JPH047740B2

JPH047740B2 -

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Publication number: JPH047740B2
Application number: JP63207476A
Authority: JP
Inventors: Jii Kurisutensen Baaton; Daburyu Ratokurifu Ronarudo; Enu Zarutsuman Toomasu
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1979-07-23
Filing date: 1988-08-23
Publication date: 1992-02-12
Also published as: IE801503L; PT71553B; EP0026816B1; JPH0223558B2; ATE7690T1; JPS6479147A; IE50070B1; EP0026816A1; DK314380A; ES8105709A1; JPH0422908B2; ES493599A0; DE3068029D1; PT71553A; JPH02160763A; GR69337B; JPS5620571A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は公知の抗生物質チエナマイシン（）
の全合成に関するものである。Ｌ−アスパラギン酸から出発して、合成は中間
体、、を経て立体選択経路で進行する。（式中Ｘは通常の残基である。Ｒは水素、通常
の容易に除去できる保護基または塩カチオンであ
る。）本発明はまた中間体Ｖ：（式中Ｒは保護基である。）を経てを製造する方法に関するものである。本発明の方法は通常次の反応図式によつて要約
することができる。上記図式におけるＬ−アスパラギン酸１〜は公知
の操作に従つてエステル化される。典型的にはベ
ンゼン、トリエン、クロロホルムなどのような溶
媒中、１〜をベンジルアルコール、メタノール、エ
タノール、イソプロパノールなどのようなエステ
ル化剤でｐ−トルエンスルホン酸、HCl、HBrな
どの存在下、０〜110℃の温度で１〜24時間処理
して所望の生成物を得、それ故カルボキシル作用
の保護を達成する。エーテル、THF、DMEなど
のような溶媒中生成化合物２〜をトリメチルクロロ
シランで処理し、次いでEtMgBr、MeMgI、
MgBr、ｔ−BuMgClなどで−40〜50℃の温度で
１〜72時間処理してアゼチジノン３〜を生成する。
NaBH₄などのような還元剤でメタノール、エタ
ノール、イソプロパノールなどのような溶媒中、
−10〜40℃の温度で１〜６時間化合物３を還元し
て４〜を生成する。（こゝでの目的に対して記号：
Et.Me.φ、iPrおよびｔ−Buはそれぞれエチル、
メチル、フエニル、イソプロピルおよびｔ−ブチ
ルを表わす。）メチレンクロライド、CHCl₃などのような溶媒
中４〜をEt₃N、iPr₂NEtなどのような塩基の存在
下、メタンスルホニルクロライド、メタンスルホ
ン酸無水物などで処理して次いでアセトン中化学
量論量から５倍過剰量のヨウ化ナトリウムで処理
して４〜ａを経て５〜を生成する。変移５→６は具体的にはｔ−ブチルジメチルシ
リル、ｔ−ブチルジフエニルシリル、トリフエニ
ルシリル、イソプロピルジメチルシリルのような
トリオルガノシリル基または具体的には３，４−
ジメトキシベンジルであることができる保護基
R¹を確立する。シリル保護が好ましく、典型的
にはR¹はジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルフオスフオルアミド、テトラヒ
ドロフランなどのような溶媒中５〜をｔ−ブチルジ
メチルクロロシラン、ｔ−ブチルジフエニルクロ
ロシラン、トリフエニルクロロシランなどのよう
なシリル化剤でトリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミンまたはイミダゾールのような塩基
の存在下、−20〜25℃の温度で0.5〜24時間処理す
ることによつて定められる。変移６〜→７〜はテトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、ジエチルエーテルなどのような溶媒中６〜
を−100〜０℃の温度で0.5〜４時間、一般に次の
構造：（式中Ｍは具体的にはリチウム、カリウム、銅
またはマグネシウムのような金属カチオンであ
る。R²，R³およびR⁴は具体的にはメチル、エチ
ル、ベンジル、メトキシベンジル、トリチルおよ
びフエニルのようなアルキル、アリールまたはア
ラルキルから選択されたものである。）によつて表わされるカルバニオンで処理すること
によつて完了する。典型的にはカルバニオン試薬は基質６〜の添加に
先立つてトリオルガノチオメタンをｎ−ブチルリ
チウム、ｔ−ブチルリチウム、フエニルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）な
どのような強塩基で処理して製造される。アルキル化７〜→８〜はテトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、ジエチルエーテル、ヘキサメチル
フオスフオルアミドのような溶媒中７〜を−100〜
−20℃の温度でリチウムジイソプロピルアミド、
リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウム２，
２，６，６−テトラメチルピペリダイド、水化カ
リウムなどのような強塩基で処理し、次いて当量
乃至10倍過剰量のアセトアルデヒドが添加して達
成される。この反応は異性体の混合物を生じ、所
望のトランス−Ｒ形は通常、クロマトグラフイー
または結晶法によつて分離される。変移８〜→９〜はメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、水などのような溶媒中８〜を０〜80℃
の温度で塩化水銀、銀テトラフルオロボレート、
タリウムトリニトレートなどのようなルイス酸で
処理して完了する。R⁵の評価は反応中に用いら
れたアルコールの同定によつて定められる。変移９〜→10〜はヒドロキシル保護基R²を確立す
る。最も好適な保護基R²はｔ−ブチルジメチル
シリル、ｔ−ブチルジフエニルシリル、トリフエ
ニルシリルなどのようなトリオルガノシリル基で
ある。典型的にはシリル化は９〜をジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランな
どのような溶媒中、−20〜80℃の温度で0.5〜24時
間相当するトリオルガノシリルクロリドで処理す
ることによつて完了する。還元10〜→11〜はトルエン、メチレンクロライド、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのよ
うな溶媒中10〜をジイソブチルアルミニウムハイド
ライド、ナトリウムビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムハイドライドなどのような還元
剤で−100〜−40℃の温度で１〜10時間処理する
ことによつて完了する。付加11〜→12〜はテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジメトキシエタンなどのような溶媒中、
−100〜０℃の温度で15分から２時間
LiCH₂CO₂R⁶（式中R⁶はベンジル、Ｐ−メトキシ
ベンジル、２，４−ジメトキシベンジルなどであ
る。この試薬は典型的には適当なR⁶アセテート
をLDA、リチウムヘキサメチルジシラザイド、
リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペライ
ドなどのような強塩基で処理してその位置のまゝ
で生じる。）の存在下で処理することによつて完
了する。希望するならば、さらに容易に除去できるカル
ボキシル保護基を通常、最初に定めた基をカルボ
キシル保護基R⁷で置き換えることができる。こ
の変換12〜→13〜→14〜は12〜を選択的に脱閉塞して水
素
添加または加水分解によつて13〜を生成することに
よつて完了する。典型的には反応はメタノール、
エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
水などどのような溶媒中12を１〜４気圧の水素添
加圧下、木炭上のPd、Pd（OH）₂などのような触
媒の存在下で0.1〜10時間処理することによつて
完了する。13中間体（Ｍは具体的にはＨ、Na、
ＫまたはEt₃NH₃のようなアンモニウムであるこ
とができる。）は単離する必要はない。中間体14〜
はジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキ
サメチルフオスフオルアミドのような溶媒中、０
〜50℃の温度で0.5〜18時間アラルキルハライド
のようなR⁷を得るために適合される選択された
試薬で処理した際に水素添加混合物から得られ
る。R⁷は典型的には具体的にＰ−ニトロベンジ
ルまたはｏ−ニトロベンジルのようなアラルキル
基である。酸化14〜→15〜はメチレンクロライド、アセトニト
リルなどのような溶媒中14をジピリジンクロミウ
ム（）オキサイド、３，５−ジメチルピラゾー
ルクロミウム（）オキサイド、ピリジニウムク
ロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、ト
リフルオロ酢酸無水物−ジメチルスルホキサイ
ド、酢酸無水物−ジメチルスルホキサイドなどの
ような酸化系で−78〜25℃の温度でで５分から８
時間処理することによつて完了する。保護基R¹およびR²（15〜→16〜）の除去はメタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのような溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸などの
ような酸の存在下、０〜100℃の温度下、２〜18
時間15〜の酸性水性加水分解によつて完了する。ジアゾ化合物17〜はCH₃CN、CH₂Cl₂、THFな
どのような溶媒中16〜をＰ−カルボキシベンゼンス
ルホニルアジド、トルエンスルホニルアジド、メ
タンスルホニルアジドなどのようなアジドでトリ
エチルアミン、ピリジン、（C₂H₅）₂NHなどのよ
