JPH0565221A - 眼科用微小球 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】本発明は、眼局所に投与し得る薬剤を高分子化
合物からなる微小球に含有せしめ、かかる微小球を点眼
剤、眼軟膏剤、眼用ゲル剤等に使用し、眼局所に投与さ
れた薬物の放出を効果的に制御しようとするものであ
る。 【構成】生体の体液付近のｐＨ領域で溶解、膨潤する高
分子化合物の微小球中に眼局所に投与し得る薬剤を含有
させて得られる微小球を利用して薬剤の放出制御を行う
ものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、眼科領域の疾患の治療
等のために使用される微小球に関する。さらに詳細に
は、眼科用薬剤を含有する、限られたｐＨ領域で溶解、
膨潤する高分子化合物の微小球であって、水溶液中で不
安定な眼局所に適用し得る薬剤を安定に保持し、該薬剤
の溶出を効果的に制御しうる眼科用微小球に関するもの
である。

【０００２】ここにいう「溶出を効果的に制御する」と
いう文言は、弱酸性領域では薬剤の溶出を抑制し、生理
的ｐＨ領域では所望の期間、ほぼ０次の速度で薬剤を溶
出することを意味する。

【０００３】

【従来の技術】眼科領域において、薬物を局所投与する
場合には、点眼剤の使用、軟膏剤の塗布、注射剤の使用
等が行われるが、もっとも簡便であり、患者にとって苦
痛を与えない投与方法は、液剤の点眼によるものであ
る。しかし、従来の点眼剤は、その効果を発揮するため
には、１日に少なくとも２ないし４回、場合によって
は、さらに点眼回数を多くする必要がある。そのため、
眼に投与される薬物の生物学的利用率を高めるために、
薬物の持続性を高めることを目的として軟膏剤、ゲル
剤、挿入剤等の剤形が検討されている。これらの剤形
は、持続性という点では点眼剤に勝るものがあるけれど
も、眼における異物感があったり、挿入剤の場合には結
膜嚢からの脱落等の問題がいまだに解決されてはいな
い。

【０００４】一方、点眼可能な溶媒中に薬剤を懸濁させ
た懸濁点眼剤についても種々の検討がなされており、懸
濁粒子の大きさを約２５μｍとした場合に粒子が前眼部
によく保持されることが知られている〔ジェイ・ダブリ
ュ・シーグら（Ｓｉｅｇ，Ｊ．Ｗ． ｅｔ ａｌ．）、
ジャーナル・オブ・ファーマシューチカル・サイエンス
（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）第６９巻、８６３−８６
４頁（１９８０）。また、ポリ乳酸、ポリシアノアルキ
ルアクリレートを微小球担体として用いた眼科用製剤に
ついても知られている〔ヴィ・ヴィドマーら（Ｖｉｄｍ
ａｒ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．）、ジャーナル・オブ・マイ
クロエンカプシュレイション（Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａ
ｐｓｕｌａｔｉｏｎ），第２巻、２８９−２９２頁（１
９８５）、エル・マーシャル―ホイッスラーら（Ｍａｒ
ｃｈａｌ−Ｈｅｕｓｓｌｅｒ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．）、イ
ンターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシュー
チクス（Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．）、第５８巻、
１１５−１２２頁（１９９０）〕が、これらの従来の技
術においては、懸濁点眼液に応用できる薬物が水に難溶
性の薬物に限られ、水に易溶性の薬物に応用したとき
は、ポリ乳酸、ポリシアノアルキルアクリレート等の微
小球から速やかに溶出してしまうため、溶出速度の制御
はきわめて困難であった。

【０００５】

【発明が解決しようとする問題点】高分子化合物からな
る微小球に封入された薬物は、それが不安定な薬物であ
っても微小球中に安定に保持されるという特徴を有して
いるので、涙液等の生体液の存在下に放出速度を効果的
に制御しうる眼科用の高分子化合物からなる微小球が出
現すれば、これを懸濁点眼液に利用することが可能とな
る。また、懸濁点眼液に限らず、このような眼局所に投
与可能な薬物を含有する高分子化合物からなる微小球を
軟膏剤やゲル剤に加工すれば、薬物の放出が制御された
眼軟膏や眼用ゲル剤が得られ、眼局所投与用の新しい剤
形が提供されることとなるので、この種の眼科用の高分
子化合物からなる微小球の開発が眼科医療の分野におい
て強く望まれているところである。

