JPH0422908B2 - - Google Patents
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- JPH0422908B2 JPH0422908B2 JP1177866A JP17786689A JPH0422908B2 JP H0422908 B2 JPH0422908 B2 JP H0422908B2 JP 1177866 A JP1177866 A JP 1177866A JP 17786689 A JP17786689 A JP 17786689A JP H0422908 B2 JPH0422908 B2 JP H0422908B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
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- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は公知の抗生物質チエナマイシン（）
の全合成に関するものである。 Ｌ−アスパラギン酸から出発して、合成は中間
体，，を経て立体選択経路で進行する。 （式中Ｘは通常の残基である。Ｒは水素、通常
の容易に除去できる保護基または塩カチオンであ
る。） 本発明はまた中間体： （式中Ｒは保護基である。） を経てを製造する方法に関するものである。 本発明の方法は通常次の反応図式によつて要約
することができる。 上記図式におけるＬ−アスパラギン酸１は公知
の操作に従つてエステル化される。典型的にはベ
ンゼン、トリエン、クロロホルムなどのような溶
媒中、１をベンジルアルコール、メタノール、エ
タノール、イソプロパノールなどのようなエステ
ル化剤でｐ−トルエンスルホン酸、HCl、HBrな
どの存在下、０〜110℃の温度で１〜24時間処理
して所望の生成物を得、それ故カルボキシル作用
の保護を達成する。エーテル、THF、DMEなど
のような溶媒中生成化合物２をトリメチルクロロ
シランで処理し、次いでEtMgBr，MeMgI，
φMgBr，ｔ−BuMgClなどで−40〜50℃の温度
で１〜72時間処理してアゼチジノン３を生成す
る。NaBH4などのような還元剤でメタノール、
エタノール、イソプロパノールなどのような溶媒
中、−10〜40℃の温度で１〜６時間化合物３を還
元して４を生成する。（ここでの目的に対して記
号：Ht.Me.φ.iprおよびｔ−Buはそれぞれエチ
ル、メチル、フエニル、イソプロピルおよびｔ−
ブチルを表わす。） メチレンクロライド、CHCl3などのような溶媒
中４をEt3N，iPr2NEtなどのような塩基の存在
下、メタンスルホニルクロライド、メタンスルホ
ン酸無水物などで処理して次いでアセトン中化学
量論から５倍過剰量のヨウ化ナトリウムで処理し
て4aを経て５を生成する。 変移５→６は具体的にはｔ−ブチルジメチルシ
リル、ｔ−ブチルジフエニルシリル、トリフエニ
ルシリル、イソプロピルジメチルシリルのような
トリオルガノシリル基または具体的には３，４−
ジメトキシベンジルであることができる保護基
R1を確立する。シリル保護が好ましく、典型的
にはR1はジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルフオスフオルアミド、テトラヒ
ドロフランなどのような溶媒中５をｔ−ブチルジ
メチルクロロシラン、ｔ−ブチルジフエニルクロ
ロシラン、トリフエニルクロロシランなどのよう
なシリル化剤でトリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミンまたはイミダゾールのような塩基
の存在下、−20〜25℃の温度で0.5〜24時間処理す
ることによつて定められる。 変移６→７はテトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、ジエチルエーテルなどのような溶媒中６
を−100〜０℃の温度で0.5〜４時間、一般に次の
構造： （式中Ｍは具体的にはリチウム、カリウム、銅
またはマグネシウムのような金属カチオンであ
る。R2，R3およびR4は具体的にはメチル、エチ
ル、ベンジル、メトキシベンジル、トリチルおよ
びフエニルのようなアルキル、アリールまたはア
ラルキルから選択されたものである。） によつて表わされるカルバニオンで処理すること
によつて完了する。 典型的にはカルバニオン試薬は基質６の添加に
先立つてトリオルガノチオメタンをｎ−ブチルリ
チウム、ｔ−ブチルリチウム、フエニルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）な
どのような強塩基で処理して製造される。 アルキル化７→８はテトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、ジエチルエーテル、ヘキサメチル
フオスフオルアミドのような溶媒中７を−100〜
−20℃の温度でリチウムジイソプロピルアミド、
リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウム２，
２，６，６−テトラメチルピペリダイド、水化カ
リウムなどのような強塩基で処理し、次いで当量
乃至10倍過剰量のアセトアルデヒドが添加して達
成される。この反応は、異性体の混合物を生じ、
所望のトランス−Ｒ形は通常、クロマトグラフイ
ーまたは結晶法によつて分離される。 変移８→９はメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、水などのような溶媒中８を０〜80℃
の温度で塩化水銀、銀テトラフルオロボレート、
タリウムトリニトレートなどのようなルイス酸で
処理して完了する。R5の評価は反応中に用いら
れたアルコールの同定によつて定められる。 変移９→10はヒドロキシル保護基R2を確立す
る。最も好適な保護基R2はｔ−ブチルジメチル
シリル、ｔ−ブチルジフエニルシリル、トリフエ
ニルシリルなどのようなトリオルガノシリル基で
ある。典型的にはシリル化は９をジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランな
どのような溶媒中、−20〜80℃の温度で0.5〜24時
間相当するトリオルガノシリルクロリドで処理す
ることによつて完了する。 還元10→11はトルエン、メチレンクロライド、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのよ
うな溶媒中10をジイソブチルアルミニウムハイド
ライド、ナトリウムビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムハイドライドなどのような還元
剤で−100〜−40℃の温度で１〜10時間処理する
ことによつて完了する。 付加11→12はテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジメトキシエタンなどのような溶媒中、
−100〜０℃の温度で15分から２時間
LiCH2CO2R6（式中R5はベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、２，４−ジメトキシベンジルなどであ
る。この試薬は典型的には適当なR6アセテート
をLDA、リチウムヘキサメチルジシラザイド、
リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペライ
ドなどのような強塩基で処理してその位置のまま
で生じる。）の存在下で処理することによつて完
了する。 希望するならば、さらに容易に除去できるカル
ボキシル保護基を通常、最初に定めた基をカルボ
キシル保護基R7で置き換えることができる。こ
の変換12→13→14は12を選択的に脱閉塞して水素
添加または加水分解によつて13を生成することに
よつて完了する。典型的には反応はメタノール、
エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
水などのような溶媒中12を１〜４気圧の水素添加
圧下、木炭上のPd，Pd（OH）2などのような触媒
の存在下で0.1〜10時間処理することによつて完
了する。13中間体（Ｍは具体的にはＨ，Na，Ｋ
またはEt3NH3のようなアンモニウムであること
ができる。）は単離する必要はない。中間体14は
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサ
メチルフオスフオルアミドのような溶媒中、０〜
50℃の温度で0.5〜18時間アラルキルハライドの
ようなR7を得るために適合される選択された試
薬で処理した際に水素添加混合物から得られる。
R7は典型的には具体的にｐ−ニトロベンジルま
たはｏ−ニトロベンジルのようなアラルキル基で
ある。 酸化14→15はメチレンクロライド、アセトニト
リルなどのような溶媒中14をジピリジンクロミウ
ム（）オキサイド、３，５−ジメチルピラゾー
ルクロミウム（）オキサイド、ピリジニウムク
ロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、ト
リフルオロ酢酸無水物−ジメチルスルホキサイ
ド、酢酸無水物−ジメチルスルホキサイドなどの
ような酸化系で−78〜25℃の温度で５分から８時
間処理することによつて完了する。 保護基R1およびR2（15→16）の除去はメタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのような溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸などの
ような酸の存在下、０〜100℃の温度下、２〜18
時間15の酸性水性加水分解によつて完了する。 ジアゾ化合物17はCH3CN，CH2Cl2，THFな
どのような溶媒中16をｐ−カルボキシベンゼンス
ルホニルアジド、トルエンスルホニルアジド、メ
タンスルホニルアジドなどのようなアジドでトリ
エチルアミン、ピリジン、（C2H5）2NHなどのよ
うな塩基の存在下、０〜25℃で１〜50時間処理す
ることによつて16から製造される。 環化（17→18）はビス（アセチルアセトナー
ト）Cu（）［Cu（acac）2］、CuSO4，Cu末、Rh
（OAc）2またはPd（OAc）2のような触媒の存在下、
50〜110℃の温度で１‐５時間ベンゼン、トルエ
ン、THFなどのような溶媒中17を処理すること
によつて完了する。他方、環化は０〜25℃の温度
で0.5〜２時間、ベンゼン、CCl4、ジエチルエー
テルなどのような溶媒中パイレツクスフイルター
（300nmより大なる波長）を通して17を照射する
ことによつて完了することができる。［“CAc”＝
アセテート］ 残基Ｘの設置（18→19）はケトエステル18をｐ
−トルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロフエニ
ルスルホン酸無水物、２，４，６−トリイソプロ
ピルフエニルスルホン酸無水物、メタルスルホン
酸無水物、トルエンスルホニルクロライド、ｐ−
ブロモフエニルスルホニルクロライドなどのよう
なアシル化剤R0X（式中Ｘはトルエンスルホニル
オキシ、ｐ−ニトロフエニルスルホニルオキシ、
メタンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモフエニルス
ルホニルオキシのような対応する残基および通常
の操作で得られそして技術的によく知られている
他の残基である。）でアシル化することによつて
完了する。典型的には残基Ｘを得る上記のアシル
化はメチレンクロライド、アセトントリルまたは
ジメチルホルムアミドのような溶媒中ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメ
チルアミノ−ピリジンなどのような塩基の存在下
−20〜40℃の温度で0.5〜５時間行なわれる。中
間体19の残基Ｘはまたハロゲンであることができ
る。ハロゲン残基は18をジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミ
ノピリジンなどのような塩基の存在下CH2Cl2，
CH3CN，THFなどのような溶媒中、φ3PCl2，
φ3PBr2，（φO）3PBr2、オキサリルクロライドな
どのようなハロゲン化剤で処理することによつて
得られる。［φ＝フエニル］ 反応19→20はジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、アセトニトリル、
ヘキサメチルフオスフオルアミドなどのような溶
媒中、約当量から過剰量までのメルカプタン試薬
HSCH2CH2NHR8（式中R8は水素またはｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルなどのような容易に除去でき
るＮ−保護基である。）の存在下、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミンなどのような塩基の存在
下、−40〜25℃の温度で１〜72時間19を処理する
ことによつて完了する。メルカプタン試薬
HSCH2CH2NHR8は典型的には所望の酸塩化物
の存在下、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム
などのような塩基の存在下、水性ジエチルエーテ
ル、水性ジオキサン、水性アセトンなどのような
溶媒中０〜25℃の温度で0.5〜４時間アミノエチ
ルメルカプタンを処理することによつて製造され
る。 最終脱閉塞段階20→は加水分解または水素添
加のような通常の操作によつて完了する。典型的
にはジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロ
フラン−水性リン酸水素＝カリウム−イソプロパ
ノールなどのような溶媒中20を１〜４気圧の水素
圧下、木炭上のパラジウム、水酸化パラジウムな
どのような水素添加触媒の存在下、０〜50℃の温
度で0.5〜４時間処理してを生成する。 上記で論じたヒドロキシエチル側鎖の導入のた
めのアルドール反応７→８において図式は直接異
性体の混合物（トランス−Ｒ、トランス−Ｓおよ
びシスＲ）を得るように進行し、それから所望の
トランス−Ｒ異性体をクロマトグラフイーでまた
は結晶法によつて分離することができる。直接で
ないアルドール反応図式は立体選択的に所望のト
ランス−Ｒ異性体を次の図式に従つて提供する。 式中記号のすべては前に定義した通りである。 上記の反応図式において段階Ａは上記に記載し
た。段階Ｂの直接アセチル化は７を具体的にはテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメ
トキシエタンのような溶媒中、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペ
リダイドのような塩基またはそれ以上の当量でＮ
−アセチルイミダゾールなどのようなアシル化剤
で処理することによつて完了する。アシル化剤に
７プラス塩基混合物の添加が好ましい。 段階Ｃの酸化はメチレンクロライド、アセトニ
トリルなどのような溶媒中、−78〜25℃の温度で
５〜５時間ジピリジンクロミウム（）オキサイ
ド、トリフルオロ酢酸無水物−ジメチルスルホキ
サイド−トリエチルアミン、ピリジニウムジクロ
メート、酢酸無水物−ジメチルスルホキサイドの
ような酸化剤で完了する。 段階Ｄの還元はケトンにカリウムトリ（sec−
ブチル）ボロハイドライド、リチウムトリ（sec
−ブチル）ボロハイドライド、ナトリウムボロハ
イドライド、ナトリウムトリス（メトキシエトキ
シ）アルミニウムハイドライド、リチウムアルミ
ニウムハイドライドなどのような還元剤とジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなど
のような溶媒中−20〜25℃の温度で接触させるこ
とによつて完了する。反応は普通ヨウ化カリウ
ム、臭化マグネシウムなどのような添加される複
合塩の存在下で行なわれることができる。 上記図式に関して本発明は次の図式に従つて
６〜16に進行するための方法および方法に沿つて
得られる有用な中間体に関するものである。 図式において記号はすべて前に定義した通り
である。しかしながら、さらにR2およびR3は
（CH2）3のような橋状ラジカルで継ぐことができ
る。ラジカルR8がこの図式に新しく出てくるそ
して好適にはメチルエチルのような低級アルキル
またはフエニルのようなアリールから選択され
る。 変移６→21はカルバニオンが一般的に次の構造
で表わされる以外は変移６→７（図式）に類似
の方法で完了する。 式中Ｍを包含する記号はすべて上記で定義した
通りである。 中間体21は７→８（図式）に正確に類似の方
法で22に直接進行することができるあるいは22a
を経る遠回りの経路を選ぶことができる。変移21
→22a→22は図：７ (B) (D) ８（図式）に正確に類
似の方法で行われる。 変移22→23は図式の段階８→９に正確に類似
の方法で行なわれる。 酸化23→24はクロロホルム、カルボンテトラク
ロライド、クロロベンゼンなどのような溶媒中25
〜130℃の温度で0.5〜24時間ｍ−クロロ過安息香
酸、過酢酸、過酸化水素、パートリフルオロシセ
テイツクアシド（pertrifluorocicetic acid）など
のような酸化剤の1.0〜5.0倍過剰量で好適に達成
される。 付加24→24→25は24をテトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタンなどのような溶媒中10〜50℃の温
度で１，1′−カルボニルジイミダゾールで活性化
して24′とし、次に、1.1〜3.0当量の
（R7O2CCH2CO2）2Mgなどを−10〜50℃の温度で
１〜48時間付加することによつて完了する。 活性化化合物24′中において、イミダゾール部
分は、反応条件下において適切な活性を有する脱
離基として存在する。 16を生成する25の脱閉塞は脱閉塞15→16（図式
７）に正確に記載された通りに完了する。残りの
合成は16で捨い上げる上記（図式）に正確に記
載した通り完了する。前述の図および（図式
および）によつて記載された合成および16か
らチエナマイシンまでの段階は同時係属中の一般
に譲渡される米国特許出願番号第34052号（出願
日1979年４月27日）に記載されクレイムされてい
る。この出願は引用によつてここに取り入れられ
る。 前述のチエナマイシンの全合成に対する上記図
式反応図解の記述において正確な反応助変数の選
択にかなり範囲があることは理解されるべきであ
る。この範囲およびその幅の示唆は一般に列挙の
相当溶媒系、温度範囲、保護基および包含される
試薬の同定範囲によつて示される。さらに示され
た順序で異なる段階からなる合成図の説明は必要
な要件としてよりも多くは説明の都合上であるこ
とは理解されるべきである。というのは機械的に
分析される図は合成の統一された図を表わし実際
の実施において特定の段階は合成の進行と実質的
に変えることなく反対の順序で併合されたり、同
時に行なわれたりあるいは作用されることができ
ることは認められるのである。 次の実施例は全合成の正確な図を列挙する。こ
の詳説の目的は全合成をさらに具体的に説明する
ことであり、限定を課すことではないことは理解
されるべきである。 実施例 １ ４（Ｓ）−４−ヨードメチルアゼチジン−２−オ
ンの製造 段階 Ａ ベンジル（Ｓ）−アゼチジン−２−オン−４−
カルボキシレート 1000mlの分液漏斗にジベンジル（Ｓ）−アスパ
ルテートｐ−トルエンスルホン酸塩（48.6ｇ，
0.1モル）、氷冷ジエチルエーテル（300ml）、氷冷
水（100ml）および氷冷飽和水性炭酸カリウム
（50ml）を添加する。混合液を激しく分離して振
盪し、相を分離する。水性部をさらに冷ジエチル
エーテル（２×100ml）で抽出する。結合したエ
ーテル溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し真空下で蒸発させジベンジル（Ｓ）−アス
パルテート（31.4ｇ，0.1モル）を無色の液体と
して生成する。無水ジエチルエーテル（200ml）
中のジベンジル（Ｓ）−アスパルテートを窒素雰
囲気下で氷浴中で冷却する。トリメチルクロロシ
ラン（12.7ml、0.1モル）を撹拌溶液に添加し白
色沈殿物を得る。次いでトリエチルアミン（14.0
ml、0.1モル）を混合物に添加する。冷却浴を除
去し混合液を室温で（22〜25℃）２時間撹拌す
る。次いで混合液を半融ガラス漏斗、磁気撹拌お
よび真空−窒素挿入口の付いた1.0三つ口丸底
フラスコに直接過する。この操作を空中の湿気
を排除するよう気をつけて一面窒素下実施され
る。半融ガラス漏斗を栓に置き換え、エーテルを
撹拌しながら真空下で蒸発させジベンジル（Ｓ）
−Ｎ−トリメチルシリルアスパルテート（35.5
ｇ，0.092モル）をわずかにかすんだ油として生
成する。 無水ジエチルエーテル（250ml）をシリル誘導
体を含有するフラスコに添加し磁気撹拌器を機械
的撹拌器に置き換える。生成溶液を窒素雰囲気下
氷浴冷却しながら撹拌する。エーテルエチルマグ
ネシウムブロマイド（2.94M溶液34ml、0.1モル）
を40分にわたつて滴加しクリーム色のかきまぜら
れる沈殿物を得る。冷却浴を除去し混合物を室温
で撹拌する。1.5時間後、粘性ゴムを生成する。
混合物を室温で一晩放置させる。次いで混合物を
氷−メタノール浴中で冷却し、一方、アンモニウ
ムクロライド飽和2N塩酸（100ml）を撹拌しなが
らゆつくりと撹拌する。生成混合液をエチルアセ
テート（100ml）および水（100ml）で希釈し層を
分離する。水性部をさらにエチルアセテート（３
×100ml）で抽出する。結合した有機溶液を水
（200ml）、５％水性重炭酸ナトリウム溶液（100
ml）、水（100ml）および塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し過する。真空下溶媒を蒸発さ
せ微細な顆粒沈殿物が散在したオレンジ色の油を
得る（25.3ｇ）。この物質を温クロロホルム（75
ml）中に溶解し、石油エーテル（125ml）で希釈
し、種を入れ、引きかいてそして氷浴中で冷却す
る。沈殿物を収集し、石油エーテルで洗浄し、真
空下で乾燥しベンジル（Ｓ）−アゼチジン−２−
オン−４−カルボキシレート（3.85ｇ）をオフホ
ワイトの固体として得るm.p.136〜139℃。母液お
よび洗浄液を合わせ、石油エーテルで500mlに希
釈し、結晶化し数日間冷却装置中に置く。生成沈
殿物を収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で
乾燥し、追加の生成物（0.82ｇ）を薄黄色の結晶
を得る。クロロホルム−石油エーテルから試料の
再結晶は小さな白色片として得る。m.p.141〜
143゜，［α］b＝−43.4゜（C3.275CHCl3中），IR
（CHCl3）3425，1778，1746cm-1，1HNMR
（CDCl3）δ3.00（ddd，１，Ｊ＝1.9，3.2，および
14.6Hz，Ｈ−3a），δ3.35（ddd，１，Ｊ＝1.5，5.4
および14.6Hz，Ｈ−3b），δ4.20（dd，１，Ｊ＝3.2
および5.4Hz，Ｈ−４），δ5.22（Ｓ，２，
OCH2Ph），δ6.48（ｍ，１，NH），7.38（Ｓ，５，
フエニル）、質量スペクトルｍ／e205（Ｍ＋），
163，91，70，43 分 析 C11H11NO3に対する 計算値：Ｃ，64.38，Ｈ，5.40，Ｎ，6.83 測定値：Ｃ，64.10，Ｈ，5.70，Ｎ，6.77 段階 Ｂ ４（Ｓ）−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−
オン ナトリウムボロハイドライド（3.69ｇ，97.5ミ
リモル）０℃で無水アルコール300ml中ベンジル
４（Ｓ）−アゼチジン−２−オン−４−カルボキシ
レート（20.0ｇ，97.5ミリモル）の懸濁液に一部
分で添加する。次いで混合液を内部温度L30℃を
保つようにして継続的に冷却しながらゆつくりと
暖める。２時間撹拌した後、氷酢酸（23.4ｇ，
390ミリモル）を添加し、反応混合液を真空下で
濃縮する。残渣をシリカゲル250ｇ（４：１，ク
ロロホルム：メタノール）でクロマトグラフイ処
理して４（Ｓ）−ヒドロキシメチルアゼチジン−２
−オン9.62ｇ（98％）を白色固体を生成する。m.