うな塩基の存在下、０〜25℃で１〜50時間処理す
ることによつて16から製造される。還化（17〜→18〜）はビス（アセチルアセトナー
ト）Cu（）〔Cu（acac）₂〕、CuSO₄、Cu末Rh
（OAc）₂またはPd（OAc）₂のような触媒の存在下、
50〜110℃の温度で１〜５時間ベンゼン、トルエ
ン、THFなどのような溶媒中17〜を処理すること
によつて完了する。他方、還化は０〜25℃の温度
で0.5〜２時間、ベンゼン、CCl₄、ジエチルエー
テルなどのような溶媒中パイレツクスフイルター
（300nmより大なる波長）を通して17〜を照射する
ことによつて完了することができる。〔“OAc＝
アセテート〕残基Ｘの設置（18〜→19〜）はケトエステル18〜をｐ
−トルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロフエニ
ルスルホン酸無水物、２，４，６−トリイソプロ
ピルフエニルスルホン酸無水物、メタンスルホン
酸無水物、トルエンスルホニルクロライド、Ｐ−
ブロモフエニルスルホニルクロライドなどのよう
なアシル化剤R゜X（式中Ｘはトルエンスルホニル
オキシ、Ｐ−ニトロフエニルスルホニルオキシ、
メタンスルホニルオキシ、Ｐ−ブロモフエニルス
ルホニルオキシのような対応する残基および通常
の操作に得られそして技術的によく知られている
他の残基である。）でアシル化することによつて
完了する。典型的には残基Ｘを得る上記のアシル
化はメチレンクロライド、アセトントリルまたは
ジメチルホルムアミドのような溶媒中ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメ
チルアミノ−ピリジンなどのような塩基の存在下
−20〜40℃の温度で0.5〜５時間行なわれる。中
間体19〜の残基Ｘはまたハロゲンであることができ
る。ハロゲン残基は18〜をジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミ
ノピリジンなどのような塩基の存在下CH₂Cl₂、
CH₃CN、THFなどのような溶媒中、φ₃PCl₂、
φ₃PBr₂、（φO）₃PBr₂、オキサリルクロライドな
どのようなハロゲン化剤で処理することによつて
得られる。〔φ＝フエニル〕反応19〜〜20〜はジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、アセトニトリル、
ヘキサメチルフオスフオルアミドなどのような溶
媒中、約当量から過剰量までのメルカプタン試薬
HSCH₂CH₂NHR⁸（式中R⁸は水素またはＰ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルなどのような容易に除去でき
るＮ−保護基である。）の存在下、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミンなどのような塩基の存在
下、−40〜25℃の温度で１〜72時間19〜を処理する
ことによつて完了する。メルカブタン試薬
HSCH₂CH₂NHR⁸は典型的には所望の酸塩化物
の存在下、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム
などのような塩基の存在下、水性ジエチルエーテ
ル、水性ジオキサン、水性アセトンなどのような
溶媒中０〜25℃の温度で0.5〜４時間アミノエチ
ルメルカプタンを処理することによて製造され
る。最終脱閉塞段階20〜→Ｉは加水分解または水素添
加のような通常の操作によつて完了する。典型的
にはジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロ
フラン−水性リン酸水素＝カリウム−イソプロパ
ノールなどのような溶媒中20を１〜４気圧の水素
圧下、木炭上のパラジウム、水酸化パラジウムな
どのような水素添加触媒の存在下、０〜50℃の温
度で0.5〜４時間処理してを生成する。上記で論じたヒドロキシエチル側鎖の導入のた
めのアルドール反応７〜→８〜において図式は直接異
性体の混合物（トランス−Ｒ、トランス−Ｓおよ
びシスＲ）を得るように進行し、それから所望の
トランス−Ｒ異性体をクロマトグラフイーでまた
は結晶法によつて分離することができる。直接で
ないアルドール反応図式は立体選択的に所望のト
ランス−Ｒ異性体を次の図式に従つて提供する。式中記号のすべては前に定義した通りである。上記の反応図式において段階Ａは上記に記載し
た。段階Ｂの直接アセテル化は７を具体的にはテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメ
トキシエタンのような溶媒中、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペ
リダイドのような塩基２またはそれ以上の当量で
Ｎ−アセチルイミダゾールなどのようなアシル化
剤で処理することによつて完了する。アシル化剤
に７プラス塩基混合物の添加が好ましい。段階のＣの酸化はメチレンクロライド、アセニ
トリルなどのような溶媒中、−78〜25℃の温度で
５〜５時間ジピリジンクロミウム（）オキサイ
ド、トリフルオロ酢酸無水物−ジメチルスルホキ
サイド−トリエチルアミン、ピリジニウムジクロ
メート、酢酸無水物−ジメチルスルホキサイドの
ような酸化剤で完了する。段階Ｄの還元はケトンにカリウムトリ（sec−
ブチル）ボロハイドライド、リチウムトリ（sec
−ブチル）ボロハイドライド、ナトリウムボロハ
イドライド、ナトリウムトリス（メトキシエトキ
シ）アルミニウムハイドライド、リチウムアルミ
ニウムハイドライドなどのような還元剤とジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなど
のような溶媒中−20〜25℃の温度で接触させるこ
とによつて完了する。反応は普通ヨウ化カリウ
ム、臭化マグネシウムなどのような添加される複
合塩の存在下で行なわれることができる。上記図式に関して本発明は次の図式に従つて
６〜16に進行するための方法および方法に沿つて
得られる有用な中間体に関するものである。図式において記号はすべて前に定義した通り
である。しかしながらさらにR²およびR³は（―
CH₂）―₃のような矯状ラジカルで継ぐことができ
る。ラジカルR⁸がこの図式に新しく出てくるそ
して好適にはメチルエチルのような低級アルキル
またはフエニルのようなアリールから選択され
る。変移６〜→21〜はカルバニオンが一般的に次の構造
で表わされる以外は変移６〜→７〜（図式）に類似
の方法で完了する。式中Ｍを包含する記号はすべて上記で定義した
通りである。中間体21は７〜→８〜（図式）に正確に類似の方
法で22に直接進行することができるあるいは22a
を経る遠回りの経路を選ぶことができる。変移21〜
→22〜ａ→22〜は図：７〜(B)→(D)→８〜（図式）に
正確に類
似の方法で行なわれる。変移22〜→23〜は図式の段階８〜→９〜に正確類似
の
方法で行なわれる。酸化23〜→24〜はクロロホルム、カルボンテトラク
ロライド、クロロベンゼンなどのような溶媒中25
〜130℃の温度で0.5〜24時間ｍ−クロロ過安息香
酸、過酢酸、過酸化水素、パートリフルオロシセ
テイツクアシツド（pertriflvorocicetic acid）な
どのような酸化剤の1.0〜5.0倍過剰量で好適に達
成される。付加24〜→25〜は24〜をテトラヒドロフラン、ジメト
キシエタンなどのような溶媒中10〜50℃の温度で
１，1′−カルボニルジイミダゾールなどで処理
し、次に、1.1〜3.0当量の（R⁷O₂CCH₂CO₂）₂Mg
などを−10〜50℃の温度で１〜48時間付加するこ
とによつて完了する。 16〜を生成する25〜の脱閉塞は脱閉塞15〜→16〜（図
式
７）に正確に記載された通りに完了する。残りの
合成は16〜で拾い上げる上記（図式）に正確に記
載した通り完了する。前述の図および（図式
および）によつて記載された合成および16〜か
らチエナマイシンまでの段階は同時係属中の一般
に譲渡される米国特許出願番号第34052号（出願
日1979年４月27日）に記載されクレイムされてい
る。この出願は引用によつてこゝに取り入れられ
る。前述のチエナマイシンの全合成に対する上記図
式反応図解の記述において正確な反応助変数の選
択にかなり範囲があることは理解されるべきであ
る。この範囲およびその幅の示唆は一般に列挙の
相当溶媒系、温度範囲、保護基および包含される
試薬の同定範囲によつて示される。さらに示され
た順序で異なる段階からなる合成図の説明は必要
な要件としてよりも多くは説明の都合上であるこ
とは理解されるべきである。というのは機械的に
分析される図は合成の統一された図を表わし実際
の実施において特定の段階は合成の進行と実質的
に変えることなく反対の順序で併合されたり、同
時に行なわれたりあるいは作用されることができ
ることは認められるのである。次の実施例は全合成の正確な図を列挙する。こ
の詳説の目的は全合成をさらに具体的に説明する
ことであり、限定を課すことではないことは理解
されるべきである。実施例１４（Ｓ）−４−ヨードメチルアゼチジン−２−オ
ンの製造ベンジル（Ｓ）−アゼチジン−２−オン−４−
カルボキシレート 1000mlの分液漏斗にジベンジル（Ｓ）−アスパ
ルテートＰ−トルエンスルホン酸塩（48.6ｇ、
0.1モル）、氷冷ジエチルエーテル（300ml）、氷冷
水（100ml）および氷冷飽和水性炭酸カリウム
（50ml）を添加する。混合液を激しく分離して振
盪し、相を分離する。水性部をさらに冷ジエチル
エーテル（２×100ml）で抽出する。結合したエ
ーテル溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し真空下で蒸発させジベンジル（Ｓ）−アス
パルテート（31.4ｇ、0.1モル）を無色の液体と
して生成する。無水ジエチルエーテル（200ml）
中のジベンジル（Ｓ）−アスパルテートを窒素雰
囲気下で氷浴中で冷却する。トリメチルクロロシ
ラン（12.7ml、0.1モル）を撹拌溶液に添加し白
色沈澱物を得る。次いでトリエチルアミン（14.0
ml、0.1モル）を混合物に添加する。冷却浴を除
去し混合液を室温で（22〜25℃）２時間撹拌す
る。次いで混合液を半融ガラス漏斗、磁気撹拌お
よび真空−窒素挿入口の付いた1.0三つ口丸底
フラスコに直接過する。この操作を空中の湿気
