JPH0477742B2

JPH0477742B2 -

Info

Publication number: JPH0477742B2
Application number: JP59218679A
Authority: JP
Inventors: Yasushi Suzuki; Yukio Hasegawa; Michitaka Sato; Morinobu Saito; Norio Yamamoto; Katsuhiko Myasaka; Takashi Kenjo; Katsuhiko Myazawa
Original assignee: Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-10-19
Filing date: 1984-10-19
Publication date: 1992-12-09
Also published as: KR860003204A; NZ213780A; AU578979B2; JPS61100555A; CA1253871A; ES8609219A1; ATE32216T1; KR910002372B1; AU4847185A; EP0185158B1; EP0185158A1; US4673692A; DE3561512D1; ES548004A0

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なベンゾフエノンオキシム誘導体
に関し、さらに詳しくは下記式式中、Ｒは水素原子、アルコキシカルボニルア
ルキル基、カルボキシアルキル基又はアシル基を
表わし、X₁及びX₂はそれぞれ水素原子又はハロ
ゲン原子を表わす、ただし、Ｒ、X₁及びX₂が共に水素原子を表わす
場合を除く、の化合物はその塩に関する。米国特許第4124725号明細書には、下記式式中、Ｑは水素原子、２−もしくは４−フルオ
ロ、炭素原子数１〜３個のアルコキシ基、ヒドロ
キシ基、アミノ基又はメチルチオ基を表わす、のベンゾフエノン誘導体が抗炎症作用を有するこ
とが開示されている。しかしこのベンゾフエノン
誘導体は従来から実用化されているアスピリン、
フエニルブタゾン、インドメタシン等の鎮痛抗炎
症剤と同様に、かなりひどい消化器障害誘発作用
を伴うという重大な欠点を有している。今回、本発明者らは、前記式（）のベンゾフ
エノンオキシム誘導体が、生体の炎症反応に深
く関与していると考えられている多価不飽和脂肪
酸、殊にアラキドン酸のシクロオキシゲナーゼ及
び／又はリポキシゲナーゼの阻害作用に優れてお
り、しかも消化器障害誘発作用が極めて少なく、
胃腸管障害作用を殆んど伴わない抗炎症、抗アレ
ルギー剤等として有望であることを見い出し、本
発明を完成した。前記式（）において、Ｒによつて表わされる
「アルコキシカルボニルアルキル基」は式
R₁OCOR₂−で示される基であり、ここでR₁はア
ルキル基、特に低級アルキル基を表わし、R₂は
アルキレン基、殊に低級アルキレン基を表わす。
なお、本明細書において「低級」なる語はこの語
が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以
上、好ましくは４個以上であることを意味する。
しかして、上記「アルキル基」は直鎖状又は分岐
鎖状の飽和脂肪族炭化水素基であり、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、secc−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、
ペンチル基等が挙げられ、また、「アルキレン基」
は直鎖状又は分岐鎖状の２個の飽和脂肪族炭化水
素基であり、例えば、 −CH₂−、−CH₂CH₂−、

【式】−CH₂ CH₂CH₂、

【式】

【式】等が挙げられる。従つて、上記アルコキシカルボニルアル
キル基の好適具体例には、メトキシカルボニルメ
チル、２−メトキシカルボニルエチル、１−メト
キシカルボニルエチル、１−メトキシカルボニル
メチルエチル、エトキシカルボニルメチル、２−
エトキシカルボニルエチル、３−エトキシカルボ
ニルプロピル、１−エトキシカルボニルメチルエ
チル、１−エトキシカルボニル−１−メチルエチ
ル基等を挙げることができる。また、Ｒによつて表わされる「カルボキシアル
キル基」は式HOOC−R₂−で示される基であり、
ここでR₂は前記の意味を有する。しかして、上
記カルボキシアルキル基の具体例には、カルボキ
シメチル、２−カルボキシエチル、１−カルボキ
シエチル、３−カルボキシプロピル、１−カルボ
キシメチルエチル、１−カルボキシ−１−メチル
エチル基等を挙げることができる。これらカルボ
キシアルキル基におけるカルボキシ基は無機又は
有機塩基により塩を形成していてもよく、そのよ
うな塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リ
チウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アル
ミニウム塩等の無機塩、域いはジエチルアミン、
トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モ
ルホリン、ピリジン、ブルシン、モルフイン等の
有機塩基との塩が包含され、中でもナトリウム
塩、カリウム塩、アルミニウム塩等の生理学的に
許容しうる塩が好適である。さらに、Ｒによつて表わされる「アシル基」は
式R₃CO−で示される基であり、ここでR₃は有機
カルボン酸に由来する有機残基を表わし、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ルなどのアルキル基；フエニル、ｐ−メチルフエ
ニル、ｏ−クロロフエニル、ｐ−フルオロフエニ
ル、ｍ−トルフルオロメチルフエニル、ｐ−メト
キシフエニル、ｐ−アミノフエニルなどのアリー
ル基；ベンジル、フエネチルなどのアラルキル
