JPH047353B2 - - Google Patents

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JPH047353B2
JPH047353B2 JP59042200A JP4220084A JPH047353B2 JP H047353 B2 JPH047353 B2 JP H047353B2 JP 59042200 A JP59042200 A JP 59042200A JP 4220084 A JP4220084 A JP 4220084A JP H047353 B2 JPH047353 B2 JP H047353B2
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Japan
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polyethylene glycol
phosphatidylethanolamine
alkylene
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Deii Shiaazu Barii
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RIPITSUDO SUPESHARUTEIZU Inc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 レシチン等のホスホリドは、同じ分子内に疎水
性と親水性の両方の基或は域から成る点で両親媒
性化合物である。水性環境における該化合物の物
理的性質はこれらの疎水性域と親水性域との間の
バランスによつて決まる。天然のホスホリドの添
加剤としての用途は、食品工業（例えば乳化剤と
して）、香粧品に、工業用途に、医薬品工業用、
特に医薬物質送達系の調製において数多くある。
米国特許4086257号、同4097502号、同4145410号、
同4159988号は天然のホスホリピドの極性頭部基
域を種々に変性して独特かつ予期されない物理的
性質にすることを開示している。
更に、レシチンの種々の誘導体、例えばオキシ
アルキル化レシチン化合物（米国特許3085100号
及び同2310679号参照）及びホスフアチジルアル
カノールアミン誘導体（例えば米国特許2801255
号、同3542820号、同3577466号、同4254115号参
照）が知られている。特に、薬剤又は香粧品成分
等の水不溶性物質を水性環境で配合させる特に水
性環境において溶解度及び界面活性の高い新規合
成ホスホリピドを提供することが望ましい。
発明の要約 本発明は新規の改良されたホスホリピド化合
物、製造方法、該化合物の用法、特に水性環境に
おいて水不溶性化合物を可溶化する際の用法に関
する。
本発明は、ポリアルキレングリコールの２個以
上のカルボキシル基を通して共有結合させること
によつて極性頭部基域を変性させる改良された一
連の新規ホスホリピド化合物について説明する。
本発明の新規合成ホスホリピド化合物はホスフア
チジルアルカノールアミンポリカルボキシルポリ
アルキレングリコール化合物、例えばホスフアチ
ジルエタノールアミンジ又はトリカルボキシルポ
リエチレン及びポリプロピレングリコール化合物
である。本発明は、また、ポリアルキレングリコ
ール重合体をホスホリピドにカツプリングさせる
異つたかつ改良された方法をも提供する。本発明
の化合物は高い界面活性を有し、アセトンに可溶
で、かつ生分解性である。
本発明のホスホリピドは次の構造式によつて表
わされる： （式中、 ａ R1及びR2は水素又は炭素数２〜24の有機ア
シル基等の飽和又は不飽和、直鎖又は枝分れ鎖