を排除するよう気をつけて一面窒素下実施され
る。半融ガラス漏斗を栓に置き換え、エーテルを
撹拌しながら真空下で蒸発させジベンジル（Ｓ）
−Ｎ−トリメチルシリルアスパルテート（35.5
ｇ、0.092モル）をわずかにかすんだ油として生
成する。無水ジエチルエーテル（250ml）をシリル誘導
体を含有するフラスコに添加し磁気撹拌器を機械
的撹拌器に置き換える。生成溶液を窒素雰囲気下
氷浴冷却しながら撹拌する。エーテルエチルマグ
ネシウムブロマイド（2.94M溶液34ml、0.1モル）
を40分にわたつて滴加しクリーム色のかきまぜら
れる沈澱物を得る。冷却浴を除去し混合物を室温
で撹拌する。1.5時間後、粘性ゴムを生成する。
混合物を室温で一晩放置させる。次いで混合物を
氷−メタノール浴中で冷却し一方、アンモニウム
クロライド飽和2N塩酸（100ml）を撹拌しながら
ゆつくりと撹拌する。生成混合液をエチルアセテ
ート（100ml）および水（100ml）で希釈し層を分
離する。水性部をさらにエチルアセテート（３×
100ml）で抽出する。結合した有機溶液を水（200
ml）、５％水性重炭酸ナトリウム溶液（100ml）、
水（100ml）および塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し過する。真空下溶媒を蒸発させ微
細な顆粒沈澱物が散在したオレンジ色の油を得る
（25.3ｇ）。この物質を温クロロホルム（75ml）中
に溶解し、石油エーテル（125ml）で希釈し、種
を入れ、引きかいてそして氷浴中で冷却する。沈
澱物を収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で
乾燥しベンジル（Ｓ）−アゼチジン−２−オン−
４−カルボキシレート（3.85ｇ）をオフホワイト
の固体とし得るm.p.136〜139℃。母液および洗浄
液を合わせ、石油エーテルで500mlに希釈し、結
晶化し数日間冷却装置中に置く。生成沈澱物を収
集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、
追加の生成物（0.82ｇ）を薄黄色の結晶を得る。
クロロホルム−石油エーテルから試料の再結晶は
小さな白色片として得る。ｍ，ｐ，141〜143゜、
〔α〕_b＝434゜（C3.275CHCl₃中）、IR（CHCl₃）
3425、1778、1746cm^-1、¹HNMR（CDCl₃）δ3.00
（ddd、１、Ｊ＝1.9、3.2、および14.6Hz、Ｈ−
3a）、δ3.35（ddd、１、Ｊ＝1.5、5.4およ14.6Hz、
Ｈ−3b）、δ4.20（dd、1J＝3.2および5.4Hz、Ｈ−
４）、δ5.22（Ｓ、２、OCH₂Ph）、δ6.48（ｍ、１、
NH）、7.38（Ｓ、５、フエニル）、質量スペクト
ルｍ／e205（Ｍ＋）、163、91、70、43 分析C₁₁H₁₁NO₃に対する計算値：
Ｃ、64.38、Ｈ、5.40、Ｎ、6.83 測定値：Ｃ、64.10、Ｈ、5.70、Ｎ、6.77 ４（Ｓ）−４−ヒドロキシメチルアゼチジン−２
−オンナトリウムボロハイドライド（3.69ｇ、97.5ミ
リモル）を０℃で無水アルコール300ml中ベンジ
ル４（Ｓ）−アゼチジン−２−オン−４−カルボキ
シレート（20.0ｇ、97.5ミリモル）の懸濁液に一
部分で添加する。次いで混合液を内部温度L30℃
を保つようにして継続的に冷却しながらゆつくり
と暖める。２時間撹拌した後、氷酢酸（23.4ｇ、
390ミリモル）を添加し、反応混合液を真空下で
濃縮する。残渣をシリカゲル250ｇ（４：１、ク
ロロホルム：メタノール）でクロマトグラフイ処
理して４（Ｓ）−ヒドロキシメチルアゼチジン−２
−オン9.62ｇ（98％）を白色固体を生成する。m.
p.51〜53℃、〔α〕_D＝＋68.0゜（Ｃ＝2.676CHCl₃中）
、
IR（CHCl₃）3410、1765cm^-1、1HNMR（CDCl₃）
δ7.07（1H、br.S、ＮＨ）、δ4.05（1H、br.S、Ｏ
Ｈ）、δ3.77（2H、mH4、Ｈ−5aまたはｂ）、δ3.58
（1H、dd、Ｊ＝11、６、Ｈ−5aまたはｂ）、δ2.97
（1H、ddd、Ｊ＝14.5、4.8、1.3、H3b）、δ2.7
（1H、br.d、Ｊ＝14.5、H3a）、質量スペクトル
ｍ／e101（M⁺）、83。４（Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシメチルア
ゼチジン−２−オンメタンスルホニルクロライド（11.46ｇ、100ミ
リモル）を０℃で乾燥メチレン15ml中４（Ｓ）−４
−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン（10.1
ｇ、100ミリモル）およびトリエチルアミン
（10.1ｇ、100ミリモル）溶液にスポイトによつて
滴加する。（最初にアルコールを溶解するために
暖めることが必要である。次いで生成溶液を他の
試薬を添加する前に０℃に冷却する。）生成溶液
を０℃で１時間撹拌し、その間に大部分の沈澱物
が製造される。この時間の終りに反応混合液を
過し、液を真空下で澱縮する。二つの固体を合
わせクロロホルム500mlで処理する。生成混合液
を過し、実質的に純粋な４（Ｓ）−４−メタンス
ルホニルオキシメチルアゼチジン−２−オンを白
色固体として生成する。トリエチルアミンハイド
ロクロライドのほとんどを含有する液を真空下
で濃縮しシリカゲル200ｇで（４：１クロロホル
ム：メタノール）をクロマトグラフし追加量のメ
シレートを生成する。この物質を前に得られたも
のと合わせクロロホルムで再結晶し、４（Ｓ）−４
−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−２
−オン15.57ｇ（87％）を無色の針状を生成する。
m.p.109.5〜110.5℃、〔α〕_D＝＋25.8゜（Ｃ＝
1.025H₂O中）NMR（D₂O）δ4.62（1H、dd、Ｊ＝
11.2、3.0、Ｈ−5aまたはｂ）、δ4.43（1H、dd、Ｊ
＝11.2、６、Ｈ−5aまたは２）、δ4.12（1H、ｍ、
H4）δ3.26（3H、Ｓ、【式】）、δ3.19（1H、 dd、Ｊ＝15、4.5、H36）、δ2.88（1H、dd、Ｊ＝
15、2.5、H3a）；質量スペクトルｍ／e179（M⁺）、
136 分析：計算値：Ｃ、33.51、Ｈ、5.06、Ｎ、7.82、
Ｓ、17.89 測定値：Ｃ、33.54、Ｈ、5.08、Ｎ、7.72、
Ｓ、17.93 ４（Ｓ）−４−ヨードメチルアゼチジン−２−オ
ンアセトン130ml中４（Ｓ）−４−メタンスルホニ
ルオキシアゼチジン−２−オン（11.8ｇ、65.9ミ
リモル）および粉末化したヨウ化ナトリウム
（19.8ｇ、132ミリモル）の混合液を６時間還流で
加熱する。生成反応混合液を真空内で濃縮し、ク
ロロホルム200mlで処理して過する。液を水
２×50mlで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。
有機層を過し、真空内で濃縮しシリカゲル250
ｇ（エチルアセテート）でクロマトグラフイ処理
して４（Ｓ）−４−ヨードメチル−アゼチジン−２
−オン11.94ｇ（86％）を白色固体として生成す
る。この物質をエーテル−石油エーテルで再結晶
して白色結晶を生成する。m.p.91〜92℃〔α〕_D＝
−23.7゜（Ｃ＝1.354 CHCl₃中）、IR（CHCl₃）3450、
1765cm^-1、1HNMR（CHCl₃）δ6.13（brs、Ｎ−
Ｈ）、δ3.94（ｍ、1H、HC）、δ3.36（ｍ、2H、Hd
およびｅ）、δ3.16（ddd、1H、Ｊ＝14.9、5.4、
2.3、Ha）、δ2.72（ｄ、ｄ、ｄ、1H、Ｊ＝14.9、
2.1、２、Hb）質量スペクトルｍ／e211（M⁺）、
168、142、127、84。実施例２（4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４
−ヨードメチルアゼチジン−２−オンの製造ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（7.51ｇ49.8
ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド（100ml）
中（４Ｓ）−４−ヨードメチル−アゼチジン−２
−オン（10.0ｇ、47.4ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（5.04ｇ、49.8ミリモル）の氷冷撹拌溶
液に一部分で添加する。大部分の白色沈澱物がほ
とんどすぐに生成する。反応混合物を０〜5゜で１
時間撹拌し、次いで室温に暖めておく。ほとんど
の溶媒が真空内で除去し、残渣が得られジエチル
エーテル（250ml）および水で分配される。エー
テル粗を2.5N塩酸（50ml）、水（３×50ml）およ
び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
過して真空下で蒸発させ（４Ｓ）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−４−ヨードメチル−アゼチ
ジン−２−オン（15.1ｇ）を白色固体として生成
する。石油エーテル−エチルエーテルで再結晶し
て無色のプレートとして生成物を得る。m.p.71〜
72゜、NMR（CDCl₃）、δ3.5（ｍ、ｌ）、δ2.6〜3.6
（ABの２つの重なつたｄ、４）、δ1.0（Ｓ、９）、
δ0.3（Ｓ、６）、δ0.25（Ｓ、６）。実施例３（4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４
−（２，２，２−トリ（メチルチオ）−エチル）
アゼチジン−２−オンの製造ｎ−ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液19.4
ml、48.5ミリモル）を−78℃で新たに蒸留した
THF150ml中トリ（メチルチオ）メタン（7.47
ｇ、48.5ミリモル）溶液にスポイトで徐々に添加
する。生成溶液をTHF50ml中（４Ｓ）−１−
（tert−ブチルジメチルシリル）−４−ヨードメチ
ルアゼチジン−２−オン（15.0ｇ、46.15ミリモ
ル）溶液を添加する前に−78℃で30分間撹拌す
る。この溶液を−78℃で30分間撹拌し次いで飽和
水性塩化アンモニウム溶液の添加によつて止め
る。反応混合液を室温に暖め次いでエーテル
