JPH0479328B2

JPH0479328B2 -

Info

Publication number: JPH0479328B2
Application number: JP6168785A
Authority: JP
Inventors: Yoko Abe; Susumu Sato; Mitsuhiko Hori; Naoko Yamanaka
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1985-03-25
Filing date: 1985-03-25
Publication date: 1992-12-15
Also published as: JPS61218530A

Description

[Detailed description of the invention]

〔産業上の利用分野〕本発明は、薬物の経皮吸収性を高めうる外皮投
与用組成物ならびに薬物の経皮吸収を促進する方
法に関する。〔従来技術〕従来、薬物を外皮に投与する場合、殺菌、消
毒、鎮痛、鎮痒、消炎など外皮またはその直下の
皮下組織等局所的に作用することを目的とするも
のであつた。また、全身的作用を目的とする場合
は、経口錠や注射による投与が従来より行われて
きた。経口錠の場合は、吸収後、肝一次代謝を受
け易いことや、効果の持続を図るには一次的に必
要以上の高濃度の体内濃度になる欠点があつた。また、インドメタシンの如く、経口投与により
胃腸障害を起こす例もある。一方、注射による投与は速やかな吸収が得られ
るが、医師等の専門家が必要である。近年、上記副作用や欠点を改善するため全身作
用を目的とする経皮投与方法が提案されてきてい
る。医薬を経皮投与した場合、薬物の持続化が容易
であり、薬物の体内濃度のコントロールが可能に
なることや皮膚組織から直接、血流に入るため肝
一次代謝を受けにくい等の利点がある。しかしながら、正常皮膚は本来、異物の体内へ
の浸入を防ぐバリアー機能を持つているため、皮
膚を経由して医薬を投与する目的は局所用途に限
られていた。このため、全身作用を目的とす場合
には経皮吸収促進助剤が必要であり、近年各種の
ものが提案されている。たとえば、米国特許第
3551554号には、ジメチルスルホキシドをはじめ、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、
メチルデシルスルホキシド等が開示されている。又、低級アルキルアミドと組合せた吸収促進助
剤として、ジメチルアセトアミドとエチルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、イソプロピルパ
ルミテート（米国特許第3472431号）や、２−ピ
ロリドンと適当なオイル、直鎖脂肪酸とアルコー
ルのエステルを組合せた例（米国特許第4017641
号）等があるが、これら吸収促進助剤は、効果、
安全性、使用感の点で未だ十分とはいえない。かかる実情下に本発明者らは、鋭意研究を重ね
てきたところ、次の知見を得た。即ち、後記特定
のイソニコチン酸エステル（）が薬物の皮膚透
過性、経皮吸収性を高めること、さらには当該イ
ソニコチン酸エステル（）を特定の化合物と併
用することによつてその効果が更に高められるこ
とを見いだした。〔発明が解決しようとする問題点〕本発明は、上記新知見に基づいて完成されたも
のであり、その第１の目的は薬物の皮膚透過性、
経皮吸収性を高めうる外皮投与用組成物を提供す
ることにある。本発明の第２の目的は、薬物の皮膚透過性、経
皮吸収性を高める方法を提供することにある。〔問題点を解決するための手段〕本発明は、一般式（式中、Ｒは炭素数５以上の飽和、不飽和また
は環状アルキルを示す）で表わされるイソニコチン酸エステル（）を含
有してなる外皮投与用組成物、イソニコチン酸エステル（）に加えて、更
に下記特定の極性化合物を含有する外用製剤基
剤組成物およびイソニコチン酸エステル（）、好ましくは
更に下記特定の極性化合物の存在下に薬物を外
皮投与することを特徴とする薬物の皮膚透過
性、経皮透過性、経皮吸収性を高める方法に関
する。本発明書において、低級アルキルとしては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、
ｎ−ブチル、iso−ブチルなどの炭素数１〜４の
ものが例示される。一般式（）に関して、Ｒで表わされる炭素数
５以上のアルキルは飽和、不飽和または鎖状、環
状のいずれでもよい。かかるアルキルの好まして
炭素数は６〜24である。飽和鎖状アルキルの炭素
数は５〜20が好ましく、例えば、ｎ−ペンチル、
ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウ
ンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ
−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−エイコ
シル等の直鎖状のもの、２−メチルヘキシル、２
−エチルヘキシル、２−オクチルドデシル、２，
４，４−トリメチル１−ペンチル、１−メチルオ
クチル等の分岐状のものがあげられる。不飽和鎖
状アルキルの炭素数は６〜24が好ましく、例えば
cis−３−ヘキセニル、オレイル、リノレイル等
が挙げられる。環状アルキルの全炭素数は、６〜
12が好ましく、例えば２−シクロヘキシルエチ
