JPH0473425B2 - - Google Patents

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JPH0473425B2
JPH0473425B2 JP60140103A JP14010385A JPH0473425B2 JP H0473425 B2 JPH0473425 B2 JP H0473425B2 JP 60140103 A JP60140103 A JP 60140103A JP 14010385 A JP14010385 A JP 14010385A JP H0473425 B2 JPH0473425 B2 JP H0473425B2
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mono
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JP60140103A
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Robatei Ruiiji
Makobetsuku Furanchesuko
Kisute Rorando
Senin Paoro
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Rottapharm SpA
Original Assignee
Rotta Research Laboratorium SpA
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Publication date
Application filed by Rotta Research Laboratorium SpA filed Critical Rotta Research Laboratorium SpA
Publication of JPS6144855A publication Critical patent/JPS6144855A/ja
Publication of JPH0473425B2 publication Critical patent/JPH0473425B2/ja
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は生物学的活性ポリペプチド類に対し拮
抗活性を有するグルタミン酸誘導体およびアスパ
ラギン酸誘導体およびその製造法に関する。これ
らの誘導体は特に、消化系や中枢神経系の疾病の
治療に苦痛抑制剤（pain killer）として、およ
び食欲不振や外因または内因性の生物学的活性ポ
リペプチド類が関与する全ての疾患（例えば腫
瘍）の治療に有用である。 発明の構成と効果 本発明に係る新規なＤ，Ｌ−グルタミン酸誘導
体およびＤ，Ｌ−アスパラギン酸誘導体は、下記
一般式［］で示され、またその医薬的に許容し
うる塩をも包含する。 ［式中、ＲとR′は互いに異なりOHまたはR2、
ｎ、R1およびR2は後記と同意義である］ すなわち、上記式［］の化合物は具体的には
下記式［Ａ］および［Ｂ］の化合物に分類さ
れる。 〔式中、ｎは１または２、R1はモノ、ジもしく
はトリ置換フエニル（同一もしくは異なる直鎖も
しくは分枝状C1〜C4のアルキル基で置換、ハロ
ゲンで置換、またはシアノ基もしくはトリフルオ
ロメチル基で置換）、およびR2はモルホリノ、ピ
ペリジノまたはモノもしくはジ置換アミノ（同一
もしくは異なる炭素数１〜８の直鎖、分枝状もし
くは環式アルキル基で置換）である〕 本発明の保護対象とする化合物は、哺乳動物に
関し興味ある薬理学的性質を有することが認めら
れる。これらの性質の１つはモルヒネや他の鎮痛
剤の鎮痛活性を増強しうることである。 これらの性質は、少なくとも一部においてコレ
シストキニン（cholecystokinin）（CCK）または
他の生物学的調整ペプチド類に対する強力な拮抗
活性（これは当該化合物の多くによつて示され
る）に基づくものとして理解される。 従つて、本発明に係る化合物は、消化系の疾病
など、種々の人間の疾病の治療、例えば大腸炎や
胆管機能失調（biliary diskinesia）の治療に有
利に使用することができ、あるいは病因および強
度の痛みの治療に使用することができる。 また本発明化合物は、薬理学的特性に基づき、
CCKまたは他の生物学的ポリペプチド類の生理
学的ノイロン（神経単位）レベルの平衡失調によ
る精神的障害の治療への使用を予想することがで
