JPH0476728B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野： 本発明は再生セルロースからなる平シート、ホ
ースシートまたは中空糸の形の血液透析用透析膜
に関する。

従来の技術： 平シート、ホースシートまたは中空糸の形の血
液透析用の再生セルロースからなる透析膜はすで
に古くから公知であり、多くの困難をひき起こす
性質をまだ除去できないにもかかわらず、依然と
してとくに人工腎臓に使用される。

たとえば西独特許第2705735号明細書によりセ
ルロースからのトロンボゲン効果を減少した、セ
ルロースと化学的に結合した抗トロンボゲン化合
物を有する血液透析用の透析膜が公知であり、こ
の場合透析膜は銅アンモニアセルロース溶液を再
生したセルロースの２つまたは多数の層からな
り、この層はそれぞれ紡出ノズルの別個に供給す
るスリツトから得られ、血液側に配置したセルロ
ース層は全部または一部抗トロンボゲン有効物質
を化学的に結合して含む変性セルロースである。

西独公開特許公報第1720087号には膜のポリマ
ー材料をハロゲン化アルキルと反応させ、次に得
られた材料をカチオン性残基を有する抗トロンボ
ゲン化合物のアルカリ塩（たとえばヘパリンまた
はヘパリノイド化合物）と反応させて血液凝固の
危険を低下することがすでに提案されている。可
能なハロゲン化アルキルにはこの場合ハロゲンア
ルキルジアルキルアミンも考慮される。しかしセ
ルロース、主としてセルロースアセテートも可能
なポリマーに挙げられる。

人造または天然ポリマーからなる透析膜を人工
腎臓に使用する際、適当な医学的処置または前記
特殊な透析膜によつてほとんど避けうる血液凝固
の危険をきわめて容易にひき起こしうる状況のほ
かに、再生セルロースからなる透析膜の場合もう
１つの問題が生じ、すなわち腎臓患者をセルロー
ス膜で透析処置する際、透析処置の初期に一時的
に白血球減少が生ずることが認められ、この問題
は現在までまだ満足に解決できていない。この効
果は白血球減少症と称される。

白血球減少症は循環血液中の白血球数低下であ
る。ヒトの白血球数は約4000〜12000細胞／mm³で
ある。

透析の際の白血球減少症は開始後15〜20分がも
つとも顕著であり、その際好中性白血球（これは
中性または同時に酸性および塩基性染料で着色し
うる白血球である。）がほぼ完全に消滅する。次
に白血球数は約１時間内に再びほぼ出発値へ回復
し、またはこの値より上昇する。

白血球の回復後新たな透析器を接続すると、白
血球減少症は再び同程度に始まる。

発明が解決しようとする問題点： セルロース膜は顕著な白血球減少症の原因であ
る。白血球減少症の臨床的意義は科学的に解明さ
れていないけれど、白血球減少症を示さず、再生
セルロースからなる透析膜の他の非常に有利な性
質を損わない血液透析用の透析膜が望まれる。

問題点を解決するための手段： 意外にも特許請求の範囲第１項記載の特徴を有
する再生セルロースからなる透析膜は白血球減少
症の著しい低下を示すことが明らかになつた。こ
の場合白血球数は出発値の約80％にしか降下しな
いけれど、変化しないセルロースの場合白血球数
は透析時間約15分の後出発値の20％まで減少し
た。

西独公開特許公報第3136573号により再生セル
ロースからの透析膜製造が公知であり、その製造
にはカルボキシル基10〜70等量％および平均分子
量500〜200000の範囲のポリマーのアンモニウム
塩またはアルカリ金属塩と銅アンモニアセルロー
スの反応生成物を含む液体混合物を使用し、この
混合物をフイルムまたはシート状成形体に成形
し、得られた成形体を凝固および再生のため稀硫
酸溶液へ浸漬し、次に成形体を強塩基液へ浸漬し
てポリマーのアンモニウムまたはアルカリ金属塩
を（成形体から）洗浄し、ほぼ塩の分子量に相当
する細孔を（成形体中に）形成することによつて
膜が製造される。

紡出材料としてカルボキシル基10〜70等量％を
有するポリマーのアルカリ金属またはアンモニウ
ム塩との反応生成物を紡出し、次にポリマー酸の
塩を洗浄するこの公知法と異なり、本発明によれ
ば少なくとも１つの膜表面に、２つの反応性基を
有し、その１つがセルロース分子またはセルロー
ス誘導体と反応し、他の基がポリマー酸と反応す
る反応成分としてのブリツジ形成剤を介して、ポ
リマー酸が化学的に結合している。反応性基は同
じでも異なつていてもよい。またセルロース誘導
体はたとえばナトリウムアミドと反応してアミノ
セルロースになるニトロセルロースである。