ル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロオクチル、４−シクロヘキシルブチル、イソ
プロピルシクロヘキシルなどの含環アルキルが挙
げられ、その環状部分を形成する炭素数は６〜
８、即ち６〜８員環が好ましい。本発明にて使用される特定極性化合物は、低級
アルコール、グリセリン、グリセリンエステル、
チオグリセロール、乳酸、乳酸エステル、一般式〔式中、R₁，R₂はそれぞれ水素または低級ア
ルキル（好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、iso−プロピルなどの炭素数１〜４のもの）
を示す〕で表わされる環状尿素、一般式〔式中、R₃，R₄およびR₅はそれぞれ水素原子
または低級アルキル（好ましくは、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、iso−プロピルなどの炭素数
１〜３のもの）を示す〕で表わされるアミド化合物、アルキレングリコー
ル、モノ又はジエチレングリコールのモノアルキ
ルエーテル、ラクトン、一般式〔式中、R₆，R₇，R₈およびR₉はそれぞれ水素
原子または低級アルキル（好ましくは、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブ
チルなどの炭素数１〜４のもの）、ニトロまたは
炭素数１〜２のアシルを示す〕で表わされる尿素化合物、一般式〔式中、R₁₀は水素原子、低級アルキル（好ま
しくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−
プロピルなどの炭素数１〜３のもの）、ｎは３〜
５の整数を示す〕で表わされるラクタム化合物であり、かかる極性
化合物の具体例は次の通りである。低級アルコール：メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プ
ロピルアルコール、iso−プロピルアルコール、
ｎ−ブチルアルコール、iso−ブチルアルコール、
sec−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、
ｎ−アミルアルコール、iso−アミルアルコール、
ｎ−ヘキシルアルコール、シス−３−ヘキセノー
ル等の炭素数１〜６の１価アルコールが好ましい
ものとして例示される。グリセリン、そのエステル：エステルとしては、モノ、ジ又はトリエステル
のいずれでもよく、酸成分としては炭素数２〜６
の脂肪酸、特に酢酸が好ましい。具体的には、グ
リセリンモノアセテート、グリセリンジアセテー
トなどが列挙される。チオグリセロール：モノ、ジ又はトリグリセロールのいずれでもよ
く、例えば、α−モノチオグリセロールが例示さ
れる。乳酸、そのエステル：エステルにおけるアルコール由来部分としては
炭素数１〜４の脂肪族１価アルコールが好まし
い。具体的には、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸
ブチルなどが列挙される。環状尿素（）：具体的には、Ｎ，N′−ジメチルエチレン尿素、
エチレン尿素、Ｎ，N′−ジエチルエチレン尿素
などが列挙される。アミド化合物（）：具体的には、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジエチルホルムアミド、チアセトアミド、Ｎ−
メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、プロピオ
ンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル
プロピオンアミドなどが列挙される。アルキレングリコール：アルキレンとしては、炭素数２〜８のものが好
ましく、具体的にはエチレングリコール、１，３
−プロパンジオール、１，２−プロパンジオー
ル、ブタンジオール、ペンタンジオール、２−メ
チル−２，４−ペンタンジオール、２−エチル−
１，３−ヘキサンジオールなどが列挙される。モノ又はジエチレングリコールのモノアルキ
ルエーテル：モノアルキルエーテルにおけるアルキルとして
は炭素数１〜２のものが好ましい。具体的にはエ
チレングリコールモノメチルエーテル、エチレン
グリコールモノエチルエーテルなどがあげられ
る。ラクトン：４員環または５員環のものが好ましく、具体的
にはプロピオラクトン、ブチロラクトンなどがあ
げられる。尿素化合物（）：具体的には、尿素、Ｎ−メチル尿素、Ｎ−エチ
ル尿素、Ｎ−ブチル尿素、１，１−ジメチル尿
素、１，３−ジメチル尿素、１，１−ジエチル尿
素、１，３−ジエチル尿素、１，１，３，３−テ
トラメチル尿素、Ｎ−アセチル−N′−メチル尿
素、ニトロ尿素などが列挙される。ラクタム化合物（）：具体的には２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリ
ドン、Ｎ−メチルピペリドン、カプロラクタム、
Ｎ−メチルンカプロラクタムなどが列挙される。イソニコチン酸エステル（）は、好ましくは
極性化合物とイソニコチン酸エステル（）の総
量に対し、0.5〜07重量％、好ましくは、１〜25
重量％の割合で配合される。また、本発明の外皮投与用組成物は、薬物の皮
膚透過性、経皮吸収性を高めるものであり、当該
組成物の存在下に薬物を外皮投与すればよいが、
好ましくは、本発明組成物中に予め薬物を配合し
ておくことが好ましい。本発明外皮投与用組成物に配合される薬物は外
皮投与可能な薬物であれば特に制限はなく、局所
