JPH0148256B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
本発明は７−ヒドロキシ−２−オキサ−ビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン酢酸エステ
ルからカルバサイクリン中間体を製造するための
方法に関する。この方法で安定で薬理学的作用を
有するカルバサイクリン誘導体を有利に製造する
ことができる。 西ドイツ国特許公開第2912409号公報にはカル
バサイクリンの合成が記載されており、この合成
は二環式ラクトンから出発し、ラクトン環の開裂
及びジカルボン酸エステルの形成下での酢酸エス
テルの導入を介し、先ず水素化した後環化してカ
ルバサイクリン中間体に導びく。この合成は多大
な合成費用を必要とするだけでなく、明らかに収
率を低めるいくつかの工程、例えば開裂したラク
トン環への酢酸メチルエステルの導入、特にジカ
ルボン酸ジエステルの環化及び引き続く脱カルボ
キシル化により行なわれる。 プロスタサイクリン前工程の７−ヒドロキシ−
２−オキサビシクロ−〔3.3.0〕オクタン−３−イ
リデン−酢酸エステルをあらかじめ酸化し、塩基
（及び引き続き還元）と反応させるとカルバサイ
クリン中間体である７−ヒドロキシ−３−オキソ
−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−２−イル−カル
ボン酸エステルが高い収率で得られた。 こうして本発明は一般式 〔式中、R1は炭素原子数１〜６の飽和アルキル
基又は炭素原子数７〜10のアルアルキル基を表わ
し；R2は水素原子、炭素原子数１〜６の飽和ア
ルキル基、炭素原子数７〜10のアルアルキル基、
テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル
基又はα−エトキシエチル基、アルキル基中の炭
素原子数が１〜４で、更にアルキル基がフエニル
基又は
ロ〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン酢酸エステ
ルからカルバサイクリン中間体を製造するための
方法に関する。この方法で安定で薬理学的作用を
有するカルバサイクリン誘導体を有利に製造する
ことができる。 西ドイツ国特許公開第2912409号公報にはカル
バサイクリンの合成が記載されており、この合成
は二環式ラクトンから出発し、ラクトン環の開裂
及びジカルボン酸エステルの形成下での酢酸エス
テルの導入を介し、先ず水素化した後環化してカ
ルバサイクリン中間体に導びく。この合成は多大
な合成費用を必要とするだけでなく、明らかに収
率を低めるいくつかの工程、例えば開裂したラク
トン環への酢酸メチルエステルの導入、特にジカ
ルボン酸ジエステルの環化及び引き続く脱カルボ
キシル化により行なわれる。 プロスタサイクリン前工程の７−ヒドロキシ−
２−オキサビシクロ−〔3.3.0〕オクタン−３−イ
リデン−酢酸エステルをあらかじめ酸化し、塩基
（及び引き続き還元）と反応させるとカルバサイ
クリン中間体である７−ヒドロキシ−３−オキソ
−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−２−イル−カル
ボン酸エステルが高い収率で得られた。 こうして本発明は一般式 〔式中、R1は炭素原子数１〜６の飽和アルキル
基又は炭素原子数７〜10のアルアルキル基を表わ
し；R2は水素原子、炭素原子数１〜６の飽和ア
ルキル基、炭素原子数７〜10のアルアルキル基、
テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル
基又はα−エトキシエチル基、アルキル基中の炭
素原子数が１〜４で、更にアルキル基がフエニル
基又は
【式】（ここでR3は炭素原子数１〜６
を有するアルキル基又はアリール基を表わす）で
置換されてよいトリアルキルシリル基を表わす〕
の３−オキソ−７−ヒドロキシ−ビシクロ
〔3.3.0〕−オクタン−２−イル−カルボン酸エス
テルの製法に関し、一般式 〔式中、R1及びR2は前記のものを表わす〕の７
−ヒドロキシ−２−オキサ−ビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−イリデン−酢酸エステルをあらか
じめ酸化した後、順次塩基及び還元剤と反応させ
ることを特徴とする。 一般式の化合物は、プロスタサイクリンの９
位のエーテル酸素がメチレン基に代わつている、
安定で薬理学的作用を有するカルバサイクリン誘
導体の製造のために非常に好適な中間体である。 一般式の化合物中のヒドロキシ基の酸化は専
門家に公知の方法により行なわれる。酸化剤又は
酸化法として例えばコリンズ試薬（tetrahedron
Letters、1968巻、第3368頁）、ジヨーンズ試薬
（J.Chem.Soc.1953巻、第2555頁）、クロロクロム
酸ピリジン（Tetrahedron Letters、1975巻、第
2647頁）、重クロム酸ピリジン（Tetrahedron
Letters、1979巻、第399頁）又はモツフアート−
プフイツツナー法（Moffat−Pfitzner−
Methode）を挙げることができる。酸化はコリ
ンズ試薬を用いて−20℃〜＋30℃で、有利に０〜
５℃で、又はジヨーンズ試薬を用いて−40℃〜＋
30℃で、有利に−30℃〜０℃、又はクロロクロム
酸ピリジン又は重クロム酸ピリジンを用いて−20
℃〜＋40℃で、有利に20℃〜30℃で酸化剤に対し
て不活性な有機溶剤中で実施する。溶剤としては
それぞれ使用した試薬により、塩化メチレン、ク
ロロホルム、塩化エチレン、ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等を使用することができる。ほとん