基；スチリルなどのアリールアルケニル基等を挙
げることができる。他方、X₁及びX₂によつて表わされる「ハロゲ
ン原子」にはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素が包含
され、中でも、フツ素原子が好適である。前記式
（）において、X₁及び／又はX₂がハロゲン原子
を表わす場合、このハロゲン原子はベンゼン環の
オルト及び／又はパラ位に存在することが望まし
い。本発明により提供される前記式（）の化合物
の代表例を示せば次のとおりである。３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
4′−クロロベンゾフエノンオキシム、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
4′−ブロモベンフエノンオキシム、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
2′−フルオロベンゾフエノンオキシム、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンＯ−メトキシカルボニルメチルオキ
シム、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンＯ−２−エトキシカルボニルエチル
オキシム、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンＯ−１−エトキシカルボニルエチル
オキシム、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンＯ−１−エトキシカルボニル−１−
メチルエチルオキシム、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
2′，4′−ジフルオロベンゾフエノンＯ−２−エ
トキシカルボニルエチルオキシム、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
4′−フルオロベンゾフエノンＯ−１−エトキシ
カルボニルメチルエチルオキシム、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンＯ−カルボキシメチルオキシム、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンＯ−３−カルボキシプロピルオキシ
ム、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンＯ−１−カルボキシ−１−メチルエ
チルオキシムのナトリウム塩３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンＯ−１−カルボキシエチルオキシム
のカリウム塩、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
4′−フルオロベンゾフエノンＯ−２−カルボキ
シエチルオキシムのナトリウム塩、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
2′−4′−ジクロロベンゾフエノンＯ−カルボキ
シメチルオキシムのナトリウム塩、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンＯ−アセチルオキシム、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンＯ−プロピオニルオキシム、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンＯ−ベンゾイルオキシム、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンＯ−ｐ−フルオロベンゾイルオキシ
ム、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンＯ−フエニルアセチルオキシム、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
4′−フルオロベンゾフエノンＯ−アセチルオキ
シムなど。式（）の化合物にはＺ−型（syn−型）及び
Ｅ−型（anti−型）の２種の立体異性体が存在す
るが、本発明の式（）の化合物にはそれぞれの
立体異性体及び両者の混合物が包含される。式（）の化合物は、例えば、下記式式中、X₁及びX₂は前記の意味を有する、の化合物を下記式 NH₂−OR （）式中、Ｒは前記の意味を有する、のヒドロキシルアミン化合物と反応させることに
より製造することができる。式（）の化合物の式（）のヒドロキシルア
ミン化合物によるオキシム化は、適当な不活性溶
媒中、例えば、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素類；水又はこれらの溶媒の混合物等の
中で、通常、約40℃ないし反応混合物の還流温
度、好ましくは反応混合物の還流温度において行
なうことができる。式（）の化合物に対する式（）のヒドロキ
シルアミン化合物の使用割合は特に制限されるも
のではなく広範囲にわたり変化させることができ
るが、一般には式（）の化合物１モル当り式
（）の化合物は１〜10モル、好ましくは1.1〜２
モルの割合で使用するのが有利である。上記オキシム化反応により生成する式（）の
化合物はそれ自体公知の方法、例えば、過、抽
出、再結晶、クロマトグラフイー等の方法により
反応混合物から単離、精製することができる。さらに、上記の方法で製造されるＲが水素原子
を表わす場合の式（）の化合物（−１）は、
適当なアシル化剤、例えばR₃COOHの反応性誘
導体（酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活
性エステルなど）又は適当なエーテル化剤、例え