作用を目的とする薬物であれば深部まで薬物を浸
透することを目的とし、また全身作用を目的の場
合は、速やかに当該薬物が血中へ移行する。局所用薬物としては、具体的には、局所麻酔剤
（例、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸
ジブカイン、リドカイン、塩酸リドカイン、酢酸
ピペロカイン）、抗ヒスタミン剤（例、塩酸ジフ
エンヒドラミン、マレイン酸クロルフエニラミ
ン、マレイン酸ブロムフエニラミン、ジフエニー
ルイミダゾール、塩酸クレミゾール）、抗生物質
（例、リンコマイシン、ペニシリンＧ、エリスロ
マイシン、塩酸テトラサイクリン、クリンダマイ
シン、カナマイシン、オキシテトラサイクリン、
クロラムフエニコール、フラジオマイシン、ナイ
スタチン、塩酸グラミシジン、バシトラシン）、
抗真菌剤〔例、グリセオフルビン、Ｎ−メチル−
Ｎ−（３−トリル）チオカルバミン酸−２−ナフ
チルエステル、塩酸ジアメタゾール、オレオスリ
シン、トリコマイシン、ピロールニトリル、５−
フルオロシトシン〕などがあげられる。全身用薬物としては、具体的にはベンゾジアゼ
ピン類（例、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルニ
トラゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、フルジア
ゼパム、クロナゼパム）、利尿剤〔例、サイアザ
イド類（例、ベンドロフルメチアジド、ポリチア
ジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジ
ド、チクロペンチアジド、ベンチルヒドロクロロ
チアジド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド）、
降圧剤（例、クロニジン）、抗ヒスタミン類〔例、
アミノエーテル類（例、ジフエンヒドラミン、カ
ルビノキサミン、ジフエニルピラリン）、エチレ
ンジアミン類（例、フエンベンズアミン）、モノ
アミン類（例、クロルフエニラミン）〕、非ステロ
イド系消炎剤（例、インドメタシン、イブプロフ
エン、イブフエナツク、アルクロフエナツク、ジ
クロフエナツク、メフエナム類、フルルビプロフ
エン、フルフエナム類、ケトプロフエン）、抗悪
性腫瘍剤〔例、５−フルオロウラシン、１−（２
−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、
シタラビン、ブロクスウリジン〕、ステロイド系
消炎剤（例、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プ
レドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロ
ン、デキサメサゾン、ベタメサゾン）、抗てんか
ん剤（例、エトサクシミド）、不整脈治療剤（例、
アジマリン、プラジマリン、ピンドロール、プロ
プラノロール、キニジン）、精神神経用剤〔例、
クロフルペリロール、トリフルペリドール、ハロ
ペリドール、モペロン）、スコポラミン類（例、
メチルスコポラミン、ブチルスコポラミン）、ク
ロロプロマジン、アトロピン類（例、臭化メチル
アトロピン、臭化メチルアニソトロピン）〕、血管
拡張剤（例、イソソルビドジナイトレート、ニト
ログリセリン、四硝酸ペンタエリスリトール、プ
ロパニルニトレート、ジピリダモール）、抗生物
質〔例、テトラサイクリン類（例、テトラサイク
リン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリ
ン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン）、クロ
ラムフエニコール類、エリスロマイシン類〕など
があげられる。薬物の配合量は、所望の薬効を奏するに十分な
量であればよく、それは薬物の種類、患者の体
重、症状などによつて異なるものであり、これら
条件に応じて適宜選択すればよい。一般的には、
イソニコチン酸エステル（）及び極性化合物の
総量に対して0.01〜20重量％、就中0.2〜10重量
％であることが好ましい。なお、当該医薬組成物の皮膚塗付面積を増減す
ることによつて、薬物の使用量を調整できるの
で、必ずしも上記の配合量に限定されるものでは
ない。本発明に係る外用医薬組成物は、そのままある
いは製薬上許容される既知の第三成分などを添加
して、軟膏、硬膏、ローシヨン、粘着テープ剤、
含浸剤、ゲル剤などの外用製剤として外皮に投与
される。含浸剤としては、たとえば当該外用医薬
組成物あるいはさらに既知の第三成分を配合した
組成物を適当な吸着体（ガーゼ、濾紙、多孔質膜
等）に吸着させたものがあげられ、これは一般に
粘着テープで固定することによつて外皮に適用さ
れる。また、ゲル剤としては、たとえばジペンジ
リデンソルビトール〔例、ゲルオールＤ（新日
本理化社製）〕を用いてゲル状となし、支持体上
に展着したものなどがあげられる。また粘着テー
プ剤の基剤としては、アクリル系共重合物、ポリ
ビニルエーテル化合物、ゴム系粘着性混合物など
既知のものが挙げられる。その他の外用製剤も既
知の手段にて容易に調製することができる。以下実施例、実験例によつて本発明をより具体
的に説明するが、本発明はこれらによつて何ら限
定されるものではない。製造例１一般式（）中、Ｒ＝−（CH₂）₉CH₃のイソニ
