JPH047346B2 - - Google Patents
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- JPH047346B2 JPH047346B2 JP58084864A JP8486483A JPH047346B2 JP H047346 B2 JPH047346 B2 JP H047346B2 JP 58084864 A JP58084864 A JP 58084864A JP 8486483 A JP8486483 A JP 8486483A JP H047346 B2 JPH047346 B2 JP H047346B2
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- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、フラン酸を用いる抗アテローム性動
脈硬化症フロクロモン製造用中間体の新規製法に
関する。
脈硬化症フロクロモン製造用中間体の新規製法に
関する。
ケリン（khellin）および関連化合物は、広範
な種々の薬理的効果を発揮することが知られてい
る。最近、ケリンは、有用な抗アテローム性動脈
硬化症活性を示すことが報告されている。さら
に、ケリンの多くの類似体も同様に、有用な抗ア
テローム性動脈硬化症効果を発揮することが知ら
れている。例えば、７−メチルチオメチル−４，
９−ジメトキシフロクロモンが、米国特許第
4284569号にそのような有用な抗アテローム性動
脈硬化症物質として記載されている。
な種々の薬理的効果を発揮することが知られてい
る。最近、ケリンは、有用な抗アテローム性動脈
硬化症活性を示すことが報告されている。さら
に、ケリンの多くの類似体も同様に、有用な抗ア
テローム性動脈硬化症効果を発揮することが知ら
れている。例えば、７−メチルチオメチル−４，
９−ジメトキシフロクロモンが、米国特許第
4284569号にそのような有用な抗アテローム性動
脈硬化症物質として記載されている。
ケリンの全合成が知られている。例えば、ピロ
ガロールが、ケリンのようなフロクロモン合成の
出発物質として用いられ、クラーク，ジエイ・ア
ールら〔Clark，J.R.et al.，J.Chem.Soc.，302
（1949）〕、バツクスター，アール・エーら
〔Baxter，R.A.，et al.J.Chem.Soc.，S30
（1949）〕、シヨーンバーク，エーら〔Schonberg，
A.，et al.J.Am.Chem.Soc.，73：2960（1951）〕、
ムルチ，ブイ・ブイ・エスら〔Murti，V.V.S.，
et al.，Proc.of the Indian Acad.of Sci.，
30A：107（1949）〕、およびガイスマン，テイー・
エーら〔Geissman，T.A.，et al.J.Am.Chem.
Soc.，73：1280（1951）〕によつて報告されてい
る。また、ケリンの合成は、スパース，イーら
〔Spath，E.，et al.，Chem.Ber.，71：106
（1938）〕、ダン，オーら〔Dann，O.，et al.，
Chem.Ber.，93：2829（1960）〕、ダン，オーら
〔Dann，O.，et al.，Ann.Chem.605：146
（1957）〕およびムルチ，ヴイ．ヴイ・エスら
〔Murti，V.V.S.，et al.，J.Sci.Ind.Res.（India）
8B：112（1949）〕により記載されている。また、
米国特許第2680119号に、ケリンおよび関連化合
物の合成が記載されている。
ガロールが、ケリンのようなフロクロモン合成の
出発物質として用いられ、クラーク，ジエイ・ア
ールら〔Clark，J.R.et al.，J.Chem.Soc.，302
（1949）〕、バツクスター，アール・エーら
〔Baxter，R.A.，et al.J.Chem.Soc.，S30
（1949）〕、シヨーンバーク，エーら〔Schonberg，
A.，et al.J.Am.Chem.Soc.，73：2960（1951）〕、
ムルチ，ブイ・ブイ・エスら〔Murti，V.V.S.，
et al.，Proc.of the Indian Acad.of Sci.，
30A：107（1949）〕、およびガイスマン，テイー・
エーら〔Geissman，T.A.，et al.J.Am.Chem.
Soc.，73：1280（1951）〕によつて報告されてい
る。また、ケリンの合成は、スパース，イーら
〔Spath，E.，et al.，Chem.Ber.，71：106
（1938）〕、ダン，オーら〔Dann，O.，et al.，
Chem.Ber.，93：2829（1960）〕、ダン，オーら
〔Dann，O.，et al.，Ann.Chem.605：146
（1957）〕およびムルチ，ヴイ．ヴイ・エスら
〔Murti，V.V.S.，et al.，J.Sci.Ind.Res.（India）
8B：112（1949）〕により記載されている。また、
米国特許第2680119号に、ケリンおよび関連化合
物の合成が記載されている。
ケリンの類似体の製造に有用な中間体の合成を
記載している他の参考文献には、アネジヤ，アー
ルら〔Aneja，R.et al.，Chem.Ber.93：297
（1960）〕、アネジヤ，アールら〔Aneja，R.et
al.，J.Sci.Ind.Res.（India），17B：382（1958）〕
、
ガードナー，テイ・エスら〔Gardner，T.S.，et
al.，J.Org.Chem.，15：841（1950）およびローヴ
エ，エル・アールら〔Rowe，L.R.，et al.，
India J.Chem.，５：105（1967）〕によるものが
包含される。
記載している他の参考文献には、アネジヤ，アー
ルら〔Aneja，R.et al.，Chem.Ber.93：297
（1960）〕、アネジヤ，アールら〔Aneja，R.et
al.，J.Sci.Ind.Res.（India），17B：382（1958）〕
、
ガードナー，テイ・エスら〔Gardner，T.S.，et
al.，J.Org.Chem.，15：841（1950）およびローヴ
エ，エル・アールら〔Rowe，L.R.，et al.，
India J.Chem.，５：105（1967）〕によるものが
包含される。
それに応じて、これらの参考文献は、１−（６
−ヒドロキシ−４，７−ジメトキシ−５−ベンゾ
フラニル）エタノンの製造も記載している。ま
た、関連化合物である６−ヒドロキシ−４，７−
ジメトキシ−５−ベンゾフランカルボン酸メチル
エステルも知られており、ムサンテ，シイ
〔Musante，C.，Gazz.Chim.Ital.，88：910
（1958）〕によつて記載されている。
−ヒドロキシ−４，７−ジメトキシ−５−ベンゾ
フラニル）エタノンの製造も記載している。ま
た、関連化合物である６−ヒドロキシ−４，７−
ジメトキシ−５−ベンゾフランカルボン酸メチル
エステルも知られており、ムサンテ，シイ
〔Musante，C.，Gazz.Chim.Ital.，88：910
（1958）〕によつて記載されている。
先行技術
ケリンの全合成法が知られ、その合成に有用な
ある種の化学的中間体も同様に知られている。
ある種の化学的中間体も同様に知られている。
しかし、最も典型的には、ベンゾフランからの
フロクロモンの全合成は、置換ベンゼン環を利用
して、それから縮合ベンゾフラン環系を合成する
ことによつて行なわれる。これは、ムスタフア，
エイ（Mustafa，A.，“Benzofurans，”John
Wiely and Sons，1974）およびムスタフア，エ
イ（Mustafa，A.，“Furopyrans and
Furopyrones，Chapter ３：Furochrones，
“John Wiely and Sons，New York，New