ばR₁OCOR₂−Y₁又はHOOC−R₂−Y₁（ここで、
Y₁は塩素、臭素等のハロゲン原子など）と反応
させることにより、対応する式（）の化合物に
変えることもできる。上記式（−１）の化合物
とアシル化剤又はエーテル化剤との反応はそれ自
体公知のアシル化又はエーテル化法に準じて行な
うことができ、例えば、新実験化学講座第14巻
〔〕第568〜574頁及び第14巻〔〕1012〜1016
頁（昭和52年丸善(株)発行）等の文献に記載の方法
により行なうことができる。以上に説明した本発明により提供される前記式
（）のベンゾフエノンオキシム誘導体は、前
述したとおり、強力なリポキシゲナーゼ及び／又
はシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有しており、
しかも、消化器障害誘発作用は極めて微弱である
ので、新らしい型の抗炎症剤として特に有用であ
る。また、本発明の化合物は、鎮痛、抗血栓、癌
の転移および増殖の防止、抗喘息、抗アレルギ
ー、動脈硬化改善、アテローム性動脈硬化症改
善、腎・脳および心臓血管系改善、免疫調整等の
多様な薬理作用をも示し、抗炎症剤の他、鎮痛
剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤（アレルギー性皮
膚炎、アレルギー性鼻炎、食品アレルギー等の予
防、治療）、抗血栓剤、脳循環改善剤、心臓冠状
血管改善剤、虚血性心筋梗塞治療剤および免疫調
整剤等としての用途も期待される。本発明の上記化合物が非常に優れた抗炎症作用
を有すること、並びに極めて微弱な消化器障害誘
発作用しかもたないことは、ラツトを用いた実験
により確認される。また、本発明の化合物のリポ
キシゲナーゼ阻害作用は、アラキドン酸の５−リ
ポキシゲナーゼ代謝産物である5S−ヒドロキシ
−６，８，11，14−エイコサテトラエン酸（５−
HETE）及び5S、12R−ジヒドロキシ−６，８，
10，14−エイコサテトラエン酸（５，12−
diHETE）の生成が阻害される事実により、一
方、シクロオキシゲナーゼ阻害作用はアラキドン
酸のシクロオキシゲナーゼ代謝産物である12−ヒ
ドロキシヘプタデカトリエン酸（HHT）の生成
が阻害される事実により確認される。なお、以下の実験に用いた本発明の化合物は次
の符号で代表させる。化合物Ｂ：３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンゾフエノンＯ−アセチルオキシムＣ：３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンゾフエノンＯ−２−エトキシカルボニルエ
チルオキシム (1) 抗炎症作用 24時間絶食した体重120〜150ｇのウイスター
（Wistar）系雄性ラツトを一群５匹として用い、
各群の左足容積を容量差計（Ugo Basile社製）
により測定した後、被検薬を溶媒（0.5％カルボ
キシメチルセルロース及び2.0％ツイン80を溶解
した水溶液）に分散させた懸濁液を経口投与し
た。被検薬経口投与の１時間後に左足蹠皮下に、
注射用蒸留水に１％の濃度で溶解したカラゲニン
溶液を注射した。それから更に３時間後に再び左
足容積を測定した。各群の個々の左足の増加容積
（浮腫容積）を求め、溶媒投与対照群（この群は
10匹用いた）の平均増加容積に対する被検薬投与
群の浮腫抑制率を下記式により算出し、各群の平
均を求めた。抑制率（％）＝（溶媒投与対照群の平均増加容積）−
（被検薬投与群の個々の増加容積）／（溶媒投与対照群
の平均増加溶積）×100 各化合物の浮腫抑制率を下記表１に示す。

【表】 (2) リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ
阻害作用５−リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナー
ゼ活性に対する本発明化合物の抑制作用を、
Siegelらの方法〔Prostaglandins、21巻、123頁
（1981年）〕に従つて測定した。すなわち、カラゲニン胸膜炎を誘発したラツト
の胸腔から採取した浸出液中の白血球を、
100mM塩化ナトリウム及び1mM塩化カルシウム
を含有する50mMトリス塩酸緩衝液（PH7.4）に
懸濁した。この白血球懸濁液の一定量に、被検
薬、¹⁴Cアラキドン酸及びカルシウムイオノフオア
（A₂₃₁₈₇）を加え２分間インキユベーシヨンし、
その際生成する¹⁴Cアラキドン酸代謝物を薄層ク
ロマトグラフイー（シリカゲル、プラスチツク
板、展開溶媒；ヘキサン：ジエチルエーテル：酢
酸＝40：60：２）により分画した。薄層板をＸ線
フイルムに露光させた後、標準品との比較によ
り、各アラキドン酸代謝物画分を固定し、各対応
画像分及びその他の放射能活性画分を採取した、
そして、液体シンチレーシヨン・カウンターによ
り各画分の放射能活性を測定し、全放射能に対す
る各画分の放射能の百分率を求めた（生成率）。
この生成率を指標として各画分の合成能に対する
被検薬の阻害率を求めた。リポキシゲナーゼ活性は、５−HETE及び５，
12−diHETEの生成を指標とし、シクロオキシゲ
ナーゼ活性は、HHTの生成を指標とした。また、被検薬はすべて10％ジメチルスルホキシ
ド溶液に溶解して用いた。なお、アツセイ系での
ジメチルスルホキシドの最終濃度は2.5％となる。 (3) 胃障害作用 24時間絶食した体重120〜150ｇのウイスター系
雄性ラツトを一群６匹として用い、被検薬を前記
の抗炎症作用試験におけると同様の方法で経口投
与し、４時間後にエーテルで殺した後胃を摘出
し、粘膜出血及び粘膜下損傷を示した動物の数を
かぞえ、使用した動物数に対する割合として算出
した。かくして、本発明の式（）の化合物は、リポ
キシゲナーゼ及び／又はシクロオキシゲナーゼ系
代謝産物の関与により引き起こされる種々の疾病
の治療または予防のために、人間その他の温血動