アシル基を表わし；例えばオレイン酸、ステア
リン酸、リノール酸、リノレン酸、パルミチン
酸、ミリスチン酸又はアラキドン酸等のC2〜
C20の脂肪酸基、又は天然の生成物、例えば大
豆等の植物或は卵から誘導することができる； ｂ R3はアルキレン基を表わし、例えばエチレ
ン、プロピレン又はブチレン（即ち、テトラメ
チレン）等のC2〜C4の基； ｃ R4はポリメチレン基、代表的にはC2〜C10ポ
リメチレンの２価の基、及び特にエチレン基を
表わし；即ち、天然レシチンにおけるようなジ
メチレン基又はプロピレン基；即ちトリメチレ
ン基； ｄ R5は有機結合基を表わし；例えば炭素数約
１〜24、代表的には約２、３又は４の炭化水素
基で、該基は飽和でも不飽和でもよく、例えば
水酸基、アミノ基又はカルボキシル基で置換さ
れていてもよく、又は未置換基、例えばエチレ
ン、プロピレン又はブチレン基等のポリメチレ
ン（−CH2−）基でもよい； ｅ R6は水素又はメチル等のアルキル基を表わ
し； ｆ Ｘは水素又はアルキル基、代表的にはC1〜
C4アルキル基等の低級アルキル基、例えばメ
チル基を表わし； ｇ ｎはアルキレンオキシド基の数を表わし、０
〜約200以上の範囲になることができ；例えば
約２〜100、例えば２〜20の範囲で例えば分子
量150〜3000以上；例えば200〜2000のホスホリ
ピドを与えることができる。
無水コハク酸又は無水グルタル酸又はその他の
ジカルボン酸を用いて作る本発明のホスホリピド
の１種の特定の群は次の構造式によつて表わされ
る： （式中、ｍは１、２、３又は４を表わす）。
ホスホリピド化合物の製造に用いるポリカルボ
ン酸は、好ましくは環状酸、一層特別には反応容
易な環状酸無水物化合物であり；例えば特に４〜
７員環の無水物を形成するC3〜C6のジカルボン
酸、例えばコハク酸、グルタル酸、アジピン酸、
無水フタル酸。適当なカルボン酸は脂肪酸、脂環
式酸、ジ及びトリカルボン酸、例えばコハク酸、
グルタル酸、グルタミン酸、クエン酸、酒石酸、
シユウ酸、アジピン酸、リンゴ酸、マレイン酸、
並びに長鎖ジカルボン酸を含み、これらに限定さ
れない。しかし、長鎖の酸を用いる場合、ロウ質
の固体化合物が生成するかもしれない。好ましく
は、用いる酸化合物はC3〜C7のジカルボン酸無
水物である。これらの新規ホスホリピド化合物の
化学組成は、例えば米国特許2310679号及び同
3085100号に記載されている。エチレンオキシド
又は類似の化合物を粗製ソイレシチンにカツプリ
ングさせて作る生成物である化合物と明確に異つ
ている。
レシチンなる用語は、エチレンオキシドと反応
することができない化合物であるレシチン（即
ち、ホスフアチジルクロリン）を含む多数の化合
物を表わす、他方、ソイレシチンはホスフアチジ
ルエタノールアミン、ホスフアチジルイノシツト
及び多種類のグリコリピドを含有する。粗製レシ
チン中のこれらの化合物は全て反応性のシクロオ
キシド基を含有するエチレンオキシド又は類似の
化合物と反応することができる。例えば、ホスフ
アチジルイノシトールにおいて、かつグリコリピ
ドについて、これらの分子内の反応性基は水酸基
であり、該基はエチレンオキシドと反応してエー
テル結合を形成する。ホスフアチジルエタノール
アミンは一次アミノ基を含有し、エチレンオキシ
ドと反応してアルキルアミン結合を形成する（ペ
ルガモンプレス、1969、エヌ．シヨーンフエルト
“界面活性エチレンオキシド付加物”参照）。両方
の場合において、これらの付加物は生物学的に分
解することができず、従つて該化合物は香粧品工
業や医薬品工業に用いるのに望ましくない。
本発明のホスホリピドは、合成エチレンオキシ
ド又はプロピレンオキシド重合体と自然発生ホス
ホリピドとの間の結合が生物学的に分解可能な結