（250ml）に注ぎ、水（２×100ml）、塩水（100ml）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内
での溶媒の除去はオイルを得、石油エーテルで結
晶して（4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−４−（２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル）
アゼチジン−２−オン13.3ｇ（82％）を無色の角
柱として得る。m.p.61〜62℃、IR（CHCl₃、
CM^-1）2918、2850、1730、NMR（CDCl₃）δ4.0
（ｍ、ｌ）、δ3.35（dd、１、Ｊ＝5.5、16）、δ2.83
（dd、１、Ｊ＝3.16）δ2.5（ABq、２）δ2.15（Ｓ、
９）、δ0.98（Ｓ、９）、δ0.25（Ｓ、６）。実施例４（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕−ア
ゼチジン−２−オンの製造ｎ−ブチルリチウム（2.5Nヘキサン溶液の14.8
ml、37.0ミリモル）を−78℃で新らに蒸留したテ
トラヒドロフラン180ml中ジイソプロピルアミン
（3.74ｇ、37.0ミリモル）溶液にスポツトで添加
する。生成溶液をテトラヒドロフラン35ml中
（4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−
〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼ
チジン−２−オン（12.34ｇ、35.16ミリモル）溶
液を添加する前に−78℃で15分間撹拌する。この
溶液を−78℃で10分間アセトアルデヒド（4.62
ｇ、105ミリモル）を添加する前に撹拌する。溶
液を−78℃でさらに５分間撹拌し、次いで飽和水
性塩化アンモニウム溶液の添加によつて止め室温
に暖める。混合液をエーテル250mlに注ぎ水（２
×100ml）および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。真空内の溶液の除去は油を生じ、
シリカゲルカラム（１：１エーテル：石油エーテ
ル）でクロマトグラフイ処理してRf＝0.2で（３
Ｓ、4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３
−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔２，２，
２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２
−オン（7.0ｇ、50.4％）を得る生成物を石油エ
ーテルで再結晶することができる。他方トランス
Ｒ生成物は石油エーテル溶液から直接結晶化する
ことによつて粗反応混合物から単離することがで
きる。実施例５（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（１−オキソエチル）−４−〔２，２，２
−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２
−オンの製造Ａｎ−ブチルリチウム（2.4m溶液の2.43ml、
5.84ミリモル）を−78℃で新たに蒸留したテト
ラヒドロフラン25ml中ジイソプロピルアミン
（591mg、5.84ミリモル）溶液にスポツトで添加
する。生成溶液をテトラヒドロフラン（５ml）
中（４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−４−〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチ
ル〕アゼチジン−２−オン（1.00ｇ、2.85ミリ
モル）を添加する前に−78℃で15分間撹拌す
る。この溶液を−78℃で15分間撹拌し、次いで
テフロン管を経て−78℃でTHF25ml中Ｎ−ア
セチルイミダゾール（642mg、5.84ミリモル）
の混合液に添加する。生成黄色反応混合液を−
78℃で10分間撹拌し、次いで飽和水性塩化アン
モニウム溶液を添加することによつて止める。
混合物をエーテル（200ml）で希釈し、2.5N塩
酸溶液（50ml）、水（50ml）および塩水（50ml）
で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内
の溶媒の除去は黄色の油を生じシリカゲルでク
ロマトグラフし（石油エーテル中30％エーテ
ル）、（３Ｓ，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−（１−オキソエチル）−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジ
ン−２−オンを生成する。NMR（CDCl₃）
δ4.42（ｍ、ｌ）、δ4.32（ｄ、ｌ）δ2.35（ｍ、２）
、
δ2.32（Ｓ、３）δ2.2（Ｓ、９）、δ0.98（Ｓ、９）
、
δ0.3（2S、６）。Ｂトリフルオロ酢酸無水物（400mg、1.905ミリ
モル）を−78℃で乾燥メチレンクロライド（５
ml）中ジメチルスルホキサイド（2.53ミリモ
ル）溶液にスポイトで添加する。生成混合液を
乾燥CH₂Cl₂（１ml）中（3RS，4R）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−３−〔（RS）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−４−〔２，２，２−トリ（メ
チルチオ）エチル〕アゼチジン−２−オン
（500mg、1.27ミリモル）溶液を添加する前に−
78℃で30分間撹拌する。生成溶液をトリエチル
アミン（360mg、3.56ミリモル）を添加する前
に30分間撹拌する。冷却浴を除去する。40分
後、反応混合液をCH₂Cl₂で希釈し、水および
塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。
真空内の溶媒の除去は油を生じ上記の通り精製
される。収量は432mg（86％）。実施例６（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕ア
ゼチジン−２−オンの製造Ｋ−セレクトライト（0.5Mを3.64ml、1.82ミリ
モル）を室温で新たに蒸留したエチルエーテル
（８ml）中ヨウ化カリウム（126mg、0.758ミリモ
ル）および（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−（１−オキソエチル）−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン
−２−オン（298mg、0.758ミリモル）溶液にスポ
イトで添加する。生成混合液を室温で2.5時間撹
拌し、次いで酢酸（218mg、3.64ミリモル）を添
加することによつて冷却する。生成混合液をエチ
ルアセテート（25ml）で希釈しセライトを通して
過する。真空内の溶媒の除去は油を生じ、シリ
カゲル（エーテル：石油エーテル）でクロマトグ
ラフイ処理し（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチ
ル〕アゼチン−２−オン252mgを生成する。Ｎ，
Ｍ，Ｒ（Ｒ異性体、CDCl₃＋D₂O）δ4.15（dq、
１）、δ3.95（ddd、１、Ｊ＝9.5、2.3）、δ3.26（dd
、
１、Ｊ＝８、2.3）、δ2.37（ｍ、２）、δ2.16（Ｓ、
９）、δ1.37（ｄ、３、Ｊ＝6.6）、δ1.0（Ｓ、９）、
δ0.26（Ｓ、６）。実施例７（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−カ
ルボメトキシメチルアゼチジン−２−オンの製
造塩化水銀（12.37ｇ、45.6ミリモル）を０℃で
無水メタノール250ml中（3S，4R）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−４−〔２，２，２−トリ（メチルチ
オ）−エチル〕アゼチジン−２−オン（6.0ｇ、
15.2ミリモル）溶液に一部分で添加する。生成混
合液を（大量の白色沈澱物）を０℃で３分間撹拌
し、次いで重炭酸ナトリウム（8.99ｇ、107ミリ
モル）を添加することによつて止める。次いでこ
の混合液を過し、固体残渣を追加のメタノール
で洗浄する。合わせた液および洗浄液を真空内
で濃縮し残渣をエチルアセテートおよび飽和水性
塩化アンモニウム溶液に分配する。有機相を分離
し、飽和水性塩化アンモニウム溶液、水および塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空
内の溶媒の除去は油を生成し、シリカゲルカラム
（３：２シクロヘキサン：エチルアセテート）で
クロマトグラフイ処理して（3S，4R）−４−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル）〕−４−カルボメトキシメチルアゼ
チジン−２−オンを生成する。実施例８（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−カルボメトキシメチル
アゼチジン−２−オンの製造ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（940mg、
6.25ミリモル）を０℃で無水ジメチルホルムアミ
ド15ml中（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
４−カルボメトキシメチルアゼチジン−２−オン
（1.88ｇ、6.25ミリモル）およびトリエチルアミ
ン（1.27ｇ、6.25ミリモル）の溶液に一部分で添
加する。０℃で15分後、冷却浴を除去し反応混合
液を室温で24時間撹拌する。エーテル（100ml）
を添加し、混合液を過して次いで2.5N塩酸
（20ml）、水３×20ml）および塩水で洗浄する。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空内で
濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
イ処理して（７：３石油エーテル：エーテル）、