き、また食欲不振の治療、農業用動物の体重増加
の促進あるいは生物学的活性ペプチド類によつて
病的細胞発育が起こる疾患（例として多分、腫
瘍）の治療への使用も予想される。 本発明化合物は前述の如く、各種の実験モデル
において、生体外および生体内の両方で強力な抗
CCK活性を有する。従つて、本発明化合物はモ
ルモツトの胆のうのCCKによつて誘発される収
縮を生体外および生体内の両方で縮減し、ウサギ
の結腸の誘発収縮を抑制し、およびラツトの胆汁
分泌を増大する。 また本発明化合物の興味のある点は、鎮痛性麻
酔薬および鎮痛性非麻酔薬の鎮痛活性に増強効果
を有することである。 この増強作用は事実、第１の段階において、麻
酔剤の薬量をかなりに減らすことができ、治療係
数をあまり低下させることなく、よく知られた望
ましくない多数の副作用を制限することができ
る。また本発明の化合物は、麻酔剤においてよく
知られている耐性現象のために薬理効果が低下し
た場合に、その鎮痛活性を再度安定化させるのに
使用することもでき、この場合治療用量を増大す
る必要はない。従つて、このような都合のよい治
療特性は麻酔薬の長期使用から中毒にかかつた患
者を徐々に解毒させるためにも役立つ。 非麻酔性鎮痛剤の場合には、鎮痛活性の増大作
用もさることながら、一般にかかる薬物によつて
害される胃粘膜の保護作用を有する点できわめて
有用である。 とりわけ、鎮痛剤の活性増強作用は、強力な鎮
痛活性を有するエンケフアリン類（enkephalins）
（内因生理学的ペプチド類）の加水分解をブロツ
クする本発明の化合物の能力が関係している。こ
れはエンケフアリン類自体により大きな半減期お
よびより大きな活性を付与する。 本発明化合物の医薬形態は通常の方法で調製さ
れ、例えば錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、溶液剤
および坐剤に製剤することができ、また経口、非
経口または直腸を介して投与することができる。
活性成分は患者に対し、例えば0.1〜10mg／体重
（Kg）の量で投与される。 非経口投与の場合、当該化合物の水溶性塩（例
えばナトリウム塩または他の非毒性の医薬的に許
容しうる塩）を用いるのが好ましい。また不活性
成分として、医薬用に一般に使用されている賦形
剤、結合剤、芳香剤、分散剤、着色剤、湿潤剤な
どの物質が用いられる。 本発明のグルタミン酸誘導体およびアスパラギ
ン酸誘導体の製造法は、 (a) 式： 〔式中、ｎおよびR1は前記と同意義〕 で示される分子内無水物を式：R2H〔式中、R2
は前記と同意義〕で示されるアミンと、１〜５
のモル比および−20℃〜30℃の温度にて反応さ
せ、反応液から前記式〔Ａ〕および〔Ｂ〕
の化合物を回収し、これらを分離する 工程を包含することを特徴とする。なお、反応
温度は−10℃〜10℃が好ましい。 上記式〔〕の分子内無水物は、これまで製
造されたことのない新規な化合物である。かか
る分子内無水物〔〕は、 (b) グルタミン酸またはアスパラギン酸をシヨツ
テン−バウマン（Schotten−Bauman）の条件
下、当モル量の式：R1−CO−Cl（式中、R1は
前記と同意義）の塩化アシルと−20℃〜30℃の
温度で反応させて、式： のＮ−アシル化化合物を得、次いで (c) 該化合物〔〕をそのままあるいは相溶性の
不活性溶媒中、モル比１〜10の無水酢酸と−10
℃〜還流温度にて反応させ脱水する 工程によつて、製造される。 本発明に係る製造法の一連の工程の全体を、下
記反応工程に記載する。 上記アシル化工程ｂは、０〜15℃の温度、１〜
24時間の条件で行うのが好ましく、約５℃の温度
および12時間の時間が推奨される。 工程ｃにおいて、反応時間は例えば約30分〜12
時間であつて、約３時間が好ましく、無水酢酸の
量は化合物〔〕１モルに対し３モルが好まし
い。 アミド化工程ａにおいて、式：R2Hのアミン
を分子内無水物〔〕とのモル比2.5〜１で加え
ることが好ましく、反応は約30分〜12時間、好ま
しくは３時間で行う。 化合物〔Ａ〕および〔Ｂ〕の相対割合は、
使用するR1およびR2置換基の種類によつて変化
する。異性体ＡおよびＢは、分別結晶（下記
表ＣおよびＤに示す溶剤を使用）または塩基性媒
体での抽出によつて分離することができるが、平
均して多い方の酸は化合物〔Ｂ〕である。 次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説
明する。 実施例 １ ３，４−ジクロロ−Ｎ−ベンゾイルグルタミン