p.51〜53℃，［α］D＝＋68.0゜（Ｃ＝2.676CHCl3中）
，
IR（CHCl3）3410，1765，cm-1，1HNMR
（CDCl3）δ7.07（1H，br，Ｓ，ＮＨ），δ4.05（1H，
br，Ｓ，ＯＨ），δ3.77（2H，mH4，Ｈ−5aまたは
ｂ），δ3.58（1H，dd，Ｊ＝11，６，Ｈ−5aまたは
ｂ），δ2.97（1H，ddd，Ｊ＝14.5，4.8，1.3，
H3b），δ2.7（1H，br，ｄ，Ｊ＝14.5，H3a），質
量スペクトルｍ／e101（Ｍ＋），83。 段階 Ｃ ４（Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシメチル
アゼチジン−２−オン メタンスルホニルクロライド（11.46ｇ，100ミ
リモル）を０℃で乾燥メチレン15ml中４（Ｓ）−４
−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン（10.1
ｇ，100ミリモル）およびトリエチルアミン
（10.1ｇ，100ミリモル）溶液にスポイトによつて
滴加する。（最初にアルコールを溶解するために
暖めることが必要である。次いで生成溶液を他の
試薬を添加する前に０℃に冷却する。）生成溶液
を０℃で１時間撹拌し、その間に大部分の沈殿物
が製造される。この時間の終りに反応混合物を
過し、液を真空下で濃縮する。二つの固体を合
わせクロロホルム500mlで処理する。生成混合液
を過し、実質的に純粋な４（Ｓ）−４−メタンス
ルホニルオキシメチルアゼチン−２−オンを白色
固体として生成する。トリエチルアミンハイドロ
クロライドのほとんどを含有する液を真空下で
濃縮しシリカゲル200ｇで（４：１クロロホル
ム：メタノール）をクロマトグラフし追加量のメ
シレートを生成する。この物質を前に得られたも
のと合わせクロロホルムで再結晶し、４（Ｓ）−４
−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−２
−オン15.57ｇ（87％）を無色の針状を生成する。
m.p.109.5〜110.5℃、［α］D＝＋25.8゜（Ｃ＝
1.025H2O中）NMR（D2O）δ4.62（1H，dd，Ｊ＝
11.2，3.0，Ｈ−5aまたはｂ）、δ4.43（1H，dd，Ｊ
＝11.2，６，Ｈ−5aまたはｂ）、δ4.12（1H，ｍ，
H4）δ3.26（3H，Ｓ，【式】）、δ3.19（1H， dd，Ｊ＝15，4.5，H36）、δ2.88（1H，dd，Ｊ＝
15，2.5，H3a）；質量スペクトルｍ／e179（M+）、
136 分 析： 計算値：C33.51，H5.06，N7.82，S17.89 測定値：C33.54，H5.08，N7.72，S17.93 段階 Ｄ ４（Ｓ）−４−ヨードメチルアゼチジン−２−オ
ン アセトン130ml中４（Ｓ）−４−メタンスルホニ
ルオキシアゼチジン−２−オン（11.8ｇ，65.9ミ
リモル）および粉末化したヨウ化ナトリウム
（19.8ｇ，132ミリモル）の混合液を６時間還流で
加熱する。生成反応混合液を真空内で濃縮し、ク
ロロホルム200mlで処理して過する。液を水
２×50mlで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。
有機層を過し、真空内で濃縮しシリカゲル250
ｇ（エチルアセテート）でクロマトグラフイ処理
して４（Ｓ）−４−ヨードメチル−アゼチジン−２
−オン11.94ｇ（86％）を白色固体として生成す
る。この物質をエーテル−石油エーテルで再結晶
して白色結晶を生成する。m.p.91〜92℃［α］D＝
−23.7゜（Ｃ＝1.354CHCl3中）、IR（CHCl3）3450，
1765cm-1，1H NMR（CHCl3）δ6.13（brs，Ｎ−
Ｈ），δ3.94（ｍ，1H，HC），δ3.36（ｍ，2H，Hd
およびｅ），δ3.16（ddd，1H，Ｊ＝14.9，5.4，
2.3，Ha），δ2.72（ｄ，ｄ，ｄ，1H，Ｊ＝14.9，
2.1，２，Hb）質量スペクトルｍ／e211（M+），
168，142，127，84。 実施例 ２ （4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４
−ヨードメチルアゼチジン−２−オンの製造 ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（7.51ｇ，
49.8ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド
（100ml）中（４Ｓ）−４−ヨードメチル−アゼチ
ジン−２−オン（10.0ｇ，47.4ミリモル）および
トリエチルアミン（5.04ｇ，49.8ミリモル）の氷
冷撹拌溶液に一部分で添加する。大部分の白色沈
殿物がほとんどすぐに生成する。反応混合物を０
〜5゜で１時間撹拌し、次いで室温に暖めておく。
ほとんどの溶媒が真空内で除去し、残渣が得られ
ジエチルエーテル（250ml）および水で分配され
る。エーテル粗を2.5N塩酸（50ml）、水（３×50
ml）および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、過して真空下で蒸発させ（４Ｓ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−ヨードメチル
−アゼチジン−２−オン（15.1ｇ）を白色固体と
して生成する。石油エーテル−エチルエーテルで
再結晶して無色のプレートとして生成物を得る。
m.p.71〜72゜，NMR（CDCl3），δ3.8（ｍ，ｌ），
δ2.6〜3.6（ABの２つの重なつたｄ，４）δ1.0（Ｓ，
９），δ0.3（Ｓ，６），δ0.25（Ｓ，６）。 実施例 ３ （4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４
−（２，２，２−トリ（メチルチオ）−エチル）
アゼチジン−２−オンの製造 ｎ−ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液19.4
ml，48.5ミリモル）を−78℃で新たに蒸留した
THF150ml中トリ（メチルチオ）メタン（7.47
ｇ，48.5ミリモル）溶液にスポイトで徐々に添加
する。生成溶液をTHF50ml中（４Ｓ）−１−
（tert−ブチルジメチルシリル）−４−ヨードメチ
ルアゼチジン−２−オン（15.0ｇ，46.15ミリモ
ル）溶液を添加する前に−78℃で30分間撹拌す
る。この溶液を−78℃で30分間撹拌し次いで飽和
水性塩化アンモニウム溶液の添加によつて止め
る。反応混合物を室温に暖め次いでエーテル
（250ml）に注ぎ、水（２×100ml）、塩水（100ml）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内
での溶媒の除去はオイルを得、石油エーテルで結
晶して（4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−４−（２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル）
アゼチジン−２−オン13.3ｇ（82％）を無色の角
柱として得る。m.p.61〜62℃，IR（CHCl3，cm-1）
2918，2850，1730，NMR（CDCl3）δ4.0（ｍ，
ｌ），δ3.35（dd，１，Ｊ＝5.5，16），δ2.83（dd，
１，Ｊ＝3.16），δ2.5（ABq，２）δ2.15（Ｓ，９），
δ0.98（Ｓ，９），δ0.25（Ｓ，６）。 実施例 ４ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
［２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル］ア
ゼチジン−２−オンの製造 ｎ−ブチルリチウム（2.5Nヘキサン溶液の14.8
ml37.0ミリモル）を−78℃で新たに蒸留したテト
ラヒドロフラン180ml中ジイソプロピルアミン
（3.74ｇ，37.0ミリモル）溶液にスポツトで添加
する。生成溶液をテトラヒドロフラン35ml中
（4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−
［２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル］アゼ
チジン−２−オン（12.34ｇ，35.16ミリモル）溶
液を添加する前に−78℃で15分間撹拌する。この
溶液を−78℃で10分間アセトアルデヒド（4.62
ｇ，105ミリモル）を添加する前に撹拌する。溶
液を−78℃でさらに５分間撹拌し、次いで飽和水
性塩化アンモニウム溶液の添加によつて止め室温
に暖める。混合液をエーテル250mlに注ぎ、水
（２×100ml）および塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。真空内の溶液の除去は油を生
じ、シリカゲルカラム（１：１エーテル：石油エ
ーテル）でクロマトグラフイ処理してRf＝0.2で
（３Ｓ，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル］−アゼチジ
ン−２−オン（7.0ｇ，50.4％）を得る。生成物
を石油エーテルで再結晶することができる。他方
トランスＲ生成物は石油エーテル溶液から直接結
晶化することによつて粗反応混合物から単離する
ことができる。 実施例 ５ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（１−オキソエチル）−４−［２，２，２
−トリ（メチルチオ）エチル］アゼチジン−２
−オンの製造 Ａ ｎ−ブチルリチウム（2.4m溶液の2.43ml、
5.84ミリモル）を−78℃で新たに蒸留したテト
ラヒドロフラン25ml中ジイソプロピルアミン
（591mg，5.84ミリモル）溶液にスポツトで添加
する。生成溶液をテトラヒドロフラン（５ml）
中（４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−４−［２，２，２−トリ（メチルチオ）エチ
ル］アゼチジン−２−オン（1.00ｇ，2.85ミリ
モル）を添加する前に−78℃で15分間撹拌す
る。この溶液を−78℃で15分間撹拌し、次いで
テフロン管を経て−78℃でTHF25ml中Ｎ−ア
セチルイミダゾール（642mg，5.84ミリモル）
の混合液に添加する。生成黄色反応混合液を−
78℃で10分間撹拌し、次いで飽和水性塩化アン
モニウム溶液を添加することによつて止める。
混合液をエーテル（200ml）で希釈し、2.5N塩
酸溶液（50ml）、水（50ml）および塩水（50ml）
で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内
の溶媒の除去は黄色の油を生じシリカゲルでク
ロマトグラフし（石油エーテル中30％エーテ
ル）、（３Ｓ，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−（１−オキソエチル）−４−［２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル］アゼチジ
ン−２−オンを生成する。NMR（CDCl3）
δ4.42（ｍ，ｌ），δ4.32（ｄ，ｌ），δ2.35（ｍ，
２），δ2.32（Ｓ，３），δ2.2（Ｓ，９），δ0.98（
Ｓ，
９），δ0.3（2S，６）。 Ｂ トリフルオロ酢酸無水物（400mg，1.905ミリ
モル）を−78℃で乾燥メチレンクロライド（５
ml）中ジメチルスルホキサイド（2.53ミリモ
ル）溶液にスポイトで添加する。生成混合物を
乾燥CH2Cl2（１ml）中（3RS，4R）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−３−［（RS）−１−ヒ
ドロキシエチル］−４−［２，２，２−トリ（メ
チルチオ）エチル］アゼチジン−２−オン
（500mg，1.27ミリモル）溶液を添加する前に−
78℃で30分間撹拌する。生成溶液をトリエチル
アミン（360mg，3.56ミリモル）を添加する前
に30分間撹拌する。冷却浴を除去する。40分
後、反応混合液をCH2Cl2で希釈し、水および
塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。
真空内の溶媒の除去は油を生じ上記の通り精製
される。収量は432mg（86％）。 実施例 ６ （３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−［２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル］
アゼチジン−２−オンの製造 Ｋ−セレクトライト （0.5Mを3.64ml、1.82ミ
リモル）を室温で新たに蒸留したエチルエーテル
（８ml）中ヨウ化カリウム（126mg，0.758ミリモ
ル）および（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−（１−オキソエチル）−４−
［２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル］アゼ
チジン−２−オン（298mg，0.758ミリモル）溶液
にスポイトで添加する。生成混合液を室温で2.5
時間撹拌し、次いで酢酸（218mg，3.64ミリモル）
を添加することによつて冷却する。生成混合液を
エチルアセテート（25ml）で希釈しセライトを通
して過する。真空内の溶媒の除去は油を生じ、
シリカゲル（エーテル：石油エーテル）でクロマ
トグラフイ処理し（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−［２，２，２−トリ（メチルチオ）
エチル］アゼチジン−２−オン252mgを生成する。
N.M.R（Ｒ異性体、CDCl3＋D2O）δ4.15（dq，
１），δ3.95（ddd，１，Ｊ＝9.5，2.3），δ3.26（dd
，
１，Ｊ＝８，2.3），δ2.37（ｍ，２），δ2.16（Ｓ，
９），δ1.37（ｄ，３，Ｊ＝6.6），δ1.0（Ｓ，９），
δ0.26（Ｓ，６）。 実施例 ７ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−カ
ルボメトキシメチルアゼチジン−２−オンの製
造 塩化水銀（12.37ｇ，45.6ミリモル）を０℃で
無水メチノール250ml中（3S，4R）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−［２，２，２−トリ（メチルチ
オ）−エチル］アゼチジン−２−オン（6.0ｇ，
15.2ミリモル）溶液に一部分で添加する。生成混
合液を（大量の白色沈殿物）を０℃で３分間撹拌
し、次いで重炭酸ナトリウム（8.99ｇ，107ミリ
モル）を添加することによつて止める。次いでこ
の混合液を過し、固体残渣を追加のメタノール
で洗浄する。合わせた液および洗浄液を真空内
で濃縮し残渣をエチルアセテートおよび飽和水性
塩化アンモニウム溶液に分配する。有機相を分離
し、飽和水性塩化アンモニウム溶液、水および塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空
内の溶媒の除去は油を生成し、シリカゲルカラム
（３：２シクロヘキサン：エチルアセテート）で
クロマトグラフイ処理して（3S，4R）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−４−カルボメトキシメチルアゼ
チジン−２−オンを生成する。 実施例 ８ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル］−４−カルボメトキシメチル
アゼチジン−２−オンの製造 ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（940mg，
6.25ミリモル）を０℃で無水ジメチルホルムアミ
ド15ml中（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
４−カルボメトキシメチルアゼチジン−２−オン
（1.88ｇ，6.25ミリモル）およびトリエチルアミ
ン（1.27ｇ，6.25ミリモル）の溶液に一部分で添
加する。０℃で15分後、冷却浴を除去し反応混合
液を室温で24時間撹拌する。エーテル（100ml）
を添加し、混合液を過して、次いで2.5N塩酸
（20ml）、水（３×20ml）および塩水で洗浄する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空内
で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フイ処理して（７：３石油エーテル：エーテル）、
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−４−カルボメトキシメチルアゼチ
ジン−２−オンを生成する。NMR（CDCl3）δ4.1
（ｍ，２），δ3.68（Ｓ，３），δ3.03（dd，１，Ｊ＝
4.3，2.7），δ2.8（ABq，２），δ1.17（ｄ，３，Ｊ＝
6.6），δ0.98（Ｓ，９），δ0.89（Ｓ，９），δ0.23
（Ｓ，
６），δ0.1（Ｓ，６）。 実施例 ９ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル］−４−（２−オキソエチル）ア
ゼチジン−２−オンの製造 ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ヘキ
サン中0.91M3.72ml、3.38ミリモル）を−78℃で
新たに蒸留したトルエン25ml中（3S，4R）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４
−カルボメトキシメチルアゼチジン−２−オン
（936mg，2.26ミリモル）溶液にスポツトで徐々に
添加する。生成溶液を−78℃で３時間撹拌し、次
いで2.5N塩酸（５ml）を添加することによつて
止める。生成混合液を２分間撹拌し、次いでエー
テル100mlおよび酒石酸で飽和した1.25N塩酸50
mlを含有する分液漏斗に注ぐ。有機相を分離し、
水相をエーテル（２×50ml）で抽出する。合わせ
た有機層を塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥
する。真空内溶媒の除去は白色固体を生じ、エー
テルで再結晶して（3S，4R）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチル］−４−（２−オキ
ソエチル）−アゼチジン−２−オンを得る。m.