物に対し、経口投与、非経口投与（例えば筋注、
静注、皮下投与、直腸投与など）又は局所投与す
ることができる。本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経
口、非経口投与又は局所投与に適した種々の形態
に製剤することができる。例えば、本発明の化合
物は、この種薬剤に通常使用される無毒性の賦形
剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化
剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香
味剤、緩衝剤、噴射剤、界面活性剤等の添加物を
使用して製剤することができる。かかる薬剤は、その用途に応じて、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ
錠、坐剤、軟膏、貼布剤、注射剤、シロツプ剤、
エアゾール剤等のいずれかの製剤形態に調製する
ことができる。しかして、使用し得る無毒性の上
記添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブ
ドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシ
ウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースまた
はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコー
ル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、
シロツプ、エタノール、プロピレングリコール、
ワセリン、カーボワツクス、グリセリン、塩化ナ
トリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、ク
エン酸、ジクロロジフルオロメタン、１，２−ジ
クロロテトラフルオロエタン、ソルビタントリオ
レエート等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学
的に有用な他の薬剤を含有することもできる。本発明の化合物の投与量は、対象とする人間を
はじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の
軽重、医者の診断等により広範に変えることがで
きるが、一般に１日当り、0.1〜50mg／Kg、好適
には0.2〜20mg／Kgとすることができる。しかし、
上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じ
て、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限より
も多い量を投与することはもちろん可能である。
上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与する
ことができる。以下実施例により本発明をさらに説明する。実施例１（参考例）３，５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフ
エノン12.4ｇ及び塩酸ヒドロキシルアミン3.15ｇ
をエタノール100mlに溶かし、撹拌下、水酸化カ
リウム2.77ｇをエタノール20mlに溶かした溶液を
室温で滴下後24時間還流撹拌する。冷後、反応混
合物にジクロロメタンを加え、ジクロロメタン層
を分離、水洗後乾燥する。溶媒を留去後残渣にｎ
−ヘキサンを加え、析出する結晶を取し、エー
テル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、３，５−ジ
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフエノンオ
キシム9.0ｇを得た。融点150.6−151.4℃ NMR、δ^PPm _CDCl3：1.38、1.43（18H）、5.34（1H、br
ｓ）、7.26（2H、ｓ）、7.38（5H、ｓ）、8.10−
8.70（1H、br ｓ） IR、ν^max _KBr（cm^-1）：3600、3230、2950、1435、
1320、1240、770、700 実施例２３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
4′−フルオロベンゾフエノン及び塩酸ヒドロキシ
ルアミンを実施例１と同様に処理して、３，５−
ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−4′−フルオロ
ベンゾフエノンオキシムを得た。融点 179.9−180.3℃ NMR、δ^PPm _CDCl3：1.39、1.42（18H）、5.40（1H、br
ｓ）、6.81−7.55（6H、ｍ）、8.80（1H、br
ｓ） IR、ν^max _KBr（cm^-1）：3620、3220、2960、1600、
1440、1320、1240、1220、1150、840 実施例３３，５−ジ−ｔ−４−ヒドロキシ−2′，4′−ジ
フルオロベンゾフエノン及び塩酸ヒドロキシルア
ミンを実施例１と同様に処理して、３，５−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−2′，4′−ジフルオ
ロベンゾフエノンオキシムを得た。融点 156.4−157.7℃ NMR、δ^PPm _CDCl3：1.39（18H、ｓ）、5.37（1H、ｓ）、
6.76−7.28（5H、ｍ） IR、ν^max _KBr（cm^-1）：3600、3200、2930、1610、
1490、1410、1310、1220、1150、955、830 実施例４３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンオキシム0.93ｇをピリジンに溶か