酸（化合物Ａ−４）の製造：− 200mlの1N−炭酸ナトリウム中の14.7ｇ（0.1モ
ル）のＬ−グルタミン酸の溶液を５℃に冷却し、
これに撹拌および冷却下、100mlの1N−炭酸ナト
リウムおよび21ｇ（0.1モル）の３，４−クロロ
ベンゾイルクロリドを約30分にわたつて同時に添
加する。混合物を12時間放置して反応させる。こ
れを濃HClでコンゴ−赤色（Congored）となる
まで酸性化し、生成する沈澱物を濾去する。残渣
をH2Oより再結晶する。融点141〜145℃、TLC
（下記表参照）、Rf＝0.46。収量24.5ｇ（収率76.4
％）。 上記と同様な方法で式〔〕の化合物（先の反
応工程参照）の全てを製造する。得られる化合物
を下記表Ａに示す（なお、これらを同定する特性
値、収率および結晶化に用いる溶剤を併記）。
【表】
【表】 実施例 ２ ３，４−ジクロロベンゾイルグルタミン酸無水
物（表Ｂの化合物Ｂ−４）の製造：− 30.6ｇ（0.3モル）の無水酢酸および60mlのイ
ソプロピルエーテルを、32.0ｇ（0.1モル）の３，
４−ジクロロベンゾイルグルタミン酸に加える。
かかる反応液を還流（73〜77℃）下で２時間加熱
する。これを冷却し、ろ過し、少量のエーテルで
洗つて残留無水酢酸を除去し、乾燥する。このよ
うにして27.0ｇを得る（収率89.3％）。融点188〜
190℃。 上記と同様な方法で式〔〕の化合物（先の反
応工程参照）の全てを製造する。これらの化合物
の多数の具体例を下記表Ｂに示す（なお、これら
を同定する特性値および収率を併記）。
【表】
【表】 実施例 ３ Ｄ，Ｌ−４−（３，４−ジクロロベンゾイルア
ミノ）−５−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−５−オ
キソペンタン酸（表Ｃの化合物Ｃ−６）の製
造：− 30.2ｇ（0.1モル）の３，４−ジクロロベンゾ
イルグルタミン酸無水物を反応器に充填し、100
mlの水中で懸濁する。反応液を約５℃に冷却し、
32.2ｇ（0.25モル）のジ−ｎ−ブチルアミノを15
分にわたつて摘下する。 この温度で混合物を放置して３時間反応させ、
氷酢酸で酸性化する。これを濾過し、水で中性に
なるまで洗い、乾燥する。このようにして16.4ｇ
を得る（収率38％）。融点81〜83℃（イソプロピ
ルエーテルより晶出）。TLC、Rf＝0.92。 上記と同様な方法で式〔Ａ〕および〔Ｂ〕
の化合物（先の反応工程参照）の全てを製造す
る。これらの化合物の多数の具体例を下記表Ｃお
よびＤに示す（なお、これらを同定する特性値お
よび収率を併記）。
【表】
【表】
【表】
【表】 本発明の保護対象である化合物によつて示され
る鎮痛活性は、麻酔剤の鎮痛活性の増強作用およ
び該増強作用を達成するメカニズムの両方を実証
する一連の薬理試験によつて例示される。 実験No.１：テール・フリツク・テスト（Tail
Flick Test）によるラツトの鎮痛性麻酔薬の
無痛覚の増大 かかる方法はハリス「J.Pharmacol.Exp.
Ther.」（143、141〜148頁、1964年）に記載の
方法である。 絶食していない体重約150〜200ｇの雄のラツ
トを使用する。シツポに１つのポイントを選
び、熱源（75℃）で照射し、ラツトがシツポを
動かさないでじつとしている時間（秒単位）を
測定する。熱源下で最大時間８秒間を選び、そ
の後いずれの場合も、ラツトを取出して組織障
害を回避する。測定は、薬剤の処理の前（対
照）および後に行う。本発明の薬剤（10mg／
Kg）の投与は、モルヒネ（２mg／Kg）の投与前
10分および直前に腹膣内に行う。個々のラツト
の変化率は、次式で算出する。 変化率（％） ＝処理後の時間（秒）−管理時間（秒）／８−管理時
間（秒）×100 測定は鎮痛剤の処理から10、20、30、45、60
および90分後に行う。 得られる結果を表１に示す。該表に被処理グ
ループおよび投与量、痛覚の潜伏する平均変化
率（５匹のグループについて計算）、１〜90分
間に計算した平均値（±S.E.）およびモルヒネ
単独または本発明化合物と併用して投与した潜
在能比を記録する。 表１のデータから、試験用量（10mg／Kgi.p.）
において、ほとんどの活性生成物の場合モルヒ
ネの活性を増強し、その活性がモルヒネ単独の
約３倍の活性まで上がるのが認められる。
【表】
【表】
【表】 実験No.２：ホツト・プレート・テスト（Hot−
plate test） かかる方法は、エデイらの「J.Pharmac.
