JPH047747B2 - - Google Patents
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- JPH047747B2 JPH047747B2 JP59061665A JP6166584A JPH047747B2 JP H047747 B2 JPH047747 B2 JP H047747B2 JP 59061665 A JP59061665 A JP 59061665A JP 6166584 A JP6166584 A JP 6166584A JP H047747 B2 JPH047747 B2 JP H047747B2
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- Japan
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- dihydrogen phosphate
- tetrahydrobiopterin
- synthesis method
- hydrogenation
- hydrogenation catalyst
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、（6R）テトラヒドロビオプテリンを
合成するための方法に関する。
合成するための方法に関する。
（6R）−テトラヒドロビオプテリンすなわち
（6R）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−（Ｌ−
エリスロ−１，２−ジヒドロキシプロピル）−５，
６，７，８−テトラヒドロプテリジンは、芳香族
アミノ酸水酸化酵素の補酵素であるとともに、神
経伝達物質ならびにホルモンとして重要なカテコ
ールアミンおよびインドールアミンの生合成に必
須の化合物であり、次の一般式で示される構造を
有している。
（6R）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−（Ｌ−
エリスロ−１，２−ジヒドロキシプロピル）−５，
６，７，８−テトラヒドロプテリジンは、芳香族
アミノ酸水酸化酵素の補酵素であるとともに、神
経伝達物質ならびにホルモンとして重要なカテコ
ールアミンおよびインドールアミンの生合成に必
須の化合物であり、次の一般式で示される構造を
有している。
この（6R）−テトラヒドロビオプテリンの生体
内における欠損は、非定型フエニルケトン尿症、
パーキソン病等の神経性疾患の原因となるもので
あり、最近、これらの疾患の症状が（6R）−テト
ラヒドロビオプテリンの投与により副作用を伴う
ことなく著しく改善させることが判明した。
内における欠損は、非定型フエニルケトン尿症、
パーキソン病等の神経性疾患の原因となるもので
あり、最近、これらの疾患の症状が（6R）−テト
ラヒドロビオプテリンの投与により副作用を伴う
ことなく著しく改善させることが判明した。
したがつて、近年、これらの疾患の治療に供す
る目的で、（6R）−テトラヒドロビオプテリンの
効率のよい合成法の確立が求められている。
る目的で、（6R）−テトラヒドロビオプテリンの
効率のよい合成法の確立が求められている。
一般に、テトラヒドロビオプテリンは、ビオプ
テリンの水素化により得られるが、プテリジン環
の６位に新たな不斉中心ができるため、通常の化
学的水素化では２種の異性体すなわち（6R）−な
らびに（6S）−テトラヒドロビオプテリンが生成
する。補酵素として作用するのは、（6R）−テト
ラヒドロビオプテリンのみであるので、これら２
種の異性体を分離しなくてはならない。
テリンの水素化により得られるが、プテリジン環
の６位に新たな不斉中心ができるため、通常の化
学的水素化では２種の異性体すなわち（6R）−な
らびに（6S）−テトラヒドロビオプテリンが生成
する。補酵素として作用するのは、（6R）−テト
ラヒドロビオプテリンのみであるので、これら２
種の異性体を分離しなくてはならない。
従来、（6R）−および（6S）−テトラヒドロビオ
プテリンの分離には高速液体クロマトグラフイー
が適用されている［S.W.Bailey and J.Ayling，
J.Biol.Chem.，253，1598（1978）参照］が、この
手段を用いて数百ミリグラムを超える試料を分
離・精製することは、多大の労力と時間とを要す
るため、実用的でない。
プテリンの分離には高速液体クロマトグラフイー
が適用されている［S.W.Bailey and J.Ayling，
J.Biol.Chem.，253，1598（1978）参照］が、この
手段を用いて数百ミリグラムを超える試料を分
離・精製することは、多大の労力と時間とを要す
るため、実用的でない。
なお、ビオプテリンは次の一般式で表わされる
構造を有している。
構造を有している。
一方、（6R）−テトラヒドロビオプテリンは、