York，1967）によつて記載されている。
フロクロモンの全合成は、置換ベンゼン環を利用
して、それから縮合ベンゾフラン環系を合成する
ことによつて行なわれる。これは、ムスタフア，
エイ（Mustafa，A.，“Benzofurans，”John
Wiely and Sons，1974）およびムスタフア，エ
イ（Mustafa，A.，“Furopyrans and
Furopyrones，Chapter ３：Furochrones，
“John Wiely and Sons，New York，New
York，1967）によつて記載されている。
米国特許第4284569号は、種々の新規な抗アテ
ローム性動脈硬化症フロクロモンが開示されてい
る。
ローム性動脈硬化症フロクロモンが開示されてい
る。
発明の概要
本発明は、とくに、
(a) (1) 式Ｘ（後記の構造式一覧表参照、以下同
じ）の化合物のリチウム・ジアニオンをコハ
ク酸無水物と反応させ、 (2) 工程(1)で得られた式XIIのケト二酸を炭素数
１〜４のアルキルでエステル化し、 (3) 工程(2)で得られた式のケトジエステル
〔式中、R11は炭素数１〜４のアルキルを意
味する〕を、式のアミドアセタール〔式
中、R3およびR4は同一または異なつて、炭
素数１〜４のアルキルを意味する〕と反応さ
せ、 (4) 工程(3)で得られた式の化合物〔式中、
R3，R4およびR11は前記と同じ〕を環化さ
せ、 (5) 工程(4)で得られた式のベンゾフラン
〔R11は前記と同じ〕をジアルキル化し、 (6) 工程(5)で得られた式のジアルコキシベ
ンゾフラン〔式中、R1は炭素数１〜４のア
ルキルおよびR11は前記と同じ〕を酸化し、
ついで (7) 工程(6)で得られた式の化合物〔式中、
R1およびR11は前記と同じ〕を式XIの化合物
に還元することからなる式XIで示される化合
物の製法を提供するものである。
じ）の化合物のリチウム・ジアニオンをコハ
ク酸無水物と反応させ、 (2) 工程(1)で得られた式XIIのケト二酸を炭素数
１〜４のアルキルでエステル化し、 (3) 工程(2)で得られた式のケトジエステル
〔式中、R11は炭素数１〜４のアルキルを意
味する〕を、式のアミドアセタール〔式
中、R3およびR4は同一または異なつて、炭
素数１〜４のアルキルを意味する〕と反応さ
せ、 (4) 工程(3)で得られた式の化合物〔式中、
R3，R4およびR11は前記と同じ〕を環化さ
せ、 (5) 工程(4)で得られた式のベンゾフラン
〔R11は前記と同じ〕をジアルキル化し、 (6) 工程(5)で得られた式のジアルコキシベ
ンゾフラン〔式中、R1は炭素数１〜４のア
ルキルおよびR11は前記と同じ〕を酸化し、
ついで (7) 工程(6)で得られた式の化合物〔式中、
R1およびR11は前記と同じ〕を式XIの化合物
に還元することからなる式XIで示される化合
物の製法を提供するものである。
また、以下の(b)〜(i)の新規中間体および抗
アテローム性動脈硬化症フロクロモンを開示
する。
アテローム性動脈硬化症フロクロモンを開示
する。
(b) 式または式で示されるフロクロモン中間
体〔式中、R11は炭素数１〜４のアルキル、R2
は水素または炭素数１〜４のアルキル、Ｗはα
−Ｈ：β−Ｈまたは＝NR3R4（R3およびR4は、
同一または異なつて、前記と同じを意味する）
を意味する〕、 (c) 式で示されるフロクロモン中間体、 (d) 式で示されるフロクロモン中間体〔式中、
R11は前記と同じ〕、 (e) 式で示されるフロクロモン中間体〔式中、
R3，R4およびR11は前記と同じ〕、 (f) 式で示されるフロクロモン中間体〔式中、
R11は前記と同じ〕、 (g) 式で示されるフロクロモン中間体（式中、
R11は前記と同じ〕、 (h) 式または式で示されるフロクロモン中間
体〔式中、R2，R3，R4およびR11は全てメチル
を意味する〕、および (i) 式で示される抗アテローム性動脈硬化症フ
ロクロモン〔式中、R10は、炭素数２〜４のア
ルキル、 R12は、 (1) 水素、 (2) 炭素数１〜８のアルキル、 (3) 炭素数２〜８のアルコキシメチル、 (4) 炭素数２〜８のアルキルチオアルキル、 (5) トリフルオロメチル、 (6) 所望により、塩素、フツ素、トリフルオロメ
チル、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数１
〜３のアルコキシによつて置換されたフエノキ
シメチル、 (7) 所望により、塩素、フツ素、トリフルオロメ
チル、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数１
〜３のアルコキシによつて置換されたフエニル
チオメチル、 (8) −CH2−Ｓ（Ｏ）o−R20（ｎは０，１または２、
R20は炭素数１〜５のアルキルを意味する）、
または、 (9) −CH2NR8R9（式中、R8およびR9は、水素ま
たは炭素数１〜12のアルキルあるいはR8およ
びR9は窒素原子と一緒になつて、２〜７個の
炭素原子と、さらに、０，１または２個のヘテ
ロ原子からなる飽和または不飽和の複素環式ア
ミン環を形成し、ただし、該複素環式アミン環
は、環中に４〜８個の原子を含み、該ヘテロ原
子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選
ばれ、該複素環式アミン環は、所望により、炭
素数１〜４のアルキル、炭素数２〜８のアルキ
ルチオメチルまたはアルコキシメチル、炭素数
１〜４のヒドロキシアルキルまたはフエニルで
置換されていてもよい）、 R13は、 (1) 水素、 (2) 塩素、ヨウ素または臭素、または、 (3) −CH2−Ｓ（Ｏ）o−R20〔式中、ｎおよびR20は
前記と同じ、ただし、R12がメチルの場合の
み、R13は式−CH2−Ｓ（Ｏ）o−R20 を意味する〕。
体〔式中、R11は炭素数１〜４のアルキル、R2
は水素または炭素数１〜４のアルキル、Ｗはα
−Ｈ：β−Ｈまたは＝NR3R4（R3およびR4は、
同一または異なつて、前記と同じを意味する）
を意味する〕、 (c) 式で示されるフロクロモン中間体、 (d) 式で示されるフロクロモン中間体〔式中、
R11は前記と同じ〕、 (e) 式で示されるフロクロモン中間体〔式中、
R3，R4およびR11は前記と同じ〕、 (f) 式で示されるフロクロモン中間体〔式中、
R11は前記と同じ〕、 (g) 式で示されるフロクロモン中間体（式中、
R11は前記と同じ〕、 (h) 式または式で示されるフロクロモン中間
体〔式中、R2，R3，R4およびR11は全てメチル
を意味する〕、および (i) 式で示される抗アテローム性動脈硬化症フ
ロクロモン〔式中、R10は、炭素数２〜４のア
ルキル、 R12は、 (1) 水素、 (2) 炭素数１〜８のアルキル、 (3) 炭素数２〜８のアルコキシメチル、 (4) 炭素数２〜８のアルキルチオアルキル、 (5) トリフルオロメチル、 (6) 所望により、塩素、フツ素、トリフルオロメ
チル、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数１
〜３のアルコキシによつて置換されたフエノキ
シメチル、 (7) 所望により、塩素、フツ素、トリフルオロメ
チル、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数１
〜３のアルコキシによつて置換されたフエニル
チオメチル、 (8) −CH2−Ｓ（Ｏ）o−R20（ｎは０，１または２、
R20は炭素数１〜５のアルキルを意味する）、
または、 (9) −CH2NR8R9（式中、R8およびR9は、水素ま
たは炭素数１〜12のアルキルあるいはR8およ
びR9は窒素原子と一緒になつて、２〜７個の
炭素原子と、さらに、０，１または２個のヘテ
ロ原子からなる飽和または不飽和の複素環式ア
ミン環を形成し、ただし、該複素環式アミン環
は、環中に４〜８個の原子を含み、該ヘテロ原
