JPH0475889B2 - - Google Patents
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Description
産業上の利用分野
本発明は強力鎮痛剤として有用なＮ−シクロプ
ロピルメチル−7α−〔(S)−１−ヒドロキシ−１，
２，２−トリメチルプロピル〕−６，14−エンド
−エタノ−６，７，８，14−テトラヒドロノルオ
リパビン（以下、ブプレノルフインという）また
はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分と
して含有する、吸収性が優れかつ低刺激性の坐薬
用医薬組成物に関する。 従来の技術 ブプレノルフインは、麻薬拮抗性鎮痛剤に一般
に見出だされる精神異状発現作用を示さない有力
な拮抗性鎮痛剤であることが臨床試験において証
明されている。 従来、ブプレノルフインは注射剤として術後疼
痛、癌性疼痛、麻酔補助、心筋梗塞症疼痛等に広
く使用されている。しかしながら注射剤は、癌性
疼痛等の難治な慢性疼痛に対する場合のように、
その使用が長期にわたる患者等では、投与が繁雑
であり、注射時に痛みも伴うこと及び在宅治療が
出来ない欠点がある。 一方ブプレノルフインは経口投与すると生体内
代謝を非常に受けやすく、そのため経口剤の型で
は満足すべき鎮痛効果が得られない。かかる実情
からブプレノルフイン坐剤の開発が強く要望され
ている。 しかしながら、ブプレノルフインを通常の坐薬
基剤である油脂性基剤を使用して坐薬とした場合
活性成分の十分な吸収率が得られず、また、他の
通常の坐薬基剤である水溶性基剤（例えば、ポリ
エチレングリコール）を使用した場合にも吸収率
は低くまた直腸粘膜に刺激を生ずる等の欠点のた
め有用な坐薬とはなり得ない。このように、ブプ
レノルフインの直腸内投与に成功した例はこれま
で知られていない。 発明の目的 本発明者等はブプレノルフイン坐薬について鋭
意研究の結果、ブプレノルフインを特定の基剤組
成物に配合した製剤が直腸内投与によつて適用部
位にほとんど刺激、損傷を与えず、持続時間も長
く、しかも優れた吸収率を示すことを知り、本発
明を完成した。本発明の目的は直腸内投与に適し
た新規なブプレノルフイン坐薬用組成物を提供す
ることにある。 発明の構成および効果 本発明は平均分子量200〜20000のポリエチレン
グリコール70〜95重量％とプロピレングリコール
30〜５重量％からなる混合基剤にブプレノルフイ
ンまたはその塩を配合してなる坐薬用ブプレノル
フイン組成物を提供するものである。 本発明で用いられるポリエチレングリコールお
よびプロピレングリコールとしては日本薬局方ま
たは日本薬局方外医薬品成分規格に収載のものが
好適に使用される。ポリエチレングリコールとし
ては平均分子量200〜20000、好ましくは平均分子
量400〜10000のものがあげられ、例えばポリエチ
レングリコール400、1000、1500、1540、4000、
6000等があげられ、これは単独あるいは２種以上
を混合して用いることができる。 本発明の組成物では、所期の目的を達成するた
めには、ポリエチレングリコール70〜95重量％、
プロピレングリコール30〜５重量％の割合で用い
られ、好ましくは、ポリエチレングリコール85〜
95重量％、プロピレングリコール15〜５重量％で
ある。かかる配合比にすることにより、有効成分
の良好な吸収性および刺激性軽減などの点で優れ
た組成物が得られる。 本発明の組成物はこれらポリエチレングリコー
ルおよびプロピレングリコールのみからなる基剤
を用いることができるが、必要により他の成分を
添加することもできる。他の成分としては、通
常、水、安定化剤、防腐剤、保存剤、抗酸化剤、
増粘剤、成形補助剤、着色剤、芳香剤などであ
る。これらの添加物は、単独であるいは適宜混合
して本発明の組成物中に添加される。 本発明の組成物を直腸投与する際に用いられる
製剤としては、肛門坐剤、直腸投与用ソフトカプ
セルまたは直腸投与用注入器を用いて投与する軟
膏状あるいは浣腸液状の剤型が用いられる。これ
らの剤型は常法によつて調製される。 好ましい剤形は肛門坐剤であり、通常、１個あ
たり0.5〜3.0ｇの重量とし、活性成分のブプレノ
ルフインまたはその塩を0.2〜0.8mgの割合で配合
するのが好ましい。また、その使用法は、大人で
１人当たり１回に１個とし、患者の状態に合わせ
て１日に１〜３回投与することができる。 以下本発明の坐薬用医薬組成物の有用性を裏付