ど定量的に得られるケトン（ここでR1及びR2は
前記のものを表わす）を更に精製することなしに
先に使用する。 その先の反応にとつての塩基としては例えば：
３級アミン、例えば１，５−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−５−エン（DBN）及び１，８−ジ
アザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン
（DBU）、カリウム−tert−ブチレート、ナトリ
ウム−tert−ブチレートを挙げることができる。
特に有利な塩基はDBN及びDBUである。この反
応は溶剤を添加して、又は添加せずに−40℃〜＋
60℃、有利に０〜30℃で行なうことができる。溶
剤としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、トルオールを挙げることができ
る。引き続くケト基の還元は同一反応容器中で常
用の還元剤の添加により−80℃〜＋30℃、有利に
−30℃〜＋10℃の温度で実施する。還元剤として
は例えば硼水素化ナトリウム、リチウム−トリ−
tert−ブトキシ−アルミニウムハイドライド、硼
水素化亜鉛、アルミニウムイソプロピレート等が
好適であり、硼水素化ナトリウムが有利である。
溶解性を改良するために有利にアルコール、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノールを添加するのが良い。 一般式の化合物の粗生成物の薄層クロマトグ
ラフイーによる実験は非常にわずかな随伴物質の
みを示し、精製は不必要に思われるが、場合によ
りクロマトグラフイーにより精製することも出来
る。この際、一般式の純粋な化合物が一般式
の化合物から理論値の約70％の全収率で得られ
る。 炭素原子数１〜６を有する飽和アルキル基とは
直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、
tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル
基、tert−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基、イソヘキシル基等を表わす。炭素原子
数１〜４のアルキル基が特に有利である。 炭素原子数７〜10のアルアルキル基としては、
アルキル基が分枝鎖であつてもよいフエニルアル
キル基、例えばフエニルメチル基、フエニルエチ
ル基、α−フエニルエチル基、フエニルプロピル
基、フエニルブチル基、α−フエニルプロピル
基、α−フエニルブチル基を挙げることができ
る。炭素原子数７〜８のフエニルアルキル基が有
利である。 R2のトリアルキルシリル基のアルキル基は飽
和の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基を表わし、これはフエニル基
により置換されていてもよい（例えば、２−フエ
ニル−ブチル基、３−フエニルプロピル基、フエ
ニルメチル基）。 R3の意味においてアリール基とはフエニル基、
α−及びβ−ナフチル基、ビフエニリル基、並び
に塩素、臭素、C1〜4−アルキル基又はC1〜4−ア
ルコキシ基で置換されたフエニル基のことであ
る。炭素原子数１〜４を有するアルキル基として
はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−
ブチル基、tert−ブチル基を挙げることができ
る。炭素原子数１〜４のアルコキシ基としては、
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ
基、tert−ブトキシ基を挙げることができる。 本発明方法にとつて必要な一般式の出発物質
は一般式 〔式中、R2は前記のものを表わし、R4は水素原
子又は
置換されてよいトリアルキルシリル基を表わす〕
の３−オキソ−７−ヒドロキシ−ビシクロ
〔3.3.0〕−オクタン−２−イル−カルボン酸エス
テルの製法に関し、一般式 〔式中、R1及びR2は前記のものを表わす〕の７
−ヒドロキシ−２−オキサ−ビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−イリデン−酢酸エステルをあらか
じめ酸化した後、順次塩基及び還元剤と反応させ
ることを特徴とする。 一般式の化合物は、プロスタサイクリンの９
位のエーテル酸素がメチレン基に代わつている、
安定で薬理学的作用を有するカルバサイクリン誘
導体の製造のために非常に好適な中間体である。 一般式の化合物中のヒドロキシ基の酸化は専
門家に公知の方法により行なわれる。酸化剤又は
酸化法として例えばコリンズ試薬（tetrahedron
Letters、1968巻、第3368頁）、ジヨーンズ試薬
（J.Chem.Soc.1953巻、第2555頁）、クロロクロム
酸ピリジン（Tetrahedron Letters、1975巻、第
2647頁）、重クロム酸ピリジン（Tetrahedron
Letters、1979巻、第399頁）又はモツフアート−
プフイツツナー法（Moffat−Pfitzner−
Methode）を挙げることができる。酸化はコリ
ンズ試薬を用いて−20℃〜＋30℃で、有利に０〜
５℃で、又はジヨーンズ試薬を用いて−40℃〜＋
30℃で、有利に−30℃〜０℃、又はクロロクロム
酸ピリジン又は重クロム酸ピリジンを用いて−20
℃〜＋40℃で、有利に20℃〜30℃で酸化剤に対し
て不活性な有機溶剤中で実施する。溶剤としては
それぞれ使用した試薬により、塩化メチレン、ク
ロロホルム、塩化エチレン、ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等を使用することができる。ほとん