合、例えばアミド結合である合成ホスホリピドか
ら成る。これによつてこれらの新規ホスホリピド
化合物が香粧品用途や医薬品用途用に有用なもの
となる。
ホスホリピド化合物の調製は、環状ポリ酸、特
に無水物、例えばコハク酸無水物又はグルタル酸
無水物をポリアルキレンオキシド重合体に加える
ことによつて最も良く行われる。ポリアルキレン
オキシド重合体の適当なカルボキシル類似体をホ
スフアチジルアルカノールアミン分子、例えばホ
スフアチジルエタノールアミンにカツプリングさ
せて所望の化合物を与える。代りに、環状酸無水
物をホスフアチジルエタノールアミンにカツプル
させて、次にポリアルキレンオキシド重合体を変
性ホスホリピドにカツプルさせることができる。
例えば、１つの方法では、安価な酸性ポリアルキ
レングリコール化合物を粗製ソイレシチンに混和
してホスフアチジルエタノールアミンとカツプリ
ング反応させ、新規ホスホリピド化合物がアセト
ンで抽出することができる。酸性重合体を酸ハロ
ゲン化物化合物に変えて反応速度を上げることが
できる。酸性ポリアルキレングリコール重合体化
合物を更に蒸留、イオン交換クロマトグラフイー
又は吸収クロマトグラフイーによつて精製するこ
とができる。ポリエチレンオキシド重合体のアシ
ル類似体を便宜な活性化剤、例えば塩化オキサリ
ル又は１，１カルボニルジイミダゾールによつて
活性化する。次に、ポリアルキレンオキシド重合
体の活性カルボキシル誘導体をホスフアチジルエ
タノールアミンにアミド結合を経てカツプルさせ
て本発明のホスホリピド類似化合物を形成する。
ホスフアチジルエタノールアミンエーテルは天
然源から単離させるか、確立された化学方法によ
つて合成するか、或は対応するホスフアチジルク
ロリン化合物をエタノールアミンとホスホリパー
ゼ−Ｄ−との存在において用いた酵素合成させる
ことができる。ホスフアチジルエタノールアミン
とポリアルキレンオキシド重合体のカルボキシル
誘導体との反応を不活性溶剤中で行う。反応の経
過を薄層クロマトグラフイーによつて監視するこ
とができる。最終生成物の精製を、必要とする場
合には、カラムクロマトグラフイーを用いて行う
ことができる。
本発明のホスホリピド化合物では、ポリアルキ
レンオキシド重合体を包含させることによつてホ
スフアチジルエタノールアミンの極性頭部基を変
性してその物理的性質を変えた。天然のホスホリ
ピドを用いることができる全ての場合、例えば薬
剤送達系、香粧品、食品、工業用途、アテローム
硬化症の治療、静脈内栄養及びその他の用途に、
これらの新規合成ホスホリピド化合物を単独で或
はその他の天然のホスホリピド、特にホスフアチ
ジルクロリンと組合せて用いることができる。生
物学的に言えば、これらの合成ホスホリピドは免
疫学的に不活性である。例えば、タンパク質に結
合したポリエチレンオキシド重合体は免疫原性が
無く、体の耐性が十分に有る（J.Biol.Chem.252、
3578〜3581頁（1977）、アブコウスキ等参照）。代
表的ポリアルキレンの例、例えばポリエチレンオ
キシド重合体とホスフアチジルエタノールアミン
との間の共有結合は生物学的に分解することがで
き、ホスフアチジルエタノールアミン自体は天然
の化合物である。
その結果、これらの新規化合物は、カプセルに
包まれる薬剤、特に水溶性薬剤において経口投与
か或は注射によつて投与されることのできる薬剤
送達系として有用である。カプセルに包むプロセ
スについては、1979年11月13日出願の対応する米
国出願第90994号並びに米国特許4016100号の方法
に開示されており、これら両方を参照して本明細
書中に援用している。
ホスホリピド中に親水性アルキレンオキシド重
合体、特にポリエチレンオキシド重合体部位が存