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−カルボメトキシメチルアゼチ
ジン−２−オンを生成する。NMR（CDCl₃）δ4.1
（ｍ、２）、δ3.68（Ｓ、３）、δ3.03（dd、１、Ｊ＝
4.3、2.7）、δ2.8（ABq、２）、δ1.17（ｄ、３、Ｊ＝
6.6）、δ0.98（Ｓ、９）、δ0.89（Ｓ、９）、δ0.23
（Ｓ、
６）、δ0.1（Ｓ、６）。実施例９（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−（２−オキソエチル）ア
ゼチジン−２−オンの製造ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ヘキ
サン中0.91M3.72ml、3.38ミリモル）を−78℃で
新たに蒸留したトルエン25ml中（3S，4R）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４
−カルボメトキシメチルアゼチジン−２−オン
（936mg、2.26ミリモル）溶液にスポツトで徐々に
添加する。生成溶液を−78℃で３時間撹拌し、次
いで2.5N塩酸（５ml）を添加することによつて
止める。生成混合液を２分間撹拌し、次いでエー
テル100mlおよび酒石酸で飽和した1.25N塩酸50
mlを含有する分液漏斗に注ぐ。有機層を分離し、
水相をエーテル（２×50ml）で抽出する。合わせ
た有機層を塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥
する。真空内溶媒の除去は白色固体を生じ、エー
テル−石油エーテルで再結晶して（3S、4R）−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−
４−（２−オキソエチル）−アゼチジン−２−オン
を得る。m.p.115〜116℃、NMR（CDCl₃）δ4.1
（ｍ、１）、δ4.03（ｍ、１）、δ2.7〜3.2（ｍ、３）
、
δ1.23（ｄ、３、Ｊ＝6.4）、δ1.08（Ｓ、９）、δ0.9
（Ｓ、９）、δ0.25（Ｓ、６）、δ0.1（Ｓ、６）、δ9
.83
（ｔ、１、Ｊ＝1.4）。実施例 10 （3S，4R）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−（３−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジ
ン−２−オンの製造ｎ−ブチルリチウム（1.81ミリモル）を−78℃
で新たに蒸留したテトラヒドロフラン９ml中ジイ
ソプロピルアミン（1.81ミリモル）溶液にスポイ
トで添加する。生成溶液を−78℃で15分間撹拌す
る。次いでベンジルアセテート（1.81ミリモル）
をスポイトで滴加し、生成溶液を−78℃で20分間
撹拌する。無水テトラヒドロフラン３ml中（3S，
4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−４−（２−オキソエチル）アゼチジン−
２−オン（1.64ミリモル）溶液をスポイトで徐々
に添加する。反応混合液を−78℃でさらに15分撹
拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液で止
める。エチルアセテート（50ml）を添加し、有機
層を分離し、水（２×10ml）および塩水で洗浄し
て硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内溶媒の除
去は白色固体を生じ、短いシリカゲルカラム（石
油エーテル中40％エーテル）でクロマトグラフイ
処理し（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル〕−４−（３−ベンジルオキシ
カルボニル−２−ヒドロキシプロピル）−アゼチ
ジン−２−オンを生成する。NMR（CDCl₃）
δ7.32（Ｓ、５）、δ5.1（Ｓ、２）、δ4.0（ｍ、３）
、
δ2.4〜3.8（ｍ、４）、δ2.0（ｍ、２）、δ1.25（重
なつ
たｄ、３）、δ0.95（Ｓ、９）、δ0.9（７、９）、δ0
.3
（Ｓ、６）、δ0.18（Ｓ、６）。実施例 11 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベン
ジル）オキシカルボニル−２−ヒドロキシプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造４：１テトラヒドロフラン−H₂O20ml中（3S
−4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−４−（３−ベンジルオキシカルボニル−
２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−２−オン
（1.00ミリモル）、重炭酸ナトリウム（1.00ミリモ
ル）および10％Pd／Ｃをパール振盪機上40psiで
30分間水素添加する。次いで混合液をセライトを
通して過し、触媒を水10mlで洗浄する。合わせ
た洗浄液および液を真空内で２mlに濃縮して凍
結乾燥する。生成したふわふわした白色固体を無
水ジメチルホルムアミド５ml中に溶解し、ｐ−ニ
トロベンジルブロマイド（216mg、1.00ミリモル）
を一部分で添加する。生成溶液を室温で３時間撹
拌し、次いでエーテル（50ml）で希釈し、水（３
×10ml）および塩水で洗浄して、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を真空内で除去し残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフイ処理して（3S，4R）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）３〔（Ｒ）−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−
４−〔３−（４−ニトロベンジル）−オキシカルボ
ニル−２−ヒドロキシプロピル〕アゼチジン−２
−オンを生成する。NMR（CDCl₃）δ7.85（2d−芳
香族、４）、δ5.26（Ｓ、２）、δ4.2（ｍ、３）、δ2
.5
〜3.6（ｍ、４）、δ2.0（ｍ、２）、δ1.4（２つの重
な
つたｄ、３）、δ1.0（2S、18）、δ0.25（2S、12）。実施例 12 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベン
ジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル〕アゼチジン−２−オンの製造無水三酸化クロム（10.0ミリモル）と無水メチ
レンクロライド30ml中無水ピリジン（20.0ミリモ
ル）溶液に添加する。室温で15分間撹拌後、反応
混合液を無水メチレンクロライド（８ml）中
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オ
キシカルボニル−２−ヒドロキシプロピル〕−ア
ゼチジン−２−オン（1.00ミリモル）でただちに
すべてを処理する。生成混合液を室温で５分間撹
拌する。CH₂Cl₂層を暗いタール状の残渣から傾
潟し、さらにCH₂Cl₂で研和する。合わせた
CH₂Cl₂層を真空内で濃縮する。残渣をエーテル
（100ml）で研和し、エーテル抽出物を過する。
液を５％水性重炭酸ナトリウム溶液、
2.5NHCl、５％NaHCO₃および塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して真空内で濃縮し、
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル−シリルオ
キシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）
オキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オンを生成する。NMR（CDCl₃）
δ7.85（2d−芳香族、４）、δ5.27（Ｓ、２）、δ4.05
（ｍ、２）、δ3.6（Ｓ、２）、δ2.4〜3.3（dd重複
ABq、３）δ1.2（ｄ、３、Ｊ＝6.6）、δ0.9（2S、
18）、δ0.22（Ｓ、６）、δ0.05（Ｓ、６）。実施例 13 （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）１−ヒドロキシエ
チル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキ
シカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチジ
ン−２−オンの製造（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）
オキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オン（7.9ミリモル）を９：１（υ／
υ）メタノール−水160ml中に溶解し、０℃に冷
却する。濃塩酸（2.75ml）を添加し、生成溶液を
０℃で15分間撹拌し、次いで室温に暖める。溶液
を室温で2.5時間撹拌し、次いでエチルアセテー
ト（200ml）で希釈し、水、飽和水性重炭酸ナト
リウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空内で濃縮して（3S，4R）−３−
〔（Ｒ）１−ヒドロキシエチル〕−４−〔３−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル〕−アゼチジン−２−オンを生成する。実施例 14 （3S，4R）−３〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）
−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカル
ボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル〕ア
ゼチジン−２−オンの製造トリエチルアミン（263mg、2.6ミリモル）を０
℃で乾燥アセトニトリル（６ml）中（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−