【０００６】

【問題点を解決するための手段】このような現況に鑑み
て、本発明者らは水溶性薬物の溶出を効果的に制御しう
る高分子化合物からなる微小球を求めて鋭意研究を続け
たところ、たとえば涙液等の生体の体液の液性、すなわ
ちｐＨ４〜８付近で溶解、膨潤する高分子化合物からな
る微小球に水溶性薬物を封入するときは、封入されてい
る薬物の放出を効果的に制御し得ることを知り、これを
眼局所投与剤に応用すれば極めて有利な眼局所投与用の
製剤が得られることを知った。本発明は、この新知見に
基づいて完成されたものである。

【０００７】すなわち、本発明は、眼局所投与可能な薬
剤を含有し、生体の体液付近のｐＨ領域で溶解、膨潤す
る高分子化合物からなる微小球である。

【０００８】本発明において使用される生体の体液付近
のｐＨ領域で溶解、膨潤する高分子化合物としては、た
とえばメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・
メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー、メタ
アクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、メタアクリ
ル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー、アクリル酸エ
チル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリ
メチルアンモニウムエチルコポリマー、メタアクリル酸
メチル・アクリル酸エチルコポリマーおよびポリビニル
アセタールジエチルアミノアセテート等がある。これら
は、それぞれ、ｐＨ４以下で溶解、ｐＨ５．５以上で溶
解、ｐＨ６以上で溶解、ｐＨ４〜８付近で膨潤、ｐＨ４
〜８付近で膨潤、またはｐＨ５．８以下で溶解する性質
を有する。

【０００９】これらの高分子化合物は、その溶解、膨潤
するｐＨがそれぞれに相違するので、これらを単独で、
または２種以上を適宜の割合に配合して使用することに
より、限られたｐＨ域で溶解、膨潤するように調整する
ことができる。

【００１０】これらの高分子化合物は、たとえばオイド
ラギットＬ、オイドラギットＳ、オイドラギットＲＳ等
の名称で市販されているもの（「オイドラギット」は商
品名である。それらの化学的組成については追って説明
する。）を便宜に使用することができる。上述したよう
に、これらの高分子化合物はいずれも生体の体液のｐＨ
付近、すなわちｐＨ４〜８付近で溶解、膨潤する性質を
有するので、本発明の目的に合致するものであるが、よ
り狭いｐＨ範囲で溶解、膨潤する性質を要求されるとき
は、単独での使用よりも、２種以上の配合物を使用する
のが適切である。

【００１１】本発明の眼科用微小球に含有させられる眼
局所に投与し得る薬物としては、眼科領域において局所
適用される水溶性の薬物ならばいずれであってもよく、
たとえば塩酸ピロカルピン、マレイン酸チモロール、エ
ピネフリン等の抗緑内障剤、たとえばピレノキシン等の
抗白内障剤、たとえばプラノプロフェン、グリチルリチ
ン酸、水溶性アズレン、メタスルホ安息香酸デキサメタ
ゾンナトリウム等の抗炎症剤、たとえばアンレキサノク
ス、クロモグリク酸ナトリウム等の抗アレルギー剤、た
とえばマレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒ
ドラミン等の抗ヒスタミン剤、たとえばイドクスウリジ
ン等の抗ウイルス剤、ゲンタマイシン、塩酸セフメノキ
シム、スルベニシリンナトリウム等の抗菌剤その他があ
る。