在する場合にも水性環境で新規かつ非予測性の物
理的性質を生じさせる。例として、不飽和ホスフ
アチジルエタノールアミン、特に大豆から単離し
たものは水中で安定な型の構造体を何ら形成しな
い。ホスフアチジルクロリンは、水溶液で水和す
る場合には、多層状細胞内脂肪粒子
（multilamellarliposome）と呼ばれる大きな（＞
2000Å）構造体を形成する。他方、ガングリオシ
ドは、ホスフアチジルエタノールアミンやホスフ
アチジルクロリンに比べ、類似の疎水性域を有す
るが、ガングリオシド分子の極性域は親水性少糖
類から成る。これらの少糖類が存在することによ
り、ガングリオシドは水による水和の際に組織化
して安定なミセルになることができる。親水性ポ
リアルキレン重合体、例えばポリエチレン又はポ
リプロピレンオキシド重合体をホスフアチジルエ
タノールアミンに共有結合させることによつて、
ガングリオシドに相似型のホスホリピドを本質的
に合成する。また、ホスフアチジルエタノールア
ミンの分子種は水性環境において安定な構造体を
形成しないが、本明細書中で説明するホスホリピ
ド相似型化合物が水和に際し安定な構造体を形成
することに注目すべきである。この物理的性質の
結果として、多種類の水不溶性化合物を生理的PH
の水性環境において安定状態で配合させることが
できる。更に、これらのホスホリピドが乾燥状態
から水で水和される際に形成する自然構造体は小
さく（200Åよりも小さい；例えば典型的には75
〜100Å）、光学的に明澄な溶液になる。
しかし、これらの構造体の実際の組織は、少く
とも一部においてホスフアチジルエタノールアミ
ンとアルキレンオキシド重合体との選択されたア
シル鎖組成に依存しよう。特に、大豆から単離し
たホスフアチジルエタノールアミンと種々のポリ
エチレンオキシド重合体との場合には、水を乾燥
したホスホリピド類似体に加える際に、直径が
200Åよりも小さいミセル構造体を自然かつ容易
に形成する。これらの構造体は、細胞内脂肪粒子
或はホスフアチジルクロリンから成るその他の脂
質ビヒクルに比べて、異なりかつ独特である。
単に例示のために、発明を製造方法及び若干の
化合物の使用に関連させて説明するが、当業者に
とつて発明の精神及び範囲内に入る例示の実施例
の種々の変更及び変更態様を行うことがきるもの
と認める。
実施態様の説明 実施例 １ ソイホスフアチジルエタノールアミンスクシニ
ルポリエチレングリコールモノメチルエーテル
（分子量252） スクシニルポリエチレングリコールモノメチル
エーテル化合物を次の全般的方法によつて以下の
条件下で調製した。ポリエチレングリコール重合
体１モルを微細無水コハク酸５モルと共にCCl4
のスラリー中窒素雰囲気下で加熱した。溶液を窒
素雰囲気下に磁気撹拌し、75℃で夜通し加熱し
た。反応混合物は75℃よりも高温で黒ずむから、
温度制御が重要である。室温に冷却する際に、過
剰の無水コハク酸をろ過によつて除去した。次
に、反応混合物を１：１塩化メチレン／メタノー
ル混合物に溶解し、十分濃厚なNH4OHを加え、
それにより反応混合物のアリコートを水で稀釈し
た際におよそPH９になるようにした。スクシニル
重合体反応混合物を塩化メチレン／メタノール−
濃縮NH4OHの95：５：0.8混合物に溶解し、同
じ溶剤中で平衡にしたケイ酸カラムに適用した。
スクシニル重合体を含量が段階勾配で上昇するメ
タノールで溶出した。留分の純度を、塩化メチレ
ン／メタノール−濃縮NH4OHの90：10：１溶剤
系を用い薄層クロマトグラフイーによつて監視し
た。スクシニル重合体の純留分を蒸発させて乾燥
に近い状態にした。十分なHClを混合物に加え、
アリコートを水で、希釈した際にPH２〜2.5の間
になるようにした。次に、化合物を蒸発させて乾