けるための実験例及び本発明の組成物の製造法を
示す実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明
する。 実施例 １ プロピレングリコール 10ｇ ポリエチレングリコール400 10ｇ ポリエチレングリコール1000 30ｇ ポリエチレングリコール6000 50ｇ 塩酸ブプレノルフイン 43.2mg 上記プロピレングリコールおよびポリエチレン
グリコール400を混合した後、塩酸ブプレノルフ
インを混合溶解し、別に加温溶融しておいたポリ
エチレングリコール1000及び6000と混合させ、坐
薬用コンテナに充填し、冷却固化させて塩酸ブプ
レノルフイン坐剤を得る（坐剤重量1.5ｇ／個、
ブプレノルフインとして１個当たり0.6mg含有）。 実施例 ２ プロピレングリコール ５ｇ ポリエチレングリコール400 15ｇ ポリエチレングリコール1000 30ｇ ポリエチレングリコール6000 50ｇ 塩酸ブプレノルフイン 43.2mg 実施例１と同様にして塩酸ブプレノルフイン坐
剤を得る（坐剤重量0.5ｇ／個、ブプレノルフイ
ンとして１個当たり0.2mg含有）。 実施例 ３ プロピレングリコール 15ｇ ポリエチレングリコール400 ５ｇ ポリエチレングリコール1000 30ｇ ポリエチレングリコール6000 50ｇ 塩酸ブプレノルフイン 43.2mg 実施例１と同様にして塩酸ブプレノルフイン坐
剤を得る（坐剤重量1.5ｇ／個、ブプレノルフイ
ンとして１個当たり0.6mg含有）。 実施例 ４ プロピレングリコール 30ｇ ポリエチレングリコール1500 10ｇ ポリエチレングリコール1000 10ｇ ポリエチレングリコール6000 50ｇ 塩酸ブプレノルフイン 34.6mg プロピレングリコールに塩酸ブプレノルフイン
を混合溶解し、別に加温溶融しておいたポリエチ
レングリコール1500、4000および6000と混合さ
せ、坐剤用コンテナに充填し、冷却固化させて塩
酸ブプレノルフイン坐剤を得る（坐剤重量2.5
ｇ／個、ブプレノルフインとして１個当たり0.8
mg含有）。 実施例 ５ プロピレングリコール 10ｇ ポリエチレングリコール1000 40ｇ ポリエチレングリコール4000 20ｇ ポリエチレングリコール6000 30ｇ DL−α−トコフエロール 0.5ｇ 塩酸ブプレノルフイン 43.4mg プロピレングリコールに塩酸ブプレノルフイン
を混合溶解し、別に加温溶融しておいたポリエチ
レングリコール1000、4000および6000と混合さ
せ、さらにDL−α−トコフエロールを添加後、
十分に攪拌した後、坐剤用コンテナに充填し、冷
却固化させて塩酸ブプレノルフイン坐剤を得る
（坐剤重量1.5ｇ／個、ブプレノルフインとして１
個当たり0.6mg含有）。 実施例 ６ プロピレングリコール 10ｇ ポリエチレングリコール1000 30ｇ ポリエチレングリコール6000 50ｇ 精製水 10ｇ 塩酸ブプレノルフイン 43.2mg プロピレングリコールおよび精製水を混合した
後、塩酸ブプレノルフインを混合溶解し、別に加
温溶融しておいたポリエチレングリコール1000お
よび6000と混合させ、坐剤用コンテナに充填し、
冷却固化させて塩酸ブプレノルフイン坐剤を得る
（坐剤重量1.5ｇ／個、ブプレノルフインとして１
個当たり0.6mg含有）。 実施例 ７ プロピレングリコール 10ｇ ポリエチレングリコール1540 60ｇ ポリエチレングリコール4000 30ｇ 塩酸ブプレノルフイン 43.2mg プロピレングリコールに塩酸ブプレノルフイン
を混合溶解し、別に加温溶融しておいたポリエチ
レングリコール1540および4000と混合攪拌させ、
坐剤用コンテナに充填し、冷却固化させて塩酸ブ
プレノルフイン坐剤を得る（坐剤重量1.5ｇ／個、
ブプレノルフインとして１個当たり0.6mg含有）。 参考例 １〜３ 下記組成からなる坐剤を同様にして調製する。 参考例 １ プロピレングリコール なし ポリエチレングリコール400 20ｇ ポリエチレングリコール1000 30ｇ ポリエチレングリコール6000 50ｇ 塩酸ブプレノルフイン 43.2mg 参考例 ２ プロピレングリコール なし ポリエチレングリコール400 20ｇ ポリエチレングリコール1000 30ｇ ポリエチレングリコール6000 30ｇ ウイテツプゾールＨ−151） 20ｇ 塩酸ブプレノルフイン 43.2mg 〔注〕(1)脂肪酸トリグリセリド、商標 Witepsol Ｈ−15 （Dynamit Nobel社） 参考例 ３ プロピレングリコール なし ポリエチレングリコール1000 30ｇ ポリエチレングリコール6000 50ｇ 精製水 20ｇ 塩酸ブプレノルフイン 43.2mg 実験例 １ （刺激性比較試験） 前記実験例１および６ならびに参考例１、２お