p.115〜110℃，NMR（CDCl3）δ4.1（ｍ，１），
δ4.03（ｍ，１），δ2.7〜3.2（ｍ，３），δ1.23（ｄ
，
３，Ｊ＝6.4），δ1.08（Ｓ，９），δ0.9（Ｓ，９），
δ0.25（Ｓ，６），δ0.1（Ｓ，６），δ9.83（ｔ，１
，Ｊ
＝1.4）。 実施例 10 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル］−４−（３−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジ
ン−２−オンの製造 ｎ−ブチルリチウム（1.81ミリモル）を−78℃
で新たに蒸留したテトラヒドロフラン９ml中ジイ
ソプロピルアミン（1.81ミリモル）溶液にスポイ
トで添加する。生成溶液を−78℃で15分間撹拌す
る。次いでベンジルアセテート（1.81ミリモル）
をスポツトで滴加し、生成溶液を−78℃で20分間
撹拌する。無水テトラヒドロフラン３ml中（3S，
4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−４−（２−オキシエチル）アゼチジン−
２−オン（1.64ミリモル）溶液をスポイトで徐々
に添加する。反応混合物を−78℃でさらに15分撹
拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液で止
める。エチルアセテート（50ml）を添加し、有機
層を分離し、水（２×10ml）および塩水で洗浄し
て硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内溶媒の除
去は白色固体を生じ、短いシリカゲルカラム（石
油エーテル中40％エーテル）でクロマトグラフイ
処理し（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル］−４−（３−ベンジルオキシ
カルボニル−２−ヒドロキシプロピル）−アゼチ
ジン−２−オンを生成する。NMR（CDCl3）
δ7.32（Ｓ，５），δ5.1（Ｓ，２），δ4.0（ｍ，３）
，
δ2.4〜3.8（ｍ，４），δ2.0（ｍ，２），δ1.25（重
なつ
たｄ，３），δ0.95（Ｓ，９），δ0.9（Ｓ，９），δ0
.3
（Ｓ，６），δ0.18（Ｓ，６）。 実施例 11 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル］−４−［３−（４−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニル−２−ヒドロキシ
プロピル］アゼチジン−２−オンの製造 ４：１テトラヒドロフラン−H2O20ml中（3S
−4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−４−（３−ベンジルオキシカルボニル−
２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−２−オン
（1.00ミリモル）、重炭酸ナトリウム（1.00ミリモ
ル）および10％Pd／Ｃをパール振盪機上40psiで
30分間水素添加する。次いで混合液をセライトを
通して過し、触媒を水10mlで洗浄する。合わせ
た洗浄液および液を真空内で２mlに濃縮して凍
結乾燥する。生成したふわふわした白色固体を無
水ジメチルホルムアミド５ml中に溶解し、ｐ−ニ
トロベンジルブロマイド（216mg，1.00ミリモル）
を一部分で添加する。生成溶液を室温で３時間撹
拌し、次いでエーテル（50ml）で希釈し、水（３
×10ml）および塩水で洗浄して、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を真空内で除去し残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフイ処理して（3S，4R）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）３［（Ｒ）−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−
４−［３−（４−ニトロベンジル）−オキシカルボ
ニル−２−ヒドロキシプロピル］アセチジン−２
−オンを生成する。NMR（CDCl3）δ7.85（2d−芳
香族、４），δ5.26（Ｓ，２），δ4.2（ｍ，３），δ2
.5
〜3.6（ｍ，４），δ2.0（ｍ，２），δ1.4（２つの重
な
つたｄ，３），δ1.0（2S，18），δ0.25（2S，12）。 実施例 12 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル］−４−［３−（４−ニトロベン
ジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル］アゼチジン−２−オンの製造 無水三酸化クロム（10.0ミリモル）と無水メチ
レンクロライド30ml中無水ピリジン（20.0ミリモ
ル）溶液に添加する。室温で15分間撹拌後、反応
混合液を無水メチレンクロライド（８ml）中
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル−４−［３−（４−ニトロベンジル）オ
キシカルボニル−２−ヒドロキシプロピル］−ア
ゼチジン−２−オン（1.00ミリモル）でただちに
すべてを処理する。生成混合液を室温で５分間撹
拌する。CH2Cl2層を暗いタール状の残渣から傾
瀉し、さらにCH2Cl2で研和する。合わせた
CH2Cl2層を真空内で濃縮する。残渣をエーテル
（100ml）で研和し、エーテル抽出物を過する。
液を５％水性重炭酸ナトリウム溶液、
2.5NHCl、５％NaHCO3および塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して真空内で濃縮し、
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル−シリルオ
キシ）エチル］−４−［３−（４−ニトロベンジル）
オキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチ
ジン−２−オンを生成する。NMR（CDCl3）
δ7.85（2d−芳香族、４），δ5.27（Ｓ，２），δ4.05
（ｍ，２），δ3.6（Ｓ，２），δ2.4〜3.3（dd重複
ABq，３），δ1.2（ｄ，３，Ｊ＝6.6），δ0.9（2S，
18），δ0.22（Ｓ，６），δ0.05（Ｓ，６）。 実施例 13 （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−［３−（４−ニトロベンジル）オキ
シカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチジ
ン−２−オンの製造 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−４−［３−（４−ニトロベンジル）
オキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチ
ジン−２−オン（7.9ミリモル）を９：１（ｖ／
ｖ）メタノール−水160ml中に溶解し、０℃に冷
却する。濃塩酸（2.75ml）を添加し、生成溶液を
０℃で15分間撹拌し、次いで室温に暖める。溶液
を室温で2.5時間撹拌し、次いでエチルアセテー
ト（200ml）で希釈し、水、飽和水性重炭酸ナト
リウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空内で濃縮して（3S，4R）−３−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［３−ニト
ロベンジル）オキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル］−アゼチジン−２−オンを生成する。 実施例 14 （３Ｓ，４Ｒ）−３［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル）−４−［３−（４−ニトロベンジル）オキシ
カルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピ
ル］アゼチジン−２−オンの製造 トリエチルアミン（263mg，2.6ミリモル）を０
℃で乾燥アセトニトリル（６ml）中（３Ｓ，４
Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
［３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−
２−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン
（253mg，0.72ミリモル）およびｐ−カルボキシベ
ンゼンスルホニルアジド（196mg，0.84ミリモル）
の混合液にスポイトで添加する。添加を完了した
時、冷却浴を除去し、反応混合液を室温で１時間
撹拌する。次いで混合液をエチルアセテート（50
ml）で希釈しそして過する。液を真空内で濃
縮し、残渣を短いシリカゲルカラム（エチルアセ
テート）上でクロマトグラフイ処理して（３Ｓ，
４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４
−［３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル
−２−オキソ−３−ジアゾプロピル］アゼチジン
−２−オン222mg（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［３−
（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−
オキソプロピル］アゼチジン−２−オンから全体
の81％）を白色固体として生成する。m.p.（分解）
163℃，IR（CHCl3，CM-1）3410，2132，1756，
1718，1650，1350，1280，1120，NMR（CDCl3）
δ7.9（2d−芳香族、４），δ5.4（Ｓ，２），δ6.2（b
rs，
１），δ4.1（ｍ，２），δ2.6〜3.6（ｍ，４），δ1.3
2
（ｄ，３，Ｊ＝6.2）。 実施例 15 （５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ
［３，２，０］ヘプタン−３，７−ジオン−２
−カルボキシレートの製造 乾燥ベンゼン（３ml）中（３Ｓ，４Ｒ）−３−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［３−（４−
ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−オキソ
−３−ジアゾプロピル］アゼチジン−２−オン
（56.4mg，0.15ミリモル）およびロジウム（）
アセテート〔0.1mg）の懸濁液を10分間窒素を通
して泡立てることによつて脱酸素化する。次いで
混合液を１時間78℃に加熱する。加熱の間固体の
開始物質は漸次溶液になる。次いで混合液を冷却
し、触媒を除去するために過して液を真空内
で濃縮し、室温で（22℃）ゆつくりと結晶化する
無色の油として（５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジ
ル６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザ
ビシクロ［３，２，０］ヘプタン−３，７−ジオ
ン−２−カルボキシレート、51mg（98％）を生成
する。 物理的特性： PNB＝ｐ−ニトロベンジル NMR：（300MHz，CDCl3）δ8.26，7.54（芳香
族、４），5.29（AB，２），4.77（Ｓ，１），4.32
（dg，Ｉ，Ｊ＝6.6，７），4.16（ddd，１，Ｊ＝７，
7.5，2.2），3.21（dd，１，Ｊ＝７，2.2），2.94
（dd，１，Ｊ＝19.5，７），2.50（dd，１，Ｊ＝
19.5，7.5），2.2（brs，１），1.37（ｄ，３，Ｊ＝6.6 IR：（CHCl3，CM-1）1770，1758，1610，
1522，1353 m.p.110〜111℃ 実施例 16 ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
タンチオールの製造 氷浴中撹拌しながら600mlジエチルエーテル
（Et2O）−75mlH2Oにシステアミンハイドロクロ
ライド3.3ｇ（mW＝114，28.1ミリモル）を添加
する。H2O75ml中NaHCO37.14ｇ（mW＝84.85
ミリモル）を添加する。氷浴を除去しそして室温
でEt2O270ml中ｐ−ニトロベンジルクロロホーメ
ート（mW＝216，31.3ミリモル）6.75ｇ溶液を１
時間にわたつて滴加する。さらに10分後、層を分
離する。エーテル層を0.25NHCl150mlで抽出し、
次いで塩水で抽出する。各水層をEt2O100mlで連
続的に逆洗する。合わせたEt2O層を無水MgSO4
で乾燥し、過し、N2流れで濃縮する。結晶残
渣を少量のエーテル中でスラリーにし、過し
て、薄黄色の結晶を高真空下で乾燥しｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノエタンチオール
4.7ｇ（65％収率）を得る。NMR（CDCl3）：8.18
（ｄ，Ｊ＝８Hz，ニトロに対して芳香族プロトン
オルソ）、7.47（ｄ，Ｊ＝８Hz、ニトロに対して芳
香族プロトンメタ）、5.27（−ＮＨ−）、5.20（Ｓ，
CH2−NH−）、2.67（ｍ，−ＣＨ 2−SH）、1.35
（ｔ，Ｊ＝8.5Hz，−ＳＨ）TMSから下域ppm中。
IR（CHCl3溶液）：カルボニル−1725cm-1。M.
S.：分子イオン−256、（Ｍ−47）209において、
（Ｍ−136）120において、+CH2φpNO2136におい
て。 実施例 17 （５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル３−［２−
cp−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミ
ノエチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−アザビシクロ［３，２，０］−ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
トの製造 （５Ｒ，５Ｓ）ｐ−ニトロベンジル６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ
［３，２，０］ヘプタン−３，７−ジオン−２−
カルボキシレート（51mg，0.147ミノモル）をア
セトニトリル（３ml）中に溶解し、生成溶液を０
℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（22
mg，0.17ミリモル）をスポイトで添加し、生成溶
液を乾燥アセトニトリル（１ml）中新たに再結晶
化したｐ−トルエンスルホン酸無水物（51mg，
0.156ミリモル）を添加する前に１分間０℃で撹
拌する。生成溶液を０℃で１時間撹拌して（５
Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル３−（ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
トを生成し、次いで−25℃に冷却する。 ジイソプロピルエチルアミン（80.5mg，0.624
ミリモル）をスポイトで添加し、次いでその後す
ぐに乾燥アセトニトリル１ml中Ｎ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルシステアミン（40mg，
0.156ミリモル）溶液を添加する。次いで反応混
合液を70時間冷凍器に貯蔵する。混合液をエチル
アセテート25mlで希釈し、塩水で洗浄しそして硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空内で除去
し黄色油を生成し、シリカゲルプレート（エチル
アセテート、Pf＝0.4）上でクロマトグラフイ処
理し（５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル−３−
［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ア
ミノエチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−アザビシクロ［３，２，０］−ヘプト
−２−エン−ジオン−２−カルボキシレートを黄
色固体として生成する。m.p.167〜169℃。IR（ヌ
ジヨールムル）1773および1690cm-1；NMR
（CDCl3）δ7.54〜8.26（重複ABq，４），δ5.40
（ABq，21），δ5.22（Ｓ，２），δ4.27（ｍ，２），
δ3.47（ｍ），δ3.23（dd，１），δ3.14（dd，１），
δ3.40（dd，１），δ3.04（ｍ，２），δ1.37（ｄ，３
）。 実施例 18 チエナマイシンの製造 Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルチエ
ナマイシンｐ−ニトロベンジルエステル（10mg，
0.017ミリモル）および10％Pd／Ｃ−ボルホフア
型のテトラヒドロフラン（２ml）、0.1Mリン酸二
水素カリウム溶液（1.4ml）および２−プロパノ
ール（0.2ml）中の混合液を30分間パール振盪機
上40psiで水素添加する。次いで混合液を過し、
触媒を水（３×３ml）で洗浄する。合わせた液
および洗浄液をエチルアセテート−エチルエーテ
ルで抽出し次いで〜３mlに濃縮し、凍結乾燥す
る。生成白色粉末はすべての点で天然のチエナマ
イシンと一致している。 実施例 19 ベンジル（４−Ｓ）−アゼチジン−２−オン−
４−カルボキシレートの製造 ジベンジル（Ｓ）−アスパルテートｐ−トルエ
ンスルホン酸塩（48.6ｇ，0.1モル）、ジエチルエ
ーテル（300ml）、水（100ml）および飽和水性炭
酸カリウム（50ml）の混合液を激しく振盪する。
層を分離し、水性部分をさらにエーテル（２×
100ml）で抽出する。合わせたエーテル抽出物を
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過
して真空下で蒸発させ、ジベンジル（Ｓ）−アス
パルテート（31.5ｇ）を水の白色液体として生じ
る。 無水ジエチルエーテル（200ml）中ジベンジル
（Ｓ）−アスパルテートを氷浴中で冷却し、窒素雰
囲気下で撹拌し一方トリメチルクロロシラン
（12.7ml，0.1モル）およびトリエチルアミン
（14.0ml，0.1モル）を２，３分にわたつて連続的
に添加する。冷却浴を除去し、混合液を室温で２
時間撹拌する。次いで混合液を窒素包囲下、半融
ガラス漏斗、真空窒素挿入口および機械的撹拌器
を備えた１の三つ口丸底フラスコに過する。
追加の無水エーテル（２×50ml）を使用してトリ
エチルアンモニウムハイドロクロライドの沈澱物
を洗浄する。沈澱物を含有する漏斗を滴下漏斗に
置き換え、ジベンジル（４Ｓ）−Ｎ−トリメチル
シリル−アスパルテートのエーテル液を氷浴中
で冷却し窒素雰囲気下で撹拌する一方エーテル中
の2.1Mt−ブチルマグネシウムクロライド（48
ml，0.1モル）を９分にわたつて滴加する。ゴム
様沈澱物が添加の間生成する。次いで冷却浴を除
去し、混合液を室温で一晩放置させておく。 混合液を氷浴中で冷却し、激しく撹拌する一方
アンモニウムクロライド飽和2N塩酸（100ml）を
２，３分にわたつて添加する。さらに数分激しく
撹拌した後、混合液を水（100ml）およびエチル
アセテート（100ml）で希釈しそして層を分離す
る。水性部分をエチルアセテート（２×100ml）
で抽出する。合わせた有機溶液を水（100ml）、５
％水性重炭酸ナトリウム（100ml）および塩水
（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
過して、真空下で黄色の半固体に蒸発させる。
メチレンクロライド（100ml）−石油エーテル
（300ml）でこの物質を結晶化してアゼチジン生成
物（8.2ｇ）をオフホワイト末として生成する。
母液を蒸発させ残渣をジエチルエーテルで結晶化
して追加の生成物（2.5ｇ）を薄黄色の生成物を
得る。二つの生成物を合わせメチレンクロライド
で再結晶してベンジル（４Ｓ）−アゼチジン−２
−オン−４−カルボキシレート（9.5ｇ）をほと
んど無色の結晶として生成する。m.p.139〜
141゜；［α］D＝−40.5゜（C2.0CHCl3中）：IR
（CHCl3）3425，1778，1746cm-1；1HNMR
（CDCl3）δ3.00（ddd，Ｈ−3β），3.35（ddd，Ｈ−
3α），4.20（dd，Ｈ−４），5.22（Ｓ，CH2φ），6.48
（ｍ，NH），7.35（Ｓ，フエニル）；質量スペクト
ルｍ／e205（M+），163，91，70，43。 実施例 20 （４Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
４−（２，２−（トリメチレンジチア）−２−ト
リメチルシリルエチル］−アゼチジン−２−オ
ン 無水テトラヒドロフラン（25ml）中２−トリメ
チルシリル−１，３−ジチアン（3.78ｇ，19.69
ミリモル）溶液を０℃で窒素下撹拌し、一方ヘキ
サン（20.67ミリモル）中ｎ−ブチルリチウムを
滴加する。生成溶液を０℃で15分間撹拌し、次い
で−78℃に冷却する（ドライアイス−アセトン）。
無水テトラヒドロフラン20ml中（４Ｓ）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−４−ヨードメチルア
ゼチジン−２−オン（6.40ｇ，19.69ミリモル）
溶液を約５分にわたつてスポイトで徐々に添加す
る。生成溶液を−78℃で１時間撹拌し、次いで飽
和水性塩化アンモニウム溶液（10ml）を添加して
止め、室温（22℃）に暖めておく。混合液をエチ
ルエーテル（200ml）および水（100ml）を含有す
る分液漏斗に注ぎ入れる。有機層を分離し塩水で
洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を真空内で除去し黄色油を生成する。この物質を
短いシリカゲルカラム（石油エーテル中25％エー
テル）で過し（４Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−４−［２，２（トリメチレンジチア）−
２−トリメチルシリルエチル］−アゼチジン−２
−オン6.15ｇ（80％）を白色固体として得る。m.