コチン酸ｎ−デシルエステルの製造イソニコチン酸4.9ｇ（0.04mol）をヘキサメチ
ルホスホルアミド100mlにとかし、25％水酸化ナ
トリウム（0.06mol）水溶液に加えて、マグネチ
ツクスターラーで室温で１時間攪拌した。次にデ
シルブロマイド26.5ｇ（0.12mol）を加えて更に
24時間攪拌した。その後反応液を５％塩酸溶液
200mlに加え、エーテルで抽出し、水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、カラムクロマ
イグラフイーで精製する事によりイソニコチン酸
ｎ−デシルエステル6.7ｇを得た。収率は、63.7
％（イソニコチン酸から）であつた。製造例２〜６以下のエステル基を有するイソニコチン酸エス
テルを製造例２〜６で製造例１と同様の方法で製
造した。製造例一般式（）のＲ２ −（CH₂）₅CH₃ イソニコチン酸ｎ−ヘキシルエステル３ −（CH₂）₁₁CH₃ イソニコチン酸ｎ−ドデシルエステル４ −（CH₂）₁₇CH₃ イソニコチン酸ｎ−オクタデシルエステル５ [Industrial Field of Application] The present invention relates to a composition for dermal administration that can enhance transdermal absorption of drugs, and a method for promoting transdermal absorption of drugs. [Prior Art] Conventionally, when drugs were administered to the integument, the aim was to have a local effect on the integument or the subcutaneous tissue immediately below it, such as sterilization, disinfection, analgesia, antipruritic, and antiinflammatory effects. Furthermore, when a systemic effect is desired, administration has conventionally been carried out through oral tablets or injections. In the case of oral tablets, they have the disadvantage that they are easily subjected to primary hepatic metabolism after absorption, and that the concentration in the body becomes higher than necessary in order to maintain the effect. In addition, some drugs, such as indomethacin, cause gastrointestinal disorders when administered orally. On the other hand, administration by injection allows rapid absorption, but requires a specialist such as a doctor. In recent years, transdermal administration methods aiming at systemic effects have been proposed in order to improve the above-mentioned side effects and drawbacks. When a drug is administered transdermally, it is easy to sustain the drug, making it possible to control the concentration of the drug in the body, and because it enters the bloodstream directly from the skin tissue, it has the advantage of being less susceptible to primary hepatic metabolism. . However, since normal skin inherently has a barrier function to prevent foreign substances from entering the body, the purpose of administering medicines through the skin has been limited to local use. For this reason, when the purpose is to have a systemic effect, a transdermal absorption promoting agent is necessary, and various kinds of agents have been proposed in recent years. For example, U.S. Pat.