子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選
ばれ、該複素環式アミン環は、所望により、炭
素数１〜４のアルキル、炭素数２〜８のアルキ
ルチオメチルまたはアルコキシメチル、炭素数
１〜４のヒドロキシアルキルまたはフエニルで
置換されていてもよい）、 R13は、 (1) 水素、 (2) 塩素、ヨウ素または臭素、または、 (3) −CH2−Ｓ（Ｏ）o−R20〔式中、ｎおよびR20は
前記と同じ、ただし、R12がメチルの場合の
み、R13は式−CH2−Ｓ（Ｏ）o−R20 を意味する〕。
前記の方法に従つて、R1がメチルである式XI
のベンゾフランが製造される。この式XIのベンゾ
フランは、ケリンおよびその種々の類似体を含む
広範な種々の抗アテローム性動脈硬化症物質の製
造に有用であることが知られている（米国特許第
4284569号参照）。同様に、R1が炭素数２〜４の
アルキルである新規な式XIのベンゾフランが製造
される。これらの中間体は、対応する４，９−ジ
メトキシフロクロモンについて米国特許第
4284569号に記載されている方法により式で示
される新規抗アテローム性動脈硬化症４，９−ジ
（炭素数２〜４）アルコキシフロクロモンを製造
するにおいて有用である。さらに、これらの式
で示される新規４，９−ジ（炭素数２〜４）アル
コキシフロクロモンのアテローム性動脈硬化症の
治療および予防における使用法は米国特許第
4284569号において対応する４，９−ジメトキシ
化合物について記載されたと同じである。従つ
て、これらの新規な式の化合物の製法および用
途については米国特許第4284569号における抗ア
テローム性動脈硬化症４，９−ジメトキシフロク
ロモンの製造および用途の記載を取り入れること
ができ、参考にすることができる。これらの新規
な式の化合物のうち、４，９−ジエトキシフロ
クロモンが好ましい。
のベンゾフランが製造される。この式XIのベンゾ
フランは、ケリンおよびその種々の類似体を含む
広範な種々の抗アテローム性動脈硬化症物質の製
造に有用であることが知られている（米国特許第
4284569号参照）。同様に、R1が炭素数２〜４の
アルキルである新規な式XIのベンゾフランが製造
される。これらの中間体は、対応する４，９−ジ
メトキシフロクロモンについて米国特許第
4284569号に記載されている方法により式で示
される新規抗アテローム性動脈硬化症４，９−ジ
（炭素数２〜４）アルコキシフロクロモンを製造
するにおいて有用である。さらに、これらの式
で示される新規４，９−ジ（炭素数２〜４）アル
コキシフロクロモンのアテローム性動脈硬化症の
治療および予防における使用法は米国特許第
4284569号において対応する４，９−ジメトキシ
化合物について記載されたと同じである。従つ
て、これらの新規な式の化合物の製法および用
途については米国特許第4284569号における抗ア
テローム性動脈硬化症４，９−ジメトキシフロク
ロモンの製造および用途の記載を取り入れること
ができ、参考にすることができる。これらの新規
な式の化合物のうち、４，９−ジエトキシフロ
クロモンが好ましい。
本発明の方法は後記のチヤートを参照すること
によりさらによく理解できる。これらのチヤート
中、R1，R3，R4，R11，R12およびR13は、前記と
同じである。R5は、 (a) 水素、 (b) 炭素数１〜８のアルキル、 (c) 炭素数２〜８のアルコキシメチル、 (d) 炭素数２〜８のアルキルチオアルキル、 (e) トリフルオロメチル、 (f) フエノキシメチル、 (g) フエニルチオメチル、 (h) フエノキシメチルまたはフエニルチオメチル
で、各々、所望により、１個の塩素、フツ素、
トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキル
または炭素数１〜３のアルコキシによつて置換
されていてもよい、 または、 (i) 炭素数３〜10のシクロアルキルを意味す
る。
によりさらによく理解できる。これらのチヤート
中、R1，R3，R4，R11，R12およびR13は、前記と
同じである。R5は、 (a) 水素、 (b) 炭素数１〜８のアルキル、 (c) 炭素数２〜８のアルコキシメチル、 (d) 炭素数２〜８のアルキルチオアルキル、 (e) トリフルオロメチル、 (f) フエノキシメチル、 (g) フエニルチオメチル、 (h) フエノキシメチルまたはフエニルチオメチル
で、各々、所望により、１個の塩素、フツ素、
トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキル
または炭素数１〜３のアルコキシによつて置換
されていてもよい、 または、 (i) 炭素数３〜10のシクロアルキルを意味す
る。
式における置換基Ｗについて、この置換基
は、＝CH−NR3R4またはα−Ｈ：β−Ｈのど
ちらかを意味する。後者の場合は置換基Ｗが２
つの水素原子でその１つが環に対してα配位で
結合し、他方が環に対してβ配位で結合するこ
とを示す。
は、＝CH−NR3R4またはα−Ｈ：β−Ｈのど
ちらかを意味する。後者の場合は置換基Ｗが２
つの水素原子でその１つが環に対してα配位で
結合し、他方が環に対してβ配位で結合するこ
とを示す。
各炭化水素基の炭素原子数は最大炭素原子数
と最小炭素原子数で示してあり、「炭素数ｉ〜
ｊ」は炭素原子数ｉ個からｊ個までの全てを含
める意味で、例えば、炭素数１〜３のアルキル
にはメチル、エチル、プロピルおよびイソプロ
ピルが包含される。
と最小炭素原子数で示してあり、「炭素数ｉ〜
ｊ」は炭素原子数ｉ個からｊ個までの全てを含
める意味で、例えば、炭素数１〜３のアルキル
にはメチル、エチル、プロピルおよびイソプロ
ピルが包含される。
チヤートに関し、チヤートＡは式XIで示さ
れる公知の化合物である３−フラン酸をケリン
およびケリン類似体の合成において有用な式
の高度に官能化された中間体に変える方法
を示す。
れる公知の化合物である３−フラン酸をケリン
およびケリン類似体の合成において有用な式
の高度に官能化された中間体に変える方法
を示す。
さらに、チヤートＡに関し、式XIIの化合物
は、まず、式XIIの化合物のジアニオンを製造
することにより、式XIの化合物から製造され
る〔ナイト，デイ・ダヴリユウら（Knight，
D.W.，et al.，J.Chem.Soc.Perkins，1125
（1981））およびその参考文献参照〕。このジア
ニオンは、低温度、例えば−78℃でリチウム・
ジイソプロピルアミド２当量で式XIIの化合物
を処理することによつて生じさせる。この温度
において、生じたジアニオンは数時間安定であ
る。
は、まず、式XIIの化合物のジアニオンを製造
することにより、式XIの化合物から製造され
る〔ナイト，デイ・ダヴリユウら（Knight，
D.W.，et al.，J.Chem.Soc.Perkins，1125
（1981））およびその参考文献参照〕。このジア
ニオンは、低温度、例えば−78℃でリチウム・
ジイソプロピルアミド２当量で式XIIの化合物
を処理することによつて生じさせる。この温度
において、生じたジアニオンは数時間安定であ
る。
ついで、ジアニオンをコハク酸無水物で処理
して式XIIの化合物に変える。
して式XIIの化合物に変える。
得られた式XIIの化合物を、ついで、通常の
方法によつてエステル化し、式の化合物
を得る。例えば、エーテル性ジアゾアルカンを
用いるか、大規模な合成には、塩酸中のアルカ
ノールが有用である。
方法によつてエステル化し、式の化合物
を得る。例えば、エーテル性ジアゾアルカンを
用いるか、大規模な合成には、塩酸中のアルカ
ノールが有用である。
式の化合物を、ついで、高温で、Ｎ，
Ｎ−ジアルキルホルムアミドジメチルアセター
ルと反応させて式の化合物に変える。好
ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタールは80℃以上の温度で使用する。