生体内においては７，８−ジヒドロビオプテリン
のジヒドロ葉酸還元酵素による水素化で生合成さ
れている。なお、７，８−ジヒドロビオプテリン
は次のような構造を有している。
生体内においては７，８−ジヒドロビオプテリン
のジヒドロ葉酸還元酵素による水素化で生合成さ
れている。なお、７，８−ジヒドロビオプテリン
は次のような構造を有している。
そこで、７，８−ジヒドロビオプテリンの酵素
還元により（6R）−テトラヒドロビオプテリンを
合成する手段［渡辺恭良，高井克治，山本和守，
立岡敏雄，石黒正路，早石修、生化学53，1008
（1981）参照］もあるが、この手段を用いて
（6R）−テトラヒドロビオプテリンを大量合成す
るには、使用する酵素の分離あるいは大量の希薄
な反応液から（6R）−テトラヒドロビオプテリン
の分離に多大な労力を要し、得られる（6R）−テ
トラヒドロビオプテリンは極めて高価なものとな
るため、実用上不適当である。
還元により（6R）−テトラヒドロビオプテリンを
合成する手段［渡辺恭良，高井克治，山本和守，
立岡敏雄，石黒正路，早石修、生化学53，1008
（1981）参照］もあるが、この手段を用いて
（6R）−テトラヒドロビオプテリンを大量合成す
るには、使用する酵素の分離あるいは大量の希薄
な反応液から（6R）−テトラヒドロビオプテリン
の分離に多大な労力を要し、得られる（6R）−テ
トラヒドロビオプテリンは極めて高価なものとな
るため、実用上不適当である。
本発明は、上述のような点に鑑み、（6R）テト
ラヒドロビオプテリンの安価かつ簡便な大量合成
法を提供することを目的とする。
ラヒドロビオプテリンの安価かつ簡便な大量合成
法を提供することを目的とする。
このため本発明は、
(イ) ビオプテリンを、リン酸二水素アルカリ金属
および水素化触媒の存在下において水中で水素
化し、 (ロ) 得られた反応混合物に濃塩酸を加えた後に、
上記水素化触媒をミリボアフイルターにより濾
別し、 (ハ) 得られた濾液を減圧下において濃縮して水を
除去し、 (ニ) 残留物にメタノールを加えて析出する無機塩
を濾別し、 (ホ) 得られた濾液にアルカノールおよび濃塩酸を
加えることによつて、（6R）テトラヒドロビオ
プテリンを得ることを特徴としている。
および水素化触媒の存在下において水中で水素
化し、 (ロ) 得られた反応混合物に濃塩酸を加えた後に、
上記水素化触媒をミリボアフイルターにより濾
別し、 (ハ) 得られた濾液を減圧下において濃縮して水を
除去し、 (ニ) 残留物にメタノールを加えて析出する無機塩
を濾別し、 (ホ) 得られた濾液にアルカノールおよび濃塩酸を
加えることによつて、（6R）テトラヒドロビオ
プテリンを得ることを特徴としている。
上記工程(イ)の水素化を実施するに際しては、上
記リン酸二水素アルカリ金属および水素化触媒と
して、それぞれリン酸二水素カリウム及び粉末酸
化白金を用い、水素雰囲気下において反応混合物
を振とうすることにより実施される。
記リン酸二水素アルカリ金属および水素化触媒と
して、それぞれリン酸二水素カリウム及び粉末酸
化白金を用い、水素雰囲気下において反応混合物
を振とうすることにより実施される。
このように、リン酸二水素アルカリ金属を用
い、リン酸緩衝液中で水素イオン濃度（PH）を調
整しながら還元作用を行なうのは、発明者らの研
究で、上述の水素添加が反応液のPHに密接に関係
し、PHが約11.8で最良の条件になることを見出し
たためであり、このPH領域で緩衝力の大きいリン
酸緩衝溶液を選択することにより最適のPHで還元
作用が行なわれる。
い、リン酸緩衝液中で水素イオン濃度（PH）を調
整しながら還元作用を行なうのは、発明者らの研
究で、上述の水素添加が反応液のPHに密接に関係
し、PHが約11.8で最良の条件になることを見出し
たためであり、このPH領域で緩衝力の大きいリン
酸緩衝溶液を選択することにより最適のPHで還元
作用が行なわれる。
また、リン酸緩衝溶液を用いると、反応液中の
無機塩の濃度を小さくし、反応混合物から無機塩
を除去して後述の（6R）−テトラヒドロビオプテ
リンを分離精製するのを容易になしうる利点もあ
る。各反応成分の相対的許容範囲は下記のとおり
であるのが好ましい。
無機塩の濃度を小さくし、反応混合物から無機塩
を除去して後述の（6R）−テトラヒドロビオプテ
リンを分離精製するのを容易になしうる利点もあ
る。各反応成分の相対的許容範囲は下記のとおり
であるのが好ましい。
（重量％）
ビオプテリン １〜15
リン酸二水素アルカリ金属 0.1〜５
水素化触媒 0.1〜５
水 98〜75
また、水素雰囲気下における水素化反応は通常
５℃〜40℃の温度、１気圧〜３気圧の水素ガス圧
力で、30分〜300分で完了する。また水素化反応
に先だつて、反応混合物のPHはアルカリ性水溶
液、好ましくは水酸化カリウム水溶液によりPH７
〜PH14に調整しておくのが円滑が水素化処理のた
めに望ましい。