No. 3551554 contains dimethyl sulfoxide,
dimethylacetamide, dimethylformamide,
Methyldecyl sulfoxide and the like are disclosed. In addition, absorption promoting aids in combination with lower alkylamide include dimethylacetamide and ethyl alcohol, isopropyl alcohol, isopropyl palmitate (US Pat. No. 3,472,431), 2-pyrrolidone and a suitable oil, and esters of straight chain fatty acids and alcohols. Example of combining (U.S. Patent No. 4017641)
No.), etc., but these absorption promoting aids have no effect,
It is still not sufficient in terms of safety and usability. Under these circumstances, the present inventors have conducted intensive research and have obtained the following knowledge. In other words, the specific isonicotinic acid ester () mentioned below increases the skin permeability and transdermal absorption of the drug, and furthermore, the effect can be further enhanced by using the isonicotinic acid ester () in combination with a specific compound. I found that it can be improved. [Problems to be solved by the invention] The present invention was completed based on the above new findings, and its first purpose is to improve skin permeability of drugs,
The object of the present invention is to provide a composition for dermal administration that can enhance percutaneous absorption. A second object of the present invention is to provide a method for increasing skin permeability and percutaneous absorption of drugs. [Means for Solving the Problems] The present invention provides the general formula (In the formula, R represents a saturated, unsaturated or cyclic alkyl having 5 or more carbon atoms.) A composition for dermal administration comprising an isonicotinate ester () represented by: In addition to the isonicotinate ester () Skin permeation of a drug, characterized in that the drug is administered dermally in the presence of an external preparation base composition and an isonicotinic acid ester (2), further containing the following specific polar compound, and preferably in the presence of the following specific polar compound. The present invention relates to a method for increasing transdermal permeability, transdermal permeability, and transdermal absorption. In the present invention, lower alkyl includes methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl,
Examples include those having 1 to 4 carbon atoms such as n-butyl and iso-butyl. Regarding the general formula (), the alkyl having 5 or more carbon atoms represented by R may be saturated, unsaturated, chain, or cyclic. The alkyl preferably has 6 to 24 carbon atoms. The saturated chain alkyl preferably has 5 to 20 carbon atoms, such as n-pentyl,
n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-tetradecyl, n
- Straight chain ones such as hexadecyl, n-octadecyl, n-eicosyl, 2-methylhexyl, 2
-ethylhexyl, 2-octyldodecyl, 2,
Branched ones such as 4,4-trimethyl-1-pentyl and 1-methyloctyl are mentioned. The number of carbon atoms in the unsaturated chain alkyl is preferably 6 to 24, for example
Examples include cis-3-hexenyl, oleyl, linoleyl, and the like. The total number of carbon atoms in the cyclic alkyl is 6 to
12 is preferable, and examples include ring-containing alkyl such as 2-cyclohexylethyl, cycloheptyl, cyclohexylmethyl, cyclooctyl, 4-cyclohexylbutyl, isopropylcyclohexyl, and the number of carbon atoms forming the cyclic portion is 6 to 6.
8, ie 6- to 8-membered rings are preferred. Specific polar compounds used in the present invention include lower alcohols, glycerin, glycerin esters,
Thioglycerol, lactic acid, lactic acid ester, general formula [In the formula, R ₁ and R ₂ are each hydrogen or lower alkyl (preferably one having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl)
Cyclic urea represented by the general formula [In the formula, R ₃ , R ₄ and R ₅ each represent a hydrogen atom or lower alkyl (preferably one having 1 to 3 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl)] Amide compounds, alkylene glycols, monoalkyl ethers of mono- or diethylene glycol, lactones, general formula [In the formula, R ₆ , R ₇ , R ₈ and R ₉ are each a hydrogen atom or lower alkyl (preferably methyl,
ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, etc.), nitro or acyl having 1 to 2 carbon atoms. [In the formula, _R10 is a hydrogen atom, lower alkyl (preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-
1-3 carbon atoms such as propyl), n is 3-3
represents an integer of 5], and specific examples of such polar compounds are as follows. Lower alcohols: methyl alcohol, ethyl alcohol, n-propyl alcohol, iso-propyl alcohol,
n-butyl alcohol, iso-butyl alcohol,
sec-butyl alcohol, t-butyl alcohol,
n-amyl alcohol, iso-amyl alcohol,
Preferred examples include monohydric alcohols having 1 to 6 carbon atoms, such as n-hexyl alcohol and cis-3-hexenol. Glycerin, its ester: The ester may be mono-, di- or triester, and the acid component may have 2 to 6 carbon atoms.