ど定量的に得られるケトン（ここでR1及びR2は
前記のものを表わす）を更に精製することなしに
先に使用する。 その先の反応にとつての塩基としては例えば：
３級アミン、例えば１，５−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−５−エン（DBN）及び１，８−ジ
アザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン
（DBU）、カリウム−tert−ブチレート、ナトリ
ウム−tert−ブチレートを挙げることができる。
特に有利な塩基はDBN及びDBUである。この反
応は溶剤を添加して、又は添加せずに−40℃〜＋
60℃、有利に０〜30℃で行なうことができる。溶
剤としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、トルオールを挙げることができ
る。引き続くケト基の還元は同一反応容器中で常
用の還元剤の添加により−80℃〜＋30℃、有利に
−30℃〜＋10℃の温度で実施する。還元剤として
は例えば硼水素化ナトリウム、リチウム−トリ−
tert−ブトキシ−アルミニウムハイドライド、硼
水素化亜鉛、アルミニウムイソプロピレート等が
好適であり、硼水素化ナトリウムが有利である。
溶解性を改良するために有利にアルコール、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノールを添加するのが良い。 一般式の化合物の粗生成物の薄層クロマトグ
ラフイーによる実験は非常にわずかな随伴物質の
みを示し、精製は不必要に思われるが、場合によ
りクロマトグラフイーにより精製することも出来
る。この際、一般式の純粋な化合物が一般式
の化合物から理論値の約70％の全収率で得られ
る。 炭素原子数１〜６を有する飽和アルキル基とは
直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、
tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル
基、tert−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基、イソヘキシル基等を表わす。炭素原子
数１〜４のアルキル基が特に有利である。 炭素原子数７〜10のアルアルキル基としては、
アルキル基が分枝鎖であつてもよいフエニルアル
キル基、例えばフエニルメチル基、フエニルエチ
ル基、α−フエニルエチル基、フエニルプロピル
基、フエニルブチル基、α−フエニルプロピル
基、α−フエニルブチル基を挙げることができ
る。炭素原子数７〜８のフエニルアルキル基が有
利である。 R2のトリアルキルシリル基のアルキル基は飽
和の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基を表わし、これはフエニル基
により置換されていてもよい（例えば、２−フエ
ニル−ブチル基、３−フエニルプロピル基、フエ
ニルメチル基）。 R3の意味においてアリール基とはフエニル基、
α−及びβ−ナフチル基、ビフエニリル基、並び
に塩素、臭素、C1〜4−アルキル基又はC1〜4−ア
ルコキシ基で置換されたフエニル基のことであ
る。炭素原子数１〜４を有するアルキル基として
はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−
ブチル基、tert−ブチル基を挙げることができ
る。炭素原子数１〜４のアルコキシ基としては、
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ
基、tert−ブトキシ基を挙げることができる。 本発明方法にとつて必要な一般式の出発物質
は一般式 〔式中、R2は前記のものを表わし、R4は水素原
子又は
【式】（ここでR3は炭素原子数１〜６
のアルキル基又はアリール基を表わす）を表わ
す〕の公知ラクトンと一般式 〔式中、R1は前記ものもを表わす〕のリチウム
酢酸エステルとを−80℃〜０℃、有利に−70℃〜
−50℃の温度で有機金属反応に好適な溶剤中で反
応させることにより製造することができる。溶剤
としては例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等を挙げ
ることができる。 脱水のためには有機金属反応の粗生成物を水と
不混和の溶剤、例えばトルオール、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテ
ル等、有利にトルオール中で触媒量の酸と共に、
20℃〜100℃、有利に20℃〜30℃の温度で処理す
る。酸としてはｐ−トルオールスルホン酸、硫
酸、塩酸、三弗化硼素等をあげることができる。 場合により存在するアシル基の鹸化は例えばア
ルコール中のアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土
類金属炭酸塩で行なわれる。アルコールとしては
脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノー
ル、ブタノール等、有利にメタノールを挙げるこ
とができる。アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土
類金属炭酸塩としては例えば炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等が
好適である。反応は−10℃〜70℃で、有利に25℃
で行なう。 カルバサイクリン誘導体への一般式の化合物
のその先の変換は公知法により、例えばトルオー
