JPH047354B2 - - Google Patents

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JPH047354B2
JPH047354B2 JP59060513A JP6051384A JPH047354B2 JP H047354 B2 JPH047354 B2 JP H047354B2 JP 59060513 A JP59060513 A JP 59060513A JP 6051384 A JP6051384 A JP 6051384A JP H047354 B2 JPH047354 B2 JP H047354B2
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alkyl
hydrogen
amino
carbon atoms
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Esu Karanyuusukii Donarudo
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はラクタム含有化合物、更に詳しくは血
圧降下剤として有用な新規ホスホンアミド置換ラ
クタム類に関する。 本発明は式： で示される新規ホスホンアミド置換ラクタム類お
よびその塩類に指向される。 〔式中、ｎは１〜４整数； R1は水素、低級アルキル、アミノ置換（低級）
アルキル、ヒドロキシ置換（低級）アルキルまた
はハロ置換（低級）アルキル； R3は水素、低級アルキル、−（CH2）n−シクロ
アルキルまたは
【式】 ｍは０または１〜４の整数； R14は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまた
はヒドロキシ； ｐは１〜３の整数（ただしR14が水素、メチ
ル、メトキシ、クロロまたはフルオロである場合
のみＰは１より大である）； R4は炭素数１〜10のアルキル、
【式】−（CH2）s−シク ロアルキル、−（CH2）t−NH2、
【式】
【式】
【式】または ｓは０または１〜７の整数； ｔは１〜８の整数； R6およびR7はそれぞれ個別に低級アルキル、
ハロ置換（低級）アルキル、−（CH2）n−シクロア
ルキル、
【式】
【式】
【式】または R5およびR2はそれぞれ個別に水素、低級アル
キル、ベンジル、ベンズヒドリル、塩形成イオン
または R10は水素、低級アルキル、シクロアルキルま
たはフエニル； R11は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
シクロアルキル、フエニル、ベンジルまたはフエ
ネチルを表わす〕。 本発明は、上記ラクタム化合物〔〕、この化
合物を含む薬理学的組成物およびこの化合物を抗
高血圧剤としての用途を提供する。 R4の定義に用いられるアルキルは、炭素数10
を越えない直鎖もしくは分枝状炭化水素（たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ヘプチル、オクチル、デシルなど）を
包含する。種々の記号の定義に用いられた低級ア
ルキルは炭素数７を越えない直鎖もしくは分枝状
基を包含する。低級アルキルは炭素数４を越えな
い基が好ましく、メチルおよびエチルが最も好ま
しい。同様に低級アルコキシおよび低級アルキル
チオはそれぞれ酸素または硫黄に結合した上記の
ような低級アルキルを包含する。 シクロアルキルは炭素数３〜７の飽和環式基を
包含し、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが
最も好ましい。 ハロゲンはたとえばクロロ、ブロモおよびフル
オロを包含する。 ハロ置換（低級）アルキルは、水素原子１個な
いしそれ以上がクロロ、ブロモまたはフルオロの
ようなハロゲンで置換された前記のような低級ア
ルキル、たとえばトリフルオロメチル（これが好
ましい）、ペンタフルオロエチル、２，２，２−
トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチル
などを包含する。同様にアミノ置換（低級）アル
キルおよびヒドロキシ置換（低級）アルキルは、
水素原子１個ないしそれ以上がそれぞれ−NH2
または−OHにより置換された前記のような低級
アルキル、たとえばアミノメチル、２−アミノエ
チル、３−ヒドロキシプロピルなどを包含する。
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】および
【式】 で示される基中のアルキレンは、結合しうる環形
成炭素のいずれに結合していてもよい。同様に
【式】および
【式】 で示される基中の（R14）pは、結合しうる環形成
炭素のいずれに結合していてもよい。 次に本発明化合物〔〕の好ましい製造法につ
いて詳述する。 R4がアルキル、
【式】−（CH2）s−シク ロアルキル、
【式】
【式】または
【式】である化合物〔〕は、 式： 〔式中、R4は前記と同意義〕 のR5が低級アルキル、ベンジルまたはベンズヒ
ドリルであるホスホノクロリデートと、式： 〔式中、R1、R2、R3およびｎは前記と同意義〕
で示されるラクタムエステルをカツプリング処理
することにより、得ることができる。 ラクタムエステル〔〕は、その塩酸塩、R2
が低級アルキル、ベンジルまたはベンズヒドリル
であるのが好ましい。 R5とR2の一方またはその双方が低級アルキル、
ベンジルまたはベンズヒドリルである化合物
〔〕を還元することにより、たとえばパラジウ
ム／炭素触媒の存在下に水素で処理するか、また
は水性ジオキサン中、水酸化ナトリウムで処理す
るかもしくはジクロロメタン中、トリメチルシリ
ルブロミドで処理するような化学的方法で処理す
ることにより、R5とR2が水素である本発明化合
物〔〕を得ることができる。 R2が
【式】である化合物〔〕 は、該エステル基を有するラクタムエステル体
〔〕を用い、上記のような反応により得ること
ができる。 またR2が
【式】であるエステル 体〔〕は、R2が水素である化合物〔〕を、 式： 〔式中、Ｌはクロロ、ブロモ、トリルスルホニ
ルオキシなどのような脱離させうる基を表わす。
R10およびR11は前記と同意義〕 で示される化合物当モル量で処理することによつ
ても得ることができる。 R5とR2が同一であつていずれも
【式】であるジエステル体〔〕 は、R5とR2の双方が水素またはアルカリ金属
（塩）である化合物〔〕を、化合物〔〕２当
量もしくはそれ以上で処理することにより得るこ
とができる。 R5が
【式】であるエステル体 〔〕は、R5が水素またはアルカリ金属（塩）、
R2がベンジルまたはベンズヒドリルである化合
物〔〕を塩基の存在下、化合物〔〕で処理す
ることにより得ることができる。更にこの生成物
のR2エステル基を、たとえば水素化のような方
法で脱離することにより
【式】R2が水素である化合 物〔〕を得ることができる。 前記ホスホノクロリデート〔〕は、文献特に
コソラポフ（Kosolapoff）ら著：オーガニク・
ホスホラス・カンパンウズ（Organic
Phosphorous Compounds）第７巻第18章
（Wiley 1972年刊）に記載されている。 R4が−（CH2）t−NH2である化合物〔〕は、
次の方法により製造することができる。式： 〔式中、ｔは前記と同意義〕 のR5が低級アルキル、ベンジルまたはベンズヒ
ドリルであるフタリジル保護化合物とラクタムエ
ステル（好ましくはR2がベンジルである化合物）
〔〕を、トリエチルアミンの存在下に反応させ
て式： 〔式中、R1、R3、ｎおよびｔは前記と同意義〕 で示される保護化合物を得る。次いでこの保護化
合物〔〕をヒドラジンで処理してそのフタリジ
ル保護基を脱離した後、前記のようにR5および
R2エステル基を除くことにより、R4が−（CH2）t -
−NH2である対応する二酸化合物〔〕を得る
ことができる。 前記ホスホノクロリデート〔〕は次の記載の
方法により製造することができる。式： 〔式中、ｔは前記と同意義〕 で示されるフタリジル保護アルキルブロミドを、 式： Ｐ（Ｏ−alkyl）3 〔〕 で示される亜リン酸トリアルキルで処理して式： 〔式中、ｔは前記と同意義〕 で示されるジエステル体を得る。このジエステル
体〔〕を、たとえばトリメチルシリルブロミド
で処理して式： 〔式中、ｔは前記と同意義〕 で示されるホスホン酸を得る。次いでこの酸
〔〕と五塩化リンおよび式： R5−OH 〔XI〕 〔式中、R5は前記と同意義〕 で示されるアルコールを、トリエチルアミンの存
在下に処理することにより、ホスホノクロリデー
ト〔〕を得ることができる。 R4が
【式】である本発明 化合物〔〕は、以下に述べる方法により製造す
ることができる。たとえば式： 〔式中、Tsはトリルスルホニル（すなわち
【式】）を表わす。R7は前記 と同意義〕 で示されるアミンとナトリウムホスホン酸ジエチ
ル（すなわち
【式】）を反応させて 式： 〔式中、R7およびTsは前記と同意義〕 で示される中間体を得る。この中間体をフエノー
ルの存在下、臭化水素（48％）で処理し、式： 〔式中、R7は前記と同意義〕 で示されるアミノホスホン酸を得る。 このアミノホスホン酸と、たとえばベンゾイル
