
   ルホリン、チオモルホリン−１−オキシド又はチ
   オモルホリン−１，１−ジオキシドを形成し、 R⁴は低級アルキルであるかR³及び、両者が結
   合している窒素原子と共にピロリジン、２−又は
   ３−低級アルキルピロリジン、ピペリジン、２
   −、３−、又は４−低級アルキルピペリジン、
   ２，６−ジ低級アルキルピペリジン、ピペラジ
   ン、４−置換ピペラジン（但し該４置換基は各１
   乃至８個の炭素原子を有するアルキル又はカルバ
   ルコキシ；フエニル、メチルフエニル、メトキシ
   フエニル、ハロフエニル、ニトロフエニル、又は
   ベンジルである）、アゼピン、２−、３−、４−、
   又は５−低級アルキルアゼピン、モルホリン、チ
   オモルホリン、チオモルホリン−１−オキシド又
   はチオモルホリン−１，１−ジオキシドを形成
   し、 R⁵は第三級アルキル以外のC_1-18アルキルであ
   り、 R⁷及びR⁹が独立的にＨ又は低級アルキルであ
   り、前述の低級アルキル、低級アルカノイル及び
   低級アルコキシ等の基は１から６個の炭素原子よ
   り成る〕 を有する化合物。 ２ Ａ及びＢがそれぞれ独立的に式 の該アミジノ基である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３ R¹及びR²がそれぞれ水素であり、且つR³及
   びR⁴がそれぞれメチルである特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ４ ７−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ−
   N¹⁰−（ジメチルアミノ）メチレン−9a−メトキ
   シマイトザンである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ５ ７−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ−
   N¹⁰−（ジメチルアミノ）メチレン−N^1a−ホルミ
   ル−9a−メトキシマイトザンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ６ ７−〔（ジイソプロピルアミノ）メチレン〕ア
   ミノ−N¹⁰−（ジイソプロピルアミノ）メチレン
   −9a−メトキシマイトザンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ７ ７−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ−
   N¹⁰−（ジメチルアミノ）メチレン−9a−メトキ
   シ−N^1a−メチルマイトザンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ８ R¹及びR²がそれぞれ水素であり且つR³及び
   R⁴が両者が結合している窒素原子と共にピペリ
   ジン基を形成する特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。 ９ N^1a−ホルミル−9a−メトキシ−７−（１−
   ピペリジニルメチレン）アミノ−N¹⁰−（１−ピ
   ペリジニルメチレン）マイトザンである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １０ 9a−メトキシ−７−（１−ピペリジニルメ
   チレン）アミノ−N¹⁰−（１−ピペリジニルメチ
   レン）マイトザンである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １１ R¹及びR²がそれぞれ水素であり且つR³及
   びR⁴が両者が結合している窒素原子と共にモル
   ホリン基を形成する特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。 １２ 9a−メトキシ−７−（１−モルホリノメチ
   レン）−アミノ−N¹⁰−（１−モルホリノ−メチレ
   ン）マイトザンである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １３ Ａがアミノ基であり且つＢが式 のアミジノ基である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １４ R³及びR⁴がそれぞれメチルである特許請
   求の範囲第１３項記載の化合物。 １５ ７−アミノ−N¹⁰−ジメチルアミノメチレ
