JPH0478630B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0478630B2 JPH0478630B2 JP22461085A JP22461085A JPH0478630B2 JP H0478630 B2 JPH0478630 B2 JP H0478630B2 JP 22461085 A JP22461085 A JP 22461085A JP 22461085 A JP22461085 A JP 22461085A JP H0478630 B2 JPH0478630 B2 JP H0478630B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compounds
- dimethyl
- dihydropyridine
- difluoromethoxyphenyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
本発明は、有機化学に関し、さらに詳しくは、
新規化合物、すなわち特に心臓や脳の血管におい
て降下効果および血管拡張効果を示し、その為に
医学分野に利用できる２，６−ジメチル−４−
（２−ジフルオロメトキシフエニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸のアルコ
キシおよびフエノキシ−アルキルエステルに関す
る。 （従来技術） ２，６−ジメチル−３，５−ジメトキシカルボ
ニル−４−（２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリン（ニフエデイピン（Niphedipin）の
調製）〔ダブリユー、フアーター（W.Vater）、４
−（2′−ニトロフエニル）−２，６−ジメチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸のジメチルエステルの薬理学アールツマイミツ
テル−フオルシユング（Arzneimittel−
Forshung）、1972、22(1)巻、第１貢参照〕、およ
び２，６−ジメチル−３，５−ジメトキシカルボ
ニル−４−（２−ジフルオロメトキシカルホニル
−４−（２−ジフルオロメトキシフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン（ソ連発明者証第706410
号、cl.C07D211／90、A61K31／44、1979参照）
は、それぞれ公知である。上記に記載された薬用
調製物はとても有毒である。加えてニフエデイピ
ンは時々目まいおよび嘔吐の原因となり、さらに
光に対して不安定な薬である。 また、２，６−ジメチル−３−メトキシカルボ
ニル−４−（３−ニトロフエニル）−５−〔２（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシカルボニ
ル〕−１，４−ジヒドロピリジン塩酸塩（ニカル
デイピン（Nicardipin）の調整）も公知であり、
特に脳血管に対して、血管拡張活性を有している
〔タケナカT.、ウスダS.、ノムラT.、マエノH.、
サドーT.、アルツナイミツテル−フオルシユン
グ（Arzneimittel−Forschung）、1976、第26巻、
第12号、第2172−2178貢〕。 前述の化合物は、不充分な活性、およびそれを
製造するには大変に熕雑な製造法によつて特徴付
けられる。 （解決すべき問題点） 本発明によつて開示された化合物は新規かつい
ままで文献に記載されていないものである。 本発明は血圧降下効果および血管拡張効果と低
い毒性とを併ね備えた新規化合物を提供すること
を目的とするものである。 （問題点を解決するための手段） 本発明の目的は、本発明によるここで開示され
た化合物、すなわち以下の一般式で示される２，
６−ジメチル−４−（２−ジフルオロメトキシフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸のアルコキシおよびフエノキシアル
キルのエステルにより達成される。 式中、Ｒは、C2H4OCH3、C2H4OC2H5、
C2H4OC3H7、C2H4OC6H5、CH（CH3）
CH2OCH3である。(I) ここに開示された化合物は薄黄色の結晶状の水
に不溶であり、そしてエタノール、クロロホルム
および他の有機溶媒に比較的たやすく溶ける物質
である。この化合物は化学的に安定である。 （作用） この検討中の化合物の生物学的有効性は実験動
物に関する試験で研究された。 問題の化合物の特別な作用（血圧降下作用およ
び血管拡張作用）とそれらの急性毒性はここで研
究されていた。高度の血管拡張、および血圧降下
の公知の薬ニフエデイピン〔フエニヒデイン
（Phenihydin）〕、ニカルデイピン〔フエルデイピ
ン（Perdipin）〕、および２，６−ジメチル−３，
５−ジメトキシカルボニル−４−（２−ジフルオ
ロメトキシフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ンが比較の為に用いられた。 前記の化合物は、ネコ、イヌ、ラツト、および
マウスに対して実験的に試された。 グルコクロラロース（glucochloralose）とウ
レタン（それぞれ90と200mg／Kg腹膜内投与）で
麻酔をかけられたネコについての急性実験におい
て、普通の頚動脈からの動脈圧、呼吸、および電
気心音図（ECG）が標準リード（Standardlead）
で記録された。研究すべき本化合物はジメチル