オキシカルボニルクロリドまたは無水フタル酸を
反応させて式： 〔式中、Protは保護基、たとえばベンジルオ
キシカルボニルまたはフタリジルを表わす。R7
は前記と同意義〕 で示される化合物を製する。この酸〔〕を、
たとえばオルトギ酸トリエチル、ベンジルブロミ
ドなど、次いで塩化チオニルまたは五塩化リンで
処理することにより、上記酸〔〕を、式： 〔式中、Protは前記と同意義〕 のR5が低級アルキル、ベンジルまたはベンズヒ
ドリルであるホスホノクロリデートに変換する。 得られた酸クロリド体〔〕とラクタムエス
テル体〔〕をカツプリング処理して、式： 〔式中、R1、R2、R3、ｎおよびProtは前記と
同意義〕 で示される中間体を得る。 上記保護化合物〔〕を、水素化（Protが
ベンゾイルオキシカルボニルである場合）する
か、またはヒドラジンで処理（Protがフタリジ
ルである場合）するような保護基脱離処理に付
し、次いで式： 〔式：R6は前記と同意義〕 で例示される酸クロリドと反応させることによ
り、 R4が
【式】である本発明 化合物〔〕を得ることができる。 R1がアミノまたはヒドロキシ置換（低級）ア
ルキルであるならば、上記カツプリング処理の間
このアミノ基またはヒドロキシ基を保護すべきで
ある。適当な保護基は、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンズ
ヒドリルなどを包含する。保護基は、これを水素
化、酸による処理または他の公知方法により脱離
させ、次いで上記同様に処理して、反応を完結す
る。 前記ラクタムエステル類〔〕は文献および前
記ハリス（Harris）らの特許出願に記載の閉環
操作により製造することができる。 本発明の好ましい化合物〔〕が列挙すれば次
のとおりである： R4は炭素数１〜10のアルキル、
【式】−（CH2）t−NH2また は
【式】 R6およびR7がそれぞれ炭素数１〜４の低級ア
ルキルまたは
【式】（特に R6がフエニル、R7がベンジルまたはフエネチ
ル）； ｍが０、１、２または３； ｓが０または１〜７の整数； ｔが１〜８の整数； R14が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ； R1が水素、炭素数１〜４の低級アルキルまた
は−（CH2）t−NH2； R3が水素、炭素数１〜４の低級アルキルまた
は
【式】 R5およびR2がそれぞれ個別に水素、炭素数１
〜４の低級アルキル、アルカリ金属（塩）または R10が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝
状（低級）アルキルまたはシクロヘキシル； R11が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
級）アルキル、シクロヘキシルまたはフエニル；
である化合物〔〕。 本発明の最も好ましい化合物〔〕を列挙すれ
ば次のとおりである。 ｎが１または２； R4が炭素数１〜10のアルキルまたは
【式】（ここにｓは０または１ 〜７の整数）、特に
【式】 R1が水素；R3が水素； R5およびR2がそれぞれ個別に水素、アルカリ
金属（塩）または
【式】（ただし R2とR5のうち一方のみが
【式】で ある）； R10が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝
状（低級）アルキルまたはシクロヘキシル； R11が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
級）アルキル； である化合物〔〕。 R5とR2のうちの少なくとも一方が水素である
本発明化合物〔〕は種々の無機塩基または有機
塩基との塩基性塩を形成し、この塩もまた本発明
の範囲に包含される。かかる塩は、アンモニウム
塩、アルカリ金属塩（たとえばリチウム塩、ナト
リウム塩、カリウム塩（これが好ましい））、アル
カリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネ
シウム塩）、有機塩基との塩、たとえばジシクロ
ヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−
Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、アミノ酸
（たとえばアルギニン、リシンなど）との塩を包
含する。生理学的に許容される非毒性塩が好まし
いが、他の塩もたとえば生成物を単離または精製
するのに有用である。塩は、これを常套の方法に
より製造する。 付号＊は、化合物中に存在することもある種々
の不整中心を表わすのに用いられる。上記から明
らかなように本発明化合物はジアステレオマー型
またはその混合物として存在することができる。
前記製造法において出発物質としてラセミ化合
物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使
用することができる。ジアステレオマー生成物を
製造したとき、これを通常のクロマトグラフイー
または分別結晶法により分離することができる。 本発明化合物〔〕およびその生理学的に許容
される塩類は血圧降下剤である。これらの化合物
はデカペプチドであるアンギオテンシンのアン
ギオテンシンへの変換を阻害し、それ故アンギ
オテンシン関連高血圧症を軽減または解消するの
に有用である。血漿中の擬グロブリンであるアン
ギオテンシノーゲンに酵素レニンが作用してアン
ギオテンシンを産生する。アンギオテンシン
はアンギオテンシン変換酵素（ACE）によりア
ンギオテンシンに変換する。アンギオテンシン
は、種々の哺乳類（たとえばヒト）の数種の型
の高血圧症の原因となる物質として関連性を有す
る血圧上昇活性物質である。本発明化合物は、ア
ンギオテンシン変換酵素を阻害し、血圧上昇物質
であるアンギオテンシンの形成を減少または排
除することにより、
アンギオテンシノーゲンレニン ―――――→ アンギオ テンシン→アンギオテンシン系中に介在す
る。それ故本発明化合物の１種（またはその混合
物）を含む組成物を投与することにより、高血圧
症に罹患した哺乳類（たとえばヒト）のアンギオ
テンシン依存性高血圧症を軽減する。血圧を低下
させるため、活性成分約0.1〜100mg／Kg（体
重）／日を基準とし、これを１日当り１回、好ま
しくは２〜４回に分けて投与するのが適当であ
る。活性物質を経口的に投与するのが好ましい
が、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内投与のよ
うな非経口投与法を用いることができる。 また本発明化合物は、これを高血圧症の治療の
ため利尿剤と組合わせて製剤することができる。
本発明化合物と利尿剤を含む組成物製剤を、該化
合物全量約30〜600mg／日、好ましくは約30〜330
mg／日と利尿剤約15〜300mg／日、好ましくは約
15〜200mg／日から成る有効量で、投与する必要
のある哺乳類に投与することができる。本発明化
合物と組合わせて使用するために企図される利尿
剤の例として、チアジド利尿剤（たとえばクロロ
チアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジ
ド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチア
ジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジ
ド、ポリチアジドまたはベンズチアジド）および
エタクリン酸、チクリナフエン、クロルタリド
ン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリ
アムテレン、アミロリド、スピロノラクトンまた
はこれらの化合物の塩類があげられる。 本発明化合物は、これを血圧降下に使用するた
め経口投与用錠剤、カプセル剤またはエリキシル
剤、あるいは非経口投与用滅菌溶液もしくは懸濁
液のような組成物に製剤することができる。本発
明化合物〔〕約10〜500mgを、生理学的に許容
される媒体、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安
定剤、香味剤などと混合し、許容される薬学的慣
用に適合する単位投与剤形に製剤することができ
る。これらの組成物または製剤中の活性物質の量
は、上記範囲の適当な投与量を投与できるような
量である。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の
製造法を具体的に説明する。 実施例中、AC−50W−X8は、橋架け処理した
ポリスチレン−ジビニルベンゼンスルホン酸カチ
オン交換樹脂を示す。HP−20は橋架け処理した
多孔性ポリスチレンジビニルベンゼンポリマー樹
脂を示す。 実施例 １ （Ｓ）−３−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ−１
−ピペリジン酢酸ジリチウム塩の製造：− ａ Ｌ−オルニチン・エチルエステル塩酸塩
（１：２）の製造：− Ｌ−オルニチン塩酸塩7.0ｇ（41.5ミリモル）