Exp.Ther.」（107、385頁、1953年）に記載の
方法である。 絶食していない体重約150ｇの雄のラツトグ
ループ（５匹）を使用する。 透明な円柱容器の底の金属プレート〔共沸混
合物（アセトン／ギ酸エチル＝１：１）で55±
１℃に加熱〕の上にラツトを載せる。 反応時間は、ラツトをホツト・プレートに置
いたときの時点からラツトが足をなめるかある
いは容器から飛び出そうとするまでの間隔時間
とする。管理反応時間は、薬剤投与の10分およ
び５分前並びに投与してから10、20、30、45、
60および90分後に測定する。最大時間30秒間ラ
ツトをプレート上に放置する。 生成物の投与に対する応答は、正常な反応時
間の少なくとも２倍であれば陽性とみなす。得
られる結果を表2aおよび2bに示す。かかる表
に、被処理グループ、投与量およびプレート上
の滞在時間（陽性応答の数／処理回数で表示）
を記録する。
【表】 上記表の結果から、化合物Ｃ−20は３mg／Kg
i.p.の投与量でも、プロポキシフエンの鎮痛活
性の２倍に及ぶことが認められる。実際の最大
効果は10mg／Kgi.p.の投与量において得られる。
【表】
【表】 表2bの結果から、本発明化合物は投与量１
mg／Kgi.p.でも、プロポキシフエンやメタドン
の鎮痛活性の少なくとも２倍に及ぶことが認め
られる。 非麻酔薬の鎮痛活性を増大するには、本発明
薬剤の投与量を多くする必要があり、一般に投
与量が大きい程著しい活性を示す。 実験No.３：ラツトの経皮チヨツクによつて解除さ
れる内因麻酔剤の鎮痛活性に対する本発明化合
物の影響（テール・フリツク・テストで測定） かかる方法は、ルイスらの「ジエイ・ニユー
ロスク（J.Neurosc.）」（１、358頁、1961年）
に記載の方法である。絶食していない雄のラツ
ト（体重約200ｇ）を使用する。 ラツトの前足に60Hz−2.5ｍＡの電流を５秒
毎に１秒間の持続パルスで20分間適用して、ラ
ツトにストレスを負荷する。 このストレス規制により、内因麻酔剤の解除
を誘発する。電気刺激後直ちに、ラツトを表３
に示す時間でテール・フリツク・テストに付
す。 化合物は電気シヨツクの直前にi.v.（静脈内）
投与する（投与量は表３に示す）。
【表】
【表】
【表】
【表】 表３のデータから、本発明化合物は１mg／Kg
の投与量でも、内因エンケフアリン類の鎮痛活
性を極めて重要な程度に増大しうることが認め
られる。この増大は投与量に依存し、この増大
効果は実際上、強度および持続性共に投与量に
依存する。 実験No.４：本発明化合物によつて誘発されるエン
ケフアリン類の鎮痛活性の増強作用 本発明化合物の作用メカニズムの１つ、即ち
内因エンケアリン類の酵素分解の抑制作用をチ
エツクするため、以下に示す実験を行う。ノー
ブルらの「ライフ・サイエンス（Life
Science）」（６、281〜191頁、1970年）に記載
の方法に従つて薬剤を脳内室（i.c.v.）投与を
可能ならしめるため、体重150〜200ｇの雄ラツ
ト（５匹グループで使用）の右側室にカニユー
レを差し込む。 次いでラツトに表４に示す投与量の当該当化
合物を注射（i.c.v.）した後直ちに、3μｇのＤ
−アラ−メチオニン−エンケフアリンアミド
（DALA）で処理する。前記テール・フリツ
ク・テストで表４に示す時間にて無痛覚を試験
する。 表４のデータから、試験成分のエンケフアリ
ンアミド（DALA）の鎮痛効果に対する増強
作用（強度および持続性の両方において）を認
めることができる。 投与量0.01μｇ／Kgにおいても極めて重要な
この活性は、エンケフアリン類の物質代謝に応
答する酵素（１種または複数種）に対する抑制
活性に関係すると思われる。
【表】
【表】 実験No.５：ラツトにモルヒネ・HClを繰返し投与
して誘発される耐性の発現に対する本発明化学
物の抗作用 モルヒネによつて誘発される耐性の発現を吉
抗させる本発明化合物の能力を測定するため、
本発明化合物の試験を行う。体重約200〜250ｇ
の雄ラツトグループ（６匹）を使用する。 各ラツト（生理的に処理した対照グループを
除く）には、第１処理（時間０）から24時間の
間隔で５mg／Kgのモルヒネ塩酸塩i.p.と共に10
mg／Kgi.p.の当該化合物（モルヒネのみで処理
するグループは除く）を与える。 処理から15、30、45および60分後に痛覚域値
の測定をテール・フリツクテストで行う。 表５に示すデータは測定４回の平均値であつ
て、薬剤処理の前後の潜伏時間（痛み現出）の
変化率を示す。 また表５には、薬剤処理グループを対照グル
ープおよびモルヒネ処理グループと比較して各
種時間で測定したスチユーデントのｔ値も示さ
れている。
【表】
【表】 算出回帰直線：
グループB：＝活性＝−0.327×時間＋48.41(相関係
数＝0.95)