例えば、100℃２時間反応させて式の化
合物を得る。
Ｎ−ジアルキルホルムアミドジメチルアセター
ルと反応させて式の化合物に変える。好
ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタールは80℃以上の温度で使用する。
例えば、100℃２時間反応させて式の化
合物を得る。
この反応は、高温度で比較的高収率で進行す
るが、式の化合物を所望のホルムアミド
と長期間、すなわち、１週間まで反応させるこ
とによつて、生成物の少々複雑な混合物が得ら
れる。この方法による式の化合物の製造
の最適条件は、痕跡量のｐ−トルエンスルホン
酸を使用して、正味のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール中で式の反応
体を撹拌することである。あるいはまた、アル
コキシド、例えば有機溶媒中のカリウムｔ−ブ
トキシを用いる塩基性触媒作用が採用される。
るが、式の化合物を所望のホルムアミド
と長期間、すなわち、１週間まで反応させるこ
とによつて、生成物の少々複雑な混合物が得ら
れる。この方法による式の化合物の製造
の最適条件は、痕跡量のｐ−トルエンスルホン
酸を使用して、正味のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール中で式の反応
体を撹拌することである。あるいはまた、アル
コキシド、例えば有機溶媒中のカリウムｔ−ブ
トキシを用いる塩基性触媒作用が採用される。
ついで、式の化合物がデイークマン環
化によつて、式の化合物から製造され
る。好ましくは、環化は塩基条件下で生じ、例
えば、好ましくは、有機溶媒中でカリウムｔ−
ブトキシドを用い、ついで、酸で反応を停止さ
せる。適当な有機溶媒には、ベンゼンおよびｔ
−ブタノールが包含されるが、より好ましい溶
媒はテトラヒドロフランである。
化によつて、式の化合物から製造され
る。好ましくは、環化は塩基条件下で生じ、例
えば、好ましくは、有機溶媒中でカリウムｔ−
ブトキシドを用い、ついで、酸で反応を停止さ
せる。適当な有機溶媒には、ベンゼンおよびｔ
−ブタノールが包含されるが、より好ましい溶
媒はテトラヒドロフランである。
最後に、式の化合物のアルキル化によ
つてチヤートＡの式の化合物が製造され
る。アルキル化は、式の反応体を炭酸カ
リウム中、アルキルヨウ化物で処理して定量的
に行なうことができる。
つてチヤートＡの式の化合物が製造され
る。アルキル化は、式の反応体を炭酸カ
リウム中、アルキルヨウ化物で処理して定量的
に行なうことができる。
チヤートＢは、チヤートＡの式の化合
物として製造された式XIの化合物をケリン
およびその類似体両方の製造に有用であること
が知られている式の中間体に変える方
法を示す。チヤートＢの方法に従つて、式
XIの化合物をバイヤービリガー酸化によつて、
式XIIの化合物に変える。この酸化には、ｍ
−クロロ過安息香酸が、有機溶媒中室温で使用
される。テトラヒドロフランまたはイソプロパ
ノールが、この酸化を行なう好ましい溶媒とし
て挙げられる。
物として製造された式XIの化合物をケリン
およびその類似体両方の製造に有用であること
が知られている式の中間体に変える方
法を示す。チヤートＢの方法に従つて、式
XIの化合物をバイヤービリガー酸化によつて、
式XIIの化合物に変える。この酸化には、ｍ
−クロロ過安息香酸が、有機溶媒中室温で使用
される。テトラヒドロフランまたはイソプロパ
ノールが、この酸化を行なう好ましい溶媒とし
て挙げられる。
最後に、式XIIの化合物は、エステル基の
メチルケトンへの変換によつて、式の
化合物に変換される。この目的のために、第３
級アミンの存在下、グリニヤ試薬が、キツカ
ワ，アイら〔Kikkawa.I.，and Yorifuji，T.，
Synthesis，887（1981）〕の方法に従つて使用さ
れる。
メチルケトンへの変換によつて、式の
化合物に変換される。この目的のために、第３
級アミンの存在下、グリニヤ試薬が、キツカ
ワ，アイら〔Kikkawa.I.，and Yorifuji，T.，
Synthesis，887（1981）〕の方法に従つて使用さ
れる。
チヤートＣは、チヤートＢの式の化
合物として製造された式Ｌの化合物を、ケ
リンまたはその類似体に変換させる方法の概要
を示す。チヤートＣの方法は、例えば、米国特
許第4284569号に開示されており、該特許のチ
ヤートＡ〜Ｄは、式Ｌの出発物質からの式
Ｌおよび式Ｌの種々の化合物の合成を
記載している。
合物として製造された式Ｌの化合物を、ケ
リンまたはその類似体に変換させる方法の概要
を示す。チヤートＣの方法は、例えば、米国特
許第4284569号に開示されており、該特許のチ
ヤートＡ〜Ｄは、式Ｌの出発物質からの式
Ｌおよび式Ｌの種々の化合物の合成を
記載している。
従つて、本明細書中のチヤートは、本発明の
新規方法および化合物の調製および用途を記載
するものである。
新規方法および化合物の調製および用途を記載
するものである。
実施例
つぎに実施例および参考例をあげて本発明をさ
らに詳しく説明する。
らに詳しく説明する。
実施例 １
３−カルボキシ−γ−オキソ−２−フランブタ
ン酸（式XII） チヤートＡを参照。
ン酸（式XII） チヤートＡを参照。
ジイソプロピルアミン202ｇを、機械的撹拌機、
滴下斗および窒素入口を備えた、炎で乾燥した
三口フラスコに加える。このアミンにテトラヒド
ロフラン（THF）600mlを加える。ついで、この
溶液を−78℃に冷却し、20分を要して、ｎ−ブチ
ルリチウム128ｇ（1.6モル、ヘキサン中）を加え
る。ｎ−ブチルリチウムの添加を完了したのち、
反応混合液を2.5時間撹拌し、その最後の１時間、
反応溶器をドライアイス浴に25％だけ浸す。この
時点で、リチウムジイソプロピルアミン（LDH）
が溶液から分離する。THF2を加え、均一な溶
液とする。反応溶液をドライアイス浴に完全に浸
し、THF600ml中、式XIの３−フラン酸100ｇ
を30分間を要して加える。３−フラン酸の添加を
完了したのち、反応混合液をさらに２時間撹拌す
る。この時点で、THF800ml中、コハク酸無水物
100ｇを滴下斗から速かに加える。固形物が、
直ちに溶液から分離し始める。反応混合液を室温
に暖めたのち、2N塩酸３で急冷する。全反応
混合液を、小型の分液斗に注ぐ。有機層を分離
させ、水層をトリクロロメタン３で逆抽出す
る。有機抽出液を乾燥し（MgSO4）、溶媒を真空
下で除去して灰白色の固体を得、それをエーテル
で洗浄ののち、精製された白色の表記化合物120
ｇを得る。融点181〜200℃。IR吸収（cm-1）：
3140、3120、2740、2640、1740、1705、1630、
1615、1570、1330、1270、1215、1165、890およ
び775。1H−NMR吸収（δ，CDCl3）：7.73、
7.05、3.38および2.71。マススペクトルのピー
ク：212、194、176、167、150、149、140、139、
95、55および39。
滴下斗および窒素入口を備えた、炎で乾燥した
三口フラスコに加える。このアミンにテトラヒド
ロフラン（THF）600mlを加える。ついで、この
溶液を−78℃に冷却し、20分を要して、ｎ−ブチ
ルリチウム128ｇ（1.6モル、ヘキサン中）を加え
る。ｎ−ブチルリチウムの添加を完了したのち、
反応混合液を2.5時間撹拌し、その最後の１時間、
反応溶器をドライアイス浴に25％だけ浸す。この
時点で、リチウムジイソプロピルアミン（LDH）
が溶液から分離する。THF2を加え、均一な溶
液とする。反応溶液をドライアイス浴に完全に浸
し、THF600ml中、式XIの３−フラン酸100ｇ
を30分間を要して加える。３−フラン酸の添加を
完了したのち、反応混合液をさらに２時間撹拌す