とエタノール200mlの異成分混合物（０℃氷浴）
に、塩化チオニル4.5ml（1.5当量）を滴下し、ア
ルゴン雰囲気下に3.5時間還流する。エタノール、
二酸化硫黄および過剰量の塩化チオニルを減圧下
に除き、生成した結晶性固体をエーテルで３回処
理して集し、エーテルで洗い、白色結晶性固体
としてＬ−オルニチン・エチルエステル塩酸塩
（１：２）9.4ｇを得る。生成物の少量を熱アセト
ニトリルで処理して純品を得る。融点175〜176.0
℃。TLC（イソプロパノール／濃水酸化アンモニ
ウム／水（７：２：１））の単一斑点、Rf＝0.50。 元素分析、C7H16N2O2・2HClとして、 計算値：Ｃ，36.06％；Ｈ，7.78％
；Ｎ，12.02％；Cl，30.41％、 実測値：Ｃ，35.98％；Ｈ，7.91％
；Ｎ，12.02％；Cl，30.29％。 ｂ （Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピペリジン
の製造：− アルゴン雰囲気下、Ｌ−オルニチン・エチルエ
ステル塩酸塩5.0ｇ（21.4ミリモル）を、1Mナト
リウムエトキシド42.8ml（2.0当量）で処理（25
℃）する。20分後、エタノールを蒸発させ、残渣
を酢酸エチルに溶解し、塩化ナトリウムをセライ
ト（Celite）床に通して去する。酢酸エチルを
蒸発させ、得られた灰白色固体をイソプロピルエ
ーテルで処理し、白色結晶性固体として（Ｓ）−
３−アミノ−２−オキソピペリジン2.2ｇを得る。
生成物の少量をイソプロピルエーテルから再結晶
して白色細針状晶を得る。融点103〜109℃（非常
に吸湿性）。 ｃ （Ｓ）−３−〔〔フエニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−２−オキソピペリジンの製造：
− アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−３−アミノ−２−オ
キソピペリジン1.7ｇ（14.9ミリモル）、乾燥テト
ラヒドロフラン10mlおよびジイソプロピルエチル
アミン3.6ml（1.4当量）の異成分混合物（０℃氷
浴）を、クロロギ酸ベンジル2.5ml（1.2当量）で
処理する。３時間後、反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、水、５％硫酸水素カリウムおよび食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発さ
せ、粗白色固体3.9ｇを得る。この物をイソプロ
ピルエーテルで処理し、白色固体として（Ｓ）−
３−〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕
−２−オキソピペリジン3.3ｇを得る。TLC（酢酸
エチル）の一斑点、Rf＝0.20。生成物の一部をイ
ソプロピルエーテルから再結晶して結晶性固体を
得る。融点100〜102℃。〔α〕D＝−17.6゜（メタノー
ル中、ｃ＝1.0）。 元素分析、C13H16N2O3として、 計算値：Ｃ，62.89％；Ｈ，6.49％；Ｎ，11.28
％、 実測値：Ｃ，62.76％；Ｈ，6.47％；Ｎ，11.22
％。 ｄ （Ｓ）−３−〔〔（フエニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−２−オキソピペリジン酢酸エチ
ルエステルの製造：− アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−３−〔〔（フエニルメ
トキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソピペ
リジン2.9ｇ（11.7ミリモル）、乾燥テトラヒドロ
フラン15mlおよびカリウムｔ−ブトキシド1.7ｇ
（1.3当量）の混合物（０℃氷浴）を、20分間撹拌
し、次いでブロモ酢酸エチル2.0ml（1.5当量）で
処理する。氷浴を除き、混合物を５時間撹拌す
る。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発さ
せる。残留物4.4ｇをシリカ130ｇ上、クロマトグ
ラフイーに付してヘキサン／酢酸エチル（４：
３）で溶離し、無色油状物として（Ｓ）−３−
〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２
−オキソピペリジン酢酸エチルエステル3.3ｇを
得る。TIC（ヘキサン／酢酸エチル（４：３））の
単一斑点、Rf＝0.15。 ｅ （Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピペリジン
酢酸エチルエステルの製造：− （Ｓ）−３−〔〔（フエニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−２−オキソピペリジン酢酸1.6ｇ
（4.8ミリモル）、10％パラジウム／炭素触媒0.500
ｇおよびメタノール50mlを、パル（Parr）装置
上、50psiで２時間水素化する。触媒を去（セ
ライト床）し、メタノールを蒸発させ、油状物と
して（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピペリジン
酢酸エチルエステル1.0ｇを得る。 ｆ エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ルクロリドの製造：− アルゴン雰囲気下、４−フエニルブチルクロリ
ド8.0ｇ（47.5ミリモル）と亜リン酸トリエチル
15.0ml（72ミリモル）の混合物を、41.5時間加熱
還流（浴温185℃）する。混合物を蒸留し、無色
液体として（４−フエニルブチル）ホスホン酸ジ
エチル10.8ｇを得る。沸点152〜154℃（1.0mm
Hg）。 アルゴン雰囲気下、（４−フエニルブチル）ホ
スホン酸ジエチル0.73ｇ（2.6ミリモル）、ベンゼ
ン10mlおよび五塩化リン（1.0当量）の混合物を
30分間還流する。ベンゼンとオキシ塩化リンを減
圧下に除き、エトキシ（４−フエニルブチル）ホ
スフイニルクロリドをうる。 ｇ （Ｓ）−３−〔〔エトキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ−１
−ピペリジン酢酸エチルエステルの製造：− 上記ｆ項から得られたエトキシ（４−フエニル
ブチル）ホスフイニルクロリドを、乾燥塩化メチ
レン５mlに溶解する。この溶液に、前記ｅ項で得
られた３−アミノ−２−オキソピペリジン酢酸エ
チルエステルの塩化メチレン５ml溶液を加える。
この溶液を０℃（氷浴）に冷やし、アルゴン雰囲
気下に塩化メチレン２ml中トリエチルアミン1.0
ml（1.5当量）を、５分間に渡つて滴下する。30
分後、氷浴を除き、混合物を更に１時間撹拌す
る。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム、水および食塩水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させる。残渣2.3
ｇをシリカ100ｇ上、クロマトグラフイーに付し
てアセトン／ヘキサン（２：１）で溶離し、油状
物として（Ｓ）−３−〔〔エトキシ（４−フエニル
ブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ−
１−ピペリジン酢酸エチルエステル1.1ｇを得る。
TIC（アセトン／ヘキサン（２：１）の単一斑点、
Rf＝0.20。 ｈ （Ｓ）−３−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ−
１−ピペリジン酢酸ジリチウム塩の製造：− アルゴン雰囲気下、ｇ項から得られたエステル
体1.1ｇ（2.6ミリモル）、乾燥塩化メチレン７ml
およびブロモトリメチルシラン0.6ml（1.7当量）
の混合物を、室温で40時間撹拌する。塩化メチレ
ンと過剰量のブロモトリメチルシランを減圧下に
除き、残留物をジオキサン10mlに溶解し、1N水
酸化リチウム9.1ml（3.5当量）で処理する。白色
沈殿が現われるが、その大部分は溶解してミルク
様の溶液となる。２時間後、ジオキサンを蒸発さ
せる。この異成分溶液を過して液をHP−20
（200ml）カラム上、クロマトグラフイーに付して
水→アセトニトリル（０→90％）の線型傾斜溶離
剤で溶離する。所望の生成物を含む分画を合し、
蒸発させて少容量にし、過（ミリポア）して凍
結乾燥し、密な白色固体として（Ｓ）−３−〔〔ヒ
ドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕
アミノ〕−２−オキソ−１−ピペリジン酢酸ジリ
チウム塩0.480ｇを得た。融点185℃（暗色とな
る）。〔α〕D＝−49゜（水中、ｃ＝1.0）。TLC（イソ
プロパノール／水酸化アンモニウム／水（７：
２：１））の単一斑点、Rf＝0.50。 元素分析、C17H23N2O5PLi2・0.5H2Oとして、 計算値：Ｃ，52.46％；Ｈ，6.21％
；Ｎ，7.20％；Ｐ，7.9％、 実測値：Ｃ，52.38％；Ｈ，6.42％