よび３における組成からなる坐剤を調製し（ただ
し、坐剤重量0.1ｇ／個、ブプレノルフイン含量
0.04mg／個）、また対象として市販のインドメタ
シン坐剤（坐剤重量0.1ｇ／個）を用い、これら
試験製剤をラツト８匹ずつに正確に直腸へ挿入投
与し、投与４時間後に解剖して、佐藤らの方法
〔薬剤学、Vol.45、No.4298（1985）〕により、直腸
の肉眼および組織所見をつぎの判定基準で行い刺
激性を比較した。その結果を第１表に示す。 ０：正常、１：かなり弱い刺激、２：軽度の刺
激、３：中程度の刺激、４：強度の刺激
ロピルメチル−7α−〔(S)−１−ヒドロキシ−１，
２，２−トリメチルプロピル〕−６，14−エンド
−エタノ−６，７，８，14−テトラヒドロノルオ
リパビン（以下、ブプレノルフインという）また
はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分と
して含有する、吸収性が優れかつ低刺激性の坐薬
用医薬組成物に関する。 従来の技術 ブプレノルフインは、麻薬拮抗性鎮痛剤に一般
に見出だされる精神異状発現作用を示さない有力
な拮抗性鎮痛剤であることが臨床試験において証
明されている。 従来、ブプレノルフインは注射剤として術後疼
痛、癌性疼痛、麻酔補助、心筋梗塞症疼痛等に広
く使用されている。しかしながら注射剤は、癌性
疼痛等の難治な慢性疼痛に対する場合のように、
その使用が長期にわたる患者等では、投与が繁雑
であり、注射時に痛みも伴うこと及び在宅治療が
出来ない欠点がある。 一方ブプレノルフインは経口投与すると生体内
代謝を非常に受けやすく、そのため経口剤の型で
は満足すべき鎮痛効果が得られない。かかる実情
からブプレノルフイン坐剤の開発が強く要望され
ている。 しかしながら、ブプレノルフインを通常の坐薬
基剤である油脂性基剤を使用して坐薬とした場合
活性成分の十分な吸収率が得られず、また、他の
通常の坐薬基剤である水溶性基剤（例えば、ポリ
エチレングリコール）を使用した場合にも吸収率
は低くまた直腸粘膜に刺激を生ずる等の欠点のた
め有用な坐薬とはなり得ない。このように、ブプ
レノルフインの直腸内投与に成功した例はこれま
で知られていない。 発明の目的 本発明者等はブプレノルフイン坐薬について鋭
意研究の結果、ブプレノルフインを特定の基剤組
成物に配合した製剤が直腸内投与によつて適用部
位にほとんど刺激、損傷を与えず、持続時間も長
く、しかも優れた吸収率を示すことを知り、本発
明を完成した。本発明の目的は直腸内投与に適し
た新規なブプレノルフイン坐薬用組成物を提供す
ることにある。 発明の構成および効果 本発明は平均分子量200〜20000のポリエチレン
グリコール70〜95重量％とプロピレングリコール
30〜５重量％からなる混合基剤にブプレノルフイ
ンまたはその塩を配合してなる坐薬用ブプレノル
フイン組成物を提供するものである。 本発明で用いられるポリエチレングリコールお
よびプロピレングリコールとしては日本薬局方ま
たは日本薬局方外医薬品成分規格に収載のものが
好適に使用される。ポリエチレングリコールとし
ては平均分子量200〜20000、好ましくは平均分子
量400〜10000のものがあげられ、例えばポリエチ
レングリコール400、1000、1500、1540、4000、
6000等があげられ、これは単独あるいは２種以上
を混合して用いることができる。 本発明の組成物では、所期の目的を達成するた
めには、ポリエチレングリコール70〜95重量％、
プロピレングリコール30〜５重量％の割合で用い
られ、好ましくは、ポリエチレングリコール85〜
95重量％、プロピレングリコール15〜５重量％で
ある。かかる配合比にすることにより、有効成分
の良好な吸収性および刺激性軽減などの点で優れ
た組成物が得られる。 本発明の組成物はこれらポリエチレングリコー
ルおよびプロピレングリコールのみからなる基剤
を用いることができるが、必要により他の成分を
添加することもできる。他の成分としては、通
常、水、安定化剤、防腐剤、保存剤、抗酸化剤、
増粘剤、成形補助剤、着色剤、芳香剤などであ
る。これらの添加物は、単独であるいは適宜混合