グループC：＝活性＝−0.118×時間＋45.08(相関係
数＝0.76)
グループD：＝活性＝−0.320×時間＋67.97(相関係
数＝0.93)
グループE：＝活性＝−0.251×時間＋66.47(相関係
数＝0.89)
グループF：＝活性＝−0.314×時間＋70.38(r＝0.9
6)
グループG：＝活性＝−0.245×時間＋66.06(r＝0.7
9)
表５のデータおよび算出回帰直線によれば、
第３処理から実験の最後まで、グループＣ〜Ｇ
はモルヒネのみで処理したグループＢより活性
が有意に大であることが認められる。 更に第５処理後、モルヒネグループは有意に
対照グループと異なり、一方グループＣ〜Ｇは
168時間の最終処理まで、対照と比較して優れ
た活性を維持していることが認められる。 また算出回帰直線から、モルヒネグループの
活性は６日目の処理で０に低下するのに対し、
グループＣ〜Ｇは９日目と16日目の間に不活性
のレベルに到達するのが認められる。 次に本発明化合物の抗CCK活性、抗けいれ
ん活性および胆汁分泌促進活性を例示する。 生体外におけるモルモツト胆のうち抗CCK活
性 モルモツト胆のうの縦片をクレブス
（Krebs）の存在下酸素／CO2（95：５、Ｖ／
Ｖ）混合物で絶えず酸化処理しながら温度32℃
にて隔膜用浴に入れる。等大収縮を力変換器
（force transducer）で検出し、記録する。 10μｇ／ml濃度のCCK−８を用いて胆のうを
収縮させ、該CCKの収縮効果に対する本発明
化合物の拮抗活性を異なる濃度で測定し、
ED50値（即ち、CCKの収縮効果の50％を拮抗
しうる化合物濃度、μｇ／ml）を測定する。 得られた結果を下記表に記載する。該表に試
験化合物およびED値（各化合物について少な
くとも３回の実験テストから回帰法で算出）を
示す。
【表】
【表】
【表】 表６のデータから、本発明化合物は活性の大き
い化合物（例えば化合物Ｃ−７）の場合、一定濃
度でCCK−８の活性を50％拮抗し、これは特定
拮抗剤の約10倍に達し、非常にすぐれた活性特異
性を示す。 生体外の研究を確証するため、現場のモルモツ
トの胆のうに対し興味の高い化合物の幾つかを生
体内で試験する。 使用方法は、ルングベルグ（Ljungberg）の
「Svensk.Farm.Tidskr.」（68、351〜354頁、1964
年）に記載されている。 ウレタンで麻酔した体重約400ｇのモルモツト
を使用する。試験物質を頸静脈に注射する。 試験物質に対する胆のうの応答を、力変換器で
検出し、マイクロ力量計（microdynamometer）
で記録する。最適収縮用量を10nｇ／KgのCCK−
８として選ぶ。試験する拮抗化合物をED50の計
算ができるように投与量を増大して投与し、その
量は10nｇ／Kgi.v.のCCK−８の収縮効果の50％
を抑制しうる用量（mg／Kgi.v.単位）である。 得られる結果を表７に示す。該表に、使用量お
よび効果（CCK−８の収縮効果の抑制率で表示）
並びにED50を記載する。
【表】
【表】 これらの結果から、先の生体外実験でわかつた
ことが実質的に確認される。即ち、本発明化合物
は極めて強力なCCK拮抗剤であり、化合物Ｃ−
６およびＣ−７の場合の0.1mg／Kgの如き低い濃
度においても、CCK−８によつて誘発（生理学
的濃度より明らかに高い濃度でも）される胆のう
収縮をブロツクすることができる。 また本発明化合物が全消化系に対して及ぼす抗
けいれん活性も顕著に認められる。 この活性はマウスの植物性炭素テスト
（vegetable carbon test）（胃腸間の移行速度）
で測定し、結果を次表に示す。
【表】
【表】 生理学的状況により密接したより特異的な抗け
いれん活性を、以下の実験で例示する。 麻酔したウサギの腹を切開して、横行結腸を顕
示させる。固定したポイントに満水した小球を挿
入し、これを圧力変換器（pressure transducer）
へ、満水したポリエチレンカニユーレで接続す
る。 生理学的条件に関して最適感度を固定し、生成
物を大腿静脈に投与する。100nｇ／KgのCCKの
投与で収縮を誘発する。 本発明化合物の活性を表９に示す。
【表】 かかるデータにより、本発明の試験化合物は、
先に胆のうの場合に示したと同様に、CCKを高
用量（100nｇ／Kg）で投与して誘発される腸収
縮に対し拮抗作用をも有することが示される。 最良の化合物を使用した場合、抗けいれん活性
は１〜３mg／Kgの極めて低用量で示される。 これらの化合物の他の興味ある特徴は、それら
が胆汁流速をかなりに増大することである。 以下に示す実験を行う。ウレタンで麻酔したラ
ツトの胆管にカニユーレを、ポリエチレンチユー
ブに接続した小針と共に挿入し、胆汁を採集す
る。採集は、試験化合物の静脈内投与の前に１時
間、更に投与後に２時間行い、集めた試料の重量