る。この時点で、THF800ml中、コハク酸無水物
100ｇを滴下斗から速かに加える。固形物が、
直ちに溶液から分離し始める。反応混合液を室温
に暖めたのち、2N塩酸３で急冷する。全反応
混合液を、小型の分液斗に注ぐ。有機層を分離
させ、水層をトリクロロメタン３で逆抽出す
る。有機抽出液を乾燥し（MgSO4）、溶媒を真空
下で除去して灰白色の固体を得、それをエーテル
で洗浄ののち、精製された白色の表記化合物120
ｇを得る。融点181〜200℃。IR吸収（cm-1）：
3140、3120、2740、2640、1740、1705、1630、
1615、1570、1330、1270、1215、1165、890およ
び775。1H−NMR吸収（δ，CDCl3）：7.73、
7.05、3.38および2.71。マススペクトルのピー
ク：212、194、176、167、150、149、140、139、
95、55および39。
実施例 ２
３−カルボキシ−γ−オキソ−２−フランブタ
ン酸ビス（メチルエステル）（式：R11
はメチル） チヤートＡを参照。
ン酸ビス（メチルエステル）（式：R11
はメチル） チヤートＡを参照。
実施例１の式XIIの生成物170mgをトリクロロ
メタン10ml中に懸濁させ、過剰のジアゾメタンで
処理する。TLC（５％EtOAc／CHCl3）が、ビス
メチルエステルへ完全に変換したことを示した
ら、トリクロロメタンを真空中で除去して粗生成
物211mgを得、それをクロマトグラフイーに付し
て（Merck Ｂ，５％EtOAc／CHCl3）、無色油
状物の精製した表記生成物211mgを得る。
メタン10ml中に懸濁させ、過剰のジアゾメタンで
処理する。TLC（５％EtOAc／CHCl3）が、ビス
メチルエステルへ完全に変換したことを示した
ら、トリクロロメタンを真空中で除去して粗生成
物211mgを得、それをクロマトグラフイーに付し
て（Merck Ｂ，５％EtOAc／CHCl3）、無色油
状物の精製した表記生成物211mgを得る。
シリカゲルTLCのRf（トリクロロメタン中５％
酢酸エチル）：0.39。IR吸収（cm-1）：3050、
1735、1695、1590、1480、1440、1400、1360、
1305、1280および1160。1H−NMR吸収（δ，
CDCl3）：7.5、6.83、3.90、3.71、3.30および2.75。
マススペクトルのピーク：240、208、181、176、
153、149、123、95、55および38。
酢酸エチル）：0.39。IR吸収（cm-1）：3050、
1735、1695、1590、1480、1440、1400、1360、
1305、1280および1160。1H−NMR吸収（δ，
CDCl3）：7.5、6.83、3.90、3.71、3.30および2.75。
マススペクトルのピーク：240、208、181、176、
153、149、123、95、55および38。
実施例 ３
β−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−３−メト
キシカルボニル−γ−オキソ−２−フランブタ
ン酸ビス（メチルエステル）（式：R3、
R4およびR11は全てメチル） チヤートＡを参照。
キシカルボニル−γ−オキソ−２−フランブタ
ン酸ビス（メチルエステル）（式：R3、
R4およびR11は全てメチル） チヤートＡを参照。
実施例２の式の生成物500mgおよびＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
230mgを正確に100℃で１時間加熱する。ついで、
反応混合液を室温に冷却し、過剰のアセタールお
よびメタノールを真空下で除去する。得られた褐
色の油をクロマトグラフイーに付して（酢酸エチ
ル中５％メタノールで溶出）、黄色の油状の表記
生成物を280mgを得る。
Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
230mgを正確に100℃で１時間加熱する。ついで、
反応混合液を室温に冷却し、過剰のアセタールお
よびメタノールを真空下で除去する。得られた褐
色の油をクロマトグラフイーに付して（酢酸エチ
ル中５％メタノールで溶出）、黄色の油状の表記
生成物を280mgを得る。
シリカゲルTLCのRf（酢酸エチル中５％メタノ
ール）：0.4。IR吸収（cm-1）：3120、2950、1725、
1640、1560、1430、1405、1390、1320および
1160。NMR吸収（δ，CDCl3）：7.45、6.95、
6.73、3.82、3.68および3.07。マススペクトルの
ピーク：295、263、264、237、236、218、182、
153、142および139。
ール）：0.4。IR吸収（cm-1）：3120、2950、1725、
1640、1560、1430、1405、1390、1320および
1160。NMR吸収（δ，CDCl3）：7.45、6.95、
6.73、3.82、3.68および3.07。マススペクトルの
ピーク：295、263、264、237、236、218、182、
153、142および139。
実施例 ４
６−ホルミル−４，７−ジヒドロキシ−５−ベ
ンゾフランカルボン酸メチルエステル（式
：R11はメチル） チヤートＡを参照。
ンゾフランカルボン酸メチルエステル（式
：R11はメチル） チヤートＡを参照。
Ａ 製造例 １
窒素雰囲気下、金属カリウム50mg（1.28ミリモ
ル）を撹拌しながら、ｔ−ブタノール５mlに加え
る。金属カリウムが溶解したのち、ｔ−ブタノー
ル５ml中、式の化合物190mgを室温で加え
る。ジエステル数滴を溶液に滴下すると、深紅色
が現われる。この色は、時間の経過とともに、ゆ
つくりと黄色に退色する。実施例３のの生
成物の添加を完了したのち、さらに、反応混合液
を１時間撹拌し、ついで水を希釈する。反応混合
液を2N塩酸で酸性にし、ジエチルエーテル、つ
いでトリクロロメタンで抽出する。有機抽出液を
合し、乾燥し（MgSO4）、溶媒を真空下で除去し
て褐色固体を得、それをクロマトグラフイーに付
して、表記生成物40mgを得る。
ル）を撹拌しながら、ｔ−ブタノール５mlに加え
る。金属カリウムが溶解したのち、ｔ−ブタノー
ル５ml中、式の化合物190mgを室温で加え
る。ジエステル数滴を溶液に滴下すると、深紅色
が現われる。この色は、時間の経過とともに、ゆ
つくりと黄色に退色する。実施例３のの生
成物の添加を完了したのち、さらに、反応混合液
を１時間撹拌し、ついで水を希釈する。反応混合
液を2N塩酸で酸性にし、ジエチルエーテル、つ
いでトリクロロメタンで抽出する。有機抽出液を
合し、乾燥し（MgSO4）、溶媒を真空下で除去し
て褐色固体を得、それをクロマトグラフイーに付
して、表記生成物40mgを得る。
シリカゲルTLCのRf（５％EtOAc／CHCl3）：
0.50。IR吸収（cm-1）：3500、2600、1670、1640、
1580、1430、1360、1300および1250。NMR吸収
（δ，CDCl3）：10.5、7.81、7.0および4.0。マスス
ペクトルのピーク：236、205、204、203、176、
149、148、147、119および63。
0.50。IR吸収（cm-1）：3500、2600、1670、1640、
1580、1430、1360、1300および1250。NMR吸収
（δ，CDCl3）：10.5、7.81、7.0および4.0。マスス
ペクトルのピーク：236、205、204、203、176、
149、148、147、119および63。
Ｂ 製造例 ２
カリウムｔ−ブトキシド319ｇを窒素雰囲気下、
乾燥THF20mlに加える。この混合物を−78℃に
冷却し、THF15ml中、式の出発物質420mg
を0.23ml／分の速度にてシリンジポンプで加え
る。深紅色が現われる。添加完了後、反応混合液
をさらに30分間撹拌し、ついで反応を2N塩酸の