ル中の１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ンでの脱カルボアルコキシル、塩化ベンゾイル又
は無水酢酸でのエステル化及び保護基の脱離によ
り行なわれる。 この際得られた一般式 〔式中、R4は前記のものを表わす〕のケトンは
例えば西ドイツ国特許公開第2912409号又は同第
2845770号公報中の方法により所望のカルバサイ
クリンに導くことができる。 例 １ 〔（1S，2RS，5S，6S，7R）−７−ヒドロキシ
−３−オキソ−６−（ジメチル−tert−ブチル
−シリル−オキシメチル）−ビシクロ〔3.3.0〕
−オクタン−２−イル〕−カルボン酸エチルエ
ステル 塩化メチレン（無水）4.6中のコリンズ試薬
540ｇの溶液に塩化メチレン1.6中の（1S，5R，
6S，7R）−７−ヒドロキシ−６−（ジメチル−
tert−ブチル−シリルオキシメチル）−２−オキ
サビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン−
酢酸エチルエステル94.4ｇの溶液を氷浴温度で加
え、５℃で15分間撹拌し、引き続きエーテル10
で希釈し、有機相を５％炭酸水素ナトリウム溶液
と４回、水と１回、10％硫酸と２回及び水と３回
撹拌する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中
で濃縮する。 こうして得られたケトン（95ｇ）をテトラヒド
ロフラン320ml中に溶かし、０℃で１，５−ジア
ザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン134mlを加
え、０℃で105分間撹拌し、−20℃に冷却し、硼水
素化ナトリウム10.2ｇを加え、引き続きメタノー
ル385mlを加え、−20℃で100分間撹拌し、アセト
ン160mlを加え、30分間撹拌し、10％クエン酸溶
液２に注ぐ。エーテルで抽出し、有機相を水で
中性まで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空中で蒸発させる。残分をシリカゲル上でヘキサ
ン／エーテル（３＋２）を用いてクロマトグラフ
イーを行なうことにより無色油状物質として表題
化合物65.5ｇが得られる。 IR（CHCl3）：3520、2955、2930、2860、1750、
1720、1660、1620、834cm-1。 前記表題化合物にとつて出発物質は次のように
製造した： 1a） （1S，5R，6S，7R）−７−ベンゾイルオ
キシ−６−（ジメチル−tert−ブチル−シリル
オキシ−メチル）−２−オキサビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−オン ジメチルホルムアミド110ml中の（1S，5R，
6S，7R）−７−ベンゾイルオキシ−６−ヒドロ
キシ−メチル−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−オン100ｇ及びイミダゾール62
ｇの溶液に０℃でtert−ブチル−ジメチルシリ
ル−クロリド65ｇを加え、24℃で24時間アルゴ
ン雰囲気下に撹拌する。引き続き、エーテル６
で希釈し、５％硫酸で２回、水で４回振盪
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に濃
縮する。 残分をヘキサン／塩化メチレンから再結晶す
る。この際、無色結晶としてシリルエーテル
137ｇが得られる（融点75℃）。 1b） （1S，5R，6S，7R）−７−ヒドロキシ−
６−（ジメチルtert−ブチル−シリルオキシ−
メチル）−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン−３−イリデン−酢酸エチルエステル アルゴン雰囲気下に−25℃でヘキサン中の
１，６モルブチルリチウム溶液425mlをジイソ
プロピルアミン95mlに滴加し、−25℃で１時間
撹拌する。この混合物中に−70℃で酢酸エチル
エステル66mlを滴加し、20分間撹拌し、引き続
き、ジチルエーテル500ml及びテトラヒドロフ
ラン500ml中の例1aにより製造したシリルエー
テル66ｇの溶液を加える。−70℃で20分間撹拌
し、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶
液1.4及び10％クエン酸溶液1.4からの混合
物に注ぎ、エーテルで抽出し、有機抽出物を水
で中性まで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、真空中で蒸発濃縮する。残分をトルオー
ル1.5中に溶かし、ｐ−トルオールスルホン
酸1.5ｇを添加し、25℃で２時間撹拌し、真空
中で40℃で濃縮する。炭酸カリウム（無水）24
ｇを添加し、メタノール500mlを加え、３時間
25℃でアルゴン雰囲気下に撹拌する。引き続き
エーテルで希釈し、塩水で中性まで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残
分をシリカゲル上でヘキサン／酢酸エステル
（７＋３）を用いてクロマトグラフイーを行な
うことにより、無色結晶（融点35℃）として表
題化合物48ｇが得られる。 IR（CHCl3）：3520、2955、2930、2860、
1742、1635、832cm-1。 例 ２ 〔（1S，2RS，5S，6S，7R）−６−ベンジルオ
キシメチル−７−ヒドロキシ−３−オキソ−ビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン−２−イル〕−カルボ
ン酸エチルエステル 塩化メチレン250ml中のコリンズ試薬30ｇの溶
液に氷浴温度で塩化メチレン90ml中の（1S，5R，