；Ｎ，7.12％；Ｐ，7.8％。 実施例 ２ （Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−〔〔ヒドロキシ（４
−フエニルブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−
２−オキソ−1H−アゼピン−１−酢酸ジリチ
ウム塩の製造：− ａ N2−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−N6−〔（フエニルメトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−リシン・メチルエステルの製造：− N2−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕−N6−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−
Ｌ−リシン5.0ｇ（13.10ミリモル）と20％メタノ
ール水溶液30mlの混合物に、炭酸セシウム2.14ｇ
（6.55ミリモル）を加える。５分後に溶液が均質
となる。メタノールを除き、残留水をアセトニト
リルと共に２回共沸留去する。得られた油状物を
乾燥塩化メチレン10mlに溶解し、アルゴン雰囲気
下、ヨウ化メチル1.6ml（2.0当量）で処理（25
℃）する。４時間後、反応混合物を酢酸エチルに
溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩
水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発さ
せる。残渣4.7ｇをシリカ160ｇ上、クロマトグラ
フイーに付してヘキサン／酢酸エチル（３：１）
で溶離し、蒸発後、油状物としてN2−〔（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−N6−〔（フエ
ニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシン・メチ
ルエステル4.0ｇを得る。TLC（ヘキサン／酢酸エ
チル（２：１））の主要斑点、Rf＝0.3。 ｂ （Ｓ）−３−〔〔１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−ヘキサヒ
ドロ−1H−アゼピンの製造：− パル（Parr）装置上、N2−〔（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕−N6−〔（フエニルメト
キシ）カルボニル〕−Ｌ−リシン・メチルエステ
ル4.0ｇ（10.1ミリモル）、10％パラジウム／炭素
触媒1.0ｇおよびメタノール60mlの混合物を、
50psiで２時間水素化する。触媒去（セライト
床）し、メタノールを蒸発させる。得られた油状
物をキシレン30mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に
18時間還流する。このキシレン溶液を酢酸エチル
で希釈し、５％硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素
ナトリウムおよび食塩水で順次洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥、蒸発させて結晶性固体を得る。固
体を塩化メチレンに溶解し、シリカ60ｇ上、クロ
マトグラフイーに付して酢酸エチル／ヘキサン
（１：１）で溶離し、白色結晶固体として（Ｓ）−
３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−２−オキソ−ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピン1.5ｇを得る。融点147〜149℃。〔α〕D＝＋
4.5゜（メタノール中、ｃ＝1.0）。TLC（酢酸エチル）
斑点、Rf＝0.50。 元素分析、C11H20N2O3として、 計算値：Ｃ，57.87％；Ｈ，8.83％
；Ｎ，12.27％、 実測値：Ｃ，58.12％；Ｈ，8.63％
；Ｎ，12.26％。 ｃ （Ｓ）−３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕アミノ〕−２オキソ−ヘキサヒド
ロ−1H−アゼピン−１−酢酸エチルエステル
の製造：− アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−３−〔〔（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−オ
キソ−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン1.4ｇ（6.1ミ
リモル）、乾燥テトラヒドロフラン10mlおよびカ
リウムｔ−ブトキシド0.9ｇ（1.3当量）の混合物
を、室温で５分間撹拌し、次いでブロモ酢酸エチ
ル1.1ml（1.7当量）で処理する。１時間後、反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナト
リウム、５％硫酸水素カリウムおよび食塩水で順
次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させる。
オレンジ色の残留物2.4ｇをシリカ65ｇ上、クロ
マトグラフイーに付して酢酸エチル／ヘキサン
（３：１）で溶離し、無色油状物として（Ｓ）−３
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−２−オキソ−ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピン−１−酢酸エチルエステル1.65ｇを得る。
TLC（ヘキサン／酢酸エチル（１：１））の単一
斑点、Rf＝0.4。 ｄ （Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−ヘキサヒ
ドロ−1H−−アゼピン−１−酢酸エチルエス
テル・一塩酸塩の製造：− （Ｓ）−３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−ヘキサヒドロ
−1H−アゼピン−１−酢酸エチルエステル1.6ｇ
（5.0ミリモル）と酢酸エチル５mlの混合物（０℃
氷浴）を冷飽和塩酸／酢酸エチル40mlで処理す
る。０℃で45分間撹拌後、この溶液に窒素を通し
て過剰量の塩酸を除く。酢酸エチルを蒸発させ、
得られた油状物をエーテルで３回摩砕処理し、五
酸化リン上、減圧下に乾燥後、非常に吸湿性の白
色結晶性固体として（Ｓ）−３−アミノ−２−オ
キソ−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−酢酸
エチルエステル・一塩酸塩1.1ｇを得る。TLC（塩
化メチレン／酢酸／メタノール（８：１：１））
の主要斑点、Rf＝0.32。 ｅ （Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−〔〔エトキシ（４
−フエニルブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−
２−オキソ−1H−アゼピン−１−酢酸エチル
エステルの製造：− アルゴン雰囲気下、エトキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニルクロリド（4.4ミリモル、実
施例1f項記載のように製せられる）、乾燥テトラ
ヒドロフラン10mlおよび３−アミノ−２−オキソ
−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−酢酸エチ
ルエステル・一塩酸塩1.0ｇ（4.0ミリモル）の混
合物（０℃氷浴）に、テトラヒドロフラン５ml中
トリエチルアミン1.7ml（3.0当量）を２分間に渡
つて滴下処理する。20分後、氷浴を除き、混合物
を更に1.5時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、５％硫酸
水素カリウムおよび食塩水で順次洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、蒸発させる。残渣2.1ｇをシリ
カ65ｇ上、クロマトグラフイーに付して酢酸エチ
ル、次いでアセトンで溶離し、蒸発後、油状物と
して（Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−〔〔エトキシ（４
−フエニルブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−２
−オキソ−1H−アゼピン−１−酢酸エチルエス
テル1.0ｇを得る。TLC（酢酸エチル）の単一斑
点、Rf＝0.1。 ｆ （Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−〔〔ヒドロキシ
（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アミノ〕