   ン−9a−メトキシ−N^1a−メチルマイトザンであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ ７−アミノ−N¹⁰−ジメチルアミノメチレ
   ン−9a−メトキシマイトザンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 １７ Ａがメトキシ基であり且つＢが式 のアミジノ基である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １８ R³及びR⁴がそれぞれメチルである特許請
   求の範囲第１７項記載の化合物。 １９ ７，9a−ジメトキシ−N¹⁰−ジメチルアミ
   ノメチレンマイトザンである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ２０ ７，9a−ジメトキシ−N¹⁰−ジメチルアミ
   ノメチレン−N^1a−ホルミルマイトザンである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１ Ａが該アミジノ基の一つであり且つＢがア
   ミノ基である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ２２ Ａが式 のアミジノ基であり且つR³及びR⁴がメチル基で
   ある特許請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２３ ７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−
   9a−メトキシマイトザンである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ２４ ７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−
   9a−メトキシ−N^1a−メチル−マイトザンである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２５ ７−（１−メチル−２(H)−ピリジニリデン）
   アミノ−9a−メトキシマイトザンである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ２６ 9a−メトキシ−７−（１−モルホリノメチ
   レン）アミノマイトザンである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ２７ ７−（１−ピロリジニルメチレン）アミノ
   −9a−メトキシマイトザンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ２８ ７−（１−ジメチルアミノ）エチリデン〕
   アミノ−N¹⁰−〔１−ジメチルアミノ）エチリデ
   ン〕−9a−メトキシマイトザンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ２９ ７−〔１−（ジメチルアミノ）エチリデンア
   ミノ〕−9a−メトキシマイトザンである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３０ ７−〔（１−メチル−２−ピロリジニデン）
   アミノ〕−N¹⁰−〔（１−メチル−２−ピロリジニ
   リデン）アミノ〕−9a−メトキシマイトザンであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３１ ７−〔（１−メチル−２−ピロリジニリデ
   ン）アミノ〕−9a−メトキシマイトザンである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３２ ７−〔（メトキシアミノ）メチレン〕アミノ
   −9a−メトキシマイトザンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３３ ７−〔（ベンジルオキシアミノ）メチレン〕
   アミノ−9a−メトキシマイトザンである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３４ ７−（１，３−ジメチル−２−イミダゾリ
   ジリデン）−9a−メトキシマイトザンである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３５ ７−〔（１，３−ジメチルテトラヒドロピリ