6S，7R）−６−ベンジルオキシメチル−７−ヒド
ロキシ−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−３−イリデン−酢酸エチルエステル（例2a）
５ｇの溶液を加え、５℃で15分間撹拌する。引き
続き、エーテル600mlで希釈し、５％炭酸水素ナ
トリウム溶液で４回、水で１回、10％硫酸で２回
及び水で３回振盪する。硫酸マグネシウム上で乾
燥し、真空中で濃縮する。 残分（５ｇ）をテトラヒドロフラン18ml中に溶
かし、０℃で１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕
ノン−５−エン7.5mlを加え、０℃で100分間撹拌
し、−20℃に冷却し、硼水素化ナトリウム550mg及
びメタノール18mlを加え、−20℃で100分間撹拌
し、アセトン10mlを加え、30分間撹拌し、次いで
10％クエン酸溶液100mlに注ぐ。エーテルで抽出
し、有機相を水で中性まで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。シリカゲル
上でエーテル／ヘキサン（３＋２）を用いて残分
をクロマトグラフイーにかけると無色油状物質と
して表題化合物3.4ｇが得られる。 IR（CHCl3）：3540、2930、2860、1755、1725、
1660、1620cm-1。 前記表題化合物の出発物質は次のように製造さ
れた： 2a） （1S，5R，6S，7R）−６−ベンジルオキ
シメチル−７−ヒドロキシ−２−オキサ−ビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン−酢酸
エチルエステル ヘキサン中の0.91モルブチルリチウム溶液
550mlをジイソプロピルアミン69mlに−25℃で
アルゴン雰囲気下に滴下し、−25℃で１時間撹
拌する。この混合物中に−70℃で酢酸エチルエ
ステル49mlを滴加し、−70℃で20分間撹拌し、
ジエチルエーテル300ml及びテトラヒドロフラ
ン300ml中の（1S、5R、6S、7R）−６−ベンジ
ルオキシ−メチル−７−ヒドロキシ−２−オキ
サビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン26.2ｇ
の溶液を加える。20分後、反応混合物を飽和塩
化アンモニウム溶液１に注ぎ、エーテルで抽
出し、有機抽出物を塩水で中性まで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させる。 蒸発残分をトルオール700ml中に溶かし、ｐ
−トルオールスルホン酸0.25ｇに加え、25℃で
２時間撹拌し、真空中40℃でトルオール約400
mlを留去し、水で中性まで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮する。
残分をシリカゲル上でヘキサン／酢酸エステル
を用いてクロマトグラフイーにかけると無色結
晶として表題化合物20.3ｇ（融点59℃、ペンタ
ン／エーテルから）が得られる。 IR（CHCl3）：3540、2990、2945、2870、
1695、1639、1120cm-1。 参考例 （1S，5S，6S，7R）−７−ベンゾイルオキシ
−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−オン トルオール1.2中の例１により製造したβ−
ケトエステル47ｇの溶液に１，４−ジアザビシク
ロ〔2.2.0〕−オクタン157ｇを加え、５時間アル
ゴン雰囲気下に煮沸還流する。引き続き、真空下
で蒸発させ、残分をテトラヒドロフラン320ml中
に取り込み、０℃で塩化ベンゾイル23mlを加え、
０℃で15分間撹拌する。水９mlを加え、25℃で２
時間撹拌し、エーテル2.5中にこの結晶性泥状
物を溶かし、10％硫酸で数回、水で２回振盪し、
真空中濃縮する。残分を氷酢酸、水、THF（65＋
35＋10）中で30℃で５時間撹拌し、引き続き真空
中で蒸発濃縮する。残分をシリカゲル上エーテル
を用いてクロマトグラフイーを行なうと無色油状
物質として表題化合物24.2ｇが得られる。 IR（CHCl3）：3510、2945、1739、1712、1602、
1588、1278cm-1。
す〕の公知ラクトンと一般式 〔式中、R1は前記ものもを表わす〕のリチウム
酢酸エステルとを−80℃〜０℃、有利に−70℃〜
−50℃の温度で有機金属反応に好適な溶剤中で反
応させることにより製造することができる。溶剤
としては例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等を挙げ
ることができる。 脱水のためには有機金属反応の粗生成物を水と
不混和の溶剤、例えばトルオール、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテ
ル等、有利にトルオール中で触媒量の酸と共に、
20℃〜100℃、有利に20℃〜30℃の温度で処理す
る。酸としてはｐ−トルオールスルホン酸、硫
酸、塩酸、三弗化硼素等をあげることができる。 場合により存在するアシル基の鹸化は例えばア
ルコール中のアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土
類金属炭酸塩で行なわれる。アルコールとしては
脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノー
ル、ブタノール等、有利にメタノールを挙げるこ
とができる。アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土