−２−オキソ−1H−アゼピン−１−酢酸ジリ
チウム塩の製造：− アルゴン雰囲気下、前記ｅ項のジエステル生成
物1.0ｇ（2.3ミリモル）、塩化メチレン３mlおよ
びブロモトリメチルシラン0.9ml（3.0当量）の混
合物を、25℃で16時間撹拌する。塩化メチレンと
過剰量のブロモトリメチルシランを減圧下に除
き、残留物をアセトニトリル７mlと1N水酸化リ
チウム７ml（3.0当量）に溶解する。３時間後、
アセトニトリルを蒸発させ、水溶液を過し、
HP−20（200ml）カラム上、クロマトグラフイー
に付して水−アセトニトリル（０→90％アセトニ
トリル）の線型傾斜溶離剤で溶離する。所望の生
成物を含む分画を合し、蒸発させて小容量にし、
過（ミリポア）して凍結乾燥し、綿毛様白色固
体として（Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−〔〔ヒドロキ
シ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アミ
ノ〕−２−オキソ−1H−アゼピン−１−酢酸ジリ
チウム塩0.680ｇを得た。融点250℃より大。〔α〕
D＝＋14.8゜（水中、ｃ＝0.5）。TLC（イソプロパノ
ール／濃水酸化アンモニウム／水（７：２：１））
の単一斑点、Rf＝0.72。 元素分析、C18H25N2O5PLi2・1.5H2Oとして、 計算値：Ｃ，51.32％；Ｈ，6.69％
；Ｎ，6.65％；Ｐ，7.3％、 実測値：Ｃ，51.20％；Ｈ，6.33％
；Ｎ，6.62％；Ｐ，7.3％。 実施例 ３〜22 下記欄に示すラクタムエステル体と欄に示
すアルコキシ（アルキル）ホスフイニルクロリド
体を、実施例１および２に従つて処理し、それぞ
れ欄に示すエステル生成物を得た（これらの置
換基を表１に示す）。R2およびR5エステル基を脱
離して対応する二酸を製し、次いでこれを塩に変
換するか、または実施例20〜22の場合、R5エス
テル基のみを脱離した。実施例６および10に示す
R1保護基は、これを合成の最終反応工程の際に
脱離する。
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 23 （Ｓ）−３−〔〔（６−アミノヘキシル）ヒドロキ
シホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−
ピペリジン酢酸ジリチウム塩の製造：− ａ Ｎ−（６−ブロモヘキシル）フタルイミドの
製造：− アルゴン雰囲気下、結晶性６−アミノヘキサノ
ール11.7ｇ（100ミリモル）と無水フタル酸14.8
ｇ（100ミリモル）の混合物を170℃で1.5時間加
熱する。放出する水を、加熱とアルゴン流により
除去する。混合物を100℃に冷やし、混合物に三
臭化リン7.2ml（86ミリモル）を、少量づつ細い
ガス注射器で添加する。添加ごとに強い反応が起
こる。添加終了後、混合物を100℃で更に30分間
加熱する。冷反応混合物をエタノール20mlで希釈
し、氷水上に注ぎ、一夜冷蔵する。黄色固体を
取してこれを、洗液がほとんど中性となるまで冷
水で数回洗う。粗固体をエタノールから再結晶
し、淡黄色固体としてＮ−（６−ブロモヘキシル）
フタルイミド21.0ｇを得る。融点54〜55℃。TLC
（ヘキサン−酢酸エチル（１：１））の主要斑点、
Rf＝0.8。 ｂ （６−フタルイミドヘキシル）ホスホン酸ジ
エチルエステルの製造：− アルゴン雰囲気下、Ｎ−（６−ブロモヘキシル）
フタルイミド5.5ｇ（17.7ミリモル）と亜リン酸
トリエチル10.0ml（58.4ミリモル）の混合物を16
時間還流（浴温160〜165℃）する。揮発分を0.5
mmHg、100℃（浴温）で留去し、淡黄色粘稠油状
物を得る。この粗生成物をシリカゲル100ｇ上、
フラツシユクロマトグラフイーに付してアセトン
−ヘキサン（１：２）で溶離することにより精製
し、無色粘稠油状物として（６−フタルイミドヘ
キシル）ホスホン酸ジエチルエステル6.00ｇを得
る。TLC（アセトン−ヘキサン（１：１）の単一
斑点、Rf＝0.40。 ｃ クロロ（６−フタルイミドヘキシル）ホスフ
イン酸エチルエステルの製造：− （６−フタルイミドヘキシル）ホスホン酸ジエ
チルエステル、ベンゼンおよび五塩化リンの混合
物を実施例1f項の操作に従つて還流し、エトキシ
（６−フタルイミドヘキシル）ホスフイニルクロ
リドを得る。 ｄ （Ｓ）−３−〔〔エトキシ（６−フタルイミド
ヘキシル）ホスフイニル〕アミノ〕−２−オキ
ソ−１−ピペリジン酢酸エチルエステルの製
造：− エトキシ（６−フタルイミドヘキシル）ホスフ
イニルクロリドと（Ｓ）−３−アミノ−２−オキ
ソピペリジン酢酸エチルエステルを、実施例1g
項の操作に従つて反応させ、（Ｓ）−３−〔〔エトキ
シ（６−フタルイミドヘキシル）ホスフイニル〕
アミノ〕−２−オキソ−１−ピペリジン酢酸エチ
ルエステルを得る。 ｅ （Ｓ）−３−〔〔（６−アミノヘキシル）エトキ
シホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−
ピペリジン酢酸エチルエステルの製造：− アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−３−〔〔エトキシ（６
−フタルイミドヘキシル）ホスフイニル〕アミ
ノ〕−２−オキソ−１−ピペリジン酢酸エチルエ
ステルのジオキサン溶液を、室温の下にヒドラジ
ン水化物で処理し、撹拌する。反応終了後、混合
物をトルエンで希釈し、溶媒を傾瀉する。残渣を
塩化メチレンで処理し、過する。液を合して
蒸発乾涸し、（Ｓ）−３−〔〔（６−アミノヘキシル）
エトキシホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ−
１−ピペリジン酢酸エチルエステルを得る。 ｆ （Ｓ）−３−〔〔（６−アミノヘキシル）ヒドロ
キシホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ−１
−ピペリジン酢酸ジリチウム塩の製造：− 上記ｅ項から得られたジエチルエステル生成物
を、実施例1h項の操作に従つて塩化メチレン中、
ブロモトリメチルシランで処理し、残留物をアセ
トニトリルに溶解する。生成物を実施例1h項の
全操作に従つて処理し、（Ｓ）−３−〔〔（６−アミ
ノヘキシル）ヒドロキシホスフイニル〕アミノ〕
−２−オキソ−１−ピペリジン酢酸ジリチウム塩
を得た。 実施例 24〜27 下記欄に示すアミノアルコールを用い、実施
例23に従つて処理し、それぞれ欄に示す生成物
を得た。 （実施例 24） 欄 ３−アミノプロパノール、 欄 （Ｓ）−３−〔〔（３−アミノプロピル）ヒド
ロキシホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ−
１−ピペリジン酢酸リジチウム塩。 （実施例 25） 欄 ２−アミノエタノール、 欄 （Ｓ）−３−〔〔（２−アミノエチル）ヒドロ
キシホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ−１
−ピペリジン酢酸ジリチウム塩。 （実施例 26） 欄 ４−アミノブタノール、 欄 （Ｓ）−３−〔〔（４−アミノブチル）ヒドロ
キシホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ−１
−ピペリジン酢酸ジリチウム塩。 （実施例 27） 欄 ８−アミノオクタノール、 欄 （Ｓ）−３−〔〔８−アミノオクチル）ヒド
ロキシホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ−
１−ピペリジン酢酸ジリチウム塩。 同様に実施例２〜22のラクタムエステル類を用
い、実施例23〜27に従つて処理することにより、
それぞれ本発明の範囲内に包含される化合物を得
た。 実施例 28 ３−〔〔〔２−（ベンゾイルアミノ）−３−フエニ
ルプロピル〕ヒドロキシホスフイニル〕アミ
ノ〕−２−オキソ−１−ピペリジン酢酸ジリチ
ウム塩の製造：− ａ ４−メチルベンゼンスルホン酸２−〔〔（４−
メチルフエニル）スルホニル〕アミノ〕−３−
フエニルプロピルエステルの製造：− ｄ，ｌ−フエニルアラニノール塩酸塩9.4ｇ
（50.1ミリモル）の乾燥ピリジン35ml溶液（０℃
氷浴）に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド19.4
ｇ（102ミリモル）を少量づつ15分間に渡つて添
加処理する。混合物が室温になるのを許容し、一
夜撹拌する。混合物を蒸発乾涸し、残留物を酢酸
エチルと５％硫酸水素カリウムの間に分配する。
酢酸エチル層を５％硫酸水素カリウム、飽和炭酸
水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで順次
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させる。暗色
残留物をシリカゲル床に通して過し、塩化メチ
レン、次いで塩化メチレン−酢酸エチル（１：
１）で溶離する。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテ
ルで摩砕処理し、白色結晶として４−メチルベン
ゼンスルホン酸２−〔〔（４−メチルフエニル）ス
ルホニル〕アミノ〕−３−フエニルプロピルエス
テル13.93ｇを得る。融点95〜96℃。TLC（酢酸エ
チル／ヘキサン（１：２））の斑点、Rf＝0.39。
生成物の一部をジイソプロピルエーテルから再結
晶する。融点96〜98℃。 ｂ 〔２−〔〔（４−メチルフエニル）スルホニル〕
アミノ〕−３−フエニルプロピル〕ホスホン酸
ジエチルエステルの製造：− アルゴン雰囲気下、亜リン酸ジエチル7.3ｇ
（52.9ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン100ml
溶液に、水素化ナトリウム50％油中分散液（2.20
ｇ、45.8ミリモル）を少量づつ添加処理する。混
合物を30分間還流し、室温に冷やし、４−メチル
ベンゼンスルホン酸２−〔〔（４−メチルフエニル）
スルホニル〕アミノ〕−３−フエニルプロピルエ
ステル6.9ｇ（15ミリモル）で処理する。15分後、
白色固体が分離する。更にテトラヒドロフラン75
mlを加え、一夜撹拌を続ける。室温で一夜撹拌
後、混合物を１時間還流し、冷やして酢酸エチル
75mlと５％硫酸水素カリウム50mlの間に分配す
る。酢酸エチル層を５％硫酸水素カリウム、飽和
炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで
順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させる。
残渣をヘキサンで摩砕処理し、灰白色固体として
〔２−〔〔（４−メチルフエニル）スルホニル〕アミ
ノ〕−３−フエニルプロピル〕ホスホン酸ジエチ
ルエステル5.9ｇを得る。融点86〜89℃。TLC（酢
酸エチル）の斑点、Rf＝0.48。生成物の一部をジ
イソプロピルエーテルから再結晶する。融点94〜
95℃。 ｃ （２アミノ−３−フエニルプロピル）ホスホ
ン酸の製造：− 〔２−〔〔（４−メチルフエニル）スルホニル〕
アミノ〕−３−フエニルプロピル〕ホスホン酸ジ
エチルエステル5.9ｇ（13.9ミリモル）、フエノー
ル8.0ｇ（85.1ミリモル）および48％（水性）臭
化水素酸の混合物を5.5時間還流する。冷混合物
を水50mlで希釈し、酢酸エチルで（50ml×２回）
洗う。水層を蒸発乾涸して水30mlに溶解し、再び
蒸発する。この操作を更に２回繰返す。最後に残
渣を水に溶解してAG50W−X2（H+型）カラム
（60ml床容量）に適用し、水、次いで５％ピリジ
ン−水で溶離する。所望の生成物を含む分画を合
して蒸発乾涸する。固体残渣をアセトニトリルで
摩砕処理し、灰白色結晶性固体として（２−アミ
ノ−３−フエニルプロピル）ホスホン酸2.55ｇを
得る。融点347℃（分解）。TLC（イソプロパノー
ル／濃水酸化アンモニウム／水（７：２：１）の
斑点、Rf＝0.27。 ｄ （２−フタルイミド−３−フエニルプロピ
ル）ホスホン酸の製造：− アルゴン雰囲気のフラスコ中、（２−アミノ−
３−フエニルプロピル）ホスホン酸2.0ｇ（9.3ミ
リモル）と無水フタル酸1.55ｇ（10.5ミリモル）
の混合物を、195〜200℃（浴温）で1.5時間溶融
する。ガラス様暗色残渣を酢酸エチル25mlと共
に、該ガラス様残渣が溶解して綿毛様結晶性固体
が分離するまで還流する。冷混合物をジエチルエ
ーテル25mlで希釈し、過する。固体をジエチル
エーテルで完全に洗浄、乾燥し、灰白色結晶性固
体として（２−フタルイミド−３−フエニルプロ
ピル）ホスホン酸28.7ｇを得る。融点127〜130
℃、生成物の一部を酢酸エチルから結晶化する。
融点129〜131℃。TLC（イソプロパノールル／濃
水酸化アンモニウム／水（７：２：１））の斑点、
Rf＝0.33。 ｅ （Ｓ）−３−〔〔（２−フタルイミド−３−フエ
ニルプロピル〕エトキシホスフイニル〕アミ
ノ〕−２−オキソ−１−ピペリジン酢酸エチル
エステルの製造：− アルゴン雰囲気下、乾燥ベンゼン中（２−フタ
ルイミド−３−フエニルプロピル）ホスホン酸の
懸濁液に、五塩化リンを室温で添加処理し、１時
間撹拌する。混合物を15分間還流し、冷やして室
温で蒸発乾涸（0.5mmHg）する。残渣を実施例1g
項と同様に乾燥塩化メチレンに溶解し、塩化メチ
レン中エタノール（１当量）とトリエチルアミン
（１当量）の混合物および（Ｓ）−３−アミノ−２
−オキソピペリジン酢酸エチルエステルを順次反
応させる。反応混合物を実施例1g項と同様に処
理し、（Ｓ）−３−〔〔〔２−フタルイミド−３−フ
エニルプロピル〕エトキシホスフイニル〕アミ
ノ〕−２−オキソ−１−ピペリジン酢酸エチルエ
ステルを得る。 ｆ （Ｓ）−３−〔〔〔２−（ベンゾイルアミノ）−３
−フエニルプロピル〕エトキシホスフイニル〕
アミノ〕−２−オキソ−１−ピペリジン酢酸エ
チルエステルの製造：− （Ｓ）−３−〔〔〔２−フタルイミド−３−フエニ
ルプロピル〕エトキシホスフイニル〕アミノ〕−
２−オキソ−１−ピペリジン酢酸エチルエステル
のジオキサン溶液をヒドラジン水化物で処理し、
室温で24時間撹拌する。混合物を酢酸エチル−水
の間に分配し、酢酸エチル層を水および飽和塩化
ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発
させる。残留物を乾燥トルエンに溶解し、１時間
還流する。混合物を過し、トリエチルアミンと
塩化ベンゾイルで処理し、室温で30分間撹拌す
る。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％硫酸水素
カリウム、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩
化ナトリウムで順次洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥、蒸発させる。残渣をシリカゲル上、クロマト
グラフイーに付し、（Ｓ）−３−〔〔〔２−（ベンゾイ
ルアミノ）−３−フエニルプロピル〕エトキシホ
スフイニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−ピペリ
ジン酢酸エチルエステルを得る。 ｇ （Ｓ）−３−〔〔〔２−（ベンゾイルアミノ）−３
−フエニルプロピル〕ヒドロキシホスフイニ
ル〕アミノ〕−２−オキソ−１−ピペリジン酢
酸ジリチウム塩の製造：− 上記ｆ項のジエチルエステル生成物を、実施例
1h項記載と同様に塩化メチレン中ブロモトリメ
チルシランで処理し、残留物をアセトニトリルに
溶解し、1N水酸化リチウムで処理する。生成物
を実施例1h項と同様に処理して（Ｓ）−３−
〔〔〔２−（ベンゾイルアミノ）−３−フエニルプロ
ピル〕ヒドロキシホスフイニル〕アミノ〕−２−
オキソ−１−ピペリジン酢酸ジリチウム塩を得
た。 実施例 29〜38 下記欄に示す保護アミンと欄に示すホスホ
ン酸ジエステル体を用い、実施例28と同様に処理
し、トシル保護基を除き、無水フタル酸と反応さ
せた後、それぞれ欄に示すホスホン酸を得る。
このホスホン酸を欄に示すホスホン酸エステル
クロリドに変換し、これと欄に示すラクタムエ
ステル体をカツプリング処理して欄に示す中間
体を得る。この中間体のフタリジルを脱離し、欄
に示す酸クロリド体と反応させ、欄に示すエ
ステル生成物を得た。更にR2およびR5エステル
基を脱離させて対応する二酸を製し、次いでこれ
を塩に変換するか、または実施例38の場合R5エ
ステル基のみを脱離する。実施例33に示すR1保
護基は、これを合成の最終反応工程で脱離する
（それぞれの化合物の置換基を表２に示す）。
【表】
【表】
｜


CH(C
H３)２
実施例 39 （Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−〔〔〔２−メチル−１
−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ〕（４−
フエニルブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−２
−オキソ−1H−アゼピン−１−酢酸モノリチ
ウム塩の製造：− ａ （Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−ヘキサヒ
ドロ−1H−アゼピン−１−酢酸フエニルメチ
ルエステルの製造：− 前記実施例2c項におけるブロモ酢酸エチルの代
りにブロモ酢酸フエニルメチルエステルを用い、
実施例2c項と同様に処理し、（Ｓ）−３−〔〔（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−
２−オキソヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−
酢酸フエニルメチルエステルを得る。 このフエニルメチルエステル生成物をトリフル
オロ酢酸で処理し、（Ｓ）−３−アミノ−２−オキ
ソヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−酢酸フエ