５℃〜40℃の温度、１気圧〜３気圧の水素ガス圧
力で、30分〜300分で完了する。また水素化反応
に先だつて、反応混合物のPHはアルカリ性水溶
液、好ましくは水酸化カリウム水溶液によりPH７
〜PH14に調整しておくのが円滑が水素化処理のた
めに望ましい。
上記工程(ニ)及び(ホ)においては、それぞれメタノ
ール及びエタノール用いるが好ましい。
ール及びエタノール用いるが好ましい。
それらの使用量については特に制限はないが、
それぞれ残留物及び濾液が均一な希薄溶液となる
ような量を加えるのが好ましい。
それぞれ残留物及び濾液が均一な希薄溶液となる
ような量を加えるのが好ましい。
上記工程(ロ)及び(ホ)で濃塩酸が用いられるが、そ
の使用量は下記の範囲が好ましい。
の使用量は下記の範囲が好ましい。
工 程 濃塩酸の使用量（容量％）
(ロ) ５〜10（反応混合物基準）
(ホ) 10〜40（濾液基準）
また、工程(ホ)で得られた（6R）−２−アミノ−
４−ヒドロキシ−６−ポリヒドロキシアルキル−
５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン（）
それ自体当業界において周知の方法により処理し
て、その酸付加塩を形成することも可能である。
４−ヒドロキシ−６−ポリヒドロキシアルキル−
５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン（）
それ自体当業界において周知の方法により処理し
て、その酸付加塩を形成することも可能である。
次に、本発明の一実施例としての（6R）テト
ラヒドロビオプテリンの合成法について説明す
る。
ラヒドロビオプテリンの合成法について説明す
る。
実施例
まず、ビオプテリン結晶（融点305〜310℃分
解）5.0ｇ、リン酸二水素カリウム1.83ｇおよび
粉末酸化白金500mgに蒸留水500mlを加えた混合物
を、10M水酸化カリウムによりPH11.3に調整した
後、25℃１気圧の水素雰囲気下において振とうし
て、この混合物に水素を吸収させた（25℃で１
の水素が吸収された）。
解）5.0ｇ、リン酸二水素カリウム1.83ｇおよび
粉末酸化白金500mgに蒸留水500mlを加えた混合物
を、10M水酸化カリウムによりPH11.3に調整した
後、25℃１気圧の水素雰囲気下において振とうし
て、この混合物に水素を吸収させた（25℃で１
の水素が吸収された）。
そして、水素を吸収した混合物に濃塩酸20mlを
加え、触媒としての粉末酸化白金を0.45μmのミ
リボアフイルターを用いて濾別してから、その濾
液（6R異性体と6S異性体との比Ｒ／Ｓ＝6.21）
を減圧下において70mlまで濃縮した。なお、濾別
手段としてミリボアフイルターを用いることが重
要であり、濾紙を用いた濾過や、遠心分離では触
媒の除去は不完全で、分離操作中における酸化分
解のために、純度の高い精製品を得ることはでき
ない。
加え、触媒としての粉末酸化白金を0.45μmのミ
リボアフイルターを用いて濾別してから、その濾
液（6R異性体と6S異性体との比Ｒ／Ｓ＝6.21）
を減圧下において70mlまで濃縮した。なお、濾別
手段としてミリボアフイルターを用いることが重
要であり、濾紙を用いた濾過や、遠心分離では触
媒の除去は不完全で、分離操作中における酸化分
解のために、純度の高い精製品を得ることはでき
ない。
ついで、濃縮された濾液にメタノール30mlを加
え析出する無機塩を濾過して除去した。ここでメ
タノールを用いることも重要であり、他のアルコ
ールは無機塩を適切に析出させることができな
い。同様の操作をさらに２回繰り返し無機塩を除
去した後、その残液を50mlまで濃縮した。
え析出する無機塩を濾過して除去した。ここでメ
タノールを用いることも重要であり、他のアルコ
ールは無機塩を適切に析出させることができな
い。同様の操作をさらに２回繰り返し無機塩を除
去した後、その残液を50mlまで濃縮した。
このようにして得られた濃塩酸にエタノール
100mlおよび濃塩酸６mlを加えると、テトラヒド
ロビオプテリン結晶5.77ｇが析出した。（Ｒ／Ｓ
＝14.6） 濾別したテトラヒドロビオプテリン結晶を濃塩
酸20mlに加熱溶解し、エタノール50mlを加えると
針状結晶（Ｒ／Ｓ＝47.5）得た。同様の操作によ
り再結晶をもう一度行なうと、（6R）−テトラヒ
ドロビオプテリン二塩酸塩4.69ｇ（Ｒ／Ｓ＝187，
6R−体の純度99.5％）が得られる。
100mlおよび濃塩酸６mlを加えると、テトラヒド
ロビオプテリン結晶5.77ｇが析出した。（Ｒ／Ｓ
＝14.6） 濾別したテトラヒドロビオプテリン結晶を濃塩
酸20mlに加熱溶解し、エタノール50mlを加えると
針状結晶（Ｒ／Ｓ＝47.5）得た。同様の操作によ
り再結晶をもう一度行なうと、（6R）−テトラヒ
ドロビオプテリン二塩酸塩4.69ｇ（Ｒ／Ｓ＝187，
6R−体の純度99.5％）が得られる。
収率：67重量％（ビオプテリン基準）