アセトアミド溶液として静脈内に投与された。研
究中の全ての化合物は明らかに、動脈圧を減少さ
せることに有効であつた。得られた結果を以下の
表１に示す。開示された本化合物は、いままで知
られていたものと比較して優れた血圧降下活性に
よつて特徴づけられるものである。 本発明の化合物、すなわち２，６−ジメチル−
３，５−ビス−（２−プロポキシエトキシカルボ
ニル）−４−（２−ジフルオロメトキシフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジンの最も優れた有効性
は、ネコの静脈内に投与した場合、0.0005〜
0.001mg／Kgの低い服用量でも動脈圧の低下を引
き起すことである。ニフエデイピンおよび２，６
−ジメチル−３，５−ジメトキシカルボニル−４
−（２−ジフルオロメトキシフエニル）−１，４−
ジヒトロピリジンとは異なり、本発明の化合物
は、心臓収縮期よりも、心臓拡張期においてさら
に著しく動脈圧を減少させることがわかつた。こ
のゆえに試された服用範囲（0.0005〜0.1mg／Kg）
において投与された場合、本発明の化合物は公知
の化合物よりより広い範囲の末梢の抵抗を減少さ
せることができ、そしてより少ない範囲で心臓収
縮力を抑制する。 検討中の化合物の著しい血圧降下活性は、腹膜
内に投与されたウレタン（1200mg／Kg）で麻酔を
かけられたラツトの実験で確証された。 加えてこのことは本発明の化合物をED30量投
与した時、本発明の化合物は、血圧上昇反応を20
から30％低下させてアンギオテンシン
（angiotensin）による発作作用を静めることが確
証された。 エタニナルソジウム（ethaninal sodium）（40
mg／Kg）を腹膜内に投与されて麻酔をかけられた
体重11から19Kgのイヌについての急性実験におい
て、本発明の化合物は、心臓や脳に血を供給する
動脈血の循環量率をかなり増加させるが、収縮期
の動脈圧に対しては実質的に影響しなたつた。こ
のように静脈内に0.001mg／Kg投与された本発明
の化合物、すなわち２，６−ジメチル−３，５−
ビス−（２−プロポキシエトキシカルボニル）−４
−（ジフルオロメトキシフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジンは、椎骨動脈、頚動脈および冠状動
脈の循環量率をおのおの90、60、および30％増加
させる。このゆえに問題の化合物は前述の効果の
強度と持続性に関して、脳の脈管の拡張剤として
有名なニカルデイピンより非常に優れた効果があ
る。得られた研究結果は以下の表２に示す。テス
トされたイヌの大腿部の血の流れる速度は薬の服
用の反応だけでかなり増加することがわかり、こ
のことはまた全身の動脈圧を下げる原因となる。 ３および10mg／Kg本化合物を与えられた自発性
高血圧ラツト（SHR）についての研究において、
心臓収縮期の動脈圧は６時間もしくはそれ以上の
期間下がるのが観察された。最も著しい血圧降下
効果を示したのは本発明の化合物は、すなわち、
２，６−ジメチル−３，５−ビス−（２−エトキ
シエトキシカルボニル）−４−（２−ジフルオロメ
トキシフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン２，
６−ジメチル−３，５−ビス−（２−プロポキシ
エトキシカルボニル）−４−（２−ジフルオロメト
キシフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン、お
よび２，６−ジメチル−３，５−ビス−（２−フ
エノキシエトキシカルボニル）−４−（２−ジフル
オロメトキシフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジンである。 上述の化合物によつて生じる血圧降下性は、ニ
フエデイピンより与えられるものとは実質的に違
い、２，６−ジメチル−３，５−ビス−（２−エ
トキシエトキシカルボニル）−４−（２−ジフルオ
ロメトキシフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ンなどの本発明の化合物は、ニフエデイピンと異
なり、頻脈の原因とならない。 腹膜内に投薬された白子マウスに取り込まれた
化合物の急性毒性の研究によつて、本発明の化合
物は低毒であることがわかつた。その研究によつ
て得られた結果を表３に示す。最も有効な化合物
は、ニフエデイピンの２、３倍も毒性が低く、一
方残り化合物も５から13倍もニフエデイピンより
毒性が小さい、ことがわかつた。
新規化合物、すなわち特に心臓や脳の血管におい
て降下効果および血管拡張効果を示し、その為に
医学分野に利用できる２，６−ジメチル−４−
（２−ジフルオロメトキシフエニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸のアルコ
キシおよびフエノキシ−アルキルエステルに関す
る。 （従来技術） ２，６−ジメチル−３，５−ジメトキシカルボ
ニル−４−（２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリン（ニフエデイピン（Niphedipin）の
調製）〔ダブリユー、フアーター（W.Vater）、４
−（2′−ニトロフエニル）−２，６−ジメチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸のジメチルエステルの薬理学アールツマイミツ
テル−フオルシユング（Arzneimittel−