して本発明の組成物中に添加される。 本発明の組成物を直腸投与する際に用いられる
製剤としては、肛門坐剤、直腸投与用ソフトカプ
セルまたは直腸投与用注入器を用いて投与する軟
膏状あるいは浣腸液状の剤型が用いられる。これ
らの剤型は常法によつて調製される。 好ましい剤形は肛門坐剤であり、通常、１個あ
たり0.5〜3.0ｇの重量とし、活性成分のブプレノ
ルフインまたはその塩を0.2〜0.8mgの割合で配合
するのが好ましい。また、その使用法は、大人で
１人当たり１回に１個とし、患者の状態に合わせ
て１日に１〜３回投与することができる。 以下本発明の坐薬用医薬組成物の有用性を裏付
けるための実験例及び本発明の組成物の製造法を
示す実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明
する。 実施例 １ プロピレングリコール 10ｇ ポリエチレングリコール400 10ｇ ポリエチレングリコール1000 30ｇ ポリエチレングリコール6000 50ｇ 塩酸ブプレノルフイン 43.2mg 上記プロピレングリコールおよびポリエチレン
グリコール400を混合した後、塩酸ブプレノルフ
インを混合溶解し、別に加温溶融しておいたポリ
エチレングリコール1000及び6000と混合させ、坐
薬用コンテナに充填し、冷却固化させて塩酸ブプ
レノルフイン坐剤を得る（坐剤重量1.5ｇ／個、
ブプレノルフインとして１個当たり0.6mg含有）。 実施例 ２ プロピレングリコール ５ｇ ポリエチレングリコール400 15ｇ ポリエチレングリコール1000 30ｇ ポリエチレングリコール6000 50ｇ 塩酸ブプレノルフイン 43.2mg 実施例１と同様にして塩酸ブプレノルフイン坐
剤を得る（坐剤重量0.5ｇ／個、ブプレノルフイ
ンとして１個当たり0.2mg含有）。 実施例 ３ プロピレングリコール 15ｇ ポリエチレングリコール400 ５ｇ ポリエチレングリコール1000 30ｇ ポリエチレングリコール6000 50ｇ 塩酸ブプレノルフイン 43.2mg 実施例１と同様にして塩酸ブプレノルフイン坐
剤を得る（坐剤重量1.5ｇ／個、ブプレノルフイ
ンとして１個当たり0.6mg含有）。 実施例 ４ プロピレングリコール 30ｇ ポリエチレングリコール1500 10ｇ ポリエチレングリコール1000 10ｇ ポリエチレングリコール6000 50ｇ 塩酸ブプレノルフイン 34.6mg プロピレングリコールに塩酸ブプレノルフイン
を混合溶解し、別に加温溶融しておいたポリエチ
レングリコール1500、4000および6000と混合さ
せ、坐剤用コンテナに充填し、冷却固化させて塩
酸ブプレノルフイン坐剤を得る（坐剤重量2.5
ｇ／個、ブプレノルフインとして１個当たり0.8
mg含有）。 実施例 ５ プロピレングリコール 10ｇ ポリエチレングリコール1000 40ｇ ポリエチレングリコール4000 20ｇ ポリエチレングリコール6000 30ｇ DL−α−トコフエロール 0.5ｇ 塩酸ブプレノルフイン 43.4mg プロピレングリコールに塩酸ブプレノルフイン
を混合溶解し、別に加温溶融しておいたポリエチ
レングリコール1000、4000および6000と混合さ
せ、さらにDL−α−トコフエロールを添加後、
十分に攪拌した後、坐剤用コンテナに充填し、冷
却固化させて塩酸ブプレノルフイン坐剤を得る
（坐剤重量1.5ｇ／個、ブプレノルフインとして１
個当たり0.6mg含有）。 実施例 ６ プロピレングリコール 10ｇ ポリエチレングリコール1000 30ｇ ポリエチレングリコール6000 50ｇ 精製水 10ｇ 塩酸ブプレノルフイン 43.2mg プロピレングリコールおよび精製水を混合した
後、塩酸ブプレノルフインを混合溶解し、別に加
温溶融しておいたポリエチレングリコール1000お
よび6000と混合させ、坐剤用コンテナに充填し、
冷却固化させて塩酸ブプレノルフイン坐剤を得る
（坐剤重量1.5ｇ／個、ブプレノルフインとして１
個当たり0.6mg含有）。 実施例 ７ プロピレングリコール 10ｇ ポリエチレングリコール1540 60ｇ ポリエチレングリコール4000 30ｇ 塩酸ブプレノルフイン 43.2mg プロピレングリコールに塩酸ブプレノルフイン
を混合溶解し、別に加温溶融しておいたポリエチ
レングリコール1540および4000と混合攪拌させ、
坐剤用コンテナに充填し、冷却固化させて塩酸ブ
プレノルフイン坐剤を得る（坐剤重量1.5ｇ／個、