燥状態にした。塩化メチレンを乾燥物質に加え、
全ての粒状物質をろ過して取り除いた。ろ液を蒸
発させて乾燥状態にし、高真空下で夜通し乾燥し
た。
出発物質として分子量525のポリエチレングリ
コールモノメチルエーテルを使用し、上記の条件
を用いてスクシニルポリエチレングリコールモノ
メチレンを作つた。スクシニル重合体化合物
2200μモルに１，１カルボニルジイミダゾール
2000μモルのベンゼン溶液を加えた。溶液を60℃
で10〜15分間加熱して泡立ちが止むようにした。
この溶液を、エタノールアミンとホスホリパーゼ
Ｄを用いてちりめんキヤベツ（Savoycabbage）
からソイホスフアチジルクロリンを酵素転化して
作つた乾燥ソイホスフアチジルエタノールアミン
（PE）1000μモルを収容する別のフラスコに移し
た。ベンゼンを十分に加えてソイPE全部の溶解
を確実にした。次に、ベンゼンのほとんどを取り
除いて濃厚スラリーにした。このスラリーを窒素
雰囲気下70℃において約６時間磁気撹拌器で撹拌
した。PEの所望の生成物への転化の程度を薄層
クロマトグラフイーによつて監視した。反応混合
物を乾燥状態にし、次に２相ホルク系（Folch
System）に分け、上層を0.2M HCIにした。下
相を酸性ホルク上相で更に４回、0.3M NH4アセ
テート上相で２回抽出してイミダゾールとカツプ
ルしない過剰のスクシニル重合体化合物とを除い
た。下相を蒸発させて乾燥状態にした。試料を
95：５：0.8塩化エチレン／メタノール−濃縮
NH4OHに溶解し、同り溶剤中で平衡にしたケイ
酸カラムに適用した。溶出溶剤中およそ0.8〜1.0
の濃縮NH4OHを保ちながら、ソイPE−スクシ
ニルポリエチレングリコールモノメチルエーテル
（分子量252）を含量が段階勾配で上昇するメタノ
ールで溶出した。80：２：１塩化メチレン／メタ
ノール−濃縮NH4OHを溶剤として用い薄層クロ
マトグラフイーによつて溶出プロフイルを監視し
た。生成物の純留分をためて、乾燥させた。PHの
試験を行つて、必要な場合には、５〜７の間に調
節した。次に、化合物を塩化メチレンに溶解し
た。生成物の収率は出発ソイPE含量を基準にし
て35％であつた。
実施例 ２ ソイホスフアチジルエタノールアミンスクシニ
ルポリエチレングリコールモノメチルエーテル
（分子量120） スクシニルポリエチレングリコールモノメチル
エーテル（分子量120）重合体化合物を実施例１
で説明したようにして調製した。スクシニルポリ
エチレングリコール7500μモルをベンゼンに溶解
し、１，１カルボニルジイミダゾール4000μモル
を加えた。溶液を、全ての気泡が止むまで60℃で
加熱した。溶液を、先に高真空下で乾燥させてお
いたソイPE1000μモルに加えた。反応条件は実施
例１と同じでであつた。カラムクロマトグラフイ
ー後の純生成物の収率は42％であつた。
実施例 ３ ソイホスフアチジルエタノールアミンスクシニ
ルポリエチレングリコールモノメチルエーテル
（平均分子量1900） スクシニルポリエチレングリコールモノメチル
エーテル（平均分子量1900）を実施例１で説明し
たようにして調製した。この化合物1750μモルを
ベンゼンに溶解し、１，１カルボニルジイミダゾ
ール1000μモルを加えた。溶液を、気泡が止むま
で60℃に加熱した。溶液を乾燥したソイPE483μ
モルに加えた。反応条件は実施例１で説明した通
りであつた。カラム−精製した物質の収率は44％
であつた。
実施例 ４ ソイホスフアチジルエタノールアミンスクシニ
ルポリエチレングリコールモノメチルエーテル
（平均分子量350） スクシニルポリエチレングリコールモノエチル
エーテル（平均分子量350）を実施例１で説明し
