JPH0477434A - 顆粒球コロニー刺激因子の眼粘膜適用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本主所Ω丘立 本発明は、顆粒球コロニー刺激因子（以後“ＧＣＳ　Ｆ
　”と略す。）の非注射剤の一種として、眼粘膜に適用
して薬効を得るための製剤に関する。

本生肌夏背景 近年においてはＭ患者、＊器移植患者を始めとして、各
種怒染症の化学療法において耐性菌の発生、菌交代現象
、弱毒菌感染症などが臨床上重大な問題となっており、
そのため抗生物質、合成抗菌剤等による化学療法以外に
、惑染菌宿主の防禦機能を活性化し得る化合物または物
質を用いて上記化学療法の根本的な問題の解決を図ろう
とする療法が注目されている。例えば、細菌感染の初期
には宿主のもつ防禦機能のうち白血球の画賛食作用が最
も強く影響すると考えられており、Ｇ−Ｃ３Ｆを用いて
好中菌の増殖、分化成熟を促進することにより宿主の感
染防禦機能の亢進を図ることが臨床上試みられ、かなり
の成果を上げている。

これまで上記各種感染症患者に対してＣ−Ｃ５Ｆ療法を
実施するに際しては、注射剤を用いて点滴静注、ワンシ
ョット静注もしくは皮下、皮肉注射などが行われている
。しかし注射剤の使用は院内での使用のみに限定され、
自宅療養中の患者への広範囲なＧ−Ｃ３Ｆの適用には注
射剤以外の荊形または製剤が必要となる。既に本出願人
はＧ−Ｃ３Ｆの経口製剤について特願昭６３−１９１１
８５として特許出願中である。しかしながらより広汎な
剤層の提供および眼局所疾患への通用などを考慮すれば
、経口剤以外の製剤への需要が存在する。

オ虜Ｕ 本発明は、このような需要を満たすため、眼局所疾患の
処置のため、あるいは適用眼粘膜から吸収後金身性に作
用し得るＧ−Ｃ５Ｆの眼粘膜通用製剤を提供する。

一面において本発明は、水性媒体中にＧ−Ｃ３Ｆを含有
することを特徴とするＧ−Ｃ３Ｆの眼粘膜適用製剤に関
する。

他の面において、本発明は、遊離カルボキシル基を有す
る生理的に無害な合成もしくは半合成ポリマーのフィル
ム中にＧ−Ｃ３Ｆを均一に分散してなるＧ−Ｃ３Ｆの眼
粘膜適用製剤に関する。

狂１旦梵１隻履探 Ｇ−Ｃ３Ｆは、ヒトＧ−Ｃ３Ｆ産生細胞を培養すること
によっても得られるが、最近遺伝子組換え技術を使用し
て比較的多量に高力価の製品が得られるようになった。

本発明においてはそのいずれも使用することができるが
、例えばＰＣＴ／ＷＯ３７１０１１３２に開示された方
法によって製造した組換えＧ−Ｃ５Ｆを用いるのが好ま
しい。

本発明の点眼用液剤は、水性媒体中Ｇ−Ｃ３Ｆを含む。

水性媒体は生理食塩水、または生理的に許容し得る緩衝
液（リン酸、ホウ酸、酢酸など）が−船釣である。点眼
液中のＧ−Ｃ３Ｆの含有量は微量でよく、例えば５μｇ
／ｄ、１０μｇ／ｌｄまたはそれ以上、例えば５０μｇ
／ｌＮ’１Ｍ度でよい。

点眼液はＧ−Ｃ３Ｆの眼粘膜吸収を助けるため非イオン
界面活性剤を含むことができ、それらは使用濃度におい
て生理的に無害である限り公知のものを使用し得る。そ
のような界面活性剤の例は、ソルビタン脂肪酸エステル
、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンラ
ノリン、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、
脂肪酸アルカノールアミド、ショ糖脂肪酸エステルなど
がある。その濃度は使用する特定の界面活性剤の種類お
よび点眼液中のＧ−Ｃ３Ｆ濃度に依存するが、一般に少
なくともＧ−Ｃ３Ｆと等しい濃度で使用され、場合によ
り０．１％以上の濃度も使用し得る。点眼液は、所望に
より等張化剤（例えば塩化ナトリウムなど）、緩衝側（
例えばホウ酸、リン酸−水素ナトリウム、リン酸二水素
ナトリウム、酢酸ナトリウムなど）、保存剤（例えば塩
化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタ
ノールなど）、安定剤または増粘剤（例えば乳糖、マン
ニトール、マルトース、ヒアルロン酸ナトリウム、コン
ドロイチン硫酸、ポリアクリル酸ナトリウムなど）のよ
うな点眼剤に通常用いられる添加剤を含むことができる
。