添加によつて−78℃で停止させる。ついで、反応
混合液を室温に暖め、分液斗に注ぐ。2N塩酸
50mlを加え、反応混合液を酢酸エチルで抽出する
（３×75ml）。ついで、水層をトリクロロメタンで
抽出する。有機抽出液を合し、乾燥し
（MgSO4）、溶媒を真空下で除去して褐色の固体
340mgを得る。この固体をシリカゲル上でクロマ
トグラフイーに付し、トリクロロメタン中５％酢
酸エチルで溶出して、表記生成物200mgを得る。
乾燥THF20mlに加える。この混合物を−78℃に
冷却し、THF15ml中、式の出発物質420mg
を0.23ml／分の速度にてシリンジポンプで加え
る。深紅色が現われる。添加完了後、反応混合液
をさらに30分間撹拌し、ついで反応を2N塩酸の
添加によつて−78℃で停止させる。ついで、反応
混合液を室温に暖め、分液斗に注ぐ。2N塩酸
50mlを加え、反応混合液を酢酸エチルで抽出する
（３×75ml）。ついで、水層をトリクロロメタンで
抽出する。有機抽出液を合し、乾燥し
（MgSO4）、溶媒を真空下で除去して褐色の固体
340mgを得る。この固体をシリカゲル上でクロマ
トグラフイーに付し、トリクロロメタン中５％酢
酸エチルで溶出して、表記生成物200mgを得る。
実施例 ５
６−ホルミル−４，７−ジメトキシ−５−ベン
ゾフランカルボン酸メチルエステル（式
：R1およびR11はメチル） チヤートＡを参照。
ゾフランカルボン酸メチルエステル（式
：R1およびR11はメチル） チヤートＡを参照。
６−ホルミル−４，７−ジヒドロキシ−５−ベ
ンゾフランカルボン酸メチルエステル4.70ｇ（実
施例４）をアセトン100mlに加え、ついで、ヨウ
化メチル5.65ｇおよび炭酸カリウム5.0ｇを加え
る。得られた混合物を24時間加熱還流する。反応
混合液を室温に冷却し、トリクロロメタン100ml
を加える。水200mlを加える。有機層を分離し、
水層をトリクロロメタンで逆抽出する（２×75
ml）。有機層を合し、乾燥し（MgSO4）、溶媒を
真空下で除去して黄色の油を得る。シリカゲル
100ｇ上でクロマトグラフイーに付し、トリクロ
ロメタン中５％の酢酸エチルで溶出し、淡黄色油
状の表記化合物5.6ｇを得る。これは放置により
ゆつくりと結晶化する。メタノールから再結晶さ
せて精製生成物を得る。融点89.9〜90.8℃。
ンゾフランカルボン酸メチルエステル4.70ｇ（実
施例４）をアセトン100mlに加え、ついで、ヨウ
化メチル5.65ｇおよび炭酸カリウム5.0ｇを加え
る。得られた混合物を24時間加熱還流する。反応
混合液を室温に冷却し、トリクロロメタン100ml
を加える。水200mlを加える。有機層を分離し、
水層をトリクロロメタンで逆抽出する（２×75
ml）。有機層を合し、乾燥し（MgSO4）、溶媒を
真空下で除去して黄色の油を得る。シリカゲル
100ｇ上でクロマトグラフイーに付し、トリクロ
ロメタン中５％の酢酸エチルで溶出し、淡黄色油
状の表記化合物5.6ｇを得る。これは放置により
ゆつくりと結晶化する。メタノールから再結晶さ
せて精製生成物を得る。融点89.9〜90.8℃。
シリカゲルTLCのRf（５％EtOAc／CHCl3）：
0.44。IR吸収（cm-1）：1730、1680、1600、1470、
1440、1390、1340、1305、1290、1060、980およ
び930。NMR吸収（δ，CDCl3）：10.4、7.83、
6.97、4.38および3.98。マススペクトルのピー
ク：264、249、236、233、221、205、203、189お
よび147。
0.44。IR吸収（cm-1）：1730、1680、1600、1470、
1440、1390、1340、1305、1290、1060、980およ
び930。NMR吸収（δ，CDCl3）：10.4、7.83、
6.97、4.38および3.98。マススペクトルのピー
ク：264、249、236、233、221、205、203、189お
よび147。
実施例 ６
６−ヒドロキシ−４，７−ジメトキシ−５−ベ
ンゾフランカルボン酸メチルエステル（式
XII：R1およびR11はメチル） チヤートＢを参照。
ンゾフランカルボン酸メチルエステル（式
XII：R1およびR11はメチル） チヤートＢを参照。
Ａ （方法１）
イソプロパノール8.0ml中、６−ホルミル−４，
７−ジメトキシ−５−ベンゾフランカルボン酸メ
チルエステル104.0mg（実施例５）を室温で85％
ｍ−クロロ過安息香酸（MCPBA）188mgで処理
し、一夜撹拌する。溶媒をロータリー・エバポレ
ータで除去し、残渣を10％炭酸ナトリウム水溶液
10mlおよびジエチルエーテル10mlにとる。30分間
撹拌後、層を分離させ、水層をさらにジエチルエ
ーテルで抽出する（１×20ml）。エーテル抽出液
を合し乾燥する（MgSO4）。残渣を、シリカゲル
20ｇ上でクロマトグラフイーに付し、ヘキサン異
性体（Skellysolve Ｂ）中20％酢酸エチルで溶出
して表記生成物の白色固体63.2mgを得る。融点82
〜84℃（収率63％）。
７−ジメトキシ−５−ベンゾフランカルボン酸メ
チルエステル104.0mg（実施例５）を室温で85％
ｍ−クロロ過安息香酸（MCPBA）188mgで処理
し、一夜撹拌する。溶媒をロータリー・エバポレ
ータで除去し、残渣を10％炭酸ナトリウム水溶液
10mlおよびジエチルエーテル10mlにとる。30分間
撹拌後、層を分離させ、水層をさらにジエチルエ
ーテルで抽出する（１×20ml）。エーテル抽出液
を合し乾燥する（MgSO4）。残渣を、シリカゲル
20ｇ上でクロマトグラフイーに付し、ヘキサン異
性体（Skellysolve Ｂ）中20％酢酸エチルで溶出
して表記生成物の白色固体63.2mgを得る。融点82
〜84℃（収率63％）。
Ｂ （方法）
溶媒としてTHFを代りに用い、出発物質101.5
mgおよびMCPBA184mgを用いて前記の反応をく
り返して精製生成体30.0mgを得る。融点82〜84
℃。
mgおよびMCPBA184mgを用いて前記の反応をく
り返して精製生成体30.0mgを得る。融点82〜84
℃。
実施例 ７
１−（６−ヒドロキシ−４，７−ジメトキシ−
５−ベンゾフラニル）エタノン（式：
R1はメチル） Ａ 100mlの三口フラスコをオーブンで乾燥し、
窒素雰囲気下で冷却する。ベンゼン10mlをフラ
スコに入れ、ついで、ジエチルエーテル中、
2.9Mメチルマグネシウム臭化物2.0mlを入れ
る。この溶液に乾燥トリエチルアミン2.45mlを
加え、得られた混合液を８〜10℃に冷却する。
ついで、乾燥ベンゼン15ml中、６−ヒドロキシ
−４，７−ジメトキシ−５−ベンゾフランカル
ボン酸メチルエステル250ｇ（実施例６）を15
分間を要してこの冷反応混合液に滴下する。得
られた混合液は黄色である。氷浴をはずし、室
温で6.5時間撹拌を続ける。
５−ベンゾフラニル）エタノン（式：
R1はメチル） Ａ 100mlの三口フラスコをオーブンで乾燥し、
窒素雰囲気下で冷却する。ベンゼン10mlをフラ
スコに入れ、ついで、ジエチルエーテル中、
2.9Mメチルマグネシウム臭化物2.0mlを入れ
る。この溶液に乾燥トリエチルアミン2.45mlを
加え、得られた混合液を８〜10℃に冷却する。
ついで、乾燥ベンゼン15ml中、６−ヒドロキシ
−４，７−ジメトキシ−５−ベンゾフランカル
ボン酸メチルエステル250ｇ（実施例６）を15
分間を要してこの冷反応混合液に滴下する。得
られた混合液は黄色である。氷浴をはずし、室
温で6.5時間撹拌を続ける。
Ｂ 前記の反応混合液を氷で冷却し、飽和塩化ア
ンモニウム10mlを添加して反応を停止させる。
つぎにジエチルエーテル40mlを、2NHCl（30
ml）と共に加える。層を分離し、エーテル層を
乾燥し（MgSO4）、油状に濃縮する。この粗混
合物を２時間５％水酸化カリウム水溶液10mlと
共に加熱する。ついで、混合液を注意深く酸性
にし（6NHCl）、酢酸エチルで抽出する（３×