【００１２】本発明の眼科用微小球は、微小球の製造に
ついて一般に使用されている方法のいずれもが便宜に利
用され得る。すなわち、たとえば噴霧乾燥法、コアセル
ベーション法、液中乾燥法等のいずれを利用してもよ
い。これらの手段については、たとえば近藤保、小石真
純著、新版マイクロカプセル（１９８７）（三共出版株
式会社刊）等に詳細に記述されているので、これらの成
書の記載を参照することができる。具体的には、たとえ
ばＯ／Ｏ型液中乾燥法、Ｏ／Ｗ型液中乾燥法、Ｗ／Ｏ／
Ｗ型液中乾燥法等は特に有利な手段として推奨される
が、本発明の目的に反しないかぎり、これら以外の微小
球の製造法であっても適宜に利用しうる。上記の方法に
よって得られる本発明の眼科用微小球の平均粒子径は、
用いられる高分子化合物の種類や製造方法によっても異
なるが、通常１ないし７０μｍ程度である。本発明の眼
科用微小球の粒子径は好ましくは１０ないし３０μｍ程
度に調製するのがよい。

【００１３】このような手段を適用して眼科用に適用さ
れる本発明の微小球を製造するにあたっては、先に記載
した高分子化合物の微小球に眼局所に適用し得る薬剤が
含有せしめられるが、このような薬剤と高分子化合物と
の配合比率は、高分子化合物の種類、配合割合、薬剤の
種類、使用の目的等に応じて適宜に決定される。通常
は、高分子化合物１重量部に対して高分子化合物を約１
ないし１００重量部、好ましくは約５ないし５０重量部
の割合で混合するのがよい。

【００１４】本発明の眼科用微小球は、懸濁点眼剤とし
て使用する場合は、微小球を水性媒体中に懸濁させたも
のを点眼剤として使用することができる。眼軟膏剤とし
て使用するときは、通常使用される眼軟膏基剤中に均等
に分布するように練合して眼軟膏を製造する。また、ゲ
ル剤として利用するときは、ゲル状基剤中に充分に均一
に分散するように混合される。これらの製剤において
は、通常眼科用剤の製造に使用される賦形剤、懸濁剤、
ｐＨ調整剤、緩衝剤、等張化剤等を適宜に添加して使用
してもよい。また、場合によっては、本発明の目的に反
しないかぎり、微小球としない薬効成分を含有させるこ
ともできる。

【００１５】

【実施例】

実施例１〔塩酸ピロカルピン含有微小球〕 塩酸ピロカルピンと表１に示すアクリル酸系樹脂（商品
名「オイドラギット」）とを、表１に示す６種の組成と
なるように混合し、メタノール２０ｍｌに溶解した。こ
の溶液を大豆レシチン２ｇを溶解した綿実油１００ｍｌ
に、プロペラ型攪拌機で攪拌しつつ滴下し、滴下終了
後、約４０℃でメタノールを留去し、次いで遠心分離し
て、ノルマルヘキサンで洗浄すると、平均粒径１０〜３
０μｍの塩酸ピロカルピンを含有する微小球が得られ
た。得られた６種の微小球にそれぞれ表１に示すＮｏ．
１ないしＮｏ．６の番号を付した。

【００１６】本実施例および以下の各実施例において使
用した各種のオイドラギット（商品名）の化学的組成は
以下のとおりである。

【００１７】オイドラギットＬ−１００：メタアクリル
酸・メタアクリル酸メチルコポリマー（組成比＝１／
１）（分子量＝１３５，０００） オイドラギットＳ−１００：メタアクリル酸・メタアク
リル酸メチルコポリマー（組成比＝１／２）（分子量＝
１３５，０００） オイドラギットＲＳＰＭＬ：アクリル酸エチル・メタア
クリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモ
ニウムエチルコポリマー（組成比＝１／２／０．２）
（分子量＝１５０，０００） オイドラギットＲＳＰＭ ：アクリル酸エチル・メタア
クリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモ
ニウムエチルコポリマー（組成比＝１／２／０．１）
（分子量＝１５０，０００）

【００１８】

【表１】

【００１９】実施例２〔マレイン酸チモロール含有微小
球〕 マレイン酸チモロール０．０５ｇとオイドラギットＳ−
１００（商品名）０．５ｇとをとってメタノール２０ｍ
ｌに溶解し、大豆レシチン２ｇを溶解した綿実油１００
ｍｌをプロペラ型攪拌機で攪拌しながら、さきのメタノ
ール溶液を滴下した。滴下終了後約４０℃でメタノール
を留去し、遠心分離し、ノルマルヘキサンで洗浄する
と、平均粒径１０〜３０μｍのマレイン酸チモロールを
含有した微小球が得られた。

