JPH0566939B2

JPH0566939B2 -

Info

Publication number: JPH0566939B2
Application number: JP60221940A
Authority: JP
Inventors: Yasushi Suzuki; Yukio Hasegawa; Michitaka Sato; Morinobu Saito; Norio Yamamoto; Katsuhiko Myasaka; Takashi Kenjo; Katsuhiko Myazawa
Original assignee: Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-10-07
Filing date: 1985-10-07
Publication date: 1993-09-22
Also published as: JPS6284051A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なジフエニルメチルイミン誘導体
に関し、さらに詳しくは下記式

【式】式中、R¹はヒドロキシル基又は式

【式】の基を表わし、ここで、 R²は水素原子又は低級アルキル基を表わし、 R³は水素原子、低級アルキル基、アルカノイ
ル基、フエニル基、カルバモイル基又はチオカル
バモイル基を表わす、で示される化合物又はその塩に関する。従来、ジフエニルメチルイミン誘導体として、
例えば、ジヤーナル・オブ。ジ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエテイ−（J.Am.Chem.Soc.）第88
巻、第5284−5288頁（1966年）には下記式

【式】で示される化合物が開示されているが、そこには
この化合物の用途については記載されていない。本発明者らがこの化合物を合成し、その薬理作用
をチエツクした所によれば、上記化合物は実質
上、消炎、鎮痛、抗リユウマチ作用等の薬理作用
を示さないことが確認されている。一方、米国特許第4124725号明細書には、下記
式

【式】式中、Ｑは水素原子、２−もしくは４−フルオ
ロ基、炭素原子数１〜３個のアルコキシ基、ヒド
ロキシ基、アミノ基又はメチルチオ基を表わす、のベンゾフエノン誘導体が抗炎症作用を有するこ
とが開示されている。しかしこのベンゾフエノン
誘導体は従来から実用化されているアスピリン、
フエニルブタゾン、インドメタシン等の鎮痛抗炎
症剤と同様に、かなりひどい消化器障害誘発作用
を伴うという重大な欠点を有している。今回、本発明者らは、前記式（）のジフエニ
ルメチルイミン誘導体が、生体の炎症反応に深く
関与していると考えられている多価不飽和脂肪
酸、殊にアラキドン酸のシクロオキシゲナーゼ及
び／又はリポキシゲナーゼの阻害作用に優れてお
り、しかも消化器障害誘発作用が極めて少なく、
胃腸管障害作用を殆んど伴わない抗炎症、鎮痛、
抗リユウマチ剤等として有望であることを見い出
した。さらに、本発明者らは、前記式（）のジ
フエニルメチルイミン誘導体が抗酸化作用を有し
ていることを見出した。本明細書を通じて「低級」なる語は、この語が
付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、
好ましくは４個以下であることを意味する。本明細書において用いる「低級アルキル基」は
直鎖状、分岐鎖状のいずれであつてもよく、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピ
ル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル基等が挙げられる。また、本明細書において用いる「アルカノイル
基」は、式

【式】（ここで、R⁴はアルキル基を表わす）で示される基を意味し、R⁴によつて
表わされるアルキル基は直鎖状、分岐鎖状のいず
れであつてもよく、具体的には、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、
secブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、iso−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘ
ブチル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル基等
が包含されるが、好適には炭素原子数10個以下の
もの、殊に低級アルキル基が好ましい。しかして、「アルカノイル基」の例には、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、
バレリル、オクタノイル基等が包含される。また、「式

【式】の基」の例としては、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、プロピオ
ニルアミノ、ブチリルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ
−メチルアミノ、フエニルアミノ、Ｎ−メチル−
Ｎ−フエニルアミノ、ウレイド、チオウレイド、
１−メチルウレイド又は１−メチルチオウレイド
基等を挙げることができる。本発明により提供される前記式（）の化合物
の代表例を示せば次のとおりである：３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンオキシム、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンヒドラゾン、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンメチルヒドラゾン、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンジメチルヒドラゾン、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンジエチルヒドラゾン、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンアセチルヒドラゾン、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンプロピオニルヒドラゾン、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンＮ−アセチル−Ｎ−メチルヒドラゾ
ン、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンフエニルヒドラゾン、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンＮ−メチル−Ｎ−フエニルヒドラゾ
ン、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンセミカルバゾン、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノン２−メチルセミカルバゾン、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノンチオセミカルバゾン等。これら式（）の化合物中好ましい化合物とし
ては、R¹がヒドロキシル基又はアミノ基を表わ
す場合の式（）の化合物が挙げられる。 R¹が式