ブプレノルフインとして１個当たり0.6mg含有）。 参考例 １〜３ 下記組成からなる坐剤を同様にして調製する。 参考例 １ プロピレングリコール なし ポリエチレングリコール400 20ｇ ポリエチレングリコール1000 30ｇ ポリエチレングリコール6000 50ｇ 塩酸ブプレノルフイン 43.2mg 参考例 ２ プロピレングリコール なし ポリエチレングリコール400 20ｇ ポリエチレングリコール1000 30ｇ ポリエチレングリコール6000 30ｇ ウイテツプゾールＨ−151） 20ｇ 塩酸ブプレノルフイン 43.2mg 〔注〕(1)脂肪酸トリグリセリド、商標 Witepsol Ｈ−15 （Dynamit Nobel社） 参考例 ３ プロピレングリコール なし ポリエチレングリコール1000 30ｇ ポリエチレングリコール6000 50ｇ 精製水 20ｇ 塩酸ブプレノルフイン 43.2mg 実験例 １ （刺激性比較試験） 前記実験例１および６ならびに参考例１、２お
よび３における組成からなる坐剤を調製し（ただ
し、坐剤重量0.1ｇ／個、ブプレノルフイン含量
0.04mg／個）、また対象として市販のインドメタ
シン坐剤（坐剤重量0.1ｇ／個）を用い、これら
試験製剤をラツト８匹ずつに正確に直腸へ挿入投
与し、投与４時間後に解剖して、佐藤らの方法
〔薬剤学、Vol.45、No.4298（1985）〕により、直腸
の肉眼および組織所見をつぎの判定基準で行い刺
激性を比較した。その結果を第１表に示す。 ０：正常、１：かなり弱い刺激、２：軽度の刺
激、３：中程度の刺激、４：強度の刺激
【表】
【表】
実験例 ２
（吸収性比較試験）
前記実施例１、５、６および７ならびに参考例
１、２および３における組成からなる坐剤を調製
し（ただし、坐剤重量1.5ｇ／個、ブプレノルフ
イン含量0.6mg／個）、これらの試験製剤をNZW
雄性家兎（2.3Kg〜3.5Kg）５羽ずつに正確に直腸
へ挿入投与し、投与５、15、30、60、90、120お
よび180分後の各時点で耳介静脈より採血し、常
法により血漿を得、血漿中のブプレノルフインを
ラジオイムノアツセイ法により定量し吸収性を比
較した。 その結果を第１図に示す。その結果から明らか
なように、本発明の組成物は活性成分であるブプ
レノルフインの血中濃度が著しく高められ、きわ
めて良好な吸収性が認められる。
１、２および３における組成からなる坐剤を調製
し（ただし、坐剤重量1.5ｇ／個、ブプレノルフ
イン含量0.6mg／個）、これらの試験製剤をNZW
雄性家兎（2.3Kg〜3.5Kg）５羽ずつに正確に直腸
へ挿入投与し、投与５、15、30、60、90、120お
よび180分後の各時点で耳介静脈より採血し、常
法により血漿を得、血漿中のブプレノルフインを
ラジオイムノアツセイ法により定量し吸収性を比
較した。 その結果を第１図に示す。その結果から明らか
なように、本発明の組成物は活性成分であるブプ
レノルフインの血中濃度が著しく高められ、きわ
めて良好な吸収性が認められる。
第１図は、本発明の組成物および参考例の組成
物の吸収性を比較した動物実験結果を示し、投与
後の時間と活性成分の血中濃度との関係を示すグ
ラフである。
物の吸収性を比較した動物実験結果を示し、投与
後の時間と活性成分の血中濃度との関係を示すグ
ラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 平均分子量200〜20000のポリエチレングリコ
ール70〜95重量％およびプロピレングリコール30
〜５重量％からなる混合基剤に、Ｎ−シクロプロ
ピルメチル−7α−〔(S)−１−ヒドロキシ−１，
２，２−トリメチルプロピル〕−６，14−エンド
−エタノ−６，７，８，14−テトラヒドロノルオ
リパビンまたはその薬学的に許容される酸付加塩
を有効成分として配合したことを特徴とする坐薬
用医薬組成物。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61141086A JPS62298530A (ja) | 1986-06-16 | 1986-06-16 | 坐薬用医薬組成物 |
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| CA000539723A CA1283605C (en) | 1986-06-16 | 1987-06-15 | Pharmaceutical composition for suppository containing buprenorphine |