たようにして調製した。スクシニルポリエチレン
グリコールモノメチルエーテル化合物7000μモル
をベンゼンに溶解し、１，１カルボニルジイミダ
ゾール4000μモルを加えた。溶液を気泡が止むま
で60℃で加熱した。この溶液を乾燥したソイ
PE1050μモルに加えた。生成物を生成する反応条
件は実施例１で説明したのと同じであつた。カラ
ムクロマトグラフイー後の純生成物の収率は70％
であつた。
実施例 ５ ソイホスフアチジルエタノールアミンスクシニ
ルポリエチレングリコールモノメチルエーテル
（平均分子量750） スクシニルポリエチレングリコールモノメチル
エーテル（平均分子量750）を実施例１で説明し
たようにして調製した。化合物7500μモルをベン
ゼンに溶解し、１，１カルボニルジイミダゾール
5000μモルを加えた。溶液を気泡が止むまで60℃
で加熱した。次に、この溶液を乾燥したソイ
PE1200μモルに加えた。次に反応条件を実施例１
で説明したようにした。カラム精製した生成物の
収率は52％であつた。
実施例 ６ ソイホスフアチジルエタノールアミンスクシニ
ルポリエチレングリコールモノメチルエーテル
（平均分子量550） スクシニルポリエチレングリコールモノメチル
エーテル（平均分子量550）を実施例１で説明し
たようにして調製した。化合物3070μモルをベン
ゼンに溶解し、１，１カルボニルジイミダゾール
2000μモルを加えた。溶液が気泡が止むまで60℃
で加熱した。溶液を乾燥したソイPE1127μモルに
加えた。反応条件は実施例１で説明したのと同じ
であつた。カラム精製した物質の収率は58％であ
つた。
実施例 ７ ソイホスフアチジルエタノールアミンスクシニ
ルポリエチレングリコールモノメチルエーテル
（分子量252） 本発明の化合物を製造する別の方法は、無水コ
ハク酸をソイPEにカツプリングさせ、次に変性
したPEを適当なポリエチレングリコール重合体
に反応させることである。無水コハク酸（1000μ
モル）をソイPE1000μモルに窒素雰囲気下塩化メ
チレン中70℃で夜通し反応させた。未反応の無水
コハク酸をろ過して除いた。塩化メチレンを蒸発
させ、コハク酸変性PEをカラムクロマトグラフ
イによつて精製した。コハク酸変性PE500μモル
をベンゼンに溶解し、１，１カルボニルジイミダ
ゾール500μモルを加えた。溶液を気泡が止むま
で60℃で加熱した。ポリエチレングリコールモノ
メチルエーテル（分子量252）750μモルを溶液に
加え、混合物を窒素雰囲気下70℃で３時間加熱し
た。次に精製した生成物を実施例１で説明したよ
うにして回収した。
実施例 ８ ソイホスフアチジルエタノールアミンスクシニ
ルテトラエチレングリコール（分子量194） ソイPEコハク酸誘導体を実施例７で説明した
ようにして調製した。化合物650μモルをベンゼ
ンに溶解し、１，１カルボニルジイミダゾール
650μモルを加えた。溶液を気泡が止むまで60℃
で加熱した。溶液にテトラエチレングリコール
650μモルを加えた。混合物を窒素雰囲気下70℃
で３時間加熱した。精製した生成物を実施例１で
説明したようにして回収した。カラム精製した物
質の収率は37％であつた。
実施例 ９ ソイホスフアチジルエタノールアミングルタリ
ルポリエチレンモノメチルエーテル（分子量252） 無水コハク酸を結合剤として用いることの不利
益の内の１つは、無水物の融点が高く、均質な反
応混合物を妨げることがある。無水グルタル酸を
用いる場合には、これらの不利益の多くを処理す
ることができる。特に、溶剤を存在させずにN2
雰囲気中75℃で、ポリエチレングリコール１モル
を無水グルタル酸２〜３モルと共に加熱した。薄
層クロマトグラフイーにより測定して反応の最後
に、反応混合物を塩化メチレン／メタノール１：