【式】の基を表わす場合の式（）の化合物はまた、塩の形で存在することができ
る。そのような塩の例には、塩酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩等が挙げられ、中で
も生理学的に許容しうる塩が好適である。式（）の化合物には、下記式

【式】Ｚ−型（シン−型）

【式】Ｅ−型（アンチー型）で示される２種の立体異性体が存在するが、本発
明の式（）の化合物には、これら２種のそれぞ
れの立体異性体及びこれら両者の任意の割合の混
合物が包含されることを理解すべきである。本発明に従えば、式（）の化合物又はその塩
は、例えば、式

【式】の化合物を式 NH₂−R¹ （）式中、R¹は前記の意味を有する、の化合物又はその塩と反応させ、必要に応じて、
得られるR¹がアミノ基を表わす場合の式（）
の化合物をアルカノイル化し、そして必要に応じ
て、得られるR¹が式

【式】の基を表わす場合の式（）の化合物を塩に変えることにより製造
することができる。式（）の化合物と式（）の化合物又はその
塩との反応は、溶媒の不在下又は適当な不活性溶
媒中、例えば、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素類；ピリジン、ジメチルアニリン、ジ
エチルアニリン、ピコリン等の有機塩基；水；又
はこれらの溶媒の混合物等の中で、通常、約40℃
ないし反応混合物の環流温度、好ましくは反応混
合物の環流温度において行なうことができる。式（）の化合物、例えばヒドロキシルアミン
は通常塩の形で市販されており、従つてかような
塩の形の式（）の化合物を出発原料として用い
る場合には、溶媒として上記有機塩基を用いる
か、さもなくば、反応系に、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カルウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酸結
合剤を存在させ、その場で塩の形の式（）の化
合物を遊離なものに変えながら反応させるのが好
都合である。また、式（）の化合物の中には抱
水形で入手されるものがあるが、そのような抱水
形の化合物を出発原料として用いる場合には、反
応を促進させる為に反応系に、例えば塩化水素
酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリ
フルオロ酢酸等の酸触媒を存在させることもでき
る。しかし、かかる酸触媒がなくても温度と圧力
をかければ反応は充分に進行する。式（）の化合物に対する式（）の化合物又
はその塩の使用割合は特に制限されるものではな
く広範囲にわたり変化させることができるが、一
般には式（）の化合物１モル当り式（）の化
合物又はその塩は１〜10モル、好ましくは1.5〜
３モルの割合で使用するのが有利である。上記反応により生成する式（）の化合物はそ
れ自体公知の方法、例えば、過、抽出、再結
晶、クロマトグラフイー等の方法により反応混合
物から単離、精製することができる。前述したとおり、式（）の化合物にはＺ−型
及びＥ−型の２種の立体異性体が存在するが、再
結晶用の溶媒と温度を選ぶことにより、Ｚ−型又
はＥ−型の任意の割合の混合物を取得することが
できる。例えば、再結晶溶媒としてエタノールを
用い室温で再結晶した場合はＥ−型が得られ、一
方、再結晶溶媒としてジクロロメタン−ｎ−ヘキ
サンを用い室温で再結晶すればＺ−型が得られ
る。また、例えば、生成物をイソプロピルアルコ
ールに熱時溶解し水に注ぎ結晶を析出させれば、
Ｅ−型及びＺ−型の50：50混合物が得られる。さらに、上記の方法で製造されるR¹がアミノ
基を表わす場合の式（）の化合物〔以下これを
化合物（−）と称する〕は、適当なアルカノ
イル化剤、例えばR⁴COOHの反応性誘導体（酸
ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステ
ルなど）と反応させることにより、R¹がアルカ
ノイルアミノ基を表わす場合の式（）の化合物
〔以下これを化合物（−２）と称する〕に変え
ることができる。上記化合物（−）のアルカ
ノイル化反応はそれ自体既知のアルカノイル化法
に準じて行なうことができ具体的には、化合物
（−）を適当な溶媒中、例えば、ピリジン、
ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピコリ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等の中で、式R⁴
COXの化合物（ここで、Ｘはハロゲン原子であ
り、R⁴は前記の意味を有する）の化合物と、必
要に応じて、酸結合剤、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等の存在下に、氷冷ないし反応混合物の環
流温度、好ましくは室温で反応させることによ
り、化合物（−２）を製造することができる。以上に説明した本発明により提供される前記式
（）のジフエニルメチルイミン誘導体は、前述
したとおり、強力なリポキシゲナーゼ及び／又は
シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有しており、し
かも、消化器障害誘発作用は極めて微弱であるの
で、新らしい型の抗炎症、鎮痛、抗リウマチ剤と
して特に有用である。また、本発明の化合物は、
抗血栓、癌の転移および増殖の防止、抗喘息、抗
アレルギー、動脈硬化改善、アテローム性動脈硬
化症改善、腎・脳および心臓血管系改善、免疫調
整等の多様な薬理作用をも示し、抗炎症剤、鎮痛
剤、抗リウマチ剤の他、抗喘息剤、抗アレルギー
剤、（アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、
じんま疹、胃腸管アレルギー、食品アレルギー等
の予防、治療）、抗血栓剤、動脈硬化症治療剤、
くも膜下出血時の晩期攣縮治療剤、脳循環改善
剤、心臓冠状血管改善剤、虚血性心筋梗塞治療
剤、虚血性脳梗塞治療剤、免疫調整剤、潰瘍性大
腸炎治療剤、皮膚乾癬症治療剤等としての用途も
期待される。さらに、本発明の化合物は抗酸化剤
としての用途も期待される。本発明の式（）の化合物の優れた薬理作用
は、以下の実験により確認される。なお、以下の実験に用いた本発明の化合物は次
の符号で代表させる。化合物Ａ：３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンゾフエノンオキシムＤ：３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンゾフエノンヒドラゾン (1) 抗炎症作用 24時間絶食した体重120〜150ｇのウイスター
（Wistar）系雄性ラツトを一群５匹として用い、
各群の右足容積を容量差計〔ウゴ・バジレ（Ugo
Basile）社製〕により測定した後、被検薬を溶媒
（0.5％カルボキシメチルセルロース及び2.0％ツ
イン80を溶解した水溶液）に分散させた懸濁液を
経口投与した。被検薬経口投与の１時間後に右足
蹠皮下に、注射用蒸留水に１％の濃度で溶解した
カラゲニン溶液を注射した。それから更に３時間
後に再び右足容積を測定した。各群の個々の右足
の増加容積（浮腫容積）を求め、溶媒投与対照群
（この群は10匹用いた）の平均増加容積に対する
被検薬投与群の浮腫抑制率を下記式により算出
し、各群の平均を求めた。抑制率（％）＝（溶媒投与対照群の平均増加容積）−（
被検薬投与群の個々の増加容積）／（溶媒投与対照群の
平均増加容積）×100 各化合物の浮腫抑制率を下記表１に示す。