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| EP87108631A EP0253143B1 (en) | 1986-06-16 | 1987-06-16 | Pharmaceutical compositions for suppository |
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| DE8787108631T DE3773440D1 (de) | 1986-06-16 | 1987-06-16 | Pharmazeutische zusammensetzungen fuer suppositorien. |
| PT85086A PT85086B (pt) | 1986-06-16 | 1987-06-16 | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para supositorios contendo n-ciclo-propil-metil-7alfa-{(s)-1-hidroxi-1,2,2-trimetil-propil /-6,14-endo--etano-6,7,8,14-tetra-hidro-nororipavina |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61141086A JPS62298530A (ja) | 1986-06-16 | 1986-06-16 | 坐薬用医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62298530A JPS62298530A (ja) | 1987-12-25 |
| JPH0475889B2 true JPH0475889B2 (ja) | 1992-12-02 |
Family
ID=15283879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61141086A Granted JPS62298530A (ja) | 1986-06-16 | 1986-06-16 | 坐薬用医薬組成物 |
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| JP (1) | JPS62298530A (ja) |
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| US7135436B2 (en) * | 2003-05-05 | 2006-11-14 | J.F. Daley International, Ltd. | Solid algicide, preparation and usage in recirculating water |
| US9415034B2 (en) * | 2005-01-05 | 2016-08-16 | National Defense Medical Center | Inhibitors and enhancers of uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 2B (UGT2B) |
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| JP2010531807A (ja) | 2007-05-25 | 2010-09-30 | トルマー セラピューティクス， インコーポレイテッド | リスペリドン化合物の徐放送達製剤 |
| GB2513060B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
| US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
| GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
| US20180250287A1 (en) * | 2017-03-06 | 2018-09-06 | Tactus Therapeutics, Inc. | Abuse deterrent opioid formulations |
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|---|---|---|---|---|