p.71〜73℃、NMR（CDCl3）δ3.9（1H，ｍ，Ｈ−
５），2.2〜3.6（8H，重複ｍ），δ2.0（2H，ｍ，
SCH2CH2CH2S），δ0.99（9H，Ｓ±Si），δ0.23
（15H，br，Ｓ，（ＣＨ 3）2Siおよび（ＣＨ 3）3Si），
IR（CHCl3）2930，2855，1723cm-1。 実施例 21 （３，Ｒ，Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−［２，２−（トリメチレンジチア）−
２−トリメチルシリルエチル］−アゼチジン−
２−オン 無水テトラヒドロフラン（40ml）中ジイソプロ
ピルアミン（10.5ミリモル）溶液を−78℃に（ド
ライアイス−アセトン）冷却し窒素雰囲気下で撹
拌する一方、ヘキサン（10.5ミリモル）中ｎ−ブ
チルリチウムをスポイトで徐々に添加する。15分
後、無水テトラヒドロフラン（12ml）中（４Ｓ）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−［２，
２−（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリ
ルエチル］−アゼチジン−２−オン（10.0ミリモ
ル）をスポイトで徐々に添加する。生成溶液をア
セトアルデヒド（30.0ミリモル）を添加する前に
−78℃で20分間撹拌する。さらに−78℃で10分
後、反応を飽和水性塩化アンモニウム溶液（10
ml）を添加することによつて止め、室温に暖めて
おく。反応混合液をエチルアセテート（150ml）
で希釈し、2.5N塩酸溶液（50ml）および塩水
（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
真空内で溶媒を除去して白色固体（4.6ｇ）を得、
シリカゲル（１：１、エーテル：石油エーテル）
250ｇでクロマトグラフイ処理して全重量4.185ｇ
を有する四つの主な生成物留分を得る（96.7％）。
留分No.１−Rf＝0.62、85mg。留分No.２−Rf＝
0.43、1.96ｇ（45％）、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−３−［（Ｓ）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−［２，２−（トリメチレンジチ
ア）−２−トリメチルシリルエチル］−アゼチジン
−２−オン。留分No.３−Rf＝0.34、150mg混合液。
留分No.４−Rf＝0.28、2.0ｇ（46％）、（３Ｓ，４
Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［２，２−
（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリルエ
チル］−アゼチジン−２−オン。 実施例 22 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−（１−オキソエチル）−４−［２，２−
（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリル
エチル］−アゼチジン−２−オン 段階Ａ： 無水テトラヒドロフラン（25ml）中ジイソプロ
ピルアミン（6.0ミリモル）溶液を−78℃に（ド
ライアイス−アセトン）冷却し、窒素雰囲気下で
撹拌する一方、ヘキサン中（6.0ミリモル）ｎ−
ブチルリチウムをスポイトで添加する。15分後、
無水テトラヒドロフラン（３ml）中（4S）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−［２，２−（ト
リメチレンジチア）−２−トリメチルシリルエチ
ル］−アゼチジン−２−オン（3.0ミリモル）溶液
をスポイトで滴加する。生成溶液を−78℃で30分
間撹拌し、次いでテフロン管を通してＮ−アセチ
ルイミダゾール（6.0ミリモル）および無水テト
ラヒドロフラン（25ml）の混合液に−78℃で添加
する。生成した黄色反応混合液を−78℃で10分間
撹拌し次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液を添
加することによつて止める。反応混合液をエーテ
ル（200ml）に注ぎ入れ、2.5N塩酸溶液（50ml）、
水（50ml）および塩水で抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。真空内で溶媒を除去して黄色油を
得、シリカゲル（エーテル−石油エーテル）
（１：２）でクロマトグラフイ処理して（３Ｓ，
４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
（１−オキソエチル）−４−［２，２−（トリメチレ
ンジチア）−２−トリメチルシリルエチル］−アゼ
チジン−２−オンを生成する。 段階Ｂ： トリフルオロ酢酸無水物（6.0ミリモル）を−
78℃で無水メチレンクロライド（10ml）中ジメチ
ルスルホキサイド（8.0ミリモル）溶液にスポイ
トで添加する。生成混合物を−78℃で20分間撹拌
し、その間に白色沈澱物が生成する。無水メチレ
ンクロライド（10ml）中（３RS，４Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（RS−１−ヒ
ドロキシエチル）−４−［２，２−（トリメチレン
ジチア）−２−トリメチルシリルエチル］−アゼチ
ジン−２−オン（4.0ミリモル）溶液をスポイト
で添加し、生成混合液を−78℃で40分間撹拌す
る。トリエチルアミン（11.2ミリモル）をスポイ
トで添加し、冷却浴を除去する。１時間後、反応
混合液をCH2Cl2（100ml）で希釈し、2.5N塩酸溶
液（50ml）、水（50ml）および塩水で洗浄して、
硫酸マグネシウムで乾燥する。上記の通り精製し
て（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−（11−オキソエチル）−４−［２，２−
（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリルエ
チル］−アゼチジン−２−オンを生成する。
NMR（CDCl3）4.23（1H，BrS，Ｈ−６），δ4.2
（1H，ｍ，Ｈ−５），δ2.1〜3.2（6H，ｍ），δ2.27
（3H，Ｓ，ＣＨ 3−Ｃ＝０），δ2.0（2H，ｍ，
SCH2CＨCH2S），δ0.96（9H，Ｓ，±Si），δ0.25
（15H，br.S（ＣＨ 3）2Siおよび（ＣＨ 3）2Si）。 実施例 23 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−［２，２−（トリメチレンジチア）−２−トリ
メチルシリルエチル］アゼチジン−２−オン テトラヒドロフラン溶液中Ｋ−セレクトライド
（カリウムトリ−sec−ブチルボロハイドライド）
（4.8ミリモル）を室温で無水エーテル（20ml）中
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（１−オキソエチル）−４−（２，２−トリ
メチレンジチア）−２−トリメチルシリルエチル］
−アゼチジン−２−オン（2.0ミリモル）および
ヨウ化カリウム（2.0ミリモル）混合液にスポイ
トで滴加する。生成混合液を室温で2.5時間撹拌
し、次いで氷酢酸（9.6ミリモル）を添加して止
める。生成混合液をエチルアセテート（50ml）で
希釈し、セライトで過する。溶媒を真空内で除
去し、油を得、シリカゲル（１：１、エーテル、
石油エーテル）でクロマトグラフイ処理して（３
Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［２，
２−（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリ
ルエチル］−アゼチジン−２−オンを白色固体と
して得る。NMR（CDCl3＋D2O），δ4.23（1H，
dq，Ｊ＝7.5，７，Ｈ−８），δ3.78（1H，ddd，Ｊ
＝7.5，３，2.2，Ｈ−５），δ3.18（1H，dd，7.5，
2.2，Ｈ−６），δ2.5〜3.0（4H，ｍ，−SCＨ 2CH2C
Ｈ2S−），δ2.35（2H，ｍ，【式】），δ2.0 （2H，ｍ，SCH2CＨ 2CH2S），δ1.33（3H，ｄ，Ｊ
＝７，ＣＨ 3−），δ0.98（9H，Ｓ，±Si），δ0.26
（15H，br，Ｓ，（ＣＨ 3）2Si＋（ＣＨ 3）3Si）。 実施例 24 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−（２−オキソ−２−トリメチルシリルエチル）
−アゼチジン−２−オン ５％水性メタノール（25ml）中酸化水銀（6.93
ミリモル）、塩化水銀（10.2ミリモル）および
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［２，
２−（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリ
ルエチル］−アゼチジン−２−オン（4.62ミリモ
ル）混合液を還流下、45分間加熱する。この時間
の間に反応混合液の色がオレンジ色からオフホワ
イトに変化する。混合液を冷却し、過して滓
を数回メタノールで洗浄する。合わせた液およ
び洗浄液を真空内で〜５mlに濃縮し、次いでエチ
ルアセテート（100ml）で希釈し、そして飽和水
性塩化アンモニウム溶液（２×50ml）および塩水
で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空内で濃縮して薄黄色の油を生成する。こ
の物質をシリカゲル（エーテル）でクロマトグラ
フイ処理し（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−（２−オキソ−２−トリメチルシリルエ
チル）−アゼチジン−２−オン1.38ｇ（87％）を
白色固体として生成する。m.p.82〜84℃、NMR
（CDCl3−D2O），δ3.6〜4.3（2H，ｍ，Ｈ−５，Ｈ
−８），δ3.12（2H，ABの中心のｄ，Ｊ＝18.4，
8.5，【式】），δ2.7（1H，dd，Ｊ＝7.5， ２，Ｈ−６），δ1.27（3H，ｄ，Ｊ＝6.5，ＣＨ 3
−），δ0.99（9H，Ｓ，±Si），δ0.3（15H，br.S，
（ＣＨ 3）3Siおよび（ＣＨ 3）2Si）。IR（CHCl3）
3450，2930，2855，1737，1635cm-1。 実施例 25 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−カルボキシメチル−アゼチジン−２−オン ｍ−クロロ過安息香酸（1.00ミリモル）をクロ
ロホルム（４ml）中（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−［２−オキソ−２−トリメチルシ
リルエチル）−アゼチジン−２−オン（1.00ミリ
モル）溶液に添加する。生成溶液を還流下４時間
加熱し、次いで冷却して真空内で濃縮し、そして
残渣をシリカゲル（メチレンクロライド中２％氷
酢酸）でクロマトグラフイ処理する。（3S，4R）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−４−カルボキシメチ
ル−アゼチジン−２−オン238mg（83％）を無色
の固体として単離する。Rf＝0.25，NMR（CDCl3
およびD2O），δ3.6〜4.3（2H，ｍ，Ｈ−５，Ｈ−
８），δ2.98（1H，dd，Ｊ＝７，2.1H−６），δ2.7
（2H，ABq−ＣＨ 2CO2Hのｄ），δ1.29（3H，ｄ，
Ｊ＝６，CH3−），δ0.95（9H，Ｓ，Si±），δ0.25
（6H，Ｓ，（ＣＨ 3）2−Si）。 実施例 26 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−オキソプロピル）−アゼチジン−２−オ
ン １，1′−カルボニルジイミダゾール（1.10ミリ
モル）を室温で無水テトラヒドロフラン（５ml）
中（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
カルボキシメチル−アゼチジン−２−オン（1.0
ミリモル）溶液に一部分で添加する。生成溶液を
室温で６時間撹拌する。二番目のフラスコにマグ
ネシウムエチラート（５ミリモル）を無水テトラ
ヒドロフラン（25ml）中マロン酸のモノ−ｐ−ニ
トロベンジルエステル（10ミリモル）溶液に一部
分で添加する。生成混合液を１時間撹拌し、次い
でテトラヒドロフランをポンプで除去し、ゴム様
残渣をエーテルと研和し、オフホワイト固体とし
てマグネシウム塩を生成する。次いでこのマグネ
シウム塩の1.1ミリモルを最初の反応フラスコに
添加し、生成混合液を室温で18時間撹拌する。次
いで反応混合物をエーテル50mlに注ぎ入れ、
0.5N塩酸溶液（20ml）、水（20ml）、飽和水性重
炭酸ナトリウム溶液（20ml）、塩水で洗浄して硫
酸マグネシウムで乾燥する。真空内で除去して油
を生成し、シリカゲル（エーテル）でクロマトグ
ラフイ処理して（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−オキソプロピル）−アゼチジン−２
−オンを生成する。NMR（CDCl3−H2O）δ8.24，
8.10，7.52，７，38（2H，AB，芳香族），δ5.26
（2H，Ｓ，−ＣＨ 2−Ar），δ3.5〜4.2（2H，ｍ，Ｈ
−５，Ｈ−８），δ2.6−3.3（3H，ｍ，Ｈ−６，
【式】），δ1.3（3H，ｄ，Ｊ＝6.6，ＣＨ 3 −），δ0.98（9H，Ｓ，±Si−），δ0.25（6H，Ｓ，
（ＣＨ 3）2Si）。 実施例 27 （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−オキソプロピル）−アゼチジン
−２−オン ９：１（ｖ／ｖ）メタノール−水20ml中（３Ｓ，
４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−（３−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプ
ロピル）−アゼチジン−２−オン（1.0ミリモル）
溶液を０℃に冷却する。濃塩酸（0.34ml）を添加
し、生成溶液を０℃で15分間撹拌し、次いで室温
に暖めておく。室温で2.5時間後反応混合液をエ
チルアセテート（25ml）で希釈し、水（10ml）お
よび塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空内で濃縮して（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−４−（３−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル）−
アゼチジン−２−オンを生成する。 本発明の別の実施の態様としては以下のものが
ある。 １ （式中R2およびR3は１〜６個の炭素原子を有
する低級アルキル、フエニル、ベンジル、メトキ
シベンジルまたはトリチルからそれぞれ選択され
たものである。R′は容易に除去できる保護基ま
たは水素である。R8は１〜６個の炭素原子を有
する低級アルキルまたはフエニルであるまたは
R2およびR3で（−CH2−）3を生成する。） からなる群から選択された化合物。 ２ R′が３〜12個の炭素原子を有するトリ低級
アルキルシリルであり、R8は１〜３個の炭素
原子を有するアルキルまたはフエニルであるそ
してR2およびR9は（−CH2）−3または各々１〜３
個の炭素原子を有するアルキルである前１項記
載の化合物。 ３ を酸化して を生成し、R7O2CCH2CO で処理して （式中R7およびR′は容易に除去できる保護基
である。） を生成することを特徴とする の製造方法。 ４ を酸化して を生成し次いで（R7CO2CCH2CO2）2Mgで処理し
て （式中R7およびR′は容易に除去できる保護基
である。）を生成することを特徴とする の製造方法。 ５ 構造： （式中Ｒは容易に除去できる閉塞基である。） を有する化合物。 ６ Ｒがアルキル部分が各１〜６個の炭素原子を
有するトリアルキルシリルである前５項記載の
化合物。 ７ Ｒが（ｔ−ブチル）ジメチルシリルである前
６項記載の化合物。
の全合成に関するものである。 Ｌ−アスパラギン酸から出発して、合成は中間
体，，を経て立体選択経路で進行する。 （式中Ｘは通常の残基である。Ｒは水素、通常
の容易に除去できる保護基または塩カチオンであ
る。） 本発明はまた中間体： （式中Ｒは保護基である。） を経てを製造する方法に関するものである。 本発明の方法は通常次の反応図式によつて要約
することができる。 上記図式におけるＬ−アスパラギン酸１は公知
の操作に従つてエステル化される。典型的にはベ
ンゼン、トリエン、クロロホルムなどのような溶
媒中、１をベンジルアルコール、メタノール、エ
タノール、イソプロパノールなどのようなエステ
ル化剤でｐ−トルエンスルホン酸、HCl、HBrな
どの存在下、０〜110℃の温度で１〜24時間処理
して所望の生成物を得、それ故カルボキシル作用
の保護を達成する。エーテル、THF、DMEなど
のような溶媒中生成化合物２をトリメチルクロロ
シランで処理し、次いでEtMgBr，MeMgI，
φMgBr，ｔ−BuMgClなどで−40〜50℃の温度
で１〜72時間処理してアゼチジノン３を生成す
る。NaBH4などのような還元剤でメタノール、
エタノール、イソプロパノールなどのような溶媒
中、−10〜40℃の温度で１〜６時間化合物３を還
元して４を生成する。（ここでの目的に対して記
号：Ht.Me.φ.iprおよびｔ−Buはそれぞれエチ
ル、メチル、フエニル、イソプロピルおよびｔ−
ブチルを表わす。） メチレンクロライド、CHCl3などのような溶媒
中４をEt3N，iPr2NEtなどのような塩基の存在
下、メタンスルホニルクロライド、メタンスルホ
ン酸無水物などで処理して次いでアセトン中化学
量論から５倍過剰量のヨウ化ナトリウムで処理し
て4aを経て５を生成する。 変移５→６は具体的にはｔ−ブチルジメチルシ
リル、ｔ−ブチルジフエニルシリル、トリフエニ
ルシリル、イソプロピルジメチルシリルのような
トリオルガノシリル基または具体的には３，４−
ジメトキシベンジルであることができる保護基
R1を確立する。シリル保護が好ましく、典型的
にはR1はジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルフオスフオルアミド、テトラヒ
ドロフランなどのような溶媒中５をｔ−ブチルジ
メチルクロロシラン、ｔ−ブチルジフエニルクロ
ロシラン、トリフエニルクロロシランなどのよう
なシリル化剤でトリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミンまたはイミダゾールのような塩基
の存在下、−20〜25℃の温度で0.5〜24時間処理す
ることによつて定められる。 変移６→７はテトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、ジエチルエーテルなどのような溶媒中６
を−100〜０℃の温度で0.5〜４時間、一般に次の
構造： （式中Ｍは具体的にはリチウム、カリウム、銅
またはマグネシウムのような金属カチオンであ
る。R2，R3およびR4は具体的にはメチル、エチ
ル、ベンジル、メトキシベンジル、トリチルおよ
びフエニルのようなアルキル、アリールまたはア
ラルキルから選択されたものである。） によつて表わされるカルバニオンで処理すること
によつて完了する。 典型的にはカルバニオン試薬は基質６の添加に
先立つてトリオルガノチオメタンをｎ−ブチルリ
チウム、ｔ−ブチルリチウム、フエニルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）な