ニルメチルエステルを得る。 ｂ （Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−〔〔エトキシ（４
−フエニルブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−
２−オキソ−1H−アゼピン−１−酢酸フエニ
ルメチルエステルの製造：− エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル
クロリドと（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソヘキ
サヒドロ−1H−アゼピン−１−酢酸フエニルメ
チルエステルを、実施例2e項と同様に反応させ、
（Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−〔〔エトキシ（４−フエ
ニルブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−２−オキ
ソ−1H−アゼピン−１−酢酸フエニルメチルエ
ステルを得る。 ｃ （Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−〔〔〔２−メチル−
１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ〕（４
−フエニルブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−
２−オキソ−1H−アゼピン−１−酢酸フエニ
ルメチルエステルの製造：− 塩化メチレン中、前記ｂ項のジエステル生成物
とビス（トリメチルシリル）アセトアミドの混合
物を、雰囲気温度で数時間撹拌する。減圧下、30
℃で濃縮後、塩化メチレン、次いでブロモトリメ
チルシランを加える。混合物を室温で数時間撹拌
し、減圧下に一夜濃縮する。残留物を塩化メチレ
ンに溶解し、トリエチルアミンと水で処理し、再
び減圧下に濃縮する。この残留物をクロロホルム
に溶解し、トリエチルアミン、プロパン酸１−ク
ロロイソブチル、塩化ナトリウムおよびテトラブ
チルアンモニウムヨージドで処理する。混合物を
還流温度で一夜撹拌する。反応混合物を減圧下に
濃縮し、残渣にエーテルを加える。溶液から分離
した水溶性固体を別し、エーテル性液を水、
２％チオ硫酸ナトリウムおよび食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して
（Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−〔〔〔２−メチル−１−
（１−オキソプロポキシ）プロポキシ〕（４−フエ
ニルブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−２−オキ
ソ−1H−アゼピン−１−酢酸フエニルメチルエ
ステルを得る。 ｄ （Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−〔〔〔２−メチル−
１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ〕（４
−フエニルブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−
２−オキソ−1H−アゼピン−１−酢酸モノリ
チウム塩の製造：− 上記ｃ項のジエステル生成物をパル（Parr）
装置の水性メタノール中、50psiの下にパラジウ
ム／炭素触媒（10％）で数時間処理して水素化す
る。反応混合物を過し、濃縮する。残留物を酢
酸エチルに溶解し、トリエチルアミンで処理し、
減圧下に濃縮する。残留物を水に溶解し、
AG50X8（Li+）カラムに適用し、水で溶離する。
所望の生成物を含む分画を合して凍結乾燥する。
凍結乾燥物をHP−20カラム上、クロマトグラフ
イーに付してアセトニトリル／水（０→90％）の
線型傾斜溶離剤で溶離する。所望の生成物を含む
分画を合して減圧下に濃縮し、残渣を水に溶解、
過し、凍結乾燥して（Ｓ）−ヘキサヒドロ−３
−〔〔〔２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）
プロポキシ〕（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕アミノ〕−２−オキソ−1H−アゼピン−１−
酢酸モノリチウム塩を得る。 実施例 40〜45 上記実施例39におけるプロパン酸１−クロロイ
ソブチルの代りに下記欄に示すアルキル化剤を
用い、実施例39と同様に処理してそれぞれ欄に
示す生成物を得た。 （実施例 40） 欄 欄 （Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−〔〔〔シクロヘキ
シル（１−オキソプロポキシ）メトキシ〕（４
−フエニルブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−
２−オキソ−1H−アゼピン−１−酢酸モノリ
チウム塩。 （実施例 41） 欄 欄 （Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−〔〔〔１−（１−
オキソプロポキシ）エトキシ〕（４−フエニル
ブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ
−1H−アゼピン−１−酢酸モノリチウム塩。 （実施例 42） 欄 欄 （Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−〔〔〔２，２−ジ
メチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ〕
（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アミノ〕
−２−オキソ−1H−アゼピン−１−酢酸モノ
リチウム塩。 （実施例 43） 欄 欄 （Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−〔〔〔２−メチル
−１−（１−オキソブトキシ）プロポキシ〕（４
−フエニルブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−
２−オキソ−1H−アゼピン−１−酢酸モノリ
チウム塩。 （実施例 44） 欄 欄 （Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−〔〔〔（フエニル
カルボニルオキシ）メトキシ〕（４−フエニル
ブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ
−1H−アゼピン１−酢酸モノリチウム塩。 （実施例 45） 欄 欄 （Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−〔〔〔（エトキシ
カルボニルオキシ）メトキシ〕（４−フエニル
ブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ
−1H−アゼピン−１−酢酸モノリチウム塩。 同様に実施例１および３〜38のエステル生成物
と共に、実施例39〜45におけるアルキル化剤を用
い、同様に処理して本発明に包含される対応する
化合物を得た。 実施例 46 （Ｓ）−３−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ−１
−ピペリジン酢酸ジナトリウム塩の製造；− 実施例1h項における水酸化リチウムの代りに
水酸化ナトリウムを用い、実施例1h項と同様に
処理し、（Ｓ）−３−〔〔ヒドロキシ（４−フエニル
ブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ−
１−ピペリジン酢酸ジナトリウム塩を得た。 この操作を実施例２〜45において適用し、対応
するモノまたはジナトリウム塩を得た。同様の処
理により対応するモノまたはジカリウム塩を得
た。 実施例 47 錠剤１個当り成分： （Ｓ）−３−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−
ピペリジン酢酸ジナトリウム塩100mg；トウモロ
コシ殿粉50mg；ゼラチン7.5mg；アビセル
（Avicel（微結晶セルロース））25mg；ステアリン
酸マグネシウム2.5mg；合計185mg 錠剤1000個を製造するのに充分量の上記成分を
用い、次のように錠剤1000個を製造する。（Ｓ）−
３−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−ピペリジン
酢酸ジナトリウム塩とトウモロコシ殿粉をゼラチ
ン水溶液と混合する。この混合物を乾燥し、粉砕
して細粉にする。アビセル、次いでステアリン酸
マグネシウムを混合して粒状にする。この混合物
を加圧製錠機で圧縮成形することにより、１錠当
り活性成分100mgを含む錠剤1000個を得た。 同様に実施例２〜45の生成物を用い、この活性