【表】 (2) リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ
阻害作用５−リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナー
ゼ活性に対する本発明化合物の抑制作用を、シー
ゲル（Siegel）らの方法〔ブロスタグランジンズ
（Prostaglandins）、21巻、123頁（1981年）〕に従
つて測定した。すなわち、カラゲニン胸膜炎を誘発したラツト
の胸腔から採取した浸出液中の白血球を、
100mM塩化ナトリウム及び1mM塩化カルシウム
を含有する50mMトリス塩酸緩衝液（PH7.4）に
懸濁した。この白血球懸濁液の一定量に、被検
薬、¹⁴Ｃアラキドン酸及びカルシウムイオノフオ
ア（A₂₃₁₈₇）を加え２分間インキユベーシヨン
し、その際生成する¹⁴Ｃアラキドン酸代謝物を薄
層クロマトグラフイー（シリカゲル、プラスチツ
ク板、展開溶媒；ヘキサン：ジエチルエーテル：
酢酸＝40：60：２）により分画した。薄層板をＸ
線フイルムに露光させた後、標準品との比較によ
り、各アラキドン酸代謝物画分を同定し、各対応
画分及びその他の放射能活性画分を採取した。そ
して、液体シンチレーシヨン・カウンターにより
各画分の放射能活性を測定し、全放射能に対する
各画分の放射能の百分率を求めた（生成率）。こ
の生成率を指標として各画分の合成能に対する被
検薬の阻害率を求めた。リポキシゲナーゼ活性は、5S−ヒドロキシ−
６，８，11，14−エイコサテトラエン酸（５−
HETE）及び5S，12R−ジヒドロキシ−６，８，
10，14−エイコサテトラエン酸（５，12−
diHETE）の生成を指標とし、シクロオキシゲナ
ーゼ活性は、12−ヒドロキシヘプタデカトリエン
酸（HHT）の生成を指標とした。また、被検薬はすべて10％ジメチルスルホキシ
ド溶液に溶解して用いた。なお、アツセイ系での
ジメチルスルホキシドの最終濃度は2.5％となる。
この結果、本発明の化合物Ａは6.2μMの濃度で５
−HETE及び５，12−diHETEの生成を50％抑制
し、また、1.25μMの濃度でHHTの生成を50％抑
制する。 (3) アジユバント（Adjuvant）関節炎予防効果６週令のSD系雌性ラツトを用いた。乾燥エ
ム・ブチリカム（M.Butyricum）死菌〔デイフ
コ（Difco）〕を軽流動パラフインに懸濁（６
mg／ml）し、加圧滅菌して調整したフロインド
（Fre−und）のコンプリート・アジユバント
（completeadjuvant）0.1mlをラツトの右後肢足
蹠皮下に注射して関節炎を誘発した。被検薬は、
アジユバント注射後、その当日を含め21日間連続
して１日１回経口投与した。アジユバント注射
後、３，６，９，14，17および21日目に藤平の考
案した装置（藤平栄一；応用薬理５巻、169−183
頁（1971））を使用して左右後肢容積を測定し、
アジユバント注射前の容積からの増加分を求め、
腫脹の指標とした。なお、休薬後の腫脹の変化も
調べた。動物は１群10匹とした。この結果、本発明の化合物Ａは３mg／Kg、p.o.
以上の投与量で有意に（ｐ＜0.05、ｎ＝10）アジ
ユバント関節炎の発症を抑制した。なお、投薬終
了後にも腫脹の反跳現象は認められなかつた。 (4) 肉芽腫形成抑制作用ウイスター系雄性ラツトを用いヘキサソバルビ
タールナトリウム（100mg／Kg、i.p.）麻酔下に、
背部の毛を刈り、皮下に加圧滅菌した打錠紙片
（東洋紙、No.85K、９mm径）を左右両側に植込
み、油性プロカインペニシリンＧ（萬有製薬、30
万単位／ml）0.25ml筋注した。被検薬は、紙片植込み後、その当日を含め７
日間連続して１日１回経口投与し、最終投与の翌
日に紙片およびその周囲に形成された肉芽膜を
摘出し、約60℃で24時間乾燥し、その重量を測定
し、紙重量を差引いた値を乾燥肉芽重量とし
た。この結果、本発明の化合物Ａは３mg／Kg、p.o.
以上の投与量で乾燥肉芽重量を有意に（ｐ＜
0.001、ｎ＝７〜８）抑制した。 (5) 胃障害作用 24時間絶食した体重120〜150ｇのウイスター系
雄性ラツトを一群６匹として用い、被検薬を前記
の抗炎症作用試験におけると同様の方法で経口投
与し、４時間後にエーテルで殺した後胃を摘出
し、粘膜出血及び粘膜下損傷を示した動物の数を
かぞえ、使用した動物数に対する割合として算出
した。その結果、本発明の化合物Ａは300mg／Kg、
p.o.の投与量でさえも胃障害作用は見られなかつ
た。 (6) 毒性 SD系雄性ラツト（体重100〜115ｇ）を一群５
匹とし、被検薬を10％アラビアゴム溶液に懸濁さ
せて経口投与し、２週間観察した。この結果、本
発明の化合物Ａは1250mg／Kgの投与量でさえも死
亡例が見られなかつた。かくして、本発明の式（）の化合物は、リポ
キシゲナーゼ及び／又はシクロオキシゲナーゼ系
代謝産物の関与により引き起こされる種々の疾病
の治療または予防のために、人間その他の温血動
物に対し、経口投与、非経口投与（例えば筋注、
静注、皮下投与、直腸投与など）又は局所投与す
ることができる。本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経
口、非経口投与又は局所投与に適した種々の形態
に製剤することができる。例えば、本発明の化合
物は、この種薬剤に通常使用される無毒性の賦形
剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化
剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香
味剤、緩衝剤、噴射剤、界面活性剤等の添加物を
使用して製剤することができる。かかる薬剤は、その用途に応じて、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ
錠、座剤、軟膏、貼布剤、注射剤、シロツプ剤、
エアゾール剤等のいずれかの製剤形態に調製する
ことができる。しかして、使用し得る無毒性の上
記添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブ
ドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシ
ウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチ
ロセルロース、カルボキシメチルセルロースまた
はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコー
ル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、
シロツプ、エタノール、プロピレングリコール、
ワセリン、カーボワツクス、グリセリン、塩化ナ
トリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、ク
エン酸、ジクロロジフルオロメタン、１，２−ジ
クロロテトラフルオロエタン、ソルビタントリオ
レエート等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学
的に有用な他の薬剤を含有することもできる。本発明の化合物の投与量は、対象とする人間を
はじめとする混血動物の種類、投与経路、症状の
軽重、医者の診断等により広範に変えることがで
きるが、一般に１日当り、0.1〜50mg／Kg、好適
には0.2〜20mg／Kgとすることができる。しかし、
上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じ
て、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限より
も多い量を投与することはもちろん可能である。
上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与する
ことができる。以下実施例により本発明をさらに説明する。実施例１３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノン12.4ｇ及び塩酸ヒドロキシルアミン
3.15ｇをエタノール100mlに溶かし、撹拌下、水
酸化カリウム2.77ｇをエタノール20mlに溶かした
溶液を室温で適下後24時間環流撹拌する。冷後、
反応混合物にジクロロメタンを加え、ジクロロメ
タン層を分離、水洗後乾燥する。溶媒を留去後残
渣にｎ−ヘキサンを加え、析出する結晶を取
し、エーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、
３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾ
フエノンオキシムを得た。融点 150.6−151.4℃ NMR、δ^ppm _CDCl3：1.38，143（18H）、5.34 （1H）、7.26（2H，ｓ）、7.38（5H，ｓ）、
8.10−8. 70（1H）。 IR、 ν^cm-1 _KBr：3600，3230，2950，1435，13
20，1240，770，700。実施例２３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノン40ｇ及び塩酸ヒドロキシルアミン10.8
ｇをピリジン40mlに加え３時間環流する。反応
後、ピリジンを減圧留去し、冷後酢酸エチルにて
抽出し、水及び2N−塩酸で洗い乾燥する。溶媒
を留去後得られる残渣を以下の(a)〜(c)の方法に従
つて再結晶した。 (a) 残渣を含水イソプロピルアルコールにより再
結晶することにより得られる粗結晶を、５％含
水イソプロピルアルコール（95％イソプロピル
アルコール）に熱時溶解し、その溶液を水に注
いで、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シベンゾフエノンオキシムの無色結晶性粉末
を得た。得られた結晶をHPLC（高速液体クロ
マトグラフイー）により分析すると、Ｅ−型と
Ｚ−型の比率は50：50であつた。融点 151−156℃ NMR、δ^ppm _CDCl3：1.38，1.43（18H）、5.34 （1H）、7.24，7.28（2H）、7.25−7.55
（5H，ｍ）。 IR、 ν^cm-1 _KBr：3624，3284，2964，1442，13
20，1240，1162，776，706。 (b) 残渣をエタノールより再結晶して、無色針状
晶の(E)−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシベゾフエノンオキシムを得た。融点 162−166℃ NMR、δ^ppm _CDCl3：1.36（18H，ｓ）、5.32 （1H）、7.24（2H，ｓ）、7.36（5H，ｓ）。 IR、 ν^cm-1 _KBr：3620，3308，2964，1442，13
20，1240，1170，970，890，776，706，676。 (c) 残渣をジクロロメタン−ｎ−ヘキサンより再
結晶して、無色柱状晶の（Ｚ）−３，５−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフエノン
オキシムを得た。融点 164−167℃ NMR、δ^ppm _CDCl3：1.43（18H，ｓ）、5.24（1H，
ｓ），5.36（1H）、7.15−7.55（5H，ｍ）、7.24
（２Ｈ，ｓ）。 IR、 ν^cm-1 _KBr：3636，3284，2964，2916，14
38，1316，1234，1152，936，746，736。実施例３３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノン1.55ｇ及び抱水ヒドラジン0.5ｇをイ
ソプロピルアルコール15mlに溶かし、環流撹拌下
47％臭化水素酸を0.2ml加え、６時間反応させる。
反応後、イソプロピルアルコールを減圧留去し、
得られる残渣を酢酸エチルに溶解後水洗、乾燥
し、溶媒を減圧留去する。得られる結晶を石油エーテルより再結晶して、
３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾ
フエノンヒドラゾンを得た。融点 97.4−116.8℃ NMR、δ^ppm _CDCl3：1.36，1.44（18H）、4.9（2H） 5.2，5.32（1H）、7.01（2H，ｓ）、7.1−