２−オキソプロピル〕アゼチジン−２−オン
（253mg、0.72ミリモル）およびｐ−カルボキシベ
ンゼンスルホニルアジド（196mg、0.84ミリモル）
の混合液にスポイトで添加する。添加を完了した
時、冷却浴を除去し、反応混合液を室温で１時間
撹拌する。次いで混合液をエチルアセテート（50
ml）で希釈しそして過する。液を真空内で濃
縮し、残渣を短いシリカゲルカラム（エチルアセ
テート）上でクロマトグラフイ処理して（３Ｓ，
４Ｒ）−３−（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−
〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−
２−オキソ−３−ジアゾプロピル〕アゼチジン−
２−オン222mg（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔３−（４
−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−オキ
ソプロピル〕アゼチジン−２−オンから全体の81
％）を白色固体として生成する。ｍ、ｐ・（分解）
163℃、IR（CHCl₃、CM^-1）3410、2132、1756、
1718、1650、1350、1280、1120、NMR（CDCl₃）
δ7.9（2d−芳香族、４）、δ5.4（Ｓ、２）、δ6.2（b
rs、
１）、δ4.1（ｍ、２）、δ2.6〜3.6（ｍ、４）、δ1.3
2
（ｄ、３、Ｊ＝6.2）。実施例 15 （５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル６−〔（Ｒ）
１−ヒドロキシエチル〕−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタン−３，７−ジオン−２
−カルボキシレートの製造乾燥ベンゼン（３ml）中（３Ｓ，４Ｒ）−３−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔３−（４−
ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−オキソ
−３−ジアゾプロピル〕アゼチジン−２−オン
（56.4mg、0.15ミリモル）およびロジウム（）
アセテート（0.1mg）の懸濁液を10分間窒素を通
して泡立てることによつて脱酸素化する。次いで
混合液を１時間78℃に加熱する。加熱の間固体の
開始物質は漸次溶液になる。次いで混合液を冷却
し、触媒を除去するために過して液を真空内
で凝縮し、室温で（22℃）ゆつくりと結晶化する
無色の油として（５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジ
ル６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタン−３，７−ジオ
ン−２−カルボキシレート、51mg（98％）を生成
する。物理的特性： PNB＝ｐ−ニトロベンジル NMR：（300MHz、CDCl₃）δ8.26、7.54（芳香族、
４）、5.29（AB、２）、4.77（Ｓ、１）、4.32
（dq、Ｉ、Ｊ＝6.6、７）、4.16（ddd、１、Ｊ
＝７、7.5、2.2）、3.21（dd、１、Ｊ＝７、
2.2）、2.94（dd、１、Ｊ＝19.5、７）、2.50
（dd、１、Ｊ＝19.5、7.5、）2.2（brs、１）、
1.37（ｄ、３、Ｊ＝6.6） IR：（CHCl₃、CM^-1）1770、1758、1610、1522、
1353 ｍ、ｐ、110〜111℃ 実施例 16 ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
タンチオールの製造氷浴中撹拌しながら600mlジエチルエーテル
（Et₂O）−75mlH₂Oにシステアミンハイドロクロ
ライド3.3ｇ（mW＝114、28.1ミリモル）を添加
する。H₂075ml中NaHCO₃7.14ｇ（mW＝84.85ミ
リモル）を添加する。氷浴を除去しそして室温で
Et₂O270ml中ｐ−ニトロベンジルクロロホーメー
ト（mW＝216、31.3ミリモル）6.75ｇ溶液を１時
間にわたつて滴加する。さらに10分後、層を分離
する。エーテル層を0.25NHCl150mlで抽出し、
次いで塩水で抽出する。各水層をEt₂O100mlで連
続的に逆洗する。合わせたEt₂O層を無水MgSO₄
で乾燥し、過し、N₂流れで濃縮する。結晶残
渣を少量のエーテル中でスラリーにし、過し
て、薄黄色の結晶を高真空下で乾燥しｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノエタンチオール
4.7ｇ（65％収率）を得る。 NMR（CDCl₃）：8.18（ｄ、Ｊ＝８Hz、ニトロに
対して芳香族プロトンオルソ）、7.47（ｄ、Ｊ＝８
Hz、ニトロに対して芳香族プロトンメタ）、5.27
（−ＮＨ−）、5.20（Ｓ、Ｃ H₂ −NH−）、2.67（ｍ、
−ＣＨ ₂−SH）、1.35（ｔ、Ｊ＝8.5Hz、−ＳＨ）
TMSから下城ppm中。IR（CHCl₃溶液）：カルボ
ニル−1725cm^-1。Ｍ・S.：分子イオン−256、（Ｍ
−47）209において、（Ｍ−136）120において、
⁺CH₂φpNO₂136において。実施例 17 （５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル３−〔２−
cp−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミ
ノエチルチオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプ
タ−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
トの製造（５Ｒ，５Ｓ）ｐ−ニトロベンジル６−〔（Ｒ）
１−ヒドロキシエチル〕−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタン−３，７−ジオン−２−カルボ
キシレート（51mg、0.147ミリモル）をアセトニ
トリル（３ml）中に溶解し、生成溶液を０℃に冷
却する。ジイソプロピルエチルアミン（22mg、
0.17ミリモル）をスポイトで添加し、生成溶液を
乾燥アセトニトリル（１ml）中新たに再結晶化し
たｐ−トルエンスルホン酸無水物（51mg、0.156
ミリモル）を添加する前に１分間０℃で撹拌す
る。生成溶液を０℃で１時間撹拌して（５Ｒ，６
Ｓ）ｐ−ニトロベンジル３−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレートを生
成し、次いで−25℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（80.5mg、0.624
ミリモル）をスポイトで添加し、次いでその後す
ぐに乾燥アセトニトリル１ml中Ｎ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルシステアミン（40mg、
0.156ミリモル）溶液を添加する。次いで反応混
合液を70時間冷凍器に貯蔵する。混合液をエチル
アセテート25mlで希釈し、塩水で洗浄しそして硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空内で除去
し黄色油を生成し、シリカゲルプレート（エチル
アセテート、pf＝0.4）上でクロマトグラフイ処
理し（５Ｒ、６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル−３−
〔２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ア
ミノエチルチオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト
−２−エン−ジオン−２−カルボキシレートを黄
色固体として生成する。m.p.167〜169℃。 IR（ヌジヨールムル）1773および1690cm^-1；
NMR（CDCl₃）δ7.54〜8.26（重複ABq、４）、
δ5.40（ABq、21、δ5.22（Ｓ、２）、δ4.27（ｍ、２
）、
δ3.47（ｍ）、δ3.23（dd、１）、δ3.14（dd、１）δ
3.40
（dd、１）、δ3.04（ｍ、２）、δ1.37（ｄ、３）。実施例 18 チエナマイシンの製造Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルチエ
ナマイシンｐ−ニトロベンジルエステル（10mg、
0.017ミリモル）および10％Pd／Ｃ−ボルホフア
型のテトラヒドロフラン（２ml）、0.1Mリン酸二
水素カリウム溶液（1.4ml）および２−プロパノ
ール（0.2ml）中の混合液を30分間パール振盪機
上40psiで水素添加する。次いで混合液を過し、
触媒を水（３×３ml）で洗浄する。合わせた液
および洗浄液をエチルアセテート−エチルエーテ
ルで抽出し次いで〜３mlに濃縮し、凍結乾燥す
る。生成白色粉末はすべての点で天然のチエナマ
イシンと一致している。実施例 19 ベンジル（４−Ｓ）−アゼチジン−２−オン−
４−カルボキシレートの製造ジベンジル（Ｓ）−アスパルテートｐ−トルエ
ンスルホン酸塩（48.6ｇ、0.1モル）、ジエチルエ
ーテル（300ml）、水100ml）および飽和水性炭酸
カリウム（50ml）の混合液を激しく振盪する。層
を分離し、水性部分をさらにエーテル（２×100
ml）で抽出する。合わせたエーテル抽出物を塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過して
真空下で蒸発させ、ジベンジル（Ｓ）−アスパル
テート（31.5ｇ）を水の白色液体として生じる。無水ジエチルエーテル（200ml）中ジベンジル
（Ｓ）−アスバルテートを氷浴中で冷却し、窒素雰
囲気下で撹拌し一方トリメチルクロロシラン
（12.7ml、0.1モル）およびトリエチルアミン
（14.0ml、0.1モル）を２、３分にわたつて連続的
に添加する。冷却浴を除去し、混合液を室温で２
時間撹拌する。次いで混合液を窒素包囲下、半融
ガラス漏斗、真空窒素挿入口および機械的撹拌器
を備えた１の三つ口丸底フラスコに過する。
追加の無水エーテル（２×50ml）を使用してトリ