し、アセチルクロリド0.28ｇを室温で滴下後20分
間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎベンゼンで
抽出し、４％塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム溶
液、水で順次洗い、乾燥する。溶媒を留去後得ら
れる結晶をエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶し
て、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンゾフエノンＯ−アセチルオキシム0.5ｇを得
た。融点 135.9−136.7℃ NMR、δ^PPm _CDCl3：1.38、1.41（18H）、2.06、2.14
（3H）、5.46（1H、ｓ）、7.16−7.60（7H、ｍ） IR、ν^max _KBr（cm^-1）：3560、2960、1760、1440、
1205、900、780、700 実施例５３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンオキシム及びシンナモイルクロリド
を実施例４と同様に処理して、３，５−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシベンゾフエノンＯ−シ
ンナモイルオキシムを得た。融点 128.4−129.1℃ NMR、δ^PPm _CDCl3：1.40（18H、ｓ）、5.48（1H、ｓ）、
6.31（1H、ｄ、Ｊ＝20Hz）、7.39（1H、ｄ、Ｊ
＝20Hz）、7.32−7.42（12H、ｍ） IR、ν^max _KBr（cm^-1）：3530、2950、1735、1630、
1435、1330、760、700 実施例６３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンオキシム及びベンゾイルクロリドを
実施例４と同様に処理して、３，５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシベンゾフエノンＯ−ベン
ゾイルオキシムを得た。融点176.6−177.4℃ NMR、δ^PPm _CDCl3：1.40（18H、ｓ）、5.49（1H、ｓ）、
7.21（2H、ｓ）、7.05−7.95（12H、ｍ） IR、ν^max _KBr（cm^-1）：3560、2960、1740、1260、
1080、860、775、700 実施例７３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンオキシム及びプロピオニルクロリド
を実施例４と同様に処理して、３，５−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシベンゾフエノンＯ−プ
ロピオニルオキシムを得た。融点 131.7−133.7℃ NMR、δ^PPm _CDCl3：1.14（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、1.40
（18H、ｓ）、2.38（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、5.45
（1H、ｓ）、7.14（2H、ｓ）、7.29−7.66（5H、
ｍ） IR、ν^max _KBr（cm^-1）：3530、2940、1745、1170、
690 実施例８３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
4′−フルオロベンゾフエノンオキシム及びアセ
チルクロリドを実施例４と同様に処理して、３，
５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−4′−フル
オロベンゾフエノンＯ−アセチルオキシムを得
た。融点 146.9−148.3℃ NMR、δ^PPm _CDCl3：1.40、1.42（18H）、2.10、2.14
（3H）、5.51（1H、ｓ）、6.90−7.70（6H、ｍ） IR、ν^max _KBr（cm^-1）：3550、2950、1750、1605、
1360、1210、940 実施例９ 60％水素化ナトリウムを乾燥ジメチルホルムア
ミドに懸濁させ、窒素気流下、３，５−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシベンゾフエノン、オキシ
ム及び２−エトキシカルボニルエチルブロミドを
０℃で順次加えた後、室温で１時間撹拌する。反
応混合物を氷水に注ぎベンゼンで抽出し、水、２
％塩酸、水で順次洗い乾燥する。溶媒を留去後、
残渣をカラムクロマトグラフイーにかけて、油状
の３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンＯ−２−エトキシカルボニルエチル
オキシムを得た。 NMR、δ^PPm _CDCl3：1.20（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、1.40、
1.43（18H）、2.70、2.75（2H）、4.10（2H、ｑ、
Ｊ＝８Hz）、4.40、4.45（2H）、5.32、5.35
（1H）、7.19−7.44（7H、ｍ） IR、ν^max _oeat（cm^-1）：3600、2960、1735、1440、
1240、1150、770、690 実施例 10 ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンをエタノールに溶かし、２−エトキシ
カルボニルエチルオキシアミンを室温で加えた後
６時間還流撹拌する。冷後、反応混合物にジクロ
ロメタンを加え、ジクロロメタン層を分離、水洗
後乾燥する。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマ
トグラフイーにかけて、油状の３，５−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシベンゾフエノンＯ−２
−エトキシカルボニルエチルオキシムを得た。こ
の化合物は実施例９で得た化合物と物性が一致し
た。実施例 11 ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンオキシム及び１−エトキシカルボニ
ル−１−メチルエチルブロミドを実施例９と同様
に処理して、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシベンゾフエノンＯ−１−エトキシカルボ
ニル−１−メチルエチルオキシムを得た。融点 118.3−119.3℃ NMR、δ^PPm _CDCl3：1.24（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、1.42
（18H、ｓ）、1.59（6H、ｓ）、4.19（2H、ｑ、
Ｊ＝８Hz）、5.35（1H、ｓ）、7.20−7.56（7H、
ｍ） IR、ν^max _KBr（cm^-1）：3560、2930、1720、1420、
1280、1160、1105、960、900、740、680 実施例 12 ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンＯ−１−エトキシカルボニル−１−
メチルエチルオキシム439mgを95％エタノール５
mlに溶かし、1N水酸化ナトリウム溶液２mlを加
え室温で１日撹拌する。反応混合物を酸性にして
クロロホルムで抽出し、乾燥後溶媒を留去し、ｎ
−ヘキサンより再結晶して、３，５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシベンゾフエノンＯ−１−
カルボキシ−１−メチルエチルオキシム0.35ｇを
得た。融点 181.3−182.3℃ NMR、δ^PPm _CDCl3：1.42（18H、ｓ）、1.61（6H、ｓ）、
5.42（1H、ｓ）、7.21−7.52（7H、ｓ） IR、ν^max _KBr（cm^-1）：3605、3400−2500、2940、
1710、1425、1170、970、770、685 実施例 13 ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンＯ−１−カルボキシ−１−メチルエ
チルオキシム300mgをエタノールに溶かし、0.5N
水酸化ナトリウム溶液1.46mlを室温で滴下する。
30分後、溶媒を留去し、エタノール−エーテルよ
り再結晶して、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシベンゾフエノンＯ−１−カルボキシ−
１−メチルエチルオキシムのナトリウム塩247mg
を得た。融点 216.4−217.2℃ NMR、δ^PPm _CDCl3：1.34、1.40（18H）、1.45、1.50
（6H）、7.28−7.50（7H、ｍ） IR、ν^max _KBr（cm^-1）：3600、3360、2940、1580、
1400、1150、960、695 実施例 14 ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンオキシム及びエトキシカルボニルメ
チルブロミドを実施例９と同様に処理して、油状
の３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンＯ−エトキシカルボニルメチルオキシ
ムを得た。 NMR、δ^PPm _CDCl3：1.29、1.33（3H）、1.38、1.42
（18H）、4.22（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、4.68、
4.71（2H）、5.33、5.38（1H）、7.20−7.51（7H、
ｍ） IR、ν^max _oeat（cm^-1）：3600、2940、1750、1430、
1195、1100、1020、690 実施例 15 ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンＯ−エトキシカルボニルメチルオキ
シムを実施例12と同様に処理して、３，５−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフエノンＯ
−カルボキシメチルオキシムを得た。融点 133.3−135.8℃ NMR、δ^PPm _CDCl3：1.38、1.41（18H）、4.70、4.76
（2H）、5.38（1H、ｓ）、7.25−7.40（7H、ｍ）、
8.50−9.15（1H、br ｓ） IR、ν^max _KBr（cm^-1）：3600、3400−2500、1720、
1425、1240、1095、880、695 実施例 16 ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンＯ−カルボキシメチルオキシムを実
施例13と同様に処理して、３，５−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンゾフエノンＯ−カルボ
キシメチルオキシムのナトリウム塩を得た。融点 223.3−223.6℃ NMR、δppm CD₃₀D：1.33、1.39（18H）、4.42、4.47
（2H）、7.22−7.49（7H、ｍ） IR、ν^max _KBr（cm^-1）：3600、3400、2940、1615、
1430、1405、1315、920、625

Claims

【特許請求の範囲】１式式中、Ｒは水素原子、アルコキシカルボニルア
ルキル基、カルボキシアルキル基又はアシル基を
表わし、 X₁及びX₂はそれぞれ水素原子又はハロゲン原子
を表わす、ただし、Ｒ、X₁及びX₂が共に水素原子を表わす
場合を除く、の化合物又はその塩。