【００２０】実施例３〔ピレノキシン含有微小球〕 オイドラギット（商品名）０．５ｇをメタノール２０ｍ
ｌに溶解し、これにピレノキシン０．０１ｇを加えて均
一に分散させた。この溶液を、大豆レシチン２ｇを溶解
した綿実油１００ｍｌ中にプロペラ型攪拌機で攪拌しな
がら滴下し、滴下終了後約４０℃でメタノールを留去し
た。ついで残留物を遠心分離に付し、ノルマルヘキサン
で洗浄すると、平均粒径１０〜３０μｍのピレノキシン
を含有する微小球が得られた。用いたピレノキシンとオ
イドラギット（商品名）との組成比は表２のとおりであ
った。得られた３種の微小球にそれぞれ表２に示すＮ
ｏ．７ないしＮｏ．９の番号を付した。

【００２１】

【表２】

【００２２】実施例４〔プラノプロフェン含有微小球〕 オイドラギットＲＳＰＭ（商品名）０．５ｇをクロロホ
ルム１０ｍｌに溶解し、プラノプロフェン５０ｍｇを加
えて超音波処理に付して均一に分散させた。この分散液
をプロペラ型攪拌機を用いて攪拌しながら１％ポリビニ
ルアルコール水溶液１００ｍｌに滴下した。滴下終了
後、約４０℃でクロロホルムを留去し、遠心分離して得
られる残留物を蒸留水で洗浄すると、平均粒径１０〜３
０μｍのプラノプロフェンを含有する微小球が得られ
た。

【００２３】実施例５〔アンレキサノクス含有微小球〕 アンレキサノクス５０ｍｇをポリビニルアルコール２０
０ｍｇを含有する０．１規定水酸化ナトリウム溶液２ｍ
ｌに溶解し、オイドラギットＲＳＰＭ（商品名）０．５
ｇを溶解した塩化メチレン１０ｍｌに加え、超音波処理
によってエマルションを調製した。このエマルションを
１％ポリビニルアルコール溶液１００ｍｌにプロペラ型
攪拌機によって攪拌しながら滴下した。滴下終了後、約
４０℃で塩化メチレンを留去し、遠心分離に付し、残留
物を蒸留水で洗浄すると、平均粒径１０〜３０μｍのア
ンレキサノクスを含有する微小球が得られた。

【００２４】実施例６〔塩酸ピロカルピン含有微小球の
溶出試験〕 実施例１で調製した微小球をｐＨ５およびｐＨ７の１／
１５０Ｍ燐酸緩衝液に浸漬し、３７℃で振盪して微小球
からの塩酸ピロカルピンの試験管内試験での溶出量を測
定したところ、表３に示す結果が得られた。

【００２５】

【表３】

【００２６】実施例７〔塩酸ピロカルピン微小球点眼後
の家兎の瞳孔径の変化〕 実施例１で調製した塩酸ピロカルピンを含有する微小球
を家兎に点眼して、その瞳孔径の変化を観察した。塩酸
ピロカルピンを含有する微小球（実施例１においてＮ
ｏ．２およびＮｏ．４と番号を付したもの）を、塩酸ピ
ロカルピンの濃度として２％となるようにｐＨ５の燐酸
緩衝液に懸濁させた。実験の結果は図１に示すとおりで
あった。図１に示す結果から求めた平均薬効持続時間
は、表４に示すとおりで、微小球点眼群における薬効持
続時間は対照群よりも約２〜３倍長いことが分かった。

【００２７】

【表４】

【００２８】実施例８〔ピレノキシン含有微小球の溶出
試験〕 実施例３において調製したピレノキシンを含有する微小
球を、ｐＨ４およびｐＨ７の１／１５０Ｍの燐酸緩衝液
に浸漬し、３７℃で振盪してピレノキシンの溶出性を試
験した。その結果は表５に示すとおりであり、ｐＨ７で
は５分後には約３０〜７７％の溶出がみられたが、ｐＨ
４では２４時間後でも約３０％以下の溶出しかみられ
ず、ｐＨ依存的な溶出傾向を示した。表５中、試料の番
号は、実施例３における試料のＮｏ．に対応する。