ブリツジ形成剤としては、たとえばジメチルホ
ルミド中でセルロースと反応してクロロデオキシ
セルロースになる塩化チオニルも適当である。こ
のブリツジ形成剤はそれによつてポリマー酸もエ
ステル結合を介してセルロースへ結合しうるの
で、有利である。とくに２つの同じ反応性基を支
持するブリツジ形成剤が望ましい。

本発明の透析膜には原則としてすべてのポリマ
ー酸が適する。ホモポリマーとしてはポリメタク
リル酸、ポリマレイン酸およびとくにポリアクリ
ル酸が有利である。

ブリツジ形成剤を介して前記ポリマー酸のコー
ポリマーがセルロースへ化学的に結合した透析膜
も本発明の有利な実施例であり、その際コーポリ
マーは５モル％より多いアクリル酸−および（ま
たは）メタクリル酸−および（または）マレイン
酸モノマー単位を含まなければならない。このよ
うなコーポリマーの例はアクリルアミド、アクリ
ル酸−および（または）メタクリル酸エステルお
よび（または）アクリルニトリルとのコーポリマ
ーである。コーモノマーがそれぞれブロツクの形
で配置されたコーポリマーも有利である。この場
合ポリマーはポリマー酸からなる少なくとも２つ
のブロツクを含むのが望ましい。

とくに有利なブリツジ形成剤はアルキレンジア
ミンである。これは再生セルロースの表面酸化
後、酸化によつて得られるアルデヒド基と膜表面
の着色に作用するシツク塩基を形成する。この場
合とくにエチレンジアミンが有利である。膜表面
とは形を溶解する処理なしにブリツジ形成剤との
化学反応が行われるセルロース分子を表わす。こ
の表面は単分子層よりは厚いと考えられる。

本発明の１実施例によれば透析膜はそれぞれ紡
出ノズルの別個に供給するスリツトから得た少な
くとも２層からなり、その１つの層すなわち血液
透析の採血液と接触する層はブリツジ形成剤で変
性したセルロースを含み、その膜表面にポリマー
酸が化学的に結合している。

この場合変性セルロースのためのブリツジ形成
剤としては前記化合物が挙げられる。しかしとく
にこのような実施例によればポリマー酸との付加
的結合形が開示される。部分的にセルロースを置
換するため、成形した再生セルロースには実現困
難であり、またはセルロースと広範に過ぎる反応
を生じ、したがつて膜表面のみに関する化学反応
には不適または複雑に過ぎると考えられる反応条
件が必要である。

変性セルロースとしてはとくにアミノセルロー
スが有利である。この場合もちろんキトサンのよ
うな天然産の変性アミノセルロースに戻ることが
できる。それによつて化学的変性によるアミノ基
導入の際必要な付加的方法工程が不用になる。

銅アンモニアセルロースから再生したセルロー
スにより純度、製造工程中の少ない分解および良
好な透過性の点で大きい利点が得られるので、こ
のセルロースは本発明の透析膜にとくに有利であ
る。この場合平均分子量80000〜150000の再生セ
ルロースが望ましい。これはとくにセルロース原
料として綿リンタを使用する際実現することがで
きる。

銅アンモニア溶液からの再生は多層膜を製造す
る場合も有利であり、その際変性セルロースはク
ロルデオキシセルロースである。これはすなわち
銅アンモニア溶液中で0.6のセルロース置換度ま
で容易に処理可能である。十分な量のポリマー酸
を化学的に結合するため著しく低い置換度ですで
に十分なので、再生法の適合は必要でない。

比較的高分子のポリマー酸によつてのみ本発明
の目的が達成されることが明らかになつた。所要
の平均分子量は再生セルロースの平均分子量によ
る。とくにポリマー酸の平均分子量は再生セルロ
ースの平均分子量の0.5〜５倍でなければならな
い。

比較的低い分子量の再生セルロースを使用する
限りポリマー酸の平均分子量は50000〜500000で
ある。

実施例： 次に本発明を例により説明する。

以下に記載の実験は1.0m²の交換面積を有する
市販の中空糸透析器により実施した。中空糸は銅
アンモニア溶液から再生した平均分子量120000の
セルロースからなつた。孔直径は200μm、肉厚は
11μmであつた。

血液透析の際血液側を形成するこのような透析
器の中空糸の孔に過ヨウ素酸ナトリウム溶液（20
ｇ／）を充てんし、室温で１時間反応させる。
過ヨウ素酸塩を水で洗浄した後、PH５の0.01モル
２−（ｎ）−モルホリンエタンスルホン酸中の５重
量％エチレンジアミン溶液による24時間処理を実
施する。酸化によつて得たセルロースのグルコー
ス環のアルデヒド基とエチレンジアミンの間に膜
表面の黄変に作用するシツク塩基が形成される。