どのような強塩基で処理して製造される。 アルキル化７→８はテトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、ジエチルエーテル、ヘキサメチル
フオスフオルアミドのような溶媒中７を−100〜
−20℃の温度でリチウムジイソプロピルアミド、
リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウム２，
２，６，６−テトラメチルピペリダイド、水化カ
リウムなどのような強塩基で処理し、次いで当量
乃至10倍過剰量のアセトアルデヒドが添加して達
成される。この反応は、異性体の混合物を生じ、
所望のトランス−Ｒ形は通常、クロマトグラフイ
ーまたは結晶法によつて分離される。 変移８→９はメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、水などのような溶媒中８を０〜80℃
の温度で塩化水銀、銀テトラフルオロボレート、
タリウムトリニトレートなどのようなルイス酸で
処理して完了する。R5の評価は反応中に用いら
れたアルコールの同定によつて定められる。 変移９→10はヒドロキシル保護基R2を確立す
る。最も好適な保護基R2はｔ−ブチルジメチル
シリル、ｔ−ブチルジフエニルシリル、トリフエ
ニルシリルなどのようなトリオルガノシリル基で
ある。典型的にはシリル化は９をジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランな
どのような溶媒中、−20〜80℃の温度で0.5〜24時
間相当するトリオルガノシリルクロリドで処理す
ることによつて完了する。 還元10→11はトルエン、メチレンクロライド、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのよ
うな溶媒中10をジイソブチルアルミニウムハイド
ライド、ナトリウムビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムハイドライドなどのような還元
剤で−100〜−40℃の温度で１〜10時間処理する
ことによつて完了する。 付加11→12はテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジメトキシエタンなどのような溶媒中、
−100〜０℃の温度で15分から２時間
LiCH2CO2R6（式中R5はベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、２，４−ジメトキシベンジルなどであ
る。この試薬は典型的には適当なR6アセテート
をLDA、リチウムヘキサメチルジシラザイド、
リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペライ
ドなどのような強塩基で処理してその位置のまま
で生じる。）の存在下で処理することによつて完
了する。 希望するならば、さらに容易に除去できるカル
ボキシル保護基を通常、最初に定めた基をカルボ
キシル保護基R7で置き換えることができる。こ
の変換12→13→14は12を選択的に脱閉塞して水素
添加または加水分解によつて13を生成することに
よつて完了する。典型的には反応はメタノール、
エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
水などのような溶媒中12を１〜４気圧の水素添加
圧下、木炭上のPd，Pd（OH）2などのような触媒
の存在下で0.1〜10時間処理することによつて完
了する。13中間体（Ｍは具体的にはＨ，Na，Ｋ
またはEt3NH3のようなアンモニウムであること
ができる。）は単離する必要はない。中間体14は
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサ
メチルフオスフオルアミドのような溶媒中、０〜
50℃の温度で0.5〜18時間アラルキルハライドの
ようなR7を得るために適合される選択された試
薬で処理した際に水素添加混合物から得られる。
R7は典型的には具体的にｐ−ニトロベンジルま
たはｏ−ニトロベンジルのようなアラルキル基で
ある。 酸化14→15はメチレンクロライド、アセトニト
リルなどのような溶媒中14をジピリジンクロミウ
ム（）オキサイド、３，５−ジメチルピラゾー
ルクロミウム（）オキサイド、ピリジニウムク
ロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、ト
リフルオロ酢酸無水物−ジメチルスルホキサイ
ド、酢酸無水物−ジメチルスルホキサイドなどの
ような酸化系で−78〜25℃の温度で５分から８時
間処理することによつて完了する。 保護基R1およびR2（15→16）の除去はメタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのような溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸などの
ような酸の存在下、０〜100℃の温度下、２〜18
時間15の酸性水性加水分解によつて完了する。 ジアゾ化合物17はCH3CN，CH2Cl2，THFな
どのような溶媒中16をｐ−カルボキシベンゼンス
ルホニルアジド、トルエンスルホニルアジド、メ
タンスルホニルアジドなどのようなアジドでトリ
エチルアミン、ピリジン、（C2H5）2NHなどのよ
うな塩基の存在下、０〜25℃で１〜50時間処理す
ることによつて16から製造される。 環化（17→18）はビス（アセチルアセトナー
ト）Cu（）［Cu（acac）2］、CuSO4，Cu末、Rh
（OAc）2またはPd（OAc）2のような触媒の存在下、
50〜110℃の温度で１‐５時間ベンゼン、トルエ
ン、THFなどのような溶媒中17を処理すること
によつて完了する。他方、環化は０〜25℃の温度
で0.5〜２時間、ベンゼン、CCl4、ジエチルエー
テルなどのような溶媒中パイレツクスフイルター
（300nmより大なる波長）を通して17を照射する
ことによつて完了することができる。［“CAc”＝
アセテート］ 残基Ｘの設置（18→19）はケトエステル18をｐ
−トルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロフエニ
ルスルホン酸無水物、２，４，６−トリイソプロ
ピルフエニルスルホン酸無水物、メタルスルホン
酸無水物、トルエンスルホニルクロライド、ｐ−
ブロモフエニルスルホニルクロライドなどのよう
なアシル化剤R0X（式中Ｘはトルエンスルホニル
オキシ、ｐ−ニトロフエニルスルホニルオキシ、
メタンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモフエニルス
ルホニルオキシのような対応する残基および通常
の操作で得られそして技術的によく知られている
他の残基である。）でアシル化することによつて
完了する。典型的には残基Ｘを得る上記のアシル
化はメチレンクロライド、アセトントリルまたは
ジメチルホルムアミドのような溶媒中ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメ
チルアミノ−ピリジンなどのような塩基の存在下
−20〜40℃の温度で0.5〜５時間行なわれる。中
間体19の残基Ｘはまたハロゲンであることができ
る。ハロゲン残基は18をジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミ
ノピリジンなどのような塩基の存在下CH2Cl2，
CH3CN，THFなどのような溶媒中、φ3PCl2，
φ3PBr2，（φO）3PBr2、オキサリルクロライドな
どのようなハロゲン化剤で処理することによつて
得られる。［φ＝フエニル］ 反応19→20はジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、アセトニトリル、
ヘキサメチルフオスフオルアミドなどのような溶
媒中、約当量から過剰量までのメルカプタン試薬
HSCH2CH2NHR8（式中R8は水素またはｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルなどのような容易に除去でき
るＮ−保護基である。）の存在下、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミンなどのような塩基の存在
下、−40〜25℃の温度で１〜72時間19を処理する
ことによつて完了する。メルカプタン試薬
HSCH2CH2NHR8は典型的には所望の酸塩化物
の存在下、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム
などのような塩基の存在下、水性ジエチルエーテ
ル、水性ジオキサン、水性アセトンなどのような
溶媒中０〜25℃の温度で0.5〜４時間アミノエチ
ルメルカプタンを処理することによつて製造され
る。 最終脱閉塞段階20→は加水分解または水素添
加のような通常の操作によつて完了する。典型的
にはジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロ
フラン−水性リン酸水素＝カリウム−イソプロパ
ノールなどのような溶媒中20を１〜４気圧の水素
圧下、木炭上のパラジウム、水酸化パラジウムな
どのような水素添加触媒の存在下、０〜50℃の温
度で0.5〜４時間処理してを生成する。 上記で論じたヒドロキシエチル側鎖の導入のた
めのアルドール反応７→８において図式は直接異
性体の混合物（トランス−Ｒ、トランス−Ｓおよ
びシスＲ）を得るように進行し、それから所望の
トランス−Ｒ異性体をクロマトグラフイーでまた
は結晶法によつて分離することができる。直接で
ないアルドール反応図式は立体選択的に所望のト
ランス−Ｒ異性体を次の図式に従つて提供する。 式中記号のすべては前に定義した通りである。 上記の反応図式において段階Ａは上記に記載し
た。段階Ｂの直接アセチル化は７を具体的にはテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメ
トキシエタンのような溶媒中、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペ
リダイドのような塩基またはそれ以上の当量でＮ
−アセチルイミダゾールなどのようなアシル化剤
で処理することによつて完了する。アシル化剤に
７プラス塩基混合物の添加が好ましい。 段階Ｃの酸化はメチレンクロライド、アセトニ
トリルなどのような溶媒中、−78〜25℃の温度で
５〜５時間ジピリジンクロミウム（）オキサイ
ド、トリフルオロ酢酸無水物−ジメチルスルホキ
サイド−トリエチルアミン、ピリジニウムジクロ
メート、酢酸無水物−ジメチルスルホキサイドの
ような酸化剤で完了する。 段階Ｄの還元はケトンにカリウムトリ（sec−
ブチル）ボロハイドライド、リチウムトリ（sec
−ブチル）ボロハイドライド、ナトリウムボロハ
イドライド、ナトリウムトリス（メトキシエトキ
シ）アルミニウムハイドライド、リチウムアルミ
ニウムハイドライドなどのような還元剤とジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなど
のような溶媒中−20〜25℃の温度で接触させるこ
とによつて完了する。反応は普通ヨウ化カリウ
ム、臭化マグネシウムなどのような添加される複
合塩の存在下で行なわれることができる。 上記図式に関して本発明は次の図式に従つて
６〜16に進行するための方法および方法に沿つて
得られる有用な中間体に関するものである。 図式において記号はすべて前に定義した通り
である。しかしながら、さらにR2およびR3は
（CH2）3のような橋状ラジカルで継ぐことができ
る。ラジカルR8がこの図式に新しく出てくるそ
して好適にはメチルエチルのような低級アルキル
またはフエニルのようなアリールから選択され
る。 変移６→21はカルバニオンが一般的に次の構造
で表わされる以外は変移６→７（図式）に類似
の方法で完了する。 式中Ｍを包含する記号はすべて上記で定義した
通りである。 中間体21は７→８（図式）に正確に類似の方
法で22に直接進行することができるあるいは22a
を経る遠回りの経路を選ぶことができる。変移21
→22a→22は図：７ (B) (D) ８（図式）に正確に類
似の方法で行われる。 変移22→23は図式の段階８→９に正確に類似
の方法で行なわれる。 酸化23→24はクロロホルム、カルボンテトラク
ロライド、クロロベンゼンなどのような溶媒中25
〜130℃の温度で0.5〜24時間ｍ−クロロ過安息香
酸、過酢酸、過酸化水素、パートリフルオロシセ
テイツクアシド（pertrifluorocicetic acid）など
のような酸化剤の1.0〜5.0倍過剰量で好適に達成
される。 付加24→24→25は24をテトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタンなどのような溶媒中10〜50℃の温
度で１，1′−カルボニルジイミダゾールで活性化
して24′とし、次に、1.1〜3.0当量の
（R7O2CCH2CO2）2Mgなどを−10〜50℃の温度で
１〜48時間付加することによつて完了する。 活性化化合物24′中において、イミダゾール部
分は、反応条件下において適切な活性を有する脱
離基として存在する。 16を生成する25の脱閉塞は脱閉塞15→16（図式
７）に正確に記載された通りに完了する。残りの
合成は16で捨い上げる上記（図式）に正確に記
載した通り完了する。前述の図および（図式
および）によつて記載された合成および16か
らチエナマイシンまでの段階は同時係属中の一般
に譲渡される米国特許出願番号第34052号（出願
日1979年４月27日）に記載されクレイムされてい
る。この出願は引用によつてここに取り入れられ
る。 前述のチエナマイシンの全合成に対する上記図
式反応図解の記述において正確な反応助変数の選
択にかなり範囲があることは理解されるべきであ
る。この範囲およびその幅の示唆は一般に列挙の
相当溶媒系、温度範囲、保護基および包含される
試薬の同定範囲によつて示される。さらに示され
た順序で異なる段階からなる合成図の説明は必要
な要件としてよりも多くは説明の都合上であるこ
とは理解されるべきである。というのは機械的に
分析される図は合成の統一された図を表わし実際
の実施において特定の段階は合成の進行と実質的
に変えることなく反対の順序で併合されたり、同
時に行なわれたりあるいは作用されることができ
ることは認められるのである。 次の実施例は全合成の正確な図を列挙する。こ
の詳説の目的は全合成をさらに具体的に説明する
ことであり、限定を課すことではないことは理解
されるべきである。 実施例 １ ４（Ｓ）−４−ヨードメチルアゼチジン−２−オ
ンの製造 段階 Ａ ベンジル（Ｓ）−アゼチジン−２−オン−４−
カルボキシレート 1000mlの分液漏斗にジベンジル（Ｓ）−アスパ
ルテートｐ−トルエンスルホン酸塩（48.6ｇ，
0.1モル）、氷冷ジエチルエーテル（300ml）、氷冷
水（100ml）および氷冷飽和水性炭酸カリウム
（50ml）を添加する。混合液を激しく分離して振
盪し、相を分離する。水性部をさらに冷ジエチル
エーテル（２×100ml）で抽出する。結合したエ
ーテル溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し真空下で蒸発させジベンジル（Ｓ）−アス
パルテート（31.4ｇ，0.1モル）を無色の液体と
して生成する。無水ジエチルエーテル（200ml）
中のジベンジル（Ｓ）−アスパルテートを窒素雰
囲気下で氷浴中で冷却する。トリメチルクロロシ
ラン（12.7ml、0.1モル）を撹拌溶液に添加し白
色沈殿物を得る。次いでトリエチルアミン（14.0
ml、0.1モル）を混合物に添加する。冷却浴を除
去し混合液を室温で（22〜25℃）２時間撹拌す
る。次いで混合液を半融ガラス漏斗、磁気撹拌お
よび真空−窒素挿入口の付いた1.0三つ口丸底
フラスコに直接過する。この操作を空中の湿気
を排除するよう気をつけて一面窒素下実施され
る。半融ガラス漏斗を栓に置き換え、エーテルを
撹拌しながら真空下で蒸発させジベンジル（Ｓ）
−Ｎ−トリメチルシリルアスパルテート（35.5
ｇ，0.092モル）をわずかにかすんだ油として生
成する。 無水ジエチルエーテル（250ml）をシリル誘導
体を含有するフラスコに添加し磁気撹拌器を機械
的撹拌器に置き換える。生成溶液を窒素雰囲気下
氷浴冷却しながら撹拌する。エーテルエチルマグ
ネシウムブロマイド（2.94M溶液34ml、0.1モル）
を40分にわたつて滴加しクリーム色のかきまぜら
れる沈殿物を得る。冷却浴を除去し混合物を室温
で撹拌する。1.5時間後、粘性ゴムを生成する。
混合物を室温で一晩放置させる。次いで混合物を
氷−メタノール浴中で冷却し、一方、アンモニウ
ムクロライド飽和2N塩酸（100ml）を撹拌しなが
らゆつくりと撹拌する。生成混合液をエチルアセ
テート（100ml）および水（100ml）で希釈し層を
分離する。水性部をさらにエチルアセテート（３
×100ml）で抽出する。結合した有機溶液を水
（200ml）、５％水性重炭酸ナトリウム溶液（100
ml）、水（100ml）および塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し過する。真空下溶媒を蒸発さ
せ微細な顆粒沈殿物が散在したオレンジ色の油を
得る（25.3ｇ）。この物質を温クロロホルム（75
ml）中に溶解し、石油エーテル（125ml）で希釈
し、種を入れ、引きかいてそして氷浴中で冷却す
る。沈殿物を収集し、石油エーテルで洗浄し、真
空下で乾燥しベンジル（Ｓ）−アゼチジン−２−
オン−４−カルボキシレート（3.85ｇ）をオフホ
ワイトの固体として得るm.p.136〜139℃。母液お
よび洗浄液を合わせ、石油エーテルで500mlに希
釈し、結晶化し数日間冷却装置中に置く。生成沈
殿物を収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で
乾燥し、追加の生成物（0.82ｇ）を薄黄色の結晶
を得る。クロロホルム−石油エーテルから試料の
再結晶は小さな白色片として得る。m.p.141〜
143゜，［α］b＝−43.4゜（C3.275CHCl3中），IR
（CHCl3）3425，1778，1746cm-1，1HNMR
（CDCl3）δ3.00（ddd，１，Ｊ＝1.9，3.2，および
14.6Hz，Ｈ−3a），δ3.35（ddd，１，Ｊ＝1.5，5.4
および14.6Hz，Ｈ−3b），δ4.20（dd，１，Ｊ＝3.2
および5.4Hz，Ｈ−４），δ5.22（Ｓ，２，
OCH2Ph），δ6.48（ｍ，１，NH），7.38（Ｓ，５，
フエニル）、質量スペクトルｍ／e205（Ｍ＋），
163，91，70，43 分 析 C11H11NO3に対する 計算値：Ｃ，64.38，Ｈ，5.40，Ｎ，6.83 測定値：Ｃ，64.10，Ｈ，5.70，Ｎ，6.77 段階 Ｂ ４（Ｓ）−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−
オン ナトリウムボロハイドライド（3.69ｇ，97.5ミ
リモル）０℃で無水アルコール300ml中ベンジル
４（Ｓ）−アゼチジン−２−オン−４−カルボキシ
レート（20.0ｇ，97.5ミリモル）の懸濁液に一部
分で添加する。次いで混合液を内部温度L30℃を
保つようにして継続的に冷却しながらゆつくりと
暖める。２時間撹拌した後、氷酢酸（23.4ｇ，
390ミリモル）を添加し、反応混合液を真空下で
濃縮する。残渣をシリカゲル250ｇ（４：１，ク
ロロホルム：メタノール）でクロマトグラフイ処
理して４（Ｓ）−ヒドロキシメチルアゼチジン−２
−オン9.62ｇ（98％）を白色固体を生成する。m.