を30分間隔ではかる。 ラツトの脱水を防止するため、0.5mlの生理溶
液を30分間隔でトータル３ml以内に投与する。本
発明化合物の幾つかについて得られる結果を次表
に示す。ED50で表示するが、これは対照値（薬
剤処理前の１時間採集中に測定した平均値）に対
し、薬剤処理後に胆汁流通の50％増大を起こしう
る単位ml／Kgi.v.の物質量（２時間にわたつて測
定した平均値）である。 かかるデータより、当該化合物は強力な胆汁分
泌促進活性を有することが推察される。試験化合
物の平均ED50は５〜25mg／Kgで、投与量と薬理
学的応答が顕著に一致する（実際の相関係数は全
ての場合0.90より大である）。
【表】
【表】 当該化合物のほとんどによつて示される抗
CCK活性が、人の食欲不振の治療にまたは農業
用動物の食欲促進剤として有利に使用しうるとい
う仮説をチエツクするため、以下に示す実験を行
う。 10匹のグループに分けた体重約160ｇの雄ラツ
トを使用する。各グループに３週間にわたつて、
表示用量の薬剤を毎日与える。 ナトリウム塩形状の薬剤を水に溶解し、
H2O10ml／Kgの容量で投与し、一方、対照グル
ープには同容量の水のみを与える。 毎週計算した、飼料消費の平均値および各グル
ープの平均体重、並びに各種の処理グループおよ
び対照グループから計算したスチユーデントのｔ
値を次表に示す。 表11および12のデータから、１日用量0.3mg／
Kgの化合物Ｃ−７は対照と比較して飼料消費を約
15％増大させるのが認められる。この増大は他の
用量試験で約30％であり、常に極めて重要であ
る。 処理ラツトの体重増加は、対照ラツトの体重増
加と比較して類似の経過をとる。当該研究期間
中、Ｃ−７で処理した全てのグループは対照ラツ
トより有意に大きな体重増加をもたらす。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 CCK−８によつて誘発される膵臓の腺癌の増殖
の抑制作用 正常な膵臓細胞および膵臓腺癌のCCKの栄養
活性に対し、抗コレシストキニン効果の最も強力
な本発明化合物、即ち化合物Ｃ−７について研究
する。 雄ハムスターの頬のうに、膵臓腺癌の１×105
腫瘍細胞の懸濁液を接種する。接種から５日後に
ハムスターをランダムに４つの10匹グループに分
ける。即ち、対照グループ、１日３回10μｇ／Kg
のCCK−８で処理するグループ、１日３回５
mg／Kgi.p.の化合物Ｃ−７で処理するグループ、
および化合物Ｃ−７とCCK−８でそれぞれ上記
と同様にして同時に処理するグループに分ける。 15日間の処理後にハムスターを殺し、正常な膵
臓および頬のうの接種した膵臓腫瘍を集め、重量
をはかる。DNAを抽出し、通常の方法で測定す
る。得られる結果を表13に示す。平均値（±S.
E.）で表示。
【表】
【表】 表13のデータによれば、正常な膵臓細胞に対し
栄養活性を有するコレシストキニンホルモン
（CCK−８のホルモンは生理学的活性成分であ
る）は、膵臓線癌の増殖を刺激することがわか
る。強力な特殊CCK拮抗剤である化合物Ｃ−７
は、これらのCCK−８の作用を極めて有意に拮
抗する。 上記の実験データによれば、本発明の保護対象
である化合物Ｃ−７または他の抗コレシストキニ
ン化合物の使用が、内因性生物学的活性ポリペプ
チド類（特にCCK）によつて持続される腫瘍、
例えば胃腸腫瘍および膵臓腫瘍の治療に特に好適
な結果をもたらすことが確信される。 またかかる実験データによれば、本発明の薬剤
をモルヒネあるいは他の鎮痛薬（麻酔性あるいは
非麻酔性のいずれをも含む）と共に使用すること
により治療上著しい刷新をもたらし、病因の苦痛
を緩解させるために医者がきわめて高い関心を持
つている化合物を提供し得ることを示している。
この治療は特に麻酔剤の長期投与の場合に必要と
なると思われ、この場合薬が習慣とならないか、
あるいは少なくとも許容しうる限界の範囲内に維
持することが極めて必要である。更に、麻酔薬の
長期使用に依存するようになつた患者の解毒にこ
れらを用いることは、多分、並はずれた治療社会
の関心を呼ぶものと思われる。 また上記実験データから、これらの化合物が胃
腸系の各種病的症状の治療、例えば一般にけいれ
ん性症候群の治療や痛み軽減および特に胆管機能
不全や過敏な結腸の治療に有用であることが認め
られる。 以上のことから、本発明化合物に対し、その多
数によつて示される強力な抗CCK活性、食欲不
振の治療または生理学的ノイロンレベルのCCK
もしくは他の生物学的活性ペプチド類の平衡失調
に関連するSNCの病的症状の治療における好適
な治療用途を確認することができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式、 ［式中、ＲとR′は互いに異なりOHまたはR2、ｎ
    は１または２、R1はモノ、ジもしくはトリ置換