Forshung）、1972、22(1)巻、第１貢参照〕、およ
び２，６−ジメチル−３，５−ジメトキシカルボ
ニル−４−（２−ジフルオロメトキシカルホニル
−４−（２−ジフルオロメトキシフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン（ソ連発明者証第706410
号、cl.C07D211／90、A61K31／44、1979参照）
は、それぞれ公知である。上記に記載された薬用
調製物はとても有毒である。加えてニフエデイピ
ンは時々目まいおよび嘔吐の原因となり、さらに
光に対して不安定な薬である。 また、２，６−ジメチル−３−メトキシカルボ
ニル−４−（３−ニトロフエニル）−５−〔２（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシカルボニ
ル〕−１，４−ジヒドロピリジン塩酸塩（ニカル
デイピン（Nicardipin）の調整）も公知であり、
特に脳血管に対して、血管拡張活性を有している
〔タケナカT.、ウスダS.、ノムラT.、マエノH.、
サドーT.、アルツナイミツテル−フオルシユン
グ（Arzneimittel−Forschung）、1976、第26巻、
第12号、第2172−2178貢〕。 前述の化合物は、不充分な活性、およびそれを
製造するには大変に熕雑な製造法によつて特徴付
けられる。 （解決すべき問題点） 本発明によつて開示された化合物は新規かつい
ままで文献に記載されていないものである。 本発明は血圧降下効果および血管拡張効果と低
い毒性とを併ね備えた新規化合物を提供すること
を目的とするものである。 （問題点を解決するための手段） 本発明の目的は、本発明によるここで開示され
た化合物、すなわち以下の一般式で示される２，
６−ジメチル−４−（２−ジフルオロメトキシフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸のアルコキシおよびフエノキシアル
キルのエステルにより達成される。 式中、Ｒは、C2H4OCH3、C2H4OC2H5、
C2H4OC3H7、C2H4OC6H5、CH（CH3）
CH2OCH3である。(I) ここに開示された化合物は薄黄色の結晶状の水
に不溶であり、そしてエタノール、クロロホルム
および他の有機溶媒に比較的たやすく溶ける物質
である。この化合物は化学的に安定である。 （作用） この検討中の化合物の生物学的有効性は実験動
物に関する試験で研究された。 問題の化合物の特別な作用（血圧降下作用およ
び血管拡張作用）とそれらの急性毒性はここで研
究されていた。高度の血管拡張、および血圧降下
の公知の薬ニフエデイピン〔フエニヒデイン
（Phenihydin）〕、ニカルデイピン〔フエルデイピ
ン（Perdipin）〕、および２，６−ジメチル−３，
５−ジメトキシカルボニル−４−（２−ジフルオ
ロメトキシフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ンが比較の為に用いられた。 前記の化合物は、ネコ、イヌ、ラツト、および
マウスに対して実験的に試された。 グルコクロラロース（glucochloralose）とウ
レタン（それぞれ90と200mg／Kg腹膜内投与）で
麻酔をかけられたネコについての急性実験におい
て、普通の頚動脈からの動脈圧、呼吸、および電
気心音図（ECG）が標準リード（Standardlead）
で記録された。研究すべき本化合物はジメチル
アセトアミド溶液として静脈内に投与された。研
究中の全ての化合物は明らかに、動脈圧を減少さ
せることに有効であつた。得られた結果を以下の
表１に示す。開示された本化合物は、いままで知
られていたものと比較して優れた血圧降下活性に
よつて特徴づけられるものである。 本発明の化合物、すなわち２，６−ジメチル−
３，５−ビス−（２−プロポキシエトキシカルボ
ニル）−４−（２−ジフルオロメトキシフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジンの最も優れた有効性
は、ネコの静脈内に投与した場合、0.0005〜
0.001mg／Kgの低い服用量でも動脈圧の低下を引
き起すことである。ニフエデイピンおよび２，６
−ジメチル−３，５−ジメトキシカルボニル−４
−（２−ジフルオロメトキシフエニル）−１，４−
ジヒトロピリジンとは異なり、本発明の化合物
は、心臓収縮期よりも、心臓拡張期においてさら
に著しく動脈圧を減少させることがわかつた。こ
のゆえに試された服用範囲（0.0005〜0.1mg／Kg）
において投与された場合、本発明の化合物は公知
の化合物よりより広い範囲の末梢の抵抗を減少さ
せることができ、そしてより少ない範囲で心臓収
縮力を抑制する。 検討中の化合物の著しい血圧降下活性は、腹膜
内に投与されたウレタン（1200mg／Kg）で麻酔を
かけられたラツトの実験で確証された。 加えてこのことは本発明の化合物をED30量投
与した時、本発明の化合物は、血圧上昇反応を20
から30％低下させてアンギオテンシン
（angiotensin）による発作作用を静めることが確
証された。 エタニナルソジウム（ethaninal sodium）（40
mg／Kg）を腹膜内に投与されて麻酔をかけられた
体重11から19Kgのイヌについての急性実験におい
て、本発明の化合物は、心臓や脳に血を供給する
動脈血の循環量率をかなり増加させるが、収縮期
の動脈圧に対しては実質的に影響しなたつた。こ
のように静脈内に0.001mg／Kg投与された本発明
の化合物、すなわち２，６−ジメチル−３，５−