成分100mgを含む錠剤を製剤した。 実施例 48 錠剤１個当り成分： （Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−〔〔ヒドロキシ（４
−フエニルブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−２
−オキソ−1H−アゼピン−１−酢酸ジナトリウ
ム塩50mg；ラクトース25mg；アビセル38mg；トウ
モロコシ殿粉15mg；ステアリン酸マグネシウム２
mg；合計130mg 錠剤1000個を製造するのに充分量の上記成分を
用い、次のように錠剤1000個を製造する。（Ｓ）−
ヘキサヒドロ−３−〔〔ヒドロキシ（４−フエニル
ブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ−
1H−アゼピン−１−酢酸ジナトリウム塩、ラク
トースおよびアビセルを混合し、次いでトウモロ
コシ殿粉と混和する。ステアリン酸マグネシウム
を加えてこの乾燥混合物を加圧製剤機で圧縮成形
することにより、１錠当り活性成分50mgを含む錠
剤1000個を得た。着色剤としてイエロー＃６含有
レーキを含むメトセル（Methocel）E15（メチル
セルロース）の溶液で上記錠剤をコーテイング処
理する。 同様に実施例１および３〜45の生成物を用い、
この活性成分50mgを含む錠剤を製剤した。 実施例 49 カプセル剤１個当り成分： （Ｓ）−３−〔〔〔２−（ベンゾイルアミノ）−２−
フエニルプロピル〕ヒドロキシホスフイニル〕ア
ミノ〕−２−オキソ−１−ピペリジン酢酸ジナト
リウム塩100mg；ステアリン酸マグネシウム７
mg；ラクトース193mg；合計300mg 上記成分の混合物を＃１ゼラチンカプセルに充
填し、カプセル１個当り（Ｓ）−３−〔〔〔２−（ベ
ンゾイルアミノ）−２−フエニルプロピル〕ヒド
ロキシホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ−１
−ピペリジン酢酸ジナトリウム100mgを含む＃１
ゼラチンカプセル剤２個を得た。 同様に実施例１〜27および29〜46の生成物を用
い、それぞれこの活性成分100mgを含むカプセル
剤を製剤した。 実施例 50 注射液の成分： （Ｓ）−３−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−
ピペリジン酢酸ジナトリウム塩500ｇ；メチルパ
ラベン５ｇ；プロピルパラベン１ｇ；塩化ナトリ
ウム25ｇ；注射液用水５ 上記成分を用い、次のように注射液として用い
うる溶液を製造する。活性成分、保存剤および塩
化ナトリウムを注射液用水３に溶解し、次いで
その容量を５にする。この溶液を滅菌フイルタ
ーに通して過し、あらかじめ滅菌したバイアル
中に無菌的に充填し、これらをあらかじめ滅菌し
たゴム栓で密封する。各バイアルに、注射用溶液
ml当り活性成分100mgの濃度の溶液５mlを含有せ
しめる。 同様に実施例２〜46の生成物を用い、それぞれ
溶液ml当り活性成分100mgを含有する注射用溶液
を製剤した。 実施例 51 錠剤１個当り成分： （Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−〔〔ヒドロキシ（４
−フエニルブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−２
−オキソ−1H−アゼピン−１−酢酸ジナトリウ
ム塩100mg；アビセル100mg；ヒドロクロロチアジ
ド12.5mg；ラクトース113mg；トウモロコシ殿粉
17.5mg；ステアリン酸７mg；合計350mg 錠剤1000個を製造するのに充分量の上記成分を
用い、次のように錠剤1000個を製造する。（Ｓ）−
ヘキサヒドロ−３−〔〔ヒドロキシ（４−フエニル
ブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ−
1H−アゼピン−１−酢酸ジナトリウム塩、アビ
セルおよびステアリン酸（１部）を混合する。こ
の混合物を粉砕して＃２篩に通し、ヒドロクロロ
チアジド、ラクトース、トウモロコシ殿粉および
ステアリン酸（残部）を混合する。混合物を加圧
製錠機で350mgカプセル形錠剤に圧縮成形する。 同様に実施例１および３〜46の生成物を用い、
それぞれこの活性成分100mgを含有する錠剤を製
剤した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される化合物 〔式中、R1は水素、低級アルキル、アミノ置
    換（低級）アルキル、ヒドロキシ置換（低級）ア
    ルキルまたはハロ置換（低級）アルキル； ｎは１〜４の整数； R3は水素、低級アルキル、−（CH2）n−シクロ
    アルキルまたは【式】 ｍは０または１〜４の整数； R14は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
    素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
    級アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまた
    はヒドロキシ； ｐは１〜３の整数（ただしR14が水素、メチ
    ル、メトキシ、クロロまたはフルオロである場合
    のみＰは１より大である）； R4は炭素数１〜10のアルキル、 【式】−（CH2）s−シク ロアルキル、−（CH2）t−NH2、
    【式】 【式】 【式】または ｓは０または１〜７の整数； ｔは１〜８の整数； R6およびR7はそれぞれ個別に低級アルキル、
    ハロ置換（低級）アルキル、−（CH2）n−シクロア
    ルキル、【式】 【式】 【式】または R5およびR2はそれぞれ個別に水素、低級アル
    キル、ベンジル、ベンズヒドリル、塩形成イオン
    または R10は水素、低級アルキル、シクロアルキルま
    たはフエニル；および R11は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
    シクロアルキル、フエニル、ベンジルまたはフエ
    ネチルを表わす〕 ２ R4が炭素数１〜10のアルキル、
    【式】−（CH2）t−NH2また は R6およびR7がそれぞれ個別に炭素数１〜４の
    低級アルキルまたは【式】 ｓが０または１〜７の整数； ｔが１〜８の整数； ｍが０、１、２または３； R14が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
    クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ； R1が水素、炭素数１〜４の低級アルキルまた
    は−（CH2）4−NH2； R3が水素、炭素数１〜４の低級アルキルまた
    は【式】 R5およびR2がそれぞれ個別に水素、炭素数１
    〜４の低級アルキル、アルカリ金属（塩）または R10が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝
    状（低級）アルキルまたはシクロヘキシル；およ
    び R11が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
    級）アルキル、シクロヘキシルまたはフエニルで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ｎが１または２； R4が炭素数１〜10のアルキルまたは ｓが０または１〜７の整数； R1が水素；R3が水素； R5およびR2がそれぞれ個別に水素、アルカリ
    金属（塩）または 【式】（ただしR2とR5のうち一方 のみが【式】である）； R10が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝
    状（低級）アルキルまたはシクロヘキシル；およ
    び R11が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
    級）アルキルである特許請求の範囲第２項記載の
    化合物。 ４ ｎが１である特許請求の範囲第３項記載の化
    合物。 ５ R4が【式】である特許請求 の範囲第４項記載の化合物。 ６ （Ｓ）−３−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブ
    チル）ホスフイニル〕アミノ〕−２−オキソ−１
    −ピペリジン酢酸ジリチウム塩である特許請求の
    範囲第５項記載の化合物。 ７ ｎが２である特許請求の範囲第３項記載の化
    合物。 ８ R4が【式】である特許請求 の範囲第７項記載の化合物。 ９ （Ｓ）−ヘキサヒドロ−３−〔〔ヒドロキシ
    （４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−
    ２−オキソ−1H−アゼピン−１−酢酸ジリチウ
    ム塩である特許請求の範囲第８項記載の化合物。
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