１（ｖ／ｖ）に溶解し、実施例１のスクシニル物
質について説明したようにして回収した。この特
別の実施例では、ポリエチレングリコールモノメ
チルエーテル（分子量252）7.5ｇを無水グルタル
酸５ｇとを反応容器に入れてN2雰囲気下磁気撹
拌しながら75℃に３時間加熱した。グルタルポリ
エチレングリコール化合物をカラムクロマトグラ
フイーによつて精製した。１，１カルボニルジイ
ミダゾール1200μモルを、ベンゼンに溶解したグ
ルタリルポリエチレングリコール化合物1500μモ
ルに加えた。溶液を気泡が止むまで60℃で加熱し
た。この溶液を乾燥ソイPE1127μモルに加え、反
応混合物を70℃で３時間加熱した。混合物を実施
例１で説明したようにして抽出し精製した。純生
成物の収率は67％であつた。
実施例10〜14は本発明のホスホリピドが水不溶
性薬剤、油、芳香性物質を可溶化して水溶液にす
るのに有用であることを例示する。
実施例 10 抗ガン剤、Taxol（ナシヨナルキヤンサーイン
スチチユートの試験薬剤で細胞の分裂する能力を
抑制する）は水に不溶性である。Taxol8μモル
（6.5mg）をソイホスフアチジルエタノールアミン
スクシニルポリエチレングリコールモノメチルエ
ーテル（平均分子量550）72μモルを有する塩化
メチレンに溶解した。溶液を乾燥状態にして吐出
して高真空にした。乾燥した物質を10mM Tris
（PH8.5）１mlで水和して室温で渦動させた
（vortexed）。得られた溶液は光学的に明澄であ
つた。次に、溶液を濃縮デキストロースで調整し
てデキストロース濃度を0.3Mとし、こうして試
料を静脈注射用に適したものとした。
実施例 11 ペントバルビタールは酸体として生理学的PHの
水に不溶性のバルビツエートである。ペントバル
ビタールがその治療活性を発揮するのは水不溶性
体である。ペントバルビタールナトリウム標準溶
液は高いPHにおいてのみ安定であり、希HClで調
整してPH３にした。沈殿したペントバルビタール
をろ過によつて除いた。ソイホスフアチジルエタ
ノールアミンスクシニルポリエチレングリコール
モノメチルエーテル（分子量252）60μモルを有
する塩化メチレンにペントバルビタール40μモル
を溶解した。溶液を乾燥状態にしてから、吐出し
て高真空にした。乾燥した物質を10mM Tris（PH
8.5）２mlで水和して光学的に明澄な溶液を作つ
た。溶液を濃縮デキストロースで調整して静脈内
注射に適した0.3M溶液にした。
実施例 12 抗ガン剤であるヘキサメチルメラミンは水不溶
性である。ヘキサメチルメラミン２mgとソイホス
フアチジルエタノールアミンスクシニルポリエチ
レングリコールモノメチルエーテル（平均分子量
550）70μモルとを塩化メチレンに溶解した。溶
液を乾燥状態にしてから、吐出して高真空にし
た。溶液を10mM Tris（8.5）１mlで水和して光
学的に明澄な溶液にした。溶液を濃縮デクストー
スで調整して最終的に静脈内注射に適したデクス
トース濃度0.3Mにした。
実施例 13 本発明のホスホリピドの別の独特の性質は、ホ
スホリピドが油や石油ゼリー等の香粧品成分に対
し極めて強力な界面活性剤として作用する能力で
ある。かかる能力を示示するものとして、石油ゼ
リー1.6ｇとソイホスフアチジルエタノールアミ
ンスクシニルポリエチレングリコールモノメチル
エーテル（分子量252）160mgとをヘキサンに溶解
し、乾燥状態にし、吐出して高真空にした。乾燥
した物質に10mM Tuis（PH8.5）４mlを加えた。
次に水和した溶液を40℃において２分間ブランソ
ン（Branson）Ｗ−375ソニフアイアー
（sonifier）で超音波処理した。得られた溶液は
不透明であつたが、優れた流動特性を有してい