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| US3474101A (en) * | 1960-09-05 | 1969-10-21 | Reckitt & Sons Ltd | Thebaine and oripavine derivatives |
| US4004010A (en) * | 1972-06-19 | 1977-01-18 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Pharmaceutical compositions containing an N-(furyl-methyl)-7α-acyl-6,14-(endoetheno or endoethano)-tetrahydro-nororipavine or -northebaine and method of use |
| DE2229770A1 (de) * | 1972-06-19 | 1974-01-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | N-(heteroarylmethyl)-7alpha-acyl6,14-endoaethenotetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung |
| DE2230154A1 (de) * | 1972-06-21 | 1974-01-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | N-(heteroaryl-methyl)-6,14-endoaetheno7alpha-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung |
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| US4486412A (en) * | 1983-03-15 | 1984-12-04 | Pharmacaps, Inc. | Encapsulated antacid dispersions |
| GB8332556D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| US4626539A (en) * | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
| US4699776A (en) * | 1985-06-28 | 1987-10-13 | R. P. Scherer Corporation | Suppositories containing analgesics, antipyretics or anti-inflammatory agents |
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- 1987-06-15 US US07/061,973 patent/US4784855A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-15 CA CA000539723A patent/CA1283605C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-16 PT PT85086A patent/PT85086B/pt unknown
- 1987-06-16 DK DK305087A patent/DK167559B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-06-16 AT AT87108631T patent/ATE67932T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-16 EP EP87108631A patent/EP0253143B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-16 DE DE8787108631T patent/DE3773440D1/de not_active Expired - Lifetime
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