    フエニル（同一もしくは異なる直鎖もしくは分枝
    状C1〜C4のアルキル基で置換、ハロゲンで置換、
    またはシアノ基もしくはトリフルオロメチル基で
    置換）、およびR2はモルホリノ、ピペリジノまた
    はモノもしくは置換アミノ（同一もしくは異なる
    炭素数１〜８の直鎖、分枝状もしくは環式アルキ
    ル基で置換）である］ で示される医薬的に活性なＤ，Ｌ−グルタミン酸
    誘導体またはＤ，Ｌ−アスパラギン酸誘導体、ま
    たはその医薬的に許容しうる塩。 ２ ＲがOHでR′がR2、ｎが２、R1が３，４−ジ
    メチルフエニルまたは３，４−ジクロロフエニ
    ル、およびR2がC4〜C5の直鎖アルキル基でジ置
    換されたアミノである前記第１項記載のグルタミ
    ン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 ３ ＲがR2でR′がOH、ｎが２、R1が４−シアノ
    フエニル、およびR2がC4〜C5の直鎖アルキル基
    でジ置換されたアミノである前記第１項記載のグ
    ルタミン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる
    塩。 ４ 活性成分として式、 ［式中、ＲとR′は互いに異なりOHまたはR2、ｎ
    は１または２、R1はモノ、ジもしくはトリ置換
    フエニル（同一もしくは異なる直鎖もしくは分枝
    状C1〜C4のアルキル基で置換、ハロゲンで置換、
    またはシアノ基もしくはトリフルオロメチル基で
    置換）、およびR2はモルホリノ、ピペリジノまた
    はモノもしくはジ置換アミノ（同一もしくは異な
    る炭素数１〜８の直鎖、分枝状もしくは環式アル
    キル基で置換）である］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる
    塩を包含することを特徴とする生物学的活性ポリ
    ペプチド類、特にコレシストキニンの生理学的ノ
    イロンレベルでの平衡失調に係るSNCの疾病の
    治療用医薬組成物。 ５ 活性成分として式、 ［式中、ＲとR′は互いに異なりOHまたはR2、ｎ
    は１または２、R1はモノ、ジもしくはトリ置換
    フエニル（同一もしくは異なる直鎖もしくは分枝
    状C1〜C4のアルキル基で置換、ハロゲンで置換、
    またはシアノ基もしくはトリフルオロメチル基で
    置換）、およびR2はモルホリノ、ピペリジノまた
    はモノもしくはジ置換アミノ（同一もしくは異な
    る炭素数１〜８の直鎖、分枝状もしくは環式アル
    キル基で置換）である］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる
    塩を包含することを特徴とする抗けいれん薬とし
    て用いる医薬組成物。 ６ 活性成分として式、 ［式中、ＲとR′は互いに異なりOHまたはR2、ｎ
    は１または２、R1はモノ、ジもしくはトリ置換
    フエニル（同一もしくは異なる直鎖もしくは分枝
    状C1〜C4のアルキル基で置換、ハロゲンで置換、
    またはシアノ基もしくはトリフルオロメチル基で
    置換）、およびR2はモルホリノ、ピペリジノまた
    はモノもしくはジ置換アミノ（同一もしくは異な
    る炭素数１〜８の直鎖、分枝状もしくは環式アル
    キル基で置換）である］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる
    塩を包含することを特徴とする胆汁分泌促進薬と
    して用いる医薬組成物。 ７ 活性成分として式、 ［式中、ＲとR′は互いに異なりOHまたはR2、ｎ
    は１または２、R1はモノ、ジもしくはトリ置換
    フエニル（同一もしくは異なる直鎖もしくは分枝
    状C1〜C4のアルキル基で置換、ハロゲンで置換、
    またはシアノ基もしくはトリフルオロメチル基で
    置換）、およびR2はモルホリノ、ピペリジノまた
    はモノもしくはジ置換アミノ（同一もしくは異な
    る炭素数１〜８の直鎖、分枝状もしくは環式アル
    キル基で置換）である］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる
    塩を包含することを特徴とする食欲不振の治療用
    医薬組成物。 ８ 活性成分として式、 ［式中、ＲとR′は互いに異なりOHまたはR2、ｎ
    は１または２、R1はモノ、ジもしくはトリ置換
    フエニル（同一もしくは異なる直鎖もしくは分枝
    状C1〜C4のアルキル基で置換、ハロゲンで置換、