25ml）。有機抽出物を合し、飽和重炭酸ナトリ
ウムで洗浄し（２×20ml）、乾燥する
（MgSO4）。溶媒を蒸発させて黄色の固体0.13
ｇを得、シリカゲル上でクロマトグラフイーに
付し、スケリソルブ（Skellysolve）BSSB中
20％酢酸エチルで溶出して、表記の生成物
0.128ｇを得る。これをヘキサン−酢酸エチル
（10：１）から再結晶させて精製した明黄色の
表記の固体生成物85mgを得る。
ンモニウム10mlを添加して反応を停止させる。
つぎにジエチルエーテル40mlを、2NHCl（30
ml）と共に加える。層を分離し、エーテル層を
乾燥し（MgSO4）、油状に濃縮する。この粗混
合物を２時間５％水酸化カリウム水溶液10mlと
共に加熱する。ついで、混合液を注意深く酸性
にし（6NHCl）、酢酸エチルで抽出する（３×
25ml）。有機抽出物を合し、飽和重炭酸ナトリ
ウムで洗浄し（２×20ml）、乾燥する
（MgSO4）。溶媒を蒸発させて黄色の固体0.13
ｇを得、シリカゲル上でクロマトグラフイーに
付し、スケリソルブ（Skellysolve）BSSB中
20％酢酸エチルで溶出して、表記の生成物
0.128ｇを得る。これをヘキサン−酢酸エチル
（10：１）から再結晶させて精製した明黄色の
表記の固体生成物85mgを得る。
実施例７の生成物は、米国特許第4284569号
の実施例１の生成物と同一であり、従つて、ケ
リンおよびその類似体の製造に有用である。例
えば、米国特許第4284569号の実施例２〜21参
照。
の実施例１の生成物と同一であり、従つて、ケ
リンおよびその類似体の製造に有用である。例
えば、米国特許第4284569号の実施例２〜21参
照。
参考例 １
７−メチルチオメチル−４，９−ジエトキシフ
ロクロモン（式XL：R1はエチル、R12はメ
チルチオメチルおよびR13はメチル）。
ロクロモン（式XL：R1はエチル、R12はメ
チルチオメチルおよびR13はメチル）。
チヤートＣを参照。
Ａ ６−ホルミル−４，７−ジヒドロキシ−５−
ベンゾフランカルボン酸メチルエステル4.70ｇ
（実施例４）をアセトン100mlに加え、ついで、
ヨウ化エチル5.80mgおよび炭酸カリウム5.0ｇ
を加える。得られた混合液を24時間加熱還流す
る。反応混合液を室温に冷却し、トリクロロメ
タン100mlを加える。水200mlを加える。有機層
を分離し、水層をトリクロロメタンで逆抽出す
る（２×75ml）。有機層を合し、乾燥し
（MgSO4）、溶媒を真空下で除去して残渣を得
る。シリカゲル100ｇ上でクロマトグラフイー
に付し、トリクロロメタン中５％酢酸エチルで
溶出し、生成物を得る。
ベンゾフランカルボン酸メチルエステル4.70ｇ
（実施例４）をアセトン100mlに加え、ついで、
ヨウ化エチル5.80mgおよび炭酸カリウム5.0ｇ
を加える。得られた混合液を24時間加熱還流す
る。反応混合液を室温に冷却し、トリクロロメ
タン100mlを加える。水200mlを加える。有機層
を分離し、水層をトリクロロメタンで逆抽出す
る（２×75ml）。有機層を合し、乾燥し
（MgSO4）、溶媒を真空下で除去して残渣を得
る。シリカゲル100ｇ上でクロマトグラフイー
に付し、トリクロロメタン中５％酢酸エチルで
溶出し、生成物を得る。
Ｂ イソプロパノール8.0ml中、前記Ａで得られ
た６−ホルミル−４，７−ジエトキシ−５−ベ
ンゾフランカルボン酸メチルエステル10.50mg
を、室温で85％ｍ−クロロ過安息香酸
（MCPBA）188mgで処理し、一夜撹拌する。溶
媒をロータリー・エバポレータで除去し、残渣
を10％炭酸ナトリウム水溶液10mlおよびジエチ
ルエーテル10mlに取る。30分間の撹拌後、層を
分離し、水層をさらにジエチルエーテル（１×
20ml）で抽出する。エーテル抽出液を合し、乾
燥する（MgSO4）。残渣をシリカゲル20ｇ上で
クロマトグラフイーに付し、ヘキサン異性体
（Skellysolve Ｂ）中20％酢酸エチルで溶出し
て生成物を得る。
た６−ホルミル−４，７−ジエトキシ−５−ベ
ンゾフランカルボン酸メチルエステル10.50mg
を、室温で85％ｍ−クロロ過安息香酸
（MCPBA）188mgで処理し、一夜撹拌する。溶
媒をロータリー・エバポレータで除去し、残渣
を10％炭酸ナトリウム水溶液10mlおよびジエチ
ルエーテル10mlに取る。30分間の撹拌後、層を
分離し、水層をさらにジエチルエーテル（１×
20ml）で抽出する。エーテル抽出液を合し、乾
燥する（MgSO4）。残渣をシリカゲル20ｇ上で
クロマトグラフイーに付し、ヘキサン異性体
（Skellysolve Ｂ）中20％酢酸エチルで溶出し
て生成物を得る。
Ｃ 100mlの三口フラスコをオーブンで乾燥し、
窒素雰囲気下で冷却する。ベンゼン10mlをフラ
スコに入れ、ついでジエチルエーテル中、
2.9Mヨウ化メチルマグネシウム2.0mlを入れ
る。この溶液に乾燥トリエチルアミン2.45mlを
加え、得られた混合液を８〜10℃に冷却する。
ついで、乾燥ベンゼン15ml中、前記Ｂで得られ
た６−ヒドロキシ−４，７−ジメトキシ−５−
ベンゾフランカルボン酸メチルエステル250ｇ
の溶液を15分間を要してこの冷反応混合液に滴
下する。氷浴をはずし、室温で6.5時間撹拌を
続ける。
窒素雰囲気下で冷却する。ベンゼン10mlをフラ
スコに入れ、ついでジエチルエーテル中、
2.9Mヨウ化メチルマグネシウム2.0mlを入れ
る。この溶液に乾燥トリエチルアミン2.45mlを
加え、得られた混合液を８〜10℃に冷却する。
ついで、乾燥ベンゼン15ml中、前記Ｂで得られ
た６−ヒドロキシ−４，７−ジメトキシ−５−
ベンゾフランカルボン酸メチルエステル250ｇ
の溶液を15分間を要してこの冷反応混合液に滴
下する。氷浴をはずし、室温で6.5時間撹拌を
続ける。
Ｄ 前記Ｃの反応混合液を氷中で冷却し、飽和塩
化アンモニウム10mlを添加して反応を停止させ
る。つぎに、2NHCl 30mlと共にジエチルエー
テル40mlを加える。層を分離し、エーテル層を
乾燥し（MgSO4）、油状に濃縮する。この粗混
合物を、５％水酸化カリウム水溶液10mlと共に
２時間加熱する。ついで、混合液を注意深く酸
性にし（6NHCl）、酢酸エチルで抽出する（３
×25ml）。有機抽出液を合し、飽和重炭酸ナト
リウムで洗浄し（２×20ml）、乾燥する
（MgSO4）。溶媒を蒸発させて残渣を得、シリ
カゲルクロマトグラフイーに付し、スケリソル
ブ（Skellysolve）Ｂ中20％酢酸エチルで溶出
して生成物を得る。
化アンモニウム10mlを添加して反応を停止させ
る。つぎに、2NHCl 30mlと共にジエチルエー
テル40mlを加える。層を分離し、エーテル層を
乾燥し（MgSO4）、油状に濃縮する。この粗混
合物を、５％水酸化カリウム水溶液10mlと共に
２時間加熱する。ついで、混合液を注意深く酸
性にし（6NHCl）、酢酸エチルで抽出する（３
×25ml）。有機抽出液を合し、飽和重炭酸ナト
リウムで洗浄し（２×20ml）、乾燥する
（MgSO4）。溶媒を蒸発させて残渣を得、シリ
カゲルクロマトグラフイーに付し、スケリソル
ブ（Skellysolve）Ｂ中20％酢酸エチルで溶出
して生成物を得る。
Ｅ 水素化ナトリウム（油中50％懸濁、20.1ｇ）
およびテトラヒドロフラン20ml（水素化アルミ
ニウムリチウムで新たに蒸留）を窒素雰囲気下
で合してスラリーを形成させ、これに前記Ｄの
生成物56ｇ、２−（メチルチオ）酢酸エチル
26.4ｇおよび乾燥テトラヒドロフラン50mlの混
合液を滴下する。滴下完了後（1.5時間）、反応
混合液を15分間蒸気浴上で加熱し、室温に冷却
する。氷水300mlを注意深く加えて過剰の水素
化ナトリウムを分解する。ジエチルエーテル
600mlで洗浄して水層を得、それをメタノール
100mlおよび濃塩酸75mlで希釈する。ついで、
この混合液を45分間還流し、室温まで冷却す