   ミジニリデン）−アミノ−9a−メトキシマイトザ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３６ ７−（テトラメチルジアミノメチレン）ア
   ミノ−9a−メトキシマイトザンである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３７ ７−（１−ピペリジニルメチレン）アミノ
   −9a−メトキシマイトザンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３８ ７−〔２−ベンジルチオエチル〕アミノ−
   9a−メトキシマイトザン。 ３９ マイトマイシンＣ、マイトマイシンＡ又は
   前記両者のN^1a−低級アルキル誘導体から成る群
   より選ばれた化合物と、溶液中の一般式 〔式中、R²は水素又は低級アルキルであり、 R³は低級アルキル、低級アルコキシであるか、
   又は、R⁴及び、両者（R³、R⁴）が結合している
   窒素原子と共に、ピロリジン、２−、又は３−低
   級アルキルピロリジン、ピペリジン、２−、３
   −、又は４−低級アルキルピペリジン、２，６−
   ジ低級アルキルピペリジン、ピペラジン、４−置
   換ピペラジン（但し該４−置換基は各１乃至８個
   の炭素原子を有するアルキル又はカルバルコキ
   シ；フエニル、メチルフエニル、メトキシフエニ
   ル、ハロフエニル、ニトロフエニル、又はベンジ
   ルである）、アゼピン、２−、３−、４−、又は
   ５−低級アルキルアゼピン、モルホリン、チオモ
   ルホリン、チオモルホリン−１−オキシド又はチ
   オモルホリン−１，１−ジオキシドを形成し、 R⁴は低級アルキルであるかR³及び、両者が結
   合している窒素原子と共にピロリジン、２−又は
   ３−低級アルキルピロリジン、ピペリジン、２
   −、３−、又は４−低級アルキルピペリジン、
   ２，６−ジ低級アルキルピペリジン、ピペラジ
   ン、４−置換ピペラジン（但し該４置換基は各１
   乃至８個の炭素原子を有するアルキル又はカルバ
   ルコキシ；フエニル、メチルフエニル、メトキシ
   フエニル、ハロフエニル、ニトロフエニル、又は
   ベンジルである）、アゼピン、２−、３−、４−、
   又は５−低級アルキルアゼピン、モルホリン、チ
   オモルホリン、チオモルホリン−１−オキシド又
   はチオモルホリン−１，１−ジオキシドを形成
   し、 それぞれのR⁸は独立的に６個迄の炭素原子を
   有する低級アルキル又はシクロアルキルであるか
   又は、共になつてアルキレンを形成し、結合して
   いる酸素原子と介在する炭素原子と共に５又は６
   員環のサイクリツク構造である〕 のアミドアセタールとを無水の反応に適合した液
   体有機反応媒体中で40℃から65℃で、一般式
   （） のＡ及びＢの両者が式 のアミジノ基である反応生成物が生成する迄反応
   させる一般式（） 〔式中、Ａ及びＢの両者は式 のアミジノ基であり、 R¹は水素、低級アルキル又は低級アルカノイ
   ルであり、 R²、R³及びR⁴は前記の通りであり、 前述の低級アルキル、低級アルカノイル及び低
   級アルコキシ等の基は１から６個の炭素原子より
   成る〕 を有する化合物の製造方法。 ４０ 該液体有機反応媒体がハロゲン化低級脂肪
   族炭化水素であり、且つマイトマイシンＣに対し
   て２モルの割合以上の該アミドアセタールを用い
   Ａ及びＢのいずれもが該アミジノ基である生成物
   を製造する特許請求の範囲第３９項記載の方法。 ４１ 該反応媒体がクロロホルムである特許請求
   の範囲第４０項記載の方法。 ４２ 反応媒体がハロゲン化低級脂肪族炭化水素
   と低級アルカノールとの混合物である特許請求の
   範囲第４０項記載の方法。 ４３ 該反応媒体がクロロホルムとメタノールの
   混合物である特許請求の範囲第４０項記載の方
   法。 ４４ 一般式 〔式中、Ａ及びＢのそれぞれは共に式 のアミジノ基であり、 R¹は水素、低級アルキル又は低級アルカノイ
   ルであり、 R²は水素又は低級アルキルであり、 R³は低級アルキル、低級アルコキシであるか
   又は、R⁴及び、両者（R³、R⁴）が結合している
   窒素原子と共に、ピロリジン、２−、又は３−低
   級アルキルピロリジン、ピペリジン、２−、３
   −、又は４−低級アルキルピペリジン、２，６−
   ジ低級アルキルピペリジン、ピペラジン、４−置
   換ピペラジン（但し該４−置換基は各１乃至８個
   の炭素原子を有するアルキル又はカルバルコキ
   シ；フエニル、メチルフエニル、メトキシフエニ