類金属炭酸塩としては例えば炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等が
好適である。反応は−10℃〜70℃で、有利に25℃
で行なう。 カルバサイクリン誘導体への一般式の化合物
のその先の変換は公知法により、例えばトルオー
ル中の１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ンでの脱カルボアルコキシル、塩化ベンゾイル又
は無水酢酸でのエステル化及び保護基の脱離によ
り行なわれる。 この際得られた一般式 〔式中、R4は前記のものを表わす〕のケトンは
例えば西ドイツ国特許公開第2912409号又は同第
2845770号公報中の方法により所望のカルバサイ
クリンに導くことができる。 例 １ 〔（1S，2RS，5S，6S，7R）−７−ヒドロキシ
−３−オキソ−６−（ジメチル−tert−ブチル
−シリル−オキシメチル）−ビシクロ〔3.3.0〕
−オクタン−２−イル〕−カルボン酸エチルエ
ステル 塩化メチレン（無水）4.6中のコリンズ試薬
540ｇの溶液に塩化メチレン1.6中の（1S，5R，
6S，7R）−７−ヒドロキシ−６−（ジメチル−
tert−ブチル−シリルオキシメチル）−２−オキ
サビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン−
酢酸エチルエステル94.4ｇの溶液を氷浴温度で加
え、５℃で15分間撹拌し、引き続きエーテル10
で希釈し、有機相を５％炭酸水素ナトリウム溶液
と４回、水と１回、10％硫酸と２回及び水と３回
撹拌する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中
で濃縮する。 こうして得られたケトン（95ｇ）をテトラヒド
ロフラン320ml中に溶かし、０℃で１，５−ジア
ザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン134mlを加
え、０℃で105分間撹拌し、−20℃に冷却し、硼水
素化ナトリウム10.2ｇを加え、引き続きメタノー
ル385mlを加え、−20℃で100分間撹拌し、アセト
ン160mlを加え、30分間撹拌し、10％クエン酸溶
液２に注ぐ。エーテルで抽出し、有機相を水で
中性まで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空中で蒸発させる。残分をシリカゲル上でヘキサ
ン／エーテル（３＋２）を用いてクロマトグラフ
イーを行なうことにより無色油状物質として表題
化合物65.5ｇが得られる。 IR（CHCl3）：3520、2955、2930、2860、1750、
1720、1660、1620、834cm-1。 前記表題化合物にとつて出発物質は次のように
製造した： 1a） （1S，5R，6S，7R）−７−ベンゾイルオ
キシ−６−（ジメチル−tert−ブチル−シリル
オキシ−メチル）−２−オキサビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−オン ジメチルホルムアミド110ml中の（1S，5R，
6S，7R）−７−ベンゾイルオキシ−６−ヒドロ
キシ−メチル−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−オン100ｇ及びイミダゾール62
ｇの溶液に０℃でtert−ブチル−ジメチルシリ
ル−クロリド65ｇを加え、24℃で24時間アルゴ
ン雰囲気下に撹拌する。引き続き、エーテル６
で希釈し、５％硫酸で２回、水で４回振盪
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に濃
縮する。 残分をヘキサン／塩化メチレンから再結晶す
る。この際、無色結晶としてシリルエーテル
137ｇが得られる（融点75℃）。 1b） （1S，5R，6S，7R）−７−ヒドロキシ−
６−（ジメチルtert−ブチル−シリルオキシ−
メチル）−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン−３−イリデン−酢酸エチルエステル アルゴン雰囲気下に−25℃でヘキサン中の
１，６モルブチルリチウム溶液425mlをジイソ
プロピルアミン95mlに滴加し、−25℃で１時間
撹拌する。この混合物中に−70℃で酢酸エチル
エステル66mlを滴加し、20分間撹拌し、引き続
き、ジチルエーテル500ml及びテトラヒドロフ
ラン500ml中の例1aにより製造したシリルエー
テル66ｇの溶液を加える。−70℃で20分間撹拌
し、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶
液1.4及び10％クエン酸溶液1.4からの混合
物に注ぎ、エーテルで抽出し、有機抽出物を水
で中性まで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、真空中で蒸発濃縮する。残分をトルオー
ル1.5中に溶かし、ｐ−トルオールスルホン
酸1.5ｇを添加し、25℃で２時間撹拌し、真空
中で40℃で濃縮する。炭酸カリウム（無水）24
ｇを添加し、メタノール500mlを加え、３時間
25℃でアルゴン雰囲気下に撹拌する。引き続き
エーテルで希釈し、塩水で中性まで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残
分をシリカゲル上でヘキサン／酢酸エステル
（７＋３）を用いてクロマトグラフイーを行な
うことにより、無色結晶（融点35℃）として表
題化合物48ｇが得られる。 IR（CHCl3）：3520、2955、2930、2860、
1742、1635、832cm-1。 例 ２ 〔（1S，2RS，5S，6S，7R）−６−ベンジルオ