融点：245〜246℃（分解）
元素分析値（C9H15N5O32HCl1.5H2Oとし
て）： 計算値（％）：Ｃ，31.67；Ｈ，5.91；
Ｎ，20.52 分析値（％）：Ｃ，31.30；Ｈ，5.93；
Ｎ，20.52 比施光度：［α］25＝−6.81±0.05（Ｃ＝0.67，
0.1M−HCl） 赤外吸収スペクトル（KBr錠剤）： 3200，1660，1570，1320，1064cm-1 炭素13核磁気共鳴スペクトル（0.1M DCl）： δ157.9，152.7，150.0，120.7，72.3，69.5，
54.8，38.6，20.6，ppm 以上のデータは６（Ｒ）−テトラヒドロビオプテ
リン二塩酸塩と実質的に一致するものであつた。
て）： 計算値（％）：Ｃ，31.67；Ｈ，5.91；
Ｎ，20.52 分析値（％）：Ｃ，31.30；Ｈ，5.93；
Ｎ，20.52 比施光度：［α］25＝−6.81±0.05（Ｃ＝0.67，
0.1M−HCl） 赤外吸収スペクトル（KBr錠剤）： 3200，1660，1570，1320，1064cm-1 炭素13核磁気共鳴スペクトル（0.1M DCl）： δ157.9，152.7，150.0，120.7，72.3，69.5，
54.8，38.6，20.6，ppm 以上のデータは６（Ｒ）−テトラヒドロビオプテ
リン二塩酸塩と実質的に一致するものであつた。
以上詳述したように、本発明の（6R）テトラ
ヒドロビオプテリンの合成法によれば、次のよう
な効果ないし利点が得られる。
ヒドロビオプテリンの合成法によれば、次のよう
な効果ないし利点が得られる。
(1) 大量の（6R）−テトラヒドロビオプテリン
を、極めて簡便に且つ安価に合成できる。
を、極めて簡便に且つ安価に合成できる。
(2) ビオプテリンの水素化に際し、リン酸二水素
アルカリ金属が用いられるので、反応液をリン
酸緩衝溶液として適切なPHで水素化反応を効率
よく行なわせることができる。
アルカリ金属が用いられるので、反応液をリン
酸緩衝溶液として適切なPHで水素化反応を効率
よく行なわせることができる。
(3) 上記(2)項によりリン酸緩衝溶液を用いると無
機塩の濃度が小さくなり、反応混合物から、
（6R）−テトラヒドロビオプテリンを分離精製
するのが容易になる。
機塩の濃度が小さくなり、反応混合物から、
（6R）−テトラヒドロビオプテリンを分離精製
するのが容易になる。
(4) 水素化触媒の濾別がミリボアフイルターを用
いて行なわれるので、同触媒の除去が十分に行
なわれるようになり、濾紙による濾過や、遠心
分離の場合のように、、触媒の不完全な除去に
より、分離操作中に酸化分解を起こして製品の
純度を低下させるというようなことがない。
いて行なわれるので、同触媒の除去が十分に行
なわれるようになり、濾紙による濾過や、遠心
分離の場合のように、、触媒の不完全な除去に
より、分離操作中に酸化分解を起こして製品の
純度を低下させるというようなことがない。
(5) 水素化触媒の濾別後に濾液を濃縮してから、
メタノールを加えて無機塩を析出させ、その除
去が行なわれるので、他のアルコールを用いた
場合に比べて、効率よく無機塩を析出させ除去
することができる。
メタノールを加えて無機塩を析出させ、その除
去が行なわれるので、他のアルコールを用いた
場合に比べて、効率よく無機塩を析出させ除去
することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (イ) ビオプテリンを、リン酸二水素アルカリ
金属および水素化触媒の存在下において水中で
水素化し、 (ロ) 得られた反応混合物に濃塩酸を加えた後に、
上記水素化触媒をミリボアフイルターにより濾
別し、 (ハ) 得られた濾液を減圧下において濃縮して水を
除去し、 (ニ) 残留物にメタノールを加えて析出する無機塩
を濾別し、 (ホ) 得られた濾液を濃縮した後アルカノールおよ
び濃塩酸を加えることによつて、（6R）−テト
ラヒドロビオプテリンを得ることを特徴とす
る、（6R）−テトラヒドロビオプテリンの合成
法。 ２ 工程(イ)中、リン酸二水素アルカリ金属が、リ
ン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウムま
たはリン酸二水素リチウムである、特許請求の範
囲第１項に記載の合成法。 ３ 工程(イ)中、水素化触媒が粉末酸化白金であ
る、特許請求の範囲第１項に記載の合成法。 ４ 工程(イ)が、ビオプテリン、リン酸二水素カリ
ウム及び粉末酸化白金に水を加えた混合物を、水
素雰囲気下１〜３気圧、５〜40℃において0.5〜
５時間振とうすることにより実施される、特許請
求の範囲第１項に記載の合成法。 ５ 工程(ホ)におけるアルカノールが、エタノー
ル、プロパノールまたはイソプロパノールであ
る、特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載