   ル、ハロフエニル、ニトロフエニル、又はベンジ
   ルである）、アゼピン、２−、３−、４−、又は
   ５−低級アルキルアゼピン、モルホリン、チオモ
   ルホリン、チオモルホリン−１−オキシド又はチ
   オモルホリン−１，１−ジオキシドを形成し、 R⁴は低級アルキルであるかR³及び、両者が結
   合している窒素原子と共にピロリジン、２−又は
   ３−低級アルキルピロリジン、ピペリジン、２
   −、３−、又は４−低級アルキルピペリジン、
   ２，６−ジ低級アルキルピペリジン、ピペラジ
   ン、４−置換ピペラジン（但し該４置換基は各１
   乃至８個の炭素原子を有するアルキル又はカルバ
   ルコキシ；フエニル、メチルフエニル、メトキシ
   フエニル、ハロフエニル、ニトロフエニル、又は
   ベンジルである）、アゼピン、２−、３−、４−、
   又は５−低級アルキルアゼピン、モルホリン、チ
   オモルホリン、チオモルホリン−１−オキシド又
   はチオモルホリン−１，１−ジオキシドを形成
   し、 前述の低級アルキル、低級アルカノイル及び低
   級アルコキシ等の基は１から６個の炭素原子より
   成る〕 を有する化合物を、 脂肪族、脂環式、芳香族、ヘテロ芳香族又はヘ
   テロ脂環式の第一級アミンと無水の反応に適合し
   た液体有機反応媒体中で約−15℃乃至50℃の温度
   に於て反応させることより成る、 ７−アミジノ−9a−メトキシマイトザンの製
   造方法。 ４５ 無水の反応に適合した液体有機反応媒体が
   メタノール、クロロホルム、塩化メチレンより成
   るか、又は他の低級ハロゲン化アルカンを用いる
   特許請求の範囲第４４項記載の方法。 ４６ 一般式（） 〔式中、Ａ及びＢのそれぞれは式 のアミジノ基であり、 R¹は水素、低級アルキル又は低級アルカノイ
   ルであり、 R²は水素又は低級アルキルであり、 R³は低級アルキル、低級アルコキシであるか
   又は、R⁴及び、両者（R³、R⁴）が結合している
   窒素原子と共に、ピロリジン、２−、又は３−低
   級アルキルピロリジン、ピペリジン、２−、３
   −、又は４−低級アルキルピペリジン、２，６−
   ジ低級アルキルピペリジン、ピペラジン、４−置
   換ピペラジン（但し該４−置換基は各１乃至８個
   の炭素原子を有するアルキル又はカルバルコキ
   シ；フエニル、メチルフエニル、メトキシフエニ
   ル、ハロフエニル、ニトロフエニル、又はベンジ
   ルである）、アゼピン、２−、３−、４−、又は
   ５−低級アルキルアゼピン、モルホリン、チオモ
   ルホリン、チオモルホリン−１−オキシド又はチ
   オモルホリン−１，１−ジオキシドを形成し、 R⁴は低級アルキルであるかR³及び、両者が結
   合している窒素原子と共にピロリジン、２−又は
   ３−低級アルキルピロリジン、ピペリジン、２
   −、３−、又は４−低級アルキルピペリジン、
   ２，６−ジ低級アルキルピペリジン、ピペラジ
   ン、４−置換ピペラジン（但し該４置換基は各１
   乃至８個の炭素原子を有するアルキル又はカルバ
   ルコキシ；フエニル、メチルフエニル、メトキシ
   フエニル、ハロフエニル、ニトロフエニル、又は
   ベンジルである）、アゼピン、２−、３−、４−、
   又は５−低級アルキルアゼピン、モルホリン、チ
   オモルホリン、チオモルホリン−１−オキシド又
   はチオモルホリン−１，１−ジオキシドを形成
   し、 前述の低級アルキル、低級アルカノイル及び低
   級アルコキシ等の基は１から６個の炭素原子より
   成る〕 を有する化合物を、１モル割合以上のアミノジフ
   エニルメタン、トリフルオロエチルアミン、及び
   第三級ブチルアミンより成る群から選ばれたアミ
   ンで20℃乃至60℃に於てＡが該アミジノ基であ
   り、Ｂがアミノ基である一般式（）を有する化
   合物に変換されて了う迄、処理する方法。 ４７ 反応をメタノール、クロロホルム、塩化メ
   チレン、又は他のハロゲン化アルカンを用いた無
   水の反応に適合した有機反応媒体中で実施する特
   許請求の範囲第４６項記載の方法。 ４８ マイトマイシンＣのジメチルホルムアミド
   （又は他の適当な溶媒）溶液と0.1乃至1.5モルの
   割合の水素化ナトリウムを反応させてマイトマイ
   シンＣの陰イオン形態を生成させ且つ該陰イオン
   形態をイミノエーテル、イミノチオエーテル、ハ
   ロメチレニミニウムハライド及びイミノハライド