キシメチル−７−ヒドロキシ−３−オキソ−ビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン−２−イル〕−カルボ
ン酸エチルエステル 塩化メチレン250ml中のコリンズ試薬30ｇの溶
液に氷浴温度で塩化メチレン90ml中の（1S，5R，
6S，7R）−６−ベンジルオキシメチル−７−ヒド
ロキシ−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−３−イリデン−酢酸エチルエステル（例2a）
５ｇの溶液を加え、５℃で15分間撹拌する。引き
続き、エーテル600mlで希釈し、５％炭酸水素ナ
トリウム溶液で４回、水で１回、10％硫酸で２回
及び水で３回振盪する。硫酸マグネシウム上で乾
燥し、真空中で濃縮する。 残分（５ｇ）をテトラヒドロフラン18ml中に溶
かし、０℃で１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕
ノン−５−エン7.5mlを加え、０℃で100分間撹拌
し、−20℃に冷却し、硼水素化ナトリウム550mg及
びメタノール18mlを加え、−20℃で100分間撹拌
し、アセトン10mlを加え、30分間撹拌し、次いで
10％クエン酸溶液100mlに注ぐ。エーテルで抽出
し、有機相を水で中性まで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。シリカゲル
上でエーテル／ヘキサン（３＋２）を用いて残分
をクロマトグラフイーにかけると無色油状物質と
して表題化合物3.4ｇが得られる。 IR（CHCl3）：3540、2930、2860、1755、1725、
1660、1620cm-1。 前記表題化合物の出発物質は次のように製造さ
れた： 2a） （1S，5R，6S，7R）−６−ベンジルオキ
シメチル−７−ヒドロキシ−２−オキサ−ビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン−酢酸
エチルエステル ヘキサン中の0.91モルブチルリチウム溶液
550mlをジイソプロピルアミン69mlに−25℃で
アルゴン雰囲気下に滴下し、−25℃で１時間撹
拌する。この混合物中に−70℃で酢酸エチルエ
ステル49mlを滴加し、−70℃で20分間撹拌し、
ジエチルエーテル300ml及びテトラヒドロフラ
ン300ml中の（1S、5R、6S、7R）−６−ベンジ
ルオキシ−メチル−７−ヒドロキシ−２−オキ
サビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン26.2ｇ
の溶液を加える。20分後、反応混合物を飽和塩
化アンモニウム溶液１に注ぎ、エーテルで抽
出し、有機抽出物を塩水で中性まで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させる。 蒸発残分をトルオール700ml中に溶かし、ｐ
−トルオールスルホン酸0.25ｇに加え、25℃で
２時間撹拌し、真空中40℃でトルオール約400
mlを留去し、水で中性まで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮する。
残分をシリカゲル上でヘキサン／酢酸エステル
を用いてクロマトグラフイーにかけると無色結
晶として表題化合物20.3ｇ（融点59℃、ペンタ
ン／エーテルから）が得られる。 IR（CHCl3）：3540、2990、2945、2870、
1695、1639、1120cm-1。 参考例 （1S，5S，6S，7R）−７−ベンゾイルオキシ
−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−オン トルオール1.2中の例１により製造したβ−
ケトエステル47ｇの溶液に１，４−ジアザビシク
ロ〔2.2.0〕−オクタン157ｇを加え、５時間アル
ゴン雰囲気下に煮沸還流する。引き続き、真空下
で蒸発させ、残分をテトラヒドロフラン320ml中
に取り込み、０℃で塩化ベンゾイル23mlを加え、
０℃で15分間撹拌する。水９mlを加え、25℃で２
時間撹拌し、エーテル2.5中にこの結晶性泥状
物を溶かし、10％硫酸で数回、水で２回振盪し、
真空中濃縮する。残分を氷酢酸、水、THF（65＋
35＋10）中で30℃で５時間撹拌し、引き続き真空
中で蒸発濃縮する。残分をシリカゲル上エーテル
を用いてクロマトグラフイーを行なうと無色油状
物質として表題化合物24.2ｇが得られる。 IR（CHCl3）：3510、2945、1739、1712、1602、
1588、1278cm-1。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1は炭素原子数１〜６の飽和アルキル
基又は炭素原子数７〜10のアルアルキル基を表わ
し；R2は水素原子、炭素原子数１〜６の飽和ア
ルキル基、炭素原子数７〜10のアルアルキル基、
テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル
基又はα−エトキシエチル基、アルキル基中の炭
素原子数が１〜４で、更にアルキル基がフエニル
基又は【式】R3（ここでR3は炭素原子数１〜 ６を有するアルキル基又はアリール基を表わす）
で置換されていてよいトリアルキルシリル基を表
わす〕の３−オキソ−７−ヒドロキシ−ビシクロ
〔3.3.0〕−オクタン−２−イル−カルボン酸エス
テルを製造するために、一般式 〔式中、R1及びR2は前記のものを表わす〕の７
−ヒドロキシ−２−オキサ−ビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−イリデン−酢酸エステルをあらか
じめ酸化した後、順次塩基及び還元剤と反応させ