p.51〜53℃，［α］D＝＋68.0゜（Ｃ＝2.676CHCl3中）
，
IR（CHCl3）3410，1765，cm-1，1HNMR
（CDCl3）δ7.07（1H，br，Ｓ，ＮＨ），δ4.05（1H，
br，Ｓ，ＯＨ），δ3.77（2H，mH4，Ｈ−5aまたは
ｂ），δ3.58（1H，dd，Ｊ＝11，６，Ｈ−5aまたは
ｂ），δ2.97（1H，ddd，Ｊ＝14.5，4.8，1.3，
H3b），δ2.7（1H，br，ｄ，Ｊ＝14.5，H3a），質
量スペクトルｍ／e101（Ｍ＋），83。 段階 Ｃ ４（Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシメチル
アゼチジン−２−オン メタンスルホニルクロライド（11.46ｇ，100ミ
リモル）を０℃で乾燥メチレン15ml中４（Ｓ）−４
−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン（10.1
ｇ，100ミリモル）およびトリエチルアミン
（10.1ｇ，100ミリモル）溶液にスポイトによつて
滴加する。（最初にアルコールを溶解するために
暖めることが必要である。次いで生成溶液を他の
試薬を添加する前に０℃に冷却する。）生成溶液
を０℃で１時間撹拌し、その間に大部分の沈殿物
が製造される。この時間の終りに反応混合物を
過し、液を真空下で濃縮する。二つの固体を合
わせクロロホルム500mlで処理する。生成混合液
を過し、実質的に純粋な４（Ｓ）−４−メタンス
ルホニルオキシメチルアゼチン−２−オンを白色
固体として生成する。トリエチルアミンハイドロ
クロライドのほとんどを含有する液を真空下で
濃縮しシリカゲル200ｇで（４：１クロロホル
ム：メタノール）をクロマトグラフし追加量のメ
シレートを生成する。この物質を前に得られたも
のと合わせクロロホルムで再結晶し、４（Ｓ）−４
−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−２
−オン15.57ｇ（87％）を無色の針状を生成する。
m.p.109.5〜110.5℃、［α］D＝＋25.8゜（Ｃ＝
1.025H2O中）NMR（D2O）δ4.62（1H，dd，Ｊ＝
11.2，3.0，Ｈ−5aまたはｂ）、δ4.43（1H，dd，Ｊ
＝11.2，６，Ｈ−5aまたはｂ）、δ4.12（1H，ｍ，
H4）δ3.26（3H，Ｓ，【式】）、δ3.19（1H， dd，Ｊ＝15，4.5，H36）、δ2.88（1H，dd，Ｊ＝
15，2.5，H3a）；質量スペクトルｍ／e179（M+）、
136 分 析： 計算値：C33.51，H5.06，N7.82，S17.89 測定値：C33.54，H5.08，N7.72，S17.93 段階 Ｄ ４（Ｓ）−４−ヨードメチルアゼチジン−２−オ
ン アセトン130ml中４（Ｓ）−４−メタンスルホニ
ルオキシアゼチジン−２−オン（11.8ｇ，65.9ミ
リモル）および粉末化したヨウ化ナトリウム
（19.8ｇ，132ミリモル）の混合液を６時間還流で
加熱する。生成反応混合液を真空内で濃縮し、ク
ロロホルム200mlで処理して過する。液を水
２×50mlで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。
有機層を過し、真空内で濃縮しシリカゲル250
ｇ（エチルアセテート）でクロマトグラフイ処理
して４（Ｓ）−４−ヨードメチル−アゼチジン−２
−オン11.94ｇ（86％）を白色固体として生成す
る。この物質をエーテル−石油エーテルで再結晶
して白色結晶を生成する。m.p.91〜92℃［α］D＝
−23.7゜（Ｃ＝1.354CHCl3中）、IR（CHCl3）3450，
1765cm-1，1H NMR（CHCl3）δ6.13（brs，Ｎ−
Ｈ），δ3.94（ｍ，1H，HC），δ3.36（ｍ，2H，Hd
およびｅ），δ3.16（ddd，1H，Ｊ＝14.9，5.4，
2.3，Ha），δ2.72（ｄ，ｄ，ｄ，1H，Ｊ＝14.9，
2.1，２，Hb）質量スペクトルｍ／e211（M+），
168，142，127，84。 実施例 ２ （4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４
−ヨードメチルアゼチジン−２−オンの製造 ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（7.51ｇ，
49.8ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド
（100ml）中（４Ｓ）−４−ヨードメチル−アゼチ
ジン−２−オン（10.0ｇ，47.4ミリモル）および
トリエチルアミン（5.04ｇ，49.8ミリモル）の氷
冷撹拌溶液に一部分で添加する。大部分の白色沈
殿物がほとんどすぐに生成する。反応混合物を０
〜5゜で１時間撹拌し、次いで室温に暖めておく。
ほとんどの溶媒が真空内で除去し、残渣が得られ
ジエチルエーテル（250ml）および水で分配され
る。エーテル粗を2.5N塩酸（50ml）、水（３×50
ml）および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、過して真空下で蒸発させ（４Ｓ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−ヨードメチル
−アゼチジン−２−オン（15.1ｇ）を白色固体と
して生成する。石油エーテル−エチルエーテルで
再結晶して無色のプレートとして生成物を得る。
m.p.71〜72゜，NMR（CDCl3），δ3.8（ｍ，ｌ），
δ2.6〜3.6（ABの２つの重なつたｄ，４）δ1.0（Ｓ，
９），δ0.3（Ｓ，６），δ0.25（Ｓ，６）。 実施例 ３ （4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４
−（２，２，２−トリ（メチルチオ）−エチル）
アゼチジン−２−オンの製造 ｎ−ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液19.4
ml，48.5ミリモル）を−78℃で新たに蒸留した
THF150ml中トリ（メチルチオ）メタン（7.47
ｇ，48.5ミリモル）溶液にスポイトで徐々に添加
する。生成溶液をTHF50ml中（４Ｓ）−１−
（tert−ブチルジメチルシリル）−４−ヨードメチ
ルアゼチジン−２−オン（15.0ｇ，46.15ミリモ
ル）溶液を添加する前に−78℃で30分間撹拌す
る。この溶液を−78℃で30分間撹拌し次いで飽和
水性塩化アンモニウム溶液の添加によつて止め
る。反応混合物を室温に暖め次いでエーテル
（250ml）に注ぎ、水（２×100ml）、塩水（100ml）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内
での溶媒の除去はオイルを得、石油エーテルで結
晶して（4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−４−（２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル）
アゼチジン−２−オン13.3ｇ（82％）を無色の角
柱として得る。m.p.61〜62℃，IR（CHCl3，cm-1）
2918，2850，1730，NMR（CDCl3）δ4.0（ｍ，
ｌ），δ3.35（dd，１，Ｊ＝5.5，16），δ2.83（dd，
１，Ｊ＝3.16），δ2.5（ABq，２）δ2.15（Ｓ，９），
δ0.98（Ｓ，９），δ0.25（Ｓ，６）。 実施例 ４ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
［２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル］ア
ゼチジン−２−オンの製造 ｎ−ブチルリチウム（2.5Nヘキサン溶液の14.8
ml37.0ミリモル）を−78℃で新たに蒸留したテト
ラヒドロフラン180ml中ジイソプロピルアミン
（3.74ｇ，37.0ミリモル）溶液にスポツトで添加
する。生成溶液をテトラヒドロフラン35ml中
（4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−
［２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル］アゼ
チジン−２−オン（12.34ｇ，35.16ミリモル）溶
液を添加する前に−78℃で15分間撹拌する。この
溶液を−78℃で10分間アセトアルデヒド（4.62
ｇ，105ミリモル）を添加する前に撹拌する。溶
液を−78℃でさらに５分間撹拌し、次いで飽和水
性塩化アンモニウム溶液の添加によつて止め室温
に暖める。混合液をエーテル250mlに注ぎ、水
（２×100ml）および塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。真空内の溶液の除去は油を生
じ、シリカゲルカラム（１：１エーテル：石油エ
ーテル）でクロマトグラフイ処理してRf＝0.2で
（３Ｓ，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル］−アゼチジ
ン−２−オン（7.0ｇ，50.4％）を得る。生成物
を石油エーテルで再結晶することができる。他方
トランスＲ生成物は石油エーテル溶液から直接結
晶化することによつて粗反応混合物から単離する
ことができる。 実施例 ５ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（１−オキソエチル）−４−［２，２，２
−トリ（メチルチオ）エチル］アゼチジン−２
−オンの製造 Ａ ｎ−ブチルリチウム（2.4m溶液の2.43ml、
5.84ミリモル）を−78℃で新たに蒸留したテト
ラヒドロフラン25ml中ジイソプロピルアミン
（591mg，5.84ミリモル）溶液にスポツトで添加
する。生成溶液をテトラヒドロフラン（５ml）
中（４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−４−［２，２，２−トリ（メチルチオ）エチ
ル］アゼチジン−２−オン（1.00ｇ，2.85ミリ
モル）を添加する前に−78℃で15分間撹拌す
る。この溶液を−78℃で15分間撹拌し、次いで
テフロン管を経て−78℃でTHF25ml中Ｎ−ア
セチルイミダゾール（642mg，5.84ミリモル）
の混合液に添加する。生成黄色反応混合液を−
78℃で10分間撹拌し、次いで飽和水性塩化アン
モニウム溶液を添加することによつて止める。
混合液をエーテル（200ml）で希釈し、2.5N塩
酸溶液（50ml）、水（50ml）および塩水（50ml）
で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内
の溶媒の除去は黄色の油を生じシリカゲルでク
ロマトグラフし（石油エーテル中30％エーテ
ル）、（３Ｓ，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−（１−オキソエチル）−４−［２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル］アゼチジ
ン−２−オンを生成する。NMR（CDCl3）
δ4.42（ｍ，ｌ），δ4.32（ｄ，ｌ），δ2.35（ｍ，
２），δ2.32（Ｓ，３），δ2.2（Ｓ，９），δ0.98（
Ｓ，
９），δ0.3（2S，６）。 Ｂ トリフルオロ酢酸無水物（400mg，1.905ミリ
モル）を−78℃で乾燥メチレンクロライド（５
ml）中ジメチルスルホキサイド（2.53ミリモ
ル）溶液にスポイトで添加する。生成混合物を
乾燥CH2Cl2（１ml）中（3RS，4R）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−３−［（RS）−１−ヒ
ドロキシエチル］−４−［２，２，２−トリ（メ
チルチオ）エチル］アゼチジン−２−オン
（500mg，1.27ミリモル）溶液を添加する前に−
78℃で30分間撹拌する。生成溶液をトリエチル
アミン（360mg，3.56ミリモル）を添加する前
に30分間撹拌する。冷却浴を除去する。40分
後、反応混合液をCH2Cl2で希釈し、水および
塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。
真空内の溶媒の除去は油を生じ上記の通り精製
される。収量は432mg（86％）。 実施例 ６ （３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−［２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル］
アゼチジン−２−オンの製造 Ｋ−セレクトライト （0.5Mを3.64ml、1.82ミ
リモル）を室温で新たに蒸留したエチルエーテル
（８ml）中ヨウ化カリウム（126mg，0.758ミリモ
ル）および（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−（１−オキソエチル）−４−
［２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル］アゼ
チジン−２−オン（298mg，0.758ミリモル）溶液
にスポイトで添加する。生成混合液を室温で2.5
時間撹拌し、次いで酢酸（218mg，3.64ミリモル）
を添加することによつて冷却する。生成混合液を
エチルアセテート（25ml）で希釈しセライトを通
して過する。真空内の溶媒の除去は油を生じ、
シリカゲル（エーテル：石油エーテル）でクロマ
トグラフイ処理し（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−［２，２，２−トリ（メチルチオ）
エチル］アゼチジン−２−オン252mgを生成する。
N.M.R（Ｒ異性体、CDCl3＋D2O）δ4.15（dq，
１），δ3.95（ddd，１，Ｊ＝9.5，2.3），δ3.26（dd
，
１，Ｊ＝８，2.3），δ2.37（ｍ，２），δ2.16（Ｓ，
９），δ1.37（ｄ，３，Ｊ＝6.6），δ1.0（Ｓ，９），
δ0.26（Ｓ，６）。 実施例 ７ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−カ
ルボメトキシメチルアゼチジン−２−オンの製
造 塩化水銀（12.37ｇ，45.6ミリモル）を０℃で
無水メチノール250ml中（3S，4R）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−［２，２，２−トリ（メチルチ
オ）−エチル］アゼチジン−２−オン（6.0ｇ，
15.2ミリモル）溶液に一部分で添加する。生成混
合液を（大量の白色沈殿物）を０℃で３分間撹拌
し、次いで重炭酸ナトリウム（8.99ｇ，107ミリ
モル）を添加することによつて止める。次いでこ
の混合液を過し、固体残渣を追加のメタノール
で洗浄する。合わせた液および洗浄液を真空内
で濃縮し残渣をエチルアセテートおよび飽和水性
塩化アンモニウム溶液に分配する。有機相を分離
し、飽和水性塩化アンモニウム溶液、水および塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空
内の溶媒の除去は油を生成し、シリカゲルカラム
（３：２シクロヘキサン：エチルアセテート）で
クロマトグラフイ処理して（3S，4R）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−４−カルボメトキシメチルアゼ
チジン−２−オンを生成する。 実施例 ８ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル］−４−カルボメトキシメチル
アゼチジン−２−オンの製造 ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（940mg，
6.25ミリモル）を０℃で無水ジメチルホルムアミ
ド15ml中（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
４−カルボメトキシメチルアゼチジン−２−オン
（1.88ｇ，6.25ミリモル）およびトリエチルアミ
ン（1.27ｇ，6.25ミリモル）の溶液に一部分で添
加する。０℃で15分後、冷却浴を除去し反応混合
液を室温で24時間撹拌する。エーテル（100ml）
を添加し、混合液を過して、次いで2.5N塩酸
（20ml）、水（３×20ml）および塩水で洗浄する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空内
で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フイ処理して（７：３石油エーテル：エーテル）、
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−４−カルボメトキシメチルアゼチ
ジン−２−オンを生成する。NMR（CDCl3）δ4.1
（ｍ，２），δ3.68（Ｓ，３），δ3.03（dd，１，Ｊ＝
4.3，2.7），δ2.8（ABq，２），δ1.17（ｄ，３，Ｊ＝
6.6），δ0.98（Ｓ，９），δ0.89（Ｓ，９），δ0.23
（Ｓ，
６），δ0.1（Ｓ，６）。 実施例 ９ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル］−４−（２−オキソエチル）ア
ゼチジン−２−オンの製造 ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ヘキ
サン中0.91M3.72ml、3.38ミリモル）を−78℃で
新たに蒸留したトルエン25ml中（3S，4R）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４
−カルボメトキシメチルアゼチジン−２−オン
（936mg，2.26ミリモル）溶液にスポツトで徐々に
添加する。生成溶液を−78℃で３時間撹拌し、次
いで2.5N塩酸（５ml）を添加することによつて
止める。生成混合液を２分間撹拌し、次いでエー
テル100mlおよび酒石酸で飽和した1.25N塩酸50
mlを含有する分液漏斗に注ぐ。有機相を分離し、
水相をエーテル（２×50ml）で抽出する。合わせ
た有機層を塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥
する。真空内溶媒の除去は白色固体を生じ、エー
テルで再結晶して（3S，4R）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチル］−４−（２−オキ
ソエチル）−アゼチジン−２−オンを得る。m.