7.6（5H ，ｍ）。 IR、 ν^cm-1 _KBr：3580，3360，2945，1425，12
35，770。実施例４３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノン及びアセトヒドラジドを実施例３と同
様に処理して、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシベンゾフエノンアセチルヒドラゾンを
得た。融点 205.2−205.7℃（ジクロロメタン−ｎ−
ヘキサンより再結晶） NMR、δ^ppm _(CD3)2SO：1.30，1.40（18H）、2. 2
8
（3H，ｓ）、6.95（2H，ｓ）、7.1−7.6（5H，ｍ） 8.25（1H）。 IR、 ν^cm-1 _KBr：3532，3324，2956，1682，16
66，1450，1436，1376，1338，1316，1238，
１ 108，558。実施例５３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノン１ｇを１，１−ジメチルヒドラジン２
mlに加え、20mgのｐ−トルエンスルホン酸の存在
下、オートクレープ中８時間70−75℃に加熱す
る。冷後、反応混合物を水にそそぎエーテルにて
抽出し、エーテル層を水洗、乾燥後エーテルを留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、エーテルより再結晶して、淡黄色針
状晶の３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンゾフエノンジメチルヒドラジンを得た。融点 111−124℃ NMR、δ^ppm _CDCl3：1.37，1.4（18H）、2.47 、2.51（6H）、5.26（1H）、7.18−7.69
（7H，ｍ）。 IR、 ν^cm-1 _KBr：3625，2950，1440，1310，12
40，1155，780，710。実施例６３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノン１ｇ及びフエニルヒドラジン380mgを、
ベンゼン30ml中ｐ−トルエンスルホン酸20mgの存
在下で、3.5時間加熱環流する。反応液を水に注
ぎベンゼンにて抽出後シリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、エーテル−ｎ−ヘキサンより
再結晶して、無色針状晶の３，５−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンゾフエノンフエニルヒ
ドラゾンを得た。融点 143.9−144.8℃ NMR、δ^ppm _CDCl3：1.46（18H，ｓ）、5.48（1H）
、6.75−7.70（12H，ｍ）、7.60（1H）。 IR、 ν^cm-1 _KBr：3620，3320，2964，1600，15
04，1434，1246，1236，1130，694。実施例７３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノン1.60ｇ及び塩酸セミカルバジド0.67ｇ
をピリジン12mlに溶かし５時間環流する。反応終
了後反応混合物に酢酸エチルを加え、５％塩酸及
び水で洗い、乾燥する。溶媒を濃縮後シリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、エーテルより
再結晶して、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシベンゾフエノンセミカルバゾンを得た。融点 241.1−243.0℃ NMR、δ^ppm _(CD3)2SO：1.39（18H，ｓ）、3.29 （3H，ｓ）、6.68−7.41（7H，ｍ）、9.05
（1H）。 IR、 ν^cm-1 _KBr：3632，3356，2960，1704，15
06。実施例８３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフエノン6.2ｇ及びチオセミカルバジド2.2ｇを
トルエン20mlに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸
0.4ｇを加え脱水をしながら、16時間環流する。
反応後反応混合物に希塩酸を加え酢酸エチルで抽
出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去
する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、ジクロロメタン−ｎ−ヘキサ
ンより再結晶して、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシベンゾフエノンチオセミカルバゾ
ンを得た。融点 215.8−217.8℃（分解） NMR、δ^ppm _(CD3)2SO：1.32，1.42（18H）、3. 2
7
（1H）、6.98（2H，ｓ）、7.2−8.0（5H，ｍ）、8.
３（1H）、8.53（2H）。 IR、 ν^cm-1 _KBr：3436，3356，3244，1606，14
86，1472，1436，468。次に本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を
示す。製造例Ａ：カプセル剤

【表】活性成分をよく粉砕し、でんぷん、乳糖及びス
テアリン酸マグネシウムをそれに混合し、よくま
ぜ合せカプセルに充填する。

Claims

【特許請求の範囲】１式【式】式中、R¹はヒドロキシル基又は式【式】の基を表わし、ここで、 R²は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
R³は水素原子、低級アルキル基、アルカノイル
基、フエニル基、カルバモイル基又はチオカルバ
モイル基を表わす、で示される化合物又はその塩。２ R¹がヒドロキシル基又はアミノ基を表わす
特許請求の範囲第１項記載の化合物。