    またはシアノ基もしくはトリフルオロメチル基で
    置換）、およびR2はモルホリノ、ピペリジノまた
    はモノもしくはジ置換アミノ（同一もしくは異な
    る炭素数１〜８の直鎖、分枝状もしくは環式アル
    キル基で置換）である］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる
    塩を包含することを特徴とするコレシストキニン
    や同様の作用機序を有する生物学的活性ポリペプ
    チド類が関与する腫瘍の治療用医薬組成物。 ９ 活性成分として式、 ［式中、ＲとR′は互いに異なりOHまたはR2、ｎ
    は１または２、R1はモノ、ジもしくはトリ置換
    フエニル（同一もしくは異なる直鎖もしくは分枝
    状C1〜C4のアルキル基で置換、ハロゲンで置換、
    またはシアノ基もしくはトリフルオロメチル基で
    置換）、およびR2はモルホリノ、ピペリジノまた
    はモノもしくはジ置換アミノ（同一もしくは異な
    る炭素数１〜８の直鎖、分枝状もしくは環式アル
    キル基で置換）である］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる
    塩を包含し、かつ鎮痛薬を併用することを特徴と
    する人の痛み抑制剤として用いる医薬組成物。 １０ 農業用動物の体重増加速度を高めるため、
    該動物の食欲促進剤として使用され、活性成分と
    して式、 ［式中、ＲとR′は互いに異なりOHまたはR2、ｎ
    は１または２、R1はモノ、ジもしくはトリ置換
    フエニル（同一もしくは異なる直鎖もしくは分枝
    状C1〜C4のアルキル基で置換、ハロゲンで置換、
    またはシアノ基もしくはトリフルオロメチル基で
    置換）、およびR2はモルホリノ、ピペリジノまた
    はモノもしくはジ置換アミノ（同一もしくは異な
    る炭素数１〜８の直鎖、分枝状もしくは環式アル
    キル基で置換）である］ で示される化合物の少なくとも１種を含有する動
    物飼育用製剤。 １１ 式、 ［式中、ＲとR′は互いに異なりOHまたはR2、ｎ
    は１または２、R1はモノ、ジもしくはトリ置換
    フエニル（同一もしくは異なる直鎖もしくは分枝
    状C1〜C4のアルキル基で置換、ハロゲンで置換、
    またはシアノ基もしくはトリフルオロメチル基で
    置換）、およびR2はモルホリノ、ピペリジノまた
    はモノもしくはジ置換アミノ（炭素数１〜８の直
    鎖、分枝状もしくは環式アルキル基で置換）であ
    る］ で示されるＤ，Ｌ−グルタミン酸誘導体または
    Ｄ，Ｌ−アスパラギン酸誘導体、またはその医薬
    的に許容しうる塩の製造法であつて、 (a) 式、 ［式中、ｎおよびR1は前記と同意義］ で示される分子内無水物を式：R2H［式中、R2
    は前記と同意義］で示されるアミンと、１〜５
    のモル比および−20℃〜30℃の温度にて反応さ
    せ、反応液から前記式［］においてＲがOH
    でR′がR2、およびＲがR2でR′がOHである化合
    物を回収し、これらを分離する工程を包含する
    製造法。 １２ 前記第１１項の(a)工程で用いる式［］の
    分子内無水物を、 (b) グルタミン酸またはアスパラギン酸をシヨツ
    テン−バウマンの条件下、当モル量の式：R1
    −CO−Clの塩化アシルと−20℃〜30℃の温度
    で反応させて、式： のＮ−アシル化化合物を得、次いで (c) 該化合物［］をそのままあるいは相溶性の
    不活性溶媒中、モル比１〜10の無水酢酸と−10
    ℃〜還流温度にて反応させ脱水する 工程によつて得る前記第１１項記載の方法。 １３ ｎが２、R1が３，４−ジメチルフエニル
    または３，４−ジクロロフエニル、およびR2が
    C4〜C5の直鎖アルキル基でジ置換されたアミノ
    である前記第１１項または第１２項記載の方法。 １４ ｎが２、R1が４−シアノフエニル、およ
    びR2がC4〜C5の直鎖アルキル基でジ置換された
    アミノである前記第１１項または第１２項記載の
    方法。
JP60140103A 1984-06-25 1985-06-25 生物学的活性ポリペプチド類に対し拮抗活性を有するグルタミン酸誘導体およびアスパラギン酸誘導体およびその製造法 Granted JPS6144855A (ja)

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IT67644A/84 1984-06-25
IT68070A/84 1984-10-26

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