エチルアンモニウムハイドロクロライドの沈澱物
を洗浄する。沈澱物を含有する漏斗を滴下漏斗に
置き換え、ジベンジル（４Ｓ）−Ｎ−トリメチル
シリル−アスパルテートのエーテル液を氷浴中
で冷却し窒素雰囲気下で撹拌する一方エーテル中
の2.1Mt−ブチルマグネシウムクロライド（48
ml、0.1モル）を９分にわたつて滴加する。ゴム
様沈澱物が添加の間生成する。次いで冷却浴を除
去し、混合液を室温で一晩放置させておく。混合液を氷浴中で冷却し、激しく撹拌する一方
アスモニウムクロライド飽和2N塩酸（100ml）を
２、３分にわたつて添加する。さらに数分激しく
撹拌した後、混合液を水（100ml）およびエチル
アセテート（100ml）で希釈しそして層を分離す
る。水性部分をエチルアセテート（２×100ml）
で抽出する。合わせた有機溶液を水（100ml）、５
％水性重炭酸ナトリウム（100ml）および塩水
（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
過して、真空下で黄色の半固体に蒸発させる。
メチレンクロライド（100ml）−石油エーテル
（300ml）でこの物質を結晶化してアゼチジノン生
成物（8.2ｇ）をオフホワイト末として生成する。
母液を蒸発させ残渣をジエチルエーテルで結晶化
して追加の生成物（2.5ｇ）を薄黄色の生成物を
得る。二つの生成物を合わせメチレンクロライド
で再結晶してベンジル（４Ｓ）−アゼチジン−２
−オン−４−カルボキシレート（9.5ｇ）をほと
んど無色の結晶として生成する。ｍ、p.139〜
141゜；〔α〕_D＝−40.5゜（C2、0CHCl₃中）；IR
（CHCl₃）3425、1778、1746cm^-1；¹HNMR
（CDCl₃）δ3.00（ddd、Ｈ−3β）、3.35（ddd、Ｈ−
3α）、4.20（dd、Ｈ−４）、5.22（Ｓ、CH₂φ）、6.48
（ｍ、NH）、7.35（Ｓ、フエニル）；質量スペクト
ルｍ／e205（M⁺）、163、91、70、43。実施例 20 （４Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
４−〔２，２−（トリメチレンジチア）−２−ト
リメチルシリルエチル〕−アゼチジン−２−オ
ン無水テトラヒドロフラン（25ml）中２−トリメ
チルシリル−１，３−ジチアン（3.78ｇ、19.69
ミリモル）溶液を０℃で窒素下撹拌し、一方ヘキ
サン（20.67ミリモル）中ｎ−ブチルリチウムを
滴加する生成溶液を０℃で15分間撹拌し、次いで
−78℃に冷却する（ドライアイス−アセトン）。
無水テトラヒドロフラン20ml中（４Ｓ）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−４−ヨードメチルア
ゼチジン−２−オン（6.40ｇ、19.69ミリモル）
溶液を約５分にわたつてスポイトで徐々に添加す
る。生成溶液を−78℃で１時間撹拌し、次いで飽
和水性塩化アンモニウム溶液（10ml）を添加して
止め、室温（22℃）に暖めておく。混合液をエチ
ルエーテル（200ml）および水（100ml）を含有す
る分液漏斗に注ぎ入れる。有機層を分離し塩水で
洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を真空内で除去し黄色油を生成する。この物質を
短いシリカゲルカラム（石油エーテル中25％エー
テル）で過し（４Ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−４−〔２，２−（トリメチレンジチア）
−２−トリメチルシリルエチル〕−アゼチジン−
２−オン6.15ｇ（80％）を白色固体として得る。
m.p.71〜73℃、NMR（CDCl₃）δ3.9（1H、ｍ、Ｈ
−５）、2.2〜3.6（8H、重複ｍ）、δ2.0（2H、ｍ、
SCH₂CH₂CH₂S）、δ0.99（9H、Ｓ±Si）、δ0.23
（15H、br.S、（ＣＨ ₃）₂Siおよび（ＣＨ ₃）₃Si）IR
（CHCl₃）2930、2855、1723cm^-1。実施例 21 （３，Ｒ，Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−〔（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−４−〔２，２−（トリメチレンジチア）−
２−トリメチルシリルエチル〕−アゼチジン−
２−オン無水テトラヒドロフラン（40ml）中ジイソプロ
ピルアミン（10.5ミリモル）溶液を−78℃に（ド
ライアイス−アセトン）冷却し窒素雰囲気下で撹
拌する一方、ヘキサン（10.5ミリモル）中ｎ−ブ
チルリチウムをスポイトで徐々に添加する。15分
後、無水テトラヒドロフラン（12ml）中（４Ｓ）
−ｉ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−〔２，
２−（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリ
ルエチル〕−アゼチジン−２−オン（10.0ミリモ
ル）をスポイトで徐々に添加する。生成溶液をア
セトアルデヒド（30.0ミリモル）を添加する前に
−78℃で20分間撹拌する。さらに−78℃で10分
後、反応を飽和水性塩化アンモニウム溶液（10
ml）を添加することによつて止め、室温に暖めて
おく。反応混合液をエチルアセテート（150ml）
で希釈し、2.5N塩酸溶液（50ml）および塩水
（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
真空内で溶媒を除去して白色固体（4.6ｇ）を得、
シリカゲル（１：１、エーテル：石油エーテル）
250ｇでクロマトグラフイ処理して全重量4.185
ｇ、を有する四つの主な生成物留分を得る（96.7
％）。留分No.１−Rf＝0.62、85mg。留分No.２−Rf
＝0.43、1.96ｇ（45％）、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｓ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−４−〔2.2−（トリメチレンジチ
ア）−２−トリメチルシリルエチル〕−アゼチジン
−２−オン。留分No.３−Rf＝0.34、150mg混合液。
留分No.４−Rf＝0.28、2.0ｇ（46％）、（３Ｓ、４
Ｒ）−１−（ｔ−フチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔2.2−（ト
リメチレンジチア）−２−トリメチルシリルエチ
ル〕−アゼチジン−２−オン。実施例 22 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−（１−オキソエチル）−４−（2.2−（ト
リメチレンジチア）−２−トリメチルシリルエ
チル〕−アゼチジン−２−オン段階Ａ：無水テトラヒドロフラン（25ml）中ジイソプロ
ピルアミン（6.0ミリモル）溶液を−78℃に（ド
ライアイス−アセトン）冷却し、窒素雰囲気下で
撹拌する一方、ヘキサン中（6.0ミリモル）ｎ−
ブチルリチウムをスポイトで添加する。15分後、
無水テトラヒドロフラン（３ml）中（4S）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−〔2.2−（トリ
メチレンジチア）−２−トリメチルシリルエチル〕
−アゼチジン−２−オン（3.0ミリモル）溶液を
スポイトで滴加する。生成溶液を−78℃で30分間
撹拌し、次いでテフロン管を通してＮ−アセチル
イミダゾール（6.0ミリモル）および無水テトラ
ヒドロフラン（25ml）の混合液に−78℃で添加す
る。生成した黄色反応混合液を−78℃で10分間撹
拌し次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液を添加
することによつて止める。反応混合液をエーテル
（200ml）に注ぎ入れ、2.5N塩酸溶液（50ml）、
（水50ml）および塩水で抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。真空内で溶媒を除去して黄色油を
得、シリカゲル（エーテル−石油エーテル）
（１：２）でクマトグラフイ処理して（３Ｓ、
4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
（１−オキソエチル）−４−〔2.2−（トリメチレン
ジチア）−２−トリメチルシリルエチル〕−アゼチ
ジン−２−オンを生成する。段階Ｂ：トリフルオロ酢酸無水物（6.0ミリモル）を−
78℃で無水メチレンクロライド（10ml）中ジメチ
ルスルホキサイド（8.0ミリモル）溶液にスホイ
トで添加する。生成混合物を−78℃で20分間撹拌
し、その間に白色沈殿物が生成する。無水メチレ
ンクロライド（10ml）中（３RS、４Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（RS−１−ヒ
ドロキシエチル）−４−〔2.2−（トリメチレンジチ
ア）−２−トリメチルシリルエチル〕−アゼチジン
−２−オン（4.0ミリモル）溶液をスホイトで添
加し、生成混合液を−78℃で40分間撹拌する。ト
リエチルアミン（11.2ミリモル）をスホイトで添
加し、冷却浴を除去する。１時間後、反応混合液
をCH₂Cl₂（100ml）で希釈し、2.5N塩酸溶液（50
ml）、水（50ml）および塩水で洗浄して、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。上記の通りで精製して
（３Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（１−オキソエチル）−４−〔２，２−（トリ
メチレンジチア）−２−トリメチルシリルエチル〕
−アゼチジン−２−オンを生成する。NMR
（CDCl₃）423（1H、BrS、Ｈ−６）、δ4.2（1H、
ｍ、Ｈ−５）、δ2.1〜3.2（6H、ｍ）、δ2.27（3H、
Ｓ、C_H3−Ｃ＝０）、δ2.0（2H、ｍ、SCH₂C ₂
CH₂S）、δ0.96（9H、Ｓ、±Si）、δ0.25（15H、br.S
（ＣＨ ₃）₂Siおよび（ＣＨ ₃）₃Si）。実施例 23 （３Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４