ビス−（２−プロポキシエトキシカルボニル）−４
−（ジフルオロメトキシフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジンは、椎骨動脈、頚動脈および冠状動
脈の循環量率をおのおの90、60、および30％増加
させる。このゆえに問題の化合物は前述の効果の
強度と持続性に関して、脳の脈管の拡張剤として
有名なニカルデイピンより非常に優れた効果があ
る。得られた研究結果は以下の表２に示す。テス
トされたイヌの大腿部の血の流れる速度は薬の服
用の反応だけでかなり増加することがわかり、こ
のことはまた全身の動脈圧を下げる原因となる。 ３および10mg／Kg本化合物を与えられた自発性
高血圧ラツト（SHR）についての研究において、
心臓収縮期の動脈圧は６時間もしくはそれ以上の
期間下がるのが観察された。最も著しい血圧降下
効果を示したのは本発明の化合物は、すなわち、
２，６−ジメチル−３，５−ビス−（２−エトキ
シエトキシカルボニル）−４−（２−ジフルオロメ
トキシフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン２，
６−ジメチル−３，５−ビス−（２−プロポキシ
エトキシカルボニル）−４−（２−ジフルオロメト
キシフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン、お
よび２，６−ジメチル−３，５−ビス−（２−フ
エノキシエトキシカルボニル）−４−（２−ジフル
オロメトキシフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジンである。 上述の化合物によつて生じる血圧降下性は、ニ
フエデイピンより与えられるものとは実質的に違
い、２，６−ジメチル−３，５−ビス−（２−エ
トキシエトキシカルボニル）−４−（２−ジフルオ
ロメトキシフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ンなどの本発明の化合物は、ニフエデイピンと異
なり、頻脈の原因とならない。 腹膜内に投薬された白子マウスに取り込まれた
化合物の急性毒性の研究によつて、本発明の化合
物は低毒であることがわかつた。その研究によつ
て得られた結果を表３に示す。最も有効な化合物
は、ニフエデイピンの２、３倍も毒性が低く、一
方残り化合物も５から13倍もニフエデイピンより
毒性が小さい、ことがわかつた。
【表】
【表】
ドロピリジン
８ ニカルデイピン 0.025 8 −
８ ニカルデイピン 0.025 8 −
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記の一般式で示される２，６−ジメチル−
４−（２−ジフルオロメトキシフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸のア
ルコキシおよびフエノキシ−アルキルエステル。 （式中、Ｒは、C2H4OCH3、C2H4OC2H5、
C2H4OC3H7、C2H4OC6H5、CH（CH3）
CH2OCH3である。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22461085A JPS6287568A (ja) | 1985-10-08 | 1985-10-08 | ２，６−ジメチル−４−（２−ジフルオロメトキシフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸のアルコキシおよびフエノキシ−アルキルエステル |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22461085A JPS6287568A (ja) | 1985-10-08 | 1985-10-08 | ２，６−ジメチル−４−（２−ジフルオロメトキシフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸のアルコキシおよびフエノキシ−アルキルエステル |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6287568A JPS6287568A (ja) | 1987-04-22 |
| JPH0478630B2 true JPH0478630B2 (ja) | 1992-12-11 |
Family
ID=16816420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22461085A Granted JPS6287568A (ja) | 1985-10-08 | 1985-10-08 | ２，６−ジメチル−４−（２−ジフルオロメトキシフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸のアルコキシおよびフエノキシ−アルキルエステル |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6287568A (ja) |
-
1985
- 1985-10-08 JP JP22461085A patent/JPS6287568A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6287568A (ja) | 1987-04-22 |
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