アルカリ溶液の添加によつてPH値を９に調節
し、次に４℃水中のナトリウム−水素化ホウ素懸
濁液を送つてシツク塩基をアミンに還元する。次
に中空糸を生理的食塩水で洗浄する。

分子量250000のポリアクリル酸１重量％および
水溶性Ｎ−シクロヘキシル−N′−（β−（Ｎ−メ
チルモルホリノ）−エチル）−カルボジイミド−ｐ
−トルホルスルホネート0.5重量％の水溶液を室
温で24時間PH５で透析器を通して送つた。カルボ
ジイミドはポリアクリル酸のカルボキシル基と、
化学的にセルロースへ結合したブリツジ形成剤の
アミノ基とアミド結合を形成する反応性エステル
を形成するために役立つ。

0.9重量％NaCl溶液による強力な洗浄後、白血
球減少を羊のインビボ実験で未処理セルロース中
空糸と比較して求めた。

羊の透析の際、尿毒症患者処置の際と同様未処
理セルロース膜を有する透析器による処置の場合
最初の20分で初期値の20％への白血球減少が生じ
た（第１図曲線ａ参照）。

しかし前記のように処理し、膜の少なくとも血
液と接触する膜表面にセルロースへ化学的に結合
したブリツジ形成剤を介してポリアクリル酸が化
学的に結合している透析器を使用すると、羊の同
様のインビボ透析処置の際最初の20分で初期値の
約85％への白血球減少が認められる。（第１図曲
線ｂ参照）。

第１図にはこの比較結果がグラフで示される。
本発明による膜で白血球減少がいかに大きく防止
されるか明らかである。前記に詳説した他のポリ
マー酸および前記ブリツジ形成剤によつて同様の
結果が得られる。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明による膜による透析の際の白血
球減少を常用の膜と比較して示す図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 再生セルロースからなる平シート、ホースシ
   ートまたは中空糸の形の透析膜において、少なく
   とも１つの膜表面に、２つの反応性基を有し、そ
   の１つがセルロース分子またはセルロース誘導体
   と反応し、他の基がポリマー酸と反応する反応成
   分としてのブリツジ形成剤を介してポリマー酸が
   化学的に結合していることを特徴とする透析膜。 ２ ブリツジ形成剤がポリマー酸とアミド結合を
   介して化学的に結合している特許請求の範囲第１
   項記載の透析膜。 ３ ポリマー酸としてポリアクリル酸が化学的に
   結合している特許請求の範囲第１項または第２項
   記載の透析膜。 ４ ポリマー酸としてポリメタクリル酸が化学的
   に結合している特許請求の範囲第１項または第２
   項記載の透析膜。 ５ ポリマー酸としてポリマレイン酸が化学的に
   結合している特許請求の範囲第１項または第２項
   記載の透析膜。 ６ ポリマー酸が５モル％より多いアクリル酸−
   および（または）メタクリル酸−および（また
   は）マレイン酸モノマー単位を有するコーポリマ
   ーである特許請求の範囲第１項から第５項までの
   いずれか１項記載の透析膜。 ７ 種々のポリマー酸がブリツジ形成剤へ化学的
   に結合している特許請求の範囲第１項から第６項
   までのいずれか１項記載の透析膜。 ８ ブリツジ形成剤としてアルキレンジアミンを
   使用する特許請求の範囲第１項から第７項までの
   いずれか１項記載の透析膜。 ９ ブリツジ形成剤としてエチレンジアミンを使
   用する特許請求の範囲第８項記載の透析膜。 １０ １つの紡出ノズルのそれぞれ別個に供給す
   るスリツトから得た少なくとも２層からなり、層
   の１つがブリツジ形成剤で変性したセルロースを
   含む特許請求の範囲第１項から第９項までのいず
   れか１項記載の透析膜。 １１ ブリツジ形成剤で変性したセルロースがア
   ミノセルロースである特許請求の範囲第１０項記
   載の透析膜。 １２ アミノセルロースがキトサンである特許請
   求の範囲第１１項記載の透析膜。 １３ セルロースが銅アンモニア溶液から再生し
   たセルロースである特許請求の範囲第１項から第
   １２項までのいずれか１項記載の透析膜。 １４ 再生セルロースの平均分子量が80000〜
   150000である特許請求の範囲第１３項記載の透析
   膜。 １５ ポリマー酸の平均分子量が再生セルロース
   の平均分子量の0.5〜５倍である特許請求の範囲
   第１項から第１４項までのいずれか１項記載の透
   析膜。 １６ ポリマー酸の平均分子量が50000〜500000
   である特許請求の範囲第１項から第１４項までの
   いずれか１項記載の透析膜。