p.115〜110℃，NMR（CDCl3）δ4.1（ｍ，１），
δ4.03（ｍ，１），δ2.7〜3.2（ｍ，３），δ1.23（ｄ
，
３，Ｊ＝6.4），δ1.08（Ｓ，９），δ0.9（Ｓ，９），
δ0.25（Ｓ，６），δ0.1（Ｓ，６），δ9.83（ｔ，１
，Ｊ
＝1.4）。 実施例 10 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル］−４−（３−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジ
ン−２−オンの製造 ｎ−ブチルリチウム（1.81ミリモル）を−78℃
で新たに蒸留したテトラヒドロフラン９ml中ジイ
ソプロピルアミン（1.81ミリモル）溶液にスポイ
トで添加する。生成溶液を−78℃で15分間撹拌す
る。次いでベンジルアセテート（1.81ミリモル）
をスポツトで滴加し、生成溶液を−78℃で20分間
撹拌する。無水テトラヒドロフラン３ml中（3S，
4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−４−（２−オキシエチル）アゼチジン−
２−オン（1.64ミリモル）溶液をスポイトで徐々
に添加する。反応混合物を−78℃でさらに15分撹
拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液で止
める。エチルアセテート（50ml）を添加し、有機
層を分離し、水（２×10ml）および塩水で洗浄し
て硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内溶媒の除
去は白色固体を生じ、短いシリカゲルカラム（石
油エーテル中40％エーテル）でクロマトグラフイ
処理し（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル］−４−（３−ベンジルオキシ
カルボニル−２−ヒドロキシプロピル）−アゼチ
ジン−２−オンを生成する。NMR（CDCl3）
δ7.32（Ｓ，５），δ5.1（Ｓ，２），δ4.0（ｍ，３）
，
δ2.4〜3.8（ｍ，４），δ2.0（ｍ，２），δ1.25（重
なつ
たｄ，３），δ0.95（Ｓ，９），δ0.9（Ｓ，９），δ0
.3
（Ｓ，６），δ0.18（Ｓ，６）。 実施例 11 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル］−４−［３−（４−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニル−２−ヒドロキシ
プロピル］アゼチジン−２−オンの製造 ４：１テトラヒドロフラン−H2O20ml中（3S
−4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−４−（３−ベンジルオキシカルボニル−
２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−２−オン
（1.00ミリモル）、重炭酸ナトリウム（1.00ミリモ
ル）および10％Pd／Ｃをパール振盪機上40psiで
30分間水素添加する。次いで混合液をセライトを
通して過し、触媒を水10mlで洗浄する。合わせ
た洗浄液および液を真空内で２mlに濃縮して凍
結乾燥する。生成したふわふわした白色固体を無
水ジメチルホルムアミド５ml中に溶解し、ｐ−ニ
トロベンジルブロマイド（216mg，1.00ミリモル）
を一部分で添加する。生成溶液を室温で３時間撹
拌し、次いでエーテル（50ml）で希釈し、水（３
×10ml）および塩水で洗浄して、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を真空内で除去し残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフイ処理して（3S，4R）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）３［（Ｒ）−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−
４−［３−（４−ニトロベンジル）−オキシカルボ
ニル−２−ヒドロキシプロピル］アセチジン−２
−オンを生成する。NMR（CDCl3）δ7.85（2d−芳
香族、４），δ5.26（Ｓ，２），δ4.2（ｍ，３），δ2
.5
〜3.6（ｍ，４），δ2.0（ｍ，２），δ1.4（２つの重
な
つたｄ，３），δ1.0（2S，18），δ0.25（2S，12）。 実施例 12 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル］−４−［３−（４−ニトロベン
ジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル］アゼチジン−２−オンの製造 無水三酸化クロム（10.0ミリモル）と無水メチ
レンクロライド30ml中無水ピリジン（20.0ミリモ
ル）溶液に添加する。室温で15分間撹拌後、反応
混合液を無水メチレンクロライド（８ml）中
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル−４−［３−（４−ニトロベンジル）オ
キシカルボニル−２−ヒドロキシプロピル］−ア
ゼチジン−２−オン（1.00ミリモル）でただちに
すべてを処理する。生成混合液を室温で５分間撹
拌する。CH2Cl2層を暗いタール状の残渣から傾
瀉し、さらにCH2Cl2で研和する。合わせた
CH2Cl2層を真空内で濃縮する。残渣をエーテル
（100ml）で研和し、エーテル抽出物を過する。
液を５％水性重炭酸ナトリウム溶液、
2.5NHCl、５％NaHCO3および塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して真空内で濃縮し、
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル−シリルオ
キシ）エチル］−４−［３−（４−ニトロベンジル）
オキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチ
ジン−２−オンを生成する。NMR（CDCl3）
δ7.85（2d−芳香族、４），δ5.27（Ｓ，２），δ4.05
（ｍ，２），δ3.6（Ｓ，２），δ2.4〜3.3（dd重複
ABq，３），δ1.2（ｄ，３，Ｊ＝6.6），δ0.9（2S，
18），δ0.22（Ｓ，６），δ0.05（Ｓ，６）。 実施例 13 （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−［３−（４−ニトロベンジル）オキ
シカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチジ
ン−２−オンの製造 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−４−［３−（４−ニトロベンジル）
オキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチ
ジン−２−オン（7.9ミリモル）を９：１（ｖ／
ｖ）メタノール−水160ml中に溶解し、０℃に冷
却する。濃塩酸（2.75ml）を添加し、生成溶液を
０℃で15分間撹拌し、次いで室温に暖める。溶液
を室温で2.5時間撹拌し、次いでエチルアセテー
ト（200ml）で希釈し、水、飽和水性重炭酸ナト
リウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空内で濃縮して（3S，4R）−３−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［３−ニト
ロベンジル）オキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル］−アゼチジン−２−オンを生成する。 実施例 14 （３Ｓ，４Ｒ）−３［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル）−４−［３−（４−ニトロベンジル）オキシ
カルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピ
ル］アゼチジン−２−オンの製造 トリエチルアミン（263mg，2.6ミリモル）を０
℃で乾燥アセトニトリル（６ml）中（３Ｓ，４
Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
［３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−
２−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン
（253mg，0.72ミリモル）およびｐ−カルボキシベ
ンゼンスルホニルアジド（196mg，0.84ミリモル）
の混合液にスポイトで添加する。添加を完了した
時、冷却浴を除去し、反応混合液を室温で１時間
撹拌する。次いで混合液をエチルアセテート（50
ml）で希釈しそして過する。液を真空内で濃
縮し、残渣を短いシリカゲルカラム（エチルアセ
テート）上でクロマトグラフイ処理して（３Ｓ，
４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４
−［３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル
−２−オキソ−３−ジアゾプロピル］アゼチジン
−２−オン222mg（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［３−
（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−
オキソプロピル］アゼチジン−２−オンから全体
の81％）を白色固体として生成する。m.p.（分解）
163℃，IR（CHCl3，CM-1）3410，2132，1756，
1718，1650，1350，1280，1120，NMR（CDCl3）
δ7.9（2d−芳香族、４），δ5.4（Ｓ，２），δ6.2（b
rs，
１），δ4.1（ｍ，２），δ2.6〜3.6（ｍ，４），δ1.3
2
（ｄ，３，Ｊ＝6.2）。 実施例 15 （５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ
［３，２，０］ヘプタン−３，７−ジオン−２
−カルボキシレートの製造 乾燥ベンゼン（３ml）中（３Ｓ，４Ｒ）−３−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［３−（４−
ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−オキソ
−３−ジアゾプロピル］アゼチジン−２−オン
（56.4mg，0.15ミリモル）およびロジウム（）
アセテート〔0.1mg）の懸濁液を10分間窒素を通
して泡立てることによつて脱酸素化する。次いで
混合液を１時間78℃に加熱する。加熱の間固体の
開始物質は漸次溶液になる。次いで混合液を冷却
し、触媒を除去するために過して液を真空内
で濃縮し、室温で（22℃）ゆつくりと結晶化する
無色の油として（５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジ
ル６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザ
ビシクロ［３，２，０］ヘプタン−３，７−ジオ
ン−２−カルボキシレート、51mg（98％）を生成
する。 物理的特性： PNB＝ｐ−ニトロベンジル NMR：（300MHz，CDCl3）δ8.26，7.54（芳香
族、４），5.29（AB，２），4.77（Ｓ，１），4.32
（dg，Ｉ，Ｊ＝6.6，７），4.16（ddd，１，Ｊ＝７，
7.5，2.2），3.21（dd，１，Ｊ＝７，2.2），2.94
（dd，１，Ｊ＝19.5，７），2.50（dd，１，Ｊ＝
19.5，7.5），2.2（brs，１），1.37（ｄ，３，Ｊ＝6.6 IR：（CHCl3，CM-1）1770，1758，1610，
1522，1353 m.p.110〜111℃ 実施例 16 ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
タンチオールの製造 氷浴中撹拌しながら600mlジエチルエーテル
（Et2O）−75mlH2Oにシステアミンハイドロクロ
ライド3.3ｇ（mW＝114，28.1ミリモル）を添加
する。H2O75ml中NaHCO37.14ｇ（mW＝84.85
ミリモル）を添加する。氷浴を除去しそして室温
でEt2O270ml中ｐ−ニトロベンジルクロロホーメ
ート（mW＝216，31.3ミリモル）6.75ｇ溶液を１
時間にわたつて滴加する。さらに10分後、層を分
離する。エーテル層を0.25NHCl150mlで抽出し、
次いで塩水で抽出する。各水層をEt2O100mlで連
続的に逆洗する。合わせたEt2O層を無水MgSO4
で乾燥し、過し、N2流れで濃縮する。結晶残
渣を少量のエーテル中でスラリーにし、過し
て、薄黄色の結晶を高真空下で乾燥しｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノエタンチオール
4.7ｇ（65％収率）を得る。NMR（CDCl3）：8.18
（ｄ，Ｊ＝８Hz，ニトロに対して芳香族プロトン
オルソ）、7.47（ｄ，Ｊ＝８Hz、ニトロに対して芳
香族プロトンメタ）、5.27（−ＮＨ−）、5.20（Ｓ，
CH2−NH−）、2.67（ｍ，−ＣＨ 2−SH）、1.35
（ｔ，Ｊ＝8.5Hz，−ＳＨ）TMSから下域ppm中。
IR（CHCl3溶液）：カルボニル−1725cm-1。M.
S.：分子イオン−256、（Ｍ−47）209において、
（Ｍ−136）120において、+CH2φpNO2136におい
て。 実施例 17 （５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル３−［２−
cp−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミ
ノエチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−アザビシクロ［３，２，０］−ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
トの製造 （５Ｒ，５Ｓ）ｐ−ニトロベンジル６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ
［３，２，０］ヘプタン−３，７−ジオン−２−
カルボキシレート（51mg，0.147ミノモル）をア
セトニトリル（３ml）中に溶解し、生成溶液を０
℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（22
mg，0.17ミリモル）をスポイトで添加し、生成溶
液を乾燥アセトニトリル（１ml）中新たに再結晶
化したｐ−トルエンスルホン酸無水物（51mg，
0.156ミリモル）を添加する前に１分間０℃で撹
拌する。生成溶液を０℃で１時間撹拌して（５
Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル３−（ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
トを生成し、次いで−25℃に冷却する。 ジイソプロピルエチルアミン（80.5mg，0.624
ミリモル）をスポイトで添加し、次いでその後す
ぐに乾燥アセトニトリル１ml中Ｎ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルシステアミン（40mg，
0.156ミリモル）溶液を添加する。次いで反応混
合液を70時間冷凍器に貯蔵する。混合液をエチル
アセテート25mlで希釈し、塩水で洗浄しそして硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空内で除去
し黄色油を生成し、シリカゲルプレート（エチル
アセテート、Pf＝0.4）上でクロマトグラフイ処
理し（５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル−３−
［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ア
ミノエチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−アザビシクロ［３，２，０］−ヘプト
−２−エン−ジオン−２−カルボキシレートを黄
色固体として生成する。m.p.167〜169℃。IR（ヌ
ジヨールムル）1773および1690cm-1；NMR
（CDCl3）δ7.54〜8.26（重複ABq，４），δ5.40
（ABq，21），δ5.22（Ｓ，２），δ4.27（ｍ，２），
δ3.47（ｍ），δ3.23（dd，１），δ3.14（dd，１），
δ3.40（dd，１），δ3.04（ｍ，２），δ1.37（ｄ，３
）。 実施例 18 チエナマイシンの製造 Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルチエ
ナマイシンｐ−ニトロベンジルエステル（10mg，
0.017ミリモル）および10％Pd／Ｃ−ボルホフア
型のテトラヒドロフラン（２ml）、0.1Mリン酸二
水素カリウム溶液（1.4ml）および２−プロパノ
ール（0.2ml）中の混合液を30分間パール振盪機
上40psiで水素添加する。次いで混合液を過し、
触媒を水（３×３ml）で洗浄する。合わせた液
および洗浄液をエチルアセテート−エチルエーテ
ルで抽出し次いで〜３mlに濃縮し、凍結乾燥す
る。生成白色粉末はすべての点で天然のチエナマ
イシンと一致している。 実施例 19 ベンジル（４−Ｓ）−アゼチジン−２−オン−
４−カルボキシレートの製造 ジベンジル（Ｓ）−アスパルテートｐ−トルエ
ンスルホン酸塩（48.6ｇ，0.1モル）、ジエチルエ
ーテル（300ml）、水（100ml）および飽和水性炭
酸カリウム（50ml）の混合液を激しく振盪する。
層を分離し、水性部分をさらにエーテル（２×
100ml）で抽出する。合わせたエーテル抽出物を
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過
して真空下で蒸発させ、ジベンジル（Ｓ）−アス
パルテート（31.5ｇ）を水の白色液体として生じ
る。 無水ジエチルエーテル（200ml）中ジベンジル
（Ｓ）−アスパルテートを氷浴中で冷却し、窒素雰
囲気下で撹拌し一方トリメチルクロロシラン
（12.7ml，0.1モル）およびトリエチルアミン
（14.0ml，0.1モル）を２，３分にわたつて連続的
に添加する。冷却浴を除去し、混合液を室温で２
時間撹拌する。次いで混合液を窒素包囲下、半融
ガラス漏斗、真空窒素挿入口および機械的撹拌器
を備えた１の三つ口丸底フラスコに過する。
追加の無水エーテル（２×50ml）を使用してトリ
エチルアンモニウムハイドロクロライドの沈澱物
を洗浄する。沈澱物を含有する漏斗を滴下漏斗に
置き換え、ジベンジル（４Ｓ）−Ｎ−トリメチル
シリル−アスパルテートのエーテル液を氷浴中
で冷却し窒素雰囲気下で撹拌する一方エーテル中
の2.1Mt−ブチルマグネシウムクロライド（48
ml，0.1モル）を９分にわたつて滴加する。ゴム
様沈澱物が添加の間生成する。次いで冷却浴を除
去し、混合液を室温で一晩放置させておく。 混合液を氷浴中で冷却し、激しく撹拌する一方
アンモニウムクロライド飽和2N塩酸（100ml）を
２，３分にわたつて添加する。さらに数分激しく
撹拌した後、混合液を水（100ml）およびエチル
アセテート（100ml）で希釈しそして層を分離す
る。水性部分をエチルアセテート（２×100ml）
で抽出する。合わせた有機溶液を水（100ml）、５
％水性重炭酸ナトリウム（100ml）および塩水
（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
過して、真空下で黄色の半固体に蒸発させる。
メチレンクロライド（100ml）−石油エーテル
（300ml）でこの物質を結晶化してアゼチジン生成
物（8.2ｇ）をオフホワイト末として生成する。
母液を蒸発させ残渣をジエチルエーテルで結晶化
して追加の生成物（2.5ｇ）を薄黄色の生成物を
得る。二つの生成物を合わせメチレンクロライド
で再結晶してベンジル（４Ｓ）−アゼチジン−２
−オン−４−カルボキシレート（9.5ｇ）をほと
んど無色の結晶として生成する。m.p.139〜
141゜；［α］D＝−40.5゜（C2.0CHCl3中）：IR
（CHCl3）3425，1778，1746cm-1；1HNMR
（CDCl3）δ3.00（ddd，Ｈ−3β），3.35（ddd，Ｈ−
3α），4.20（dd，Ｈ−４），5.22（Ｓ，CH2φ），6.48
（ｍ，NH），7.35（Ｓ，フエニル）；質量スペクト
ルｍ／e205（M+），163，91，70，43。 実施例 20 （４Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
４−（２，２−（トリメチレンジチア）−２−ト
リメチルシリルエチル］−アゼチジン−２−オ
ン 無水テトラヒドロフラン（25ml）中２−トリメ
チルシリル−１，３−ジチアン（3.78ｇ，19.69
ミリモル）溶液を０℃で窒素下撹拌し、一方ヘキ
サン（20.67ミリモル）中ｎ−ブチルリチウムを
滴加する。生成溶液を０℃で15分間撹拌し、次い
で−78℃に冷却する（ドライアイス−アセトン）。
無水テトラヒドロフラン20ml中（４Ｓ）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−４−ヨードメチルア
ゼチジン−２−オン（6.40ｇ，19.69ミリモル）
溶液を約５分にわたつてスポイトで徐々に添加す
る。生成溶液を−78℃で１時間撹拌し、次いで飽
和水性塩化アンモニウム溶液（10ml）を添加して
止め、室温（22℃）に暖めておく。混合液をエチ
ルエーテル（200ml）および水（100ml）を含有す
る分液漏斗に注ぎ入れる。有機層を分離し塩水で
洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を真空内で除去し黄色油を生成する。この物質を
短いシリカゲルカラム（石油エーテル中25％エー
テル）で過し（４Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−４−［２，２（トリメチレンジチア）−
２−トリメチルシリルエチル］−アゼチジン−２
−オン6.15ｇ（80％）を白色固体として得る。m.