ることを特徴とするカルバサイクリン中間体の新
規製法。 ２ 第式の化合物をあらかじめ酸化した後、順
次１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−
エン（DBN）又は１，８−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデク−７−エン（DBU）及び還元剤
と反応させる特許請求の範囲第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3021895A DE3021895A1 (de) | 1980-06-06 | 1980-06-06 | Neues verfahren zur herstellung von carbacyclin-zwischenprodukten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5726644A JPS5726644A (en) | 1982-02-12 |
| JPH0148256B2 true JPH0148256B2 (ja) | 1989-10-18 |
Family
ID=6104355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8452781A Granted JPS5726644A (en) | 1980-06-06 | 1981-06-03 | Novel manufacture of carbacycline intermediate |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4359581A (ja) |
| EP (1) | EP0041661B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5726644A (ja) |
| AT (1) | ATE8496T1 (ja) |
| DE (2) | DE3021895A1 (ja) |
| HU (1) | HU187336B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5283349A (en) * | 1985-09-13 | 1994-02-01 | Teijin Limited | 2,6,7-trisubstituted-3-methylenebicyclo(3.3.0)-octanes, and process for production thereof |
| DE3638762A1 (de) * | 1986-11-13 | 1988-05-26 | Schering Ag | Racematspaltung von 7(alpha)-acyloxy-6ss-hydroxy-methyl-2-oxabicyclo (3.3.0)octan-3-onen durch stereospezifische enzymatische acylat-hydrolyse |
| US5169960A (en) * | 1987-08-11 | 1992-12-08 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of E/Z mixtures of 2-(bicyclo[3.3.0]octan-3-ylidene)-acetic acid derivatives with predominant E or Z portion |
| US4871869A (en) * | 1988-01-06 | 1989-10-03 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Optically active bicyclo[3.3.0]octane and processes for the preparation thereof |
| DE3816801A1 (de) * | 1988-05-13 | 1989-11-23 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von carbacyclinen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54119441A (en) * | 1978-03-09 | 1979-09-17 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel bicyclooctane derivative |
| GB2017699B (en) * | 1978-03-31 | 1983-01-12 | Ono Pharmaceutical Co | 6,9-methano-pgi2 analogues |
| DE2845770A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1980
- 1980-06-06 DE DE3021895A patent/DE3021895A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-05-29 AT AT81104119T patent/ATE8496T1/de active
- 1981-05-29 EP EP81104119A patent/EP0041661B1/de not_active Expired
- 1981-05-29 DE DE8181104119T patent/DE3164871D1/de not_active Expired
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