   塩から成る群から選ばれた、式 〔但し、R²は水素又は低級アルキルであり、 R³は低級アルキル、低級アルコキシであるか
   又は、R⁴及び、両者（R³、R⁴）が結合している
   窒素原子と共に、ピロリジン、２−、又は３−低
   級アルキルピロリジン、ピペリジン、２−、３
   −、又は４−低級アルキルピペリジン、２，６−
   ジ低級アルキルピペリジン、ピペラジン、４−置
   換ピペラジン（但し該４−置換基は各１乃至８個
   の炭素原子を有するアルキル又はカルバルコキ
   シ；フエニル、メチルフエニル、メトキシフエニ
   ル、ハロフエニル、ニトロフエニル、又はベンジ
   ルである）、アゼピン、２−、３−、４−、又は
   ５−低級アルキルアゼピン、モルホリン、チオモ
   ルホリン、チオモルホリン−１−オキシド又はチ
   オモルホリン−１，１−ジオキシドを形成し、 R⁴は低級アルキルであるかR³及び、両者が結
   合している窒素原子と共にピロリジン、２−又は
   ３−低級アルキルピロリジン、ピペリジン、２
   −、３−、又は４−低級アルキルピペリジン、
   ２，６−ジ低級アルキルピペリジン、ピペラジ
   ン、４−置換ピペラジン（但し該置換基は各１乃
   至８個の炭素原子を有するアルキル又はカルバル
   コキシ；フエニル、メチルフエニル、メトキシフ
   エニル、ハロフエニル、ニトロフエニル、又はベ
   ンジルである）、アゼピン、２−、３−、４−、
   又は５−低級アルキルアゼピン、モルホリン、チ
   オモルホリン、チオモルホリン−１−オキシド又
   はチオモルホリン−１，１−ジオキシドを形成す
   る〕のアミジノ基を形成可能な求電子性試薬と反
   応させることより成る 一般式（） 〔但し、Ａは式 で示す基であり、 Ｂが−NH₂であり、 ｎが０、１、２、又は３の整数であり、 R¹は水素、低級アルキル又は低級アルカノイ
   ルであり、 R²、R³及びR⁴は上記の通りであり、 そして前述の低級アルキル、低級アルカノイル
   及び低級アルコキシの基は１から６個の炭素原子
   より成る〕 を有する化合物の製造方法。 ４９ 一般式 〔式中Ａはアミノ、メトキシ、ヒドロキシ、
   （１−低級アルキル−２（1H）−ピリジニリデン）
   アミノ又は式 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 で示される基であり、 Ｂはアミノ又は式 のアミジノ基であり、且つＡ又はＢの少くとも一
   つがアミノ、メトキシ及びヒドロキシ以外の特定
   した基の一つであり、 ｎが０、１、２、又は３の整数であり、 R¹は水素、低級アルキル又は低級アルカノイ
   ルであり、 R²は水素又は低級アルキルであり、 R³は低級アルキル、低級アルコキシであるか
   又は、R⁴及び、両者（R³、R⁴）が結合している
   窒素原子と共に、ピロリジン、２−、又は３−低
   級アルキルピロリジン、ピペリジン、２−、３
   −、又は４−低級アルキルピペリジン、２，６−
   ジ低級アルキルピペリジン、ピペラジン、４−置
   換ピペラジン（但し該４−置換基は各１乃至８個
   の炭素原子を有するアルキル又はカルバルコキ
   シ；フエニル、メチルフエニル、メトキシフエニ
   ル、ハロフエニル、ニトロフエニル、又はベンジ
   ルである）、アゼピン、２−、３−、４−、又は
   ５−低級アルキルアゼピン、モルホリン、チオモ
   ルホリン、チオモルホリン−１−オキシド又はチ
   オモルホリン−１，１−ジオキシドを形成し、 R⁴は低級アルキルであるかR³及び、両者が結
   合している窒素原子と共にピロリジン、２−又は
   ３−低級アルキルピロリジン、ピペリジン、２
   −、３−、又は４−低級アルキルピペリジン、
   ２，６−ジ低級アルキルピペリジン、ピペラジ
   ン、４−置換ピペラジン（但し該４置換基は各１
   乃至８個の炭素原子を有するアルキル又はカルバ
   ルコキシ；フエニル、メチルフエニル、メトキシ
   フエニル、ハロフエニル、ニトロフエニル、又は
   ベンジルである）、アゼピン、２−、３−、４−、
   又は５−低級アルキルアゼピン、モルホリン、チ
   オモルホリン、チオモルホリン−１−オキシド又
   はチオモルホリン−１，１−ジオキシドを形成
   し、 R⁵が第三級アルキル以外のC_1-18アルキルであ
   り、 R⁷及びR⁹が独立的にＨ又は低級アルキルであ
   り、 前述の低級アルキル、低級アルカノイル及び低
   級アルコキシ等の基は１から６個の炭素原子より
   成る〕 を有する化合物を必須成分とする抗腫瘍剤。