た。皮膚に適用した際に、水の蒸発により即座に
かつ顕著に冷い感じがあり、かつ心地よい触覚で
あつた。
実施例 14 本発明の化合物を香粧品分野に用いる別の実施
例は水不溶性芳香油を水性環境で可溶化させるこ
とである。例えば、芳香油0.250mlとソイホスフ
アチジルエタノールアミングルタリルポリエチレ
ングリコールモノメチルエーテル（分子量252）
200μモルとをエタノール0.5mlに溶解した。次に、
溶液を水40mlで希釈した。得られた溶液は光学的
に明澄で、芳香なかおりを保持していた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の構造式 （式中、R1及びR2は水素又は有機アシル基を
    表わし；R3はC2〜C4アルキレン基を表わし；Ｘ
    は水素又はアルキル基を表わし；R4はC2〜C10ア
    ルキレン基を表わし；R5は有機結合基を表わ
    し；R6は水素又は低級アルキル基を表わし；ｎ
    は０〜200の数を表わす） を有する合成ホスホリピド化合物。 ２ R5がポリメチレン基を表わす特許請求の範
    囲第１項記載のホスホリピド化合物。 ３ R5がC1〜C4のメチレン基を表わす特許請求
    の範囲第２項記載のホスホリピド化合物。 ４ R4がエチレン基を表わし、R3がエチレン基
    を表わす特許請求の範囲第１項記載のホスホリピ
    ド化合物。 ５ 次の構造式 （式中、R1及びR2はC2〜C20の炭化水素有機ア
    シル基を表わし；Ｘは水素又はメチル基を表わ
    し；ｍは１〜４の数を表わし；ｎは０〜200の数
    を表わす） を有する特許請求の範囲第１項記載の合成ホスホ
    リピド化合物。 ６ ホスフアチジルエタノールアミンスクシニル
    ポリエチレングリコール化合物である特許請求の
    範囲第１項記載の合成ホスホリピド化合物。 ７ ホスフアチジルエタノールアミングルタリル
    ポリエチレングリコール化合物である特許請求の
    範囲第１項記載の合成ホスホリピド化合物。 ８ ホスフアチジルアルカノールアミン、ポリカ
    ルボン酸、ポリアルキレングリコールを反応させ
    ることを含むホスフアチジルアルカノールアミン
    ポリカルボキシルポリアルキレングリコール化合
    物の製造方法であつて、 ａ ジカルボン酸無水物をポリC2〜C3アルキレ
    ングリコールに反応させてカルボキシルポリ
    C2〜C3アルキレングリコール化合物を生成し
    た後に、 ｂ カルボキシルポリC2〜C3アルキレングリコ
    ール化合物をホスフアチジルエタノールアミン
    に反応させる ことを含む方法。 ９ ポリアルキレングリコールが分子量150〜
    3000のポリエチレングリコールである特許請求の
    範囲第８項記載の方法。 １０ ポリカルボン酸がC2〜C7のジカルボン酸
    無水物を含む特許請求の範囲第８項記載の方法。 １１ ジカルボン酸がスクシニル酸無水物又はグ
    ルタル酸無水物である特許請求の範囲第８項記載
    の方法。 １２ 次の構造式の水和化合物： （式中、R1及びR2は水素又は有機アシル基を
    表わし；R3はC2〜C4アルキレン基を表わし；Ｘ
    は水素又はアルキル基を表わし；R4はC2〜C10ア
    ルキレン基を表わし；R5は有機結合基を表わ
    し；R6は水素又は低級アルキル基を表わし；ｎ
    は０〜200の数を表わす） の可溶化量を水及び不溶性化合物に混和すること
    を含む水性環境における水不溶性化合物の可溶化
    方法。
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