本発明はまた、マトリックスとして遊離カルボキシル基
を有する生理的に無害な合成もしくは半合成ポリマーの
フィルム中にＧ−Ｃ３Ｆを均一に分散してなるＧ−Ｃ３
Ｆの眼粘膜適用固形製剤を提供する。遊離カルボキシル
基を有する合成もしくは半合成ポリマーとは、錠剤、カ
プセル、顆粒等に腸溶性フィルムをコーティングするた
めに用いられるポリマーを意味する。そのようなポリマ
ーの例には、セルロースアセテートフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメ
チルエチルセルロース、メタクリル酸−メタクリル酸メ
チルコポリマー等がある。本発明の眼粘膜通用製剤は、
これらのポリマーを有機溶媒に溶解し、Ｇ−Ｃ３Ｆの所
望量を加えて分散した後注型し、フィルム状に成形する
ことによって得られる。Ｃ−Ｃ３Ｆは一回の投与量が例
えば１〜５００μｇとなるように添加される。

このフィルム状製剤を眼粘膜へ通用するとき、フィルム
は涙液により膨潤し、溶出したＧ−Ｃ３Ｆが粘膜から吸
収されて比較的長時間その薬効を発揮する。

実施例１ 点眼液１００ｄ中 Ｇ＝Ｃ５Ｆ　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇマンニ
トール　　　　　　　　　　５００ａ＋ｇＴｗｅｅｎ　
８０　（ポリソルベート８０）　　　　　　４１１１ｇ
ＨＣＯ−６０（ポリオキシエチレン　　　　５０Ｍ水素
化ヒマシ油） ｌＯｍＭｆＩ￥酸緩衝液、ｐＨ４，０適量酢酸緩衝液の
一部を取り、これへ他の成分を添加してよくかきまぜ、
残りの酢酸緩衝液を全量が１００〆となるように加えて
攪拌、溶解した後、滅菌濾過して点眼液とする。

四カバ展 上で得られた点眼液剤の１０μｌを体重３００ｇのラッ
トの片眼ずつ双方の眼に点眼により投与した。適用前お
よび通用後４８時間にわたってラット尾動脈より採血し
、血液中の白血球数の動態を観察した。適用前の白血球
数を１とし、通用後４８時間の変化を指数で表わしたグ
ラフを第１図に示す。図から適用後直ちに白血球数が増
加し、１２時間接ピークに達した後、４８時間以上効力
が持続することがわかる。

実施例２ フィルム　゛　ノ＋１ あらかしめ凍結乾燥を施したＧ−Ｃ３Ｆ５００μｇまた
は２５０μｇと、ＨＰ５５（ヒドロキプ４゜ロピルメチ
ルセルロースフタレート）１００ｕｇとをメタノール：
液化メチレン（３：１０）混液０、７５　ｄ中に溶解す
る。溶液をガラス製の型に流し込み、風乾してフィルム
状製剤を得る。

四力跋脹 作成したフィルム製剤を５等分に切断し、ペンドパルビ
タール麻酔上体重３００ｇのラットの下まぶた粘膜上に
適用する。適用前および適用後７２時間にわたってラッ
ト尾動脈より採血し、血液中の白血球数の動態を観察し
た。対照ラット群としてはＧ−Ｃ３Ｆを含有しないブラ
シボーフィルム裂開を作成し、投与群と同様な実験を行
った。

適用前の白血球数を１とし、適用後７２時間の変化を指
数で表わしたグラフを第２〜４図に示す。

第２図は対照群（ブラシボー）、第３図は低用量（５０
μｇ）群、第４図は高用量（１００μｇ）群である。血
中の白血球数はＧ−Ｃ３Ｆのフィルム製剤適用後上昇し
、その上昇の割合には投与量に比例したレスポンスが認
められる。

【図面の簡単な説明】

第１図はラットへ点眼液としてＧ−Ｃ３Ｆを投与したと
きの血中白血球数の動態を示すグラフ、第２図、第３図
および第４図は眼粘膜適用フィルム製剤としてＧ−Ｃ３
Ｆを投与したときの血中白血球数の動態を示すグラフで
あり、第２図は対照群、第３図は低用量群、第４図は高
用量群である。 １１１図 第２図 第３図 第４図

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）水性媒体中に、顆粒球コロニー刺激因子を含有す
   ることを特徴とする顆粒球コロニー刺激因子の眼粘膜適
   用液剤。
2. （２）遊離カルボキシル基を有する生理的に無害な合成
   もしくは半合成ポリマーのフィルム中に顆粒球コロニー
   刺激因子を均一に分散してなる顆粒球コロニー刺激因子
   の眼粘膜適用固形製剤。