る。塩化メチレン600mlで抽出し、有機抽出液
を乾燥し、減圧下で濃縮して精製した表記の生
成物を得る。
およびテトラヒドロフラン20ml（水素化アルミ
ニウムリチウムで新たに蒸留）を窒素雰囲気下
で合してスラリーを形成させ、これに前記Ｄの
生成物56ｇ、２−（メチルチオ）酢酸エチル
26.4ｇおよび乾燥テトラヒドロフラン50mlの混
合液を滴下する。滴下完了後（1.5時間）、反応
混合液を15分間蒸気浴上で加熱し、室温に冷却
する。氷水300mlを注意深く加えて過剰の水素
化ナトリウムを分解する。ジエチルエーテル
600mlで洗浄して水層を得、それをメタノール
100mlおよび濃塩酸75mlで希釈する。ついで、
この混合液を45分間還流し、室温まで冷却す
る。塩化メチレン600mlで抽出し、有機抽出液
を乾燥し、減圧下で濃縮して精製した表記の生
成物を得る。
チヤートＡ（つづき）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (i) 式： で示される化合物のリチウム・ジアニオンを
コハク酸無水物と反応させ、 (ii) 工程(i)で得られた式： で示されるケト二酸を炭素数１〜４のアルキ
ルでエステル化し、 (iii) 工程(ii)で得られた式： ［式中、R11は炭素数１〜４のアルキルを意
味する］ で示されるケトジエステルを式： ［式中、R3およびR4は同一または異なつて、
炭素数１〜４のアルキルを意味する］ で示されるアミドアセタールと反応させ、 (iv) 工程(iii)で得られた式： ［式中、R3，R4およびR11は前記と同じ］ で示される化合物を環化させ、 (v) 工程(iv)で得られた式： ［式中、R11は前記と同じ］ で示されるベンゾフランを炭素数１〜４のアル
キルでジアルキル化し、 (vi) 工程(v)で得られた式： ［式中、R11は前記と同じ、R1は炭素数１〜
４のアルキルを意味する］ で示される化合物を酸化させ、ついで (vii) 工程(vi)で得られた式： ［式中、R1およびR11は前記と同じ］ で示される化合物を還元することを特徴とする
式 で示される化合物の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/378,687 US4434296A (en) | 1982-05-17 | 1982-05-17 | Process for preparing intermediates for antiatherosclerotic compounds |
| US378687 | 1982-05-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58213771A JPS58213771A (ja) | 1983-12-12 |
| JPH047346B2 true JPH047346B2 (ja) | 1992-02-10 |
Family
ID=23494134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58084864A Granted JPS58213771A (ja) | 1982-05-17 | 1983-05-13 | フラン酸を用いる抗アテローム性動脈硬化症フロクロモンの製造用中間体の製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4434296A (ja) |
| EP (1) | EP0095835B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58213771A (ja) |
| DE (1) | DE3367386D1 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4609739A (en) * | 1984-11-06 | 1986-09-02 | The Upjohn Company | Synthetic routes to benzofurans and benzothiophenes and intermediates therefor |
| US4758676A (en) * | 1984-12-07 | 1988-07-19 | The Upjohn Company | Intermediates for antiatherosclerotic furochromones |
| US4623737A (en) | 1984-12-07 | 1986-11-18 | The Upjohn Company | Synthesis of precursors of anti-atherosclerotic furochromones |
| NZ536190A (en) * | 2002-04-17 | 2007-08-31 | Cytokinetics Inc | Compounds for treating cellular proliferative diseases by modulating the activity of the mitotic kinesin KSP |
| DE60326248D1 (de) * | 2002-07-17 | 2009-04-02 | Cytokinetics Inc | Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von zellulären proliferativen erkrankungen |
| EP1554265A4 (en) * | 2002-09-13 | 2008-05-07 | Cytokinetics Inc | COMPOSITIONS, COMPOSITIONS AND M THODES |
| US20050165089A1 (en) * | 2003-10-06 | 2005-07-28 | Gustave Bergnes | Compounds, compositions and methods |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2680119A (en) | 1949-08-20 | 1954-06-01 | Smith Kline French Lab | Method for the production of khellin and related compounds |
| US4284569A (en) | 1979-02-13 | 1981-08-18 | The Upjohn Company | Antiatherosclerotic furochromones |
-
1982
- 1982-05-17 US US06/378,687 patent/US4434296A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-05-05 DE DE8383302524T patent/DE3367386D1/de not_active Expired
- 1983-05-05 EP EP83302524A patent/EP0095835B1/en not_active Expired
- 1983-05-13 JP JP58084864A patent/JPS58213771A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58213771A (ja) | 1983-12-12 |
| EP0095835B1 (en) | 1986-11-05 |
| US4434296A (en) | 1984-02-28 |
| DE3367386D1 (en) | 1986-12-11 |
| EP0095835A1 (en) | 1983-12-07 |
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