−〔2.2−（トリメチレンシチア）−２−トリメチ
ルシリルエチル〕アセチジン−２−オンテトラヒドロフラン溶液中Ｋ−セレクトライド
（カリウムトリ−sec−ブチルボロハイドライド）
（4.8ミリモル）を室温で無水エーテル（20ml）中
（３Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（１−オキソエチル）−４−〔2.2−（トリメ
チレンジチア）−２−トリメチルシリルエチル〕−
アゼチジン−２−オン（2.0ミリモル）およびヨ
ウ化カリウム（2.0ミリモル）混合液にスポイト
で滴加する。生成混合液を室温で2.5時間撹拌し、
次いで氷酢酸（9.6ミリモル）を添加して止める。
生成混合液をエチルアセテート（50ml）で希釈
し、セライトで過する。溶媒を真空内で除去
し、油を得、シリカゲル（１：１、エーテル、石
油エーテル）でクロマトクラフイ処理して（３
Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔2.2−
（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリルエ
チル〕−アゼチジン−２−オンを白色固体として
得る。NMR（CDCl₃＋D₂O）δ4.23（1H、dq、Ｊ
＝7.5、７、Ｈ−８）δ3.78（1H、ddd、Ｊ＝7.5、
３、2.2、Ｈ−５）δ3.18（1H、dd、7.5、2.2、Ｈ
−６）、δ2.5〜3.0（4H、ｍ、−SCＨ ₂CH₂CＨ ₂S−）
δ2.35（2H、ｍ、【式】）、δ2.0（2H、ｍ、 SCH₂CＨ ₂OH₂S）δ1.33（3H、ｄ、Ｊ＝７、ＣＨ ₃
−）、δ0.98（9H、Ｓ、±Si）δ0.26（15H、br.S.（Ｃ
Ｈ₃）₂Si＋（ＣＨ ₃）₃Si）。実施例 24 （３Ｓ、4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−３−〔（Ｒ）−４−ヒドロキシエチル〕−
４−（２−オキソ−２−トリメチルシリルエチ
ル）−アゼチジン−２−オン５％水性メタノール（25ml）中酸化水銀（6.93
ミリモル）、塩化水銀（10.2ミリモル）および
（３Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔2.2
−（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリル
エチル〕−アゼチジン−２−オン（4.62ミリモル）
混合液を還流下、45分間加熱する。この時間の間
に反応混合液の色がオレンジ色からオフホワイト
に変化する。混合液を冷却し、過して滓を数
回メタノールで洗浄する。合わせた液および洗
浄液を真空内で〜５mlに濃縮し、次いでエチルア
セテート（100ml）で希釈し、次いでエチルアセ
テート（100ml）で希釈し、そして飽和水性塩化
アンモニウム溶液（２×50ml）および塩水で洗浄
する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
内で濃縮して薄黄色の油を生成する。この物質を
シリカゲル（エーテル）でクロマトグラフイ処理
し（３Ｓ、４Ｒ）−１（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
（２−オキソ−２−トリメチルシリルエチル）−ア
ゼチジン−２−オン1.38ｇ（87％）を白色固体と
して生成する。m.p.82〜84℃、NMR（CDCl₃−
D₂O）δ3.6〜4.3（2H、ｍ、Ｈ−５、Ｈ−８）
δ3.12（2H、ABの中心のｄ、Ｊ＝18.4、8.5、−
CH₂【式】）δ2.7（1H、dd、Ｊ＝7.5、２、Ｈ −６）、δ1.27（3H、ｄ、Ｊ＝6.5、ＣＨ ₃−）δ0.99
（9H、Ｓ、±Si）、δ0.3（15H、br.S、（ＣＨ ₃）₃Siお
よび（ＣＨ）₂Si）。I.R.（CHCl₃）3450、2930、
2855、1737、1635cm^-1。実施例 25 （３Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４
−カルホキシメチル−アセチジン−２−オンｍ−クロロ過安息香酸（1.00ミリモル）をクロ
ロホルム（４ml）中（３Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−４−〔２−オキソ−２−トリメチルシ
リルエチル）−アゼチジン−２−オン（1.00ミリ
モル）溶液に添加する。生成溶液を還流下４時間
加熱し、次いで冷却して真空内で濃縮し、そして
残渣をシリカゲル（メチレンクロライド中２％氷
酢酸）でクロマトグラフイ処理する。（3S、4R）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−４−カルボキシメチ
ル−アゼチジン−２−オン238mg（83％）を無色
の固体として単離する。Rf＝0.25、NMR（CDCl₃
およびD₂O）δ3.6〜4.3（2H、ｍ、Ｈ−５、Ｈ−
８）、δ2.98（1H、dd、Ｊ＝７、2.1H−６）、δ2.7
（2H、ABq−ＣＨ ₂CO₂Hのｄ）、δ1.29（3H、ｄ、
Ｊ＝６、CH₃−）δ0.95（9H、Ｓ、Si±）、δ0.25
（6H、Ｓ、（ＣＨ ₃）₂−Si）。実施例 26 （３Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４
−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−オキソプロピル）−アゼチジン−２−オ
ン１，1′−カルボニルジイミダゾール（1.10ミリ
モル）を室温で無水テトラヒドロフラン（５ml）
中（３Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−カ
ルボキシメチル−アゼチジン−２−オン（1.0ミ
リモル）溶液に一部分で添加する。生成溶液を室
温で６時間撹拌する。二番目のフラスコにマグネ
シウムエチラート（５ミリモル）を無水テトラヒ
ドロフラン（25ml）中マロン酸のモノ−ｐ−ニト
ロベンジルエステル（10ミリモル）溶液に一部分
で添加する。生成混合液を１時間撹拌し、次いで
テトラヒドロフランをポンプで除去し、ゴム様残
渣をエーテルと研和し、オフホワイト固体として
マグネシウム塩を生成する。次いでこのマグネシ
ウム塩の1.1ミリモルを最初の反応フラスコに添
加し、生成混合液を室温で18時間撹拌する。次い
で反応混合液をエーテル50mlに注ぎ入れ、0.5N
塩酸溶液（20ml）、水（20ml）、飽和水性重炭酸ナ
トリウム溶液（20ml）、塩水で洗浄して硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。真空内で除去して油を生成
し、シリカゲル（エーテル）でクロマトグラフイ
処理して（３Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−オキソプロピル）−アゼチジン−２−オ
ンを生成する。NMR（CDCl₃−H₂O）δ8.24、
8.10、7.52、7.38（2H、AB、芳香族）、δ5.26（2H、
Ｓ、−ＣＨ ₂−Ar）、δ3.5〜4.2（2H、ｍ、Ｈ−５、
Ｈ−８）δ2.6−3.3（3H、ｍ、Ｈ−６、
【式】）、δ1.3（3H、ｄ、Ｊ＝6.6、ＣＨ ₃ −）δ0.98（9H、Ｓ、±Si−）δ0.25（6H、Ｓ、（Ｃ
Ｈ₃）₂Si）。実施例 27 （３Ｓ、４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニニル−２−オキソプロピル）−アゼチジ
ン−２−オン９：１（Ｖ／Ｖ）メタノール−水20ml中（3S、
4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−４−ヒドロキシエチル〕−４−（３−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプ
ロピル）−アゼチジン−２−オン（1.0ミリモル）
溶液を０℃に冷却する。濃塩酸（0.34ml）を添加
し、生成溶液を０℃で15分間撹拌し、次いで室温
に暖めておく。室温で2.5時間後反応混合液をエ
チルアセテート（25ml）で希釈し、水（10ml）お
よび塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空内で濃縮して（３Ｓ、４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−４−（３−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル）−
アゼチジン−２−オンを生成する。本発明の別の態様を以下に示す。（式中R²およびR³は１〜６個の炭素原子を
有する低級アルキル、フエニル、ベンジル、メ
トキシベンジルまたはトリチルからそれぞれ選
択されたものである。R¹は容易に除去できる
保護基または水素である。R⁸は１〜６個の炭
素原子を有する低級アルキルまたはフエニルで
あるまたはR²およびR³で―）CH₂―）₃を生成す
る。）からなる群から選択された化合物。２ R′が３〜12個の炭素原子を有するトリ低級
アルキルシリルであり、R⁸は１〜３個の炭素
原子を有するアルキルまたはフエニルであるそ
してR²およびR³は―）CH₂―）₃または各々１〜３
個の炭素原子を有するアルキルである前項記載
の化合物。を酸化してを生成し、R⁷O₂CCH₂CO で処理して（式中R⁷およびR′は容易に除去できる保護
基である。）を生成することを特徴とするの製造方法。を酸化してを生成し次いで（R⁷CO₂CCH₂CO₂）₂Mgで処理して（式中R⁷およびR′は容易に除去できる保護
基である。）を生成することを特徴とするの製造方法。５構造：（式中Ｒは容易に除去できる閉塞基である。）を有する化合物。６Ｒがアルキル部分が各１〜６個の炭素原子を
有するトリアルキルシリルである前項記載の化
合物。７Ｒは（ｔ−ブチル）ジメチルシリルである前
項記載の化合物。

Claims

【特許請求の範囲】１構造：（式中Ｒは容易に除去できる保護基である。）を有する化合物。２Ｒがアルキル部分が各１〜６個の炭素原子を
有するトリアルキルシリルである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。３Ｒが（ｔ−ブチル）ジメチルシリルである特
許請求の範囲第２項記載の化合物。