【００２９】

【表５】

【００３０】実施例９〔微小球中のピレノキシンの安定
性〕 実施例３において調製したピレノキシンを含有する微小
球（Ｎｏ．９）をｐＨ４の１／１５０Ｍ燐酸緩衝液に浸
漬し、４０℃で振盪して、微小球中のピレノキシンの安
定性を観察したところ、表６に示す結果が得られた。こ
の結果に見られるように、４０℃で１週間振盪を継続し
たのちも、ピレノキシンは安定に保持されていたが、対
照としたピレノキシンの水溶液ではピレノキシンの含量
は約１／２に低下していた。

【００３１】

【表６】

【００３２】実施例１０〔点眼液の製造−１〕 実施例３で調製したピレノキシン含有微小球（試料Ｎ
ｏ．９）を使用して下記の処方によって点眼剤を調製し
た。 ピレノキシン含有微小球 ０．２ｇ ホウ酸 １．８ｇ エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ ポリソルベート８０ ０．０５ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ 滅菌精製水 １００ｍｌ 上記をｐＨ４，２９０ｍＯｓｍに調整する。

【００３３】実施例１１〔点眼液の製造−２〕 実施例４で調整したプラノプロフェン含有微小球を使用
して下記の処方によって点眼剤を調製した。 プラノプロフェン含有微小球 １．０ｇ リン酸二水素ナトリウム ０．１ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ ポリビニルアルコール ０．１ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ 滅菌精製水 １００ｍｌ 上記をｐＨ５，２９０ｍＯｓｍに調製する。

【００３４】実施例１２〔眼軟膏剤の製造〕 実施例２で調製したマレイン酸チモロール含有微小球に
流動パラフィンを少量ずつ加え、研和したのち、白色ワ
セリンに加え、均一になるまでかき混ぜて軟膏剤を調製
した。

【００３５】実施例１３〔眼用ゲル剤の製造〕 実施例５で調製したアンレキサノクス含有微小球をカル
ボキシビニルポリマー１％を含む水溶液（ｐＨ ７）に
加えて激しく攪拌したところ、微小球が均一に分散した
ゲル製剤が得られた。

【００３６】

【発明の効果】本発明の眼科用微小球は、弱酸性のｐＨ
領域では、それに含有されている局所に適用され得る眼
科用薬剤の溶出が抑制されるが、生体の体液の生理的ｐ
Ｈ付近では治療剤の溶出を効果的に制御することがで
き、また、微小球中に含有せしめられた薬物は、それが
溶液中で不安定なものであっても、安定に保たれるの
で、眼科領域における薬剤として極めて有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例７において試験した本発明による塩酸ピ
ロカルピンを含有する微小球を家兎に点眼したときの瞳
孔径の変化を、縦軸に瞳孔径（単位 ｍｍ）、横軸に時
間の経過（単位 分）をとって示した図である。

【符号の説明】

◇ は、対照群の瞳孔径の変化を示す。 ＋ は、実施例１で調製した試料Ｎｏ．２を点眼した群
の瞳孔径の変化を示す。 □ は、実施例１で調製した試料Ｎｏ．４を点眼した群
の瞳孔径の変化を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 45/00 ＡＢＬ 8415−4Ｃ ＡＤＸ 47/32 Ｄ 7329−4Ｃ

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 眼局所に適用し得る薬剤を含有する生体
   の体液付近のｐＨ領域で溶解、膨潤する高分子化合物の
   微小球からなることを特徴とする眼科用微小球。
2. 【請求項２】 生体の体液付近のｐＨ領域で溶解、膨潤
   する高分子化合物が、メタアクリル酸・アクリル酸エチ
   ルコポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル
   コポリマー、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル
   ・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコ
   ポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチルコ
   ポリマー、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチ
   ル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーお
   よびポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートか
   ら選択される１種もしくは２種以上の混合物である請求
   項１記載の眼科用微小球。
3. 【請求項３】 眼局所に適用し得る薬剤が抗緑内障剤、
   抗白内障剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー
   剤、抗ウイルス剤および抗菌性物質から選択される１種
   もしくは２種以上の混合物である請求項１または請求項
   ２記載の眼科用微小球。