の合成法。 ６ 工程(イ)中、水素化に先だつてアルカリ性水溶
液により反応混合物をPH７〜PH14に調整する、特
許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の合成
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59061665A JPS60204786A (ja) | 1984-03-29 | 1984-03-29 | （６ｒ）―テトラヒドロビオプテリンの合成法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59061665A JPS60204786A (ja) | 1984-03-29 | 1984-03-29 | （６ｒ）―テトラヒドロビオプテリンの合成法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60204786A JPS60204786A (ja) | 1985-10-16 |
| JPH047747B2 true JPH047747B2 (ja) | 1992-02-12 |
Family
ID=13177749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59061665A Granted JPS60204786A (ja) | 1984-03-29 | 1984-03-29 | （６ｒ）―テトラヒドロビオプテリンの合成法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60204786A (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4937342A (en) * | 1987-11-30 | 1990-06-26 | Kabushiki Kaisha Vitamin Kenkyusyo | Intermediates for synthesizing BH4 and its derivatives |
| JPH01234739A (ja) * | 1988-03-15 | 1989-09-20 | Fujitsu Ltd | 気流水平垂直両用クリーンベンチ |
| JP2001302665A (ja) * | 2000-04-19 | 2001-10-31 | Shiratori Pharmaceutical Co Ltd | Ｌ−ビオプテリン又はｄ−ネオプテリンの製造法 |
| KR20070005550A (ko) | 2003-11-17 | 2007-01-10 | 바이오마린 파머수티컬 인크. | 대사 장애 치료를 위한 조성물 및 방법 |
| CA2678125C (en) * | 2003-11-17 | 2014-10-14 | Merck Eprova Ag | Crystalline forms of (6r)-l-erythro-tetrahydrobiopterin dihydrochloride |
| CN102443006B (zh) * | 2010-10-13 | 2016-02-24 | 因华生技制药股份有限公司 | (6r)-四氢生物喋呤盐酸盐的制备方法 |
| US9216178B2 (en) | 2011-11-02 | 2015-12-22 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dry blend formulation of tetrahydrobiopterin |
| CN102627644B (zh) | 2012-04-10 | 2014-04-16 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法 |
| CN102633799B (zh) * | 2012-04-10 | 2014-06-25 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 一种从消旋体中间体拆分路线合成二盐酸沙丙蝶呤的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60178887A (ja) * | 1984-02-23 | 1985-09-12 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ−ビオプテリンの製造法 |
-
1984
- 1984-03-29 JP JP59061665A patent/JPS60204786A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60204786A (ja) | 1985-10-16 |
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