p.71〜73℃、NMR（CDCl3）δ3.9（1H，ｍ，Ｈ−
５），2.2〜3.6（8H，重複ｍ），δ2.0（2H，ｍ，
SCH2CH2CH2S），δ0.99（9H，Ｓ±Si），δ0.23
（15H，br，Ｓ，（ＣＨ 3）2Siおよび（ＣＨ 3）3Si），
IR（CHCl3）2930，2855，1723cm-1。 実施例 21 （３，Ｒ，Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−［２，２−（トリメチレンジチア）−
２−トリメチルシリルエチル］−アゼチジン−
２−オン 無水テトラヒドロフラン（40ml）中ジイソプロ
ピルアミン（10.5ミリモル）溶液を−78℃に（ド
ライアイス−アセトン）冷却し窒素雰囲気下で撹
拌する一方、ヘキサン（10.5ミリモル）中ｎ−ブ
チルリチウムをスポイトで徐々に添加する。15分
後、無水テトラヒドロフラン（12ml）中（４Ｓ）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−［２，
２−（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリ
ルエチル］−アゼチジン−２−オン（10.0ミリモ
ル）をスポイトで徐々に添加する。生成溶液をア
セトアルデヒド（30.0ミリモル）を添加する前に
−78℃で20分間撹拌する。さらに−78℃で10分
後、反応を飽和水性塩化アンモニウム溶液（10
ml）を添加することによつて止め、室温に暖めて
おく。反応混合液をエチルアセテート（150ml）
で希釈し、2.5N塩酸溶液（50ml）および塩水
（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
真空内で溶媒を除去して白色固体（4.6ｇ）を得、
シリカゲル（１：１、エーテル：石油エーテル）
250ｇでクロマトグラフイ処理して全重量4.185ｇ
を有する四つの主な生成物留分を得る（96.7％）。
留分No.１−Rf＝0.62、85mg。留分No.２−Rf＝
0.43、1.96ｇ（45％）、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−３−［（Ｓ）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−［２，２−（トリメチレンジチ
ア）−２−トリメチルシリルエチル］−アゼチジン
−２−オン。留分No.３−Rf＝0.34、150mg混合液。
留分No.４−Rf＝0.28、2.0ｇ（46％）、（３Ｓ，４
Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［２，２−
（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリルエ
チル］−アゼチジン−２−オン。 実施例 22 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−（１−オキソエチル）−４−［２，２−
（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリル
エチル］−アゼチジン−２−オン 段階Ａ： 無水テトラヒドロフラン（25ml）中ジイソプロ
ピルアミン（6.0ミリモル）溶液を−78℃に（ド
ライアイス−アセトン）冷却し、窒素雰囲気下で
撹拌する一方、ヘキサン中（6.0ミリモル）ｎ−
ブチルリチウムをスポイトで添加する。15分後、
無水テトラヒドロフラン（３ml）中（4S）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−［２，２−（ト
リメチレンジチア）−２−トリメチルシリルエチ
ル］−アゼチジン−２−オン（3.0ミリモル）溶液
をスポイトで滴加する。生成溶液を−78℃で30分
間撹拌し、次いでテフロン管を通してＮ−アセチ
ルイミダゾール（6.0ミリモル）および無水テト
ラヒドロフラン（25ml）の混合液に−78℃で添加
する。生成した黄色反応混合液を−78℃で10分間
撹拌し次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液を添
加することによつて止める。反応混合液をエーテ
ル（200ml）に注ぎ入れ、2.5N塩酸溶液（50ml）、
水（50ml）および塩水で抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。真空内で溶媒を除去して黄色油を
得、シリカゲル（エーテル−石油エーテル）
（１：２）でクロマトグラフイ処理して（３Ｓ，
４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
（１−オキソエチル）−４−［２，２−（トリメチレ
ンジチア）−２−トリメチルシリルエチル］−アゼ
チジン−２−オンを生成する。 段階Ｂ： トリフルオロ酢酸無水物（6.0ミリモル）を−
78℃で無水メチレンクロライド（10ml）中ジメチ
ルスルホキサイド（8.0ミリモル）溶液にスポイ
トで添加する。生成混合物を−78℃で20分間撹拌
し、その間に白色沈澱物が生成する。無水メチレ
ンクロライド（10ml）中（３RS，４Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（RS−１−ヒ
ドロキシエチル）−４−［２，２−（トリメチレン
ジチア）−２−トリメチルシリルエチル］−アゼチ
ジン−２−オン（4.0ミリモル）溶液をスポイト
で添加し、生成混合液を−78℃で40分間撹拌す
る。トリエチルアミン（11.2ミリモル）をスポイ
トで添加し、冷却浴を除去する。１時間後、反応
混合液をCH2Cl2（100ml）で希釈し、2.5N塩酸溶
液（50ml）、水（50ml）および塩水で洗浄して、
硫酸マグネシウムで乾燥する。上記の通り精製し
て（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−（11−オキソエチル）−４−［２，２−
（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリルエ
チル］−アゼチジン−２−オンを生成する。
NMR（CDCl3）4.23（1H，BrS，Ｈ−６），δ4.2
（1H，ｍ，Ｈ−５），δ2.1〜3.2（6H，ｍ），δ2.27
（3H，Ｓ，ＣＨ 3−Ｃ＝０），δ2.0（2H，ｍ，
SCH2CＨCH2S），δ0.96（9H，Ｓ，±Si），δ0.25
（15H，br.S（ＣＨ 3）2Siおよび（ＣＨ 3）2Si）。 実施例 23 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−［２，２−（トリメチレンジチア）−２−トリ
メチルシリルエチル］アゼチジン−２−オン テトラヒドロフラン溶液中Ｋ−セレクトライド
（カリウムトリ−sec−ブチルボロハイドライド）
（4.8ミリモル）を室温で無水エーテル（20ml）中
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（１−オキソエチル）−４−（２，２−トリ
メチレンジチア）−２−トリメチルシリルエチル］
−アゼチジン−２−オン（2.0ミリモル）および
ヨウ化カリウム（2.0ミリモル）混合液にスポイ
トで滴加する。生成混合液を室温で2.5時間撹拌
し、次いで氷酢酸（9.6ミリモル）を添加して止
める。生成混合液をエチルアセテート（50ml）で
希釈し、セライトで過する。溶媒を真空内で除
去し、油を得、シリカゲル（１：１、エーテル、
石油エーテル）でクロマトグラフイ処理して（３
Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［２，
２−（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリ
ルエチル］−アゼチジン−２−オンを白色固体と
して得る。NMR（CDCl3＋D2O），δ4.23（1H，
dq，Ｊ＝7.5，７，Ｈ−８），δ3.78（1H，ddd，Ｊ
＝7.5，３，2.2，Ｈ−５），δ3.18（1H，dd，7.5，
2.2，Ｈ−６），δ2.5〜3.0（4H，ｍ，−SCＨ 2CH2C
Ｈ2S−），δ2.35（2H，ｍ，【式】），δ2.0 （2H，ｍ，SCH2CＨ 2CH2S），δ1.33（3H，ｄ，Ｊ
＝７，ＣＨ 3−），δ0.98（9H，Ｓ，±Si），δ0.26
（15H，br，Ｓ，（ＣＨ 3）2Si＋（ＣＨ 3）3Si）。 実施例 24 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−（２−オキソ−２−トリメチルシリルエチル）
−アゼチジン−２−オン ５％水性メタノール（25ml）中酸化水銀（6.93
ミリモル）、塩化水銀（10.2ミリモル）および
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［２，
２−（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリ
ルエチル］−アゼチジン−２−オン（4.62ミリモ
ル）混合液を還流下、45分間加熱する。この時間
の間に反応混合液の色がオレンジ色からオフホワ
イトに変化する。混合液を冷却し、過して滓
を数回メタノールで洗浄する。合わせた液およ
び洗浄液を真空内で〜５mlに濃縮し、次いでエチ
ルアセテート（100ml）で希釈し、そして飽和水
性塩化アンモニウム溶液（２×50ml）および塩水
で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空内で濃縮して薄黄色の油を生成する。こ
の物質をシリカゲル（エーテル）でクロマトグラ
フイ処理し（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−（２−オキソ−２−トリメチルシリルエ
チル）−アゼチジン−２−オン1.38ｇ（87％）を
白色固体として生成する。m.p.82〜84℃、NMR
（CDCl3−D2O），δ3.6〜4.3（2H，ｍ，Ｈ−５，Ｈ
−８），δ3.12（2H，ABの中心のｄ，Ｊ＝18.4，
8.5，【式】），δ2.7（1H，dd，Ｊ＝7.5， ２，Ｈ−６），δ1.27（3H，ｄ，Ｊ＝6.5，ＣＨ 3
−），δ0.99（9H，Ｓ，±Si），δ0.3（15H，br.S，
（ＣＨ 3）3Siおよび（ＣＨ 3）2Si）。IR（CHCl3）
3450，2930，2855，1737，1635cm-1。 実施例 25 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−カルボキシメチル−アゼチジン−２−オン ｍ−クロロ過安息香酸（1.00ミリモル）をクロ
ロホルム（４ml）中（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−［２−オキソ−２−トリメチルシ
リルエチル）−アゼチジン−２−オン（1.00ミリ
モル）溶液に添加する。生成溶液を還流下４時間
加熱し、次いで冷却して真空内で濃縮し、そして
残渣をシリカゲル（メチレンクロライド中２％氷
酢酸）でクロマトグラフイ処理する。（3S，4R）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−４−カルボキシメチ
ル−アゼチジン−２−オン238mg（83％）を無色
の固体として単離する。Rf＝0.25，NMR（CDCl3
およびD2O），δ3.6〜4.3（2H，ｍ，Ｈ−５，Ｈ−
８），δ2.98（1H，dd，Ｊ＝７，2.1H−６），δ2.7
（2H，ABq−ＣＨ 2CO2Hのｄ），δ1.29（3H，ｄ，
Ｊ＝６，CH3−），δ0.95（9H，Ｓ，Si±），δ0.25
（6H，Ｓ，（ＣＨ 3）2−Si）。 実施例 26 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−オキソプロピル）−アゼチジン−２−オ
ン １，1′−カルボニルジイミダゾール（1.10ミリ
モル）を室温で無水テトラヒドロフラン（５ml）
中（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
カルボキシメチル−アゼチジン−２−オン（1.0
ミリモル）溶液に一部分で添加する。生成溶液を
室温で６時間撹拌する。二番目のフラスコにマグ
ネシウムエチラート（５ミリモル）を無水テトラ
ヒドロフラン（25ml）中マロン酸のモノ−ｐ−ニ
トロベンジルエステル（10ミリモル）溶液に一部
分で添加する。生成混合液を１時間撹拌し、次い
でテトラヒドロフランをポンプで除去し、ゴム様
残渣をエーテルと研和し、オフホワイト固体とし
てマグネシウム塩を生成する。次いでこのマグネ
シウム塩の1.1ミリモルを最初の反応フラスコに
添加し、生成混合液を室温で18時間撹拌する。次
いで反応混合物をエーテル50mlに注ぎ入れ、
0.5N塩酸溶液（20ml）、水（20ml）、飽和水性重
炭酸ナトリウム溶液（20ml）、塩水で洗浄して硫
酸マグネシウムで乾燥する。真空内で除去して油
を生成し、シリカゲル（エーテル）でクロマトグ
ラフイ処理して（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−オキソプロピル）−アゼチジン−２
−オンを生成する。NMR（CDCl3−H2O）δ8.24，
8.10，7.52，７，38（2H，AB，芳香族），δ5.26
（2H，Ｓ，−ＣＨ 2−Ar），δ3.5〜4.2（2H，ｍ，Ｈ
−５，Ｈ−８），δ2.6−3.3（3H，ｍ，Ｈ−６，
【式】），δ1.3（3H，ｄ，Ｊ＝6.6，ＣＨ 3 −），δ0.98（9H，Ｓ，±Si−），δ0.25（6H，Ｓ，
（ＣＨ 3）2Si）。 実施例 27 （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−オキソプロピル）−アゼチジン
−２−オン ９：１（ｖ／ｖ）メタノール−水20ml中（３Ｓ，
４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−（３−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプ
ロピル）−アゼチジン−２−オン（1.0ミリモル）
溶液を０℃に冷却する。濃塩酸（0.34ml）を添加
し、生成溶液を０℃で15分間撹拌し、次いで室温
に暖めておく。室温で2.5時間後反応混合液をエ
チルアセテート（25ml）で希釈し、水（10ml）お
よび塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空内で濃縮して（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−４−（３−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル）−
アゼチジン−２−オンを生成する。 本発明の別の実施の態様としては以下のものが
ある。 １ （式中R2およびR3は１〜６個の炭素原子を有
する低級アルキル、フエニル、ベンジル、メトキ
シベンジルまたはトリチルからそれぞれ選択され
たものである。R′は容易に除去できる保護基ま
たは水素である。R8は１〜６個の炭素原子を有
する低級アルキルまたはフエニルであるまたは
R2およびR3で（−CH2−）3を生成する。） からなる群から選択された化合物。 ２ R′が３〜12個の炭素原子を有するトリ低級
アルキルシリルであり、R8は１〜３個の炭素
原子を有するアルキルまたはフエニルであるそ
してR2およびR9は（−CH2）−3または各々１〜３
個の炭素原子を有するアルキルである前１項記
載の化合物。 ３ を酸化して を生成し、R7O2CCH2CO で処理して （式中R7およびR′は容易に除去できる保護基
である。） を生成することを特徴とする の製造方法。 ４ を酸化して を生成し次いで（R7CO2CCH2CO2）2Mgで処理し
て （式中R7およびR′は容易に除去できる保護基
である。）を生成することを特徴とする の製造方法。 ５ 構造： （式中Ｒは容易に除去できる閉塞基である。） を有する化合物。 ６ Ｒがアルキル部分が各１〜６個の炭素原子を
有するトリアルキルシリルである前５項記載の
化合物。 ７ Ｒが（ｔ−ブチル）ジメチルシリルである前
６項記載の化合物。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ （式中R7は容易に除去できる保護基である。）
で表される化合物。 ２ を酸化して を生成し、次いで１，1′−カルボニルジイミダゾ
ールと反応させることで活性化して を生成し、さらに（R7O2CCH2CO2）2Mgで処理
して （式中、R7およびR′は容易に除去できる保護
基である。）を生成することを特長とする の製造方法。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8668707B2 (en) | 2006-03-13 | 2014-03-11 | Pneumrx, Inc. | Minimally invasive lung volume reduction devices, methods, and systems |
| US9402632B2 (en) | 2006-03-13 | 2016-08-02 | Pneumrx, Inc. | Lung volume reduction devices, methods, and systems |
| US9402633B2 (en) | 2006-03-13 | 2016-08-02 | Pneumrx, Inc. | Torque alleviating intra-airway lung volume reduction compressive implant structures |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3276316D1 (en) * | 1981-08-27 | 1987-06-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Carbapenam compound and processes for the preparation thereof |
| HU184495B (en) * | 1981-12-30 | 1984-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new azetidinone-acetic acids |
| HU184496B (en) * | 1981-12-30 | 1984-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new azetidinon-acetic acid derivatives |
| HU185081B (en) * | 1981-12-30 | 1984-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing azetidinone-acetic acid derivatives |
| JPS58167566A (ja) * | 1982-03-27 | 1983-10-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | （４ｒ）−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン及びその誘導体の製法 |
| HU190404B (en) * | 1982-07-30 | 1986-09-29 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing amino-lactone-carboxylic acid |
| HU187424B (en) * | 1982-11-05 | 1986-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new azetidinyl-acetic acids |
| CA1220215A (en) * | 1983-03-07 | 1987-04-07 | Yasutsugu Ueda | Carbapenem intermediates |
| HU188913B (en) * | 1983-06-23 | 1986-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar,Rt,Hu | Process for producing new azetidinyl-acetic acid esters |
| NZ214691A (en) * | 1984-12-27 | 1988-08-30 | Sumitomo Pharma | The preparation of carbapenem derivatives and beta-lactam intermediates |
| DE69329939T2 (de) * | 1992-04-28 | 2001-06-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Verfahrenzur Abspaltung von Silylschutzgruppen aus geschützten HO-Gruppen |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4174316A (en) * | 1978-08-14 | 1979-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-Iodomethylazetidin-2-one |
-
1980
- 1980-07-14 PT PT71553A patent/PT71553B/pt unknown
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- 1980-07-23 JP JP10106380A patent/JPS5620571A/ja active Granted
-
1988
- 1988-08-23 JP JP63207476A patent/JPS6479147A/ja active Granted
-
1989
- 1989-07-10 JP JP1177866A patent/JPH02160763A/ja active Granted
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8668707B2 (en) | 2006-03-13 | 2014-03-11 | Pneumrx, Inc. | Minimally invasive lung volume reduction devices, methods, and systems |
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