Preferred are fatty acids, especially acetic acid. Specifically, glycerin monoacetate, glycerin diacetate, etc. are listed. Thioglycerol: Any of mono-, di-, or triglycerol may be used. For example, α-monothioglycerol is exemplified. Lactic acid, its ester: The alcohol-derived moiety in the ester is preferably an aliphatic monohydric alcohol having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include methyl lactate, ethyl lactate, butyl lactate, and the like. Cyclic urea (): Specifically, N,N'-dimethylethylene urea,
Ethylene urea, N,N'-diethylethylene urea, etc. are listed. Amide compound (): Specifically, formamide, N-methylformamide, N,N-dimethylformamide, N,N
-diethylformamide, thiacetamide, N-
Methylacetamide, N,N-dimethylacetamide, N,N-diethylacetamide, propionamide, N-methylpropionamide, N,N
-dimethylpropionamide, N,N-diethylpropionamide, and the like. Alkylene glycol: Alkylene preferably has 2 to 8 carbon atoms, specifically ethylene glycol, 1,3
-Propanediol, 1,2-propanediol, butanediol, pentanediol, 2-methyl-2,4-pentanediol, 2-ethyl-
1,3-hexanediol and the like are listed. Monoalkyl ether of mono- or diethylene glycol: The alkyl in the monoalkyl ether preferably has 1 to 2 carbon atoms. Specific examples include ethylene glycol monomethyl ether and ethylene glycol monoethyl ether. Lactone: A 4-membered ring or a 5-membered ring is preferred, and specific examples include propiolactone and butyrolactone. Urea compound (): Specifically, urea, N-methylurea, N-ethylurea, N-butylurea, 1,1-dimethylurea, 1,3-dimethylurea, 1,1-diethylurea, 1, Examples include 3-diethylurea, 1,1,3,3-tetramethylurea, N-acetyl-N'-methylurea, and nitrourea. Lactam compounds (): Specifically, 2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidone, N-methylpiperidone, caprolactam,
N-methyl caprolactam and the like are listed. The isonicotinic acid ester () is preferably 0.5 to 07% by weight, preferably 1 to 25% by weight, based on the total amount of the polar compound and the isonicotinic acid ester ().
It is blended in a proportion of % by weight. Further, the composition for dermal administration of the present invention increases the skin permeability and transdermal absorption of a drug, and the drug may be administered dermally in the presence of the composition.
Preferably, a drug is mixed in the composition of the present invention in advance. There are no particular restrictions on the drug that can be incorporated into the composition for dermal administration of the present invention, as long as it can be administered dermatically. If the drug is intended for , the drug will quickly enter the bloodstream. Specifically, local drugs include local anesthetics (e.g., procaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, dibucaine hydrochloride, lidocaine, lidocaine hydrochloride, piperocaine acetate), antihistamines (e.g., diphenhydramine hydrochloride, chlorphene maleate), niramine, brompheniramine maleate, diphenylimidazole, clemizole hydrochloride), antibiotics (e.g., lincomycin, penicillin G, erythromycin, tetracycline hydrochloride, clindamycin, kanamycin, oxytetracycline,
chloramphenicol, fradiomycin, nystatin, gramicidin hydrochloride, bacitracin),
Antifungal agents [e.g. griseofulvin, N-methyl-
N-(3-tolyl)thiocarbamic acid-2-naphthyl ester, diamethazole hydrochloride, oleothricin, trichomycin, pyrrolenitrile, 5-
Fluorocytosine] etc. Specific examples of systemic drugs include benzodiazepines (e.g. diazepam, nitrazepam, flunitrazepam, lorazepam, prazepam, fludiazepam, clonazepam), diuretics [e.g. thiazides (e.g. bendroflumethiazide, polythiazide, methyclothiazide) , trichlormethiazide, cyclopenthiazide, benzylhydrochlorothiazide, hydrochlorothiazide, bumetanide),
Antihypertensive drugs (e.g., clonidine), antihistamines [e.g.,
aminoethers (e.g., diphenhydramine, carbinoxamine, diphenylpyraline), ethylenediamines (e.g., phebenzamine), monoamines (e.g., chlorpheniramine)], nonsteroidal anti-inflammatory agents (e.g., indomethacin, ibuprofen, ibufuenats, alclofenats, diclofenats, mefenams, flurbiprofen, flufenams, ketoprofen), antineoplastic agents [e.g., 5-fluorouracin, 1-(2)
-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil,
cytarabine, broxuridine], steroidal anti-inflammatory agents (e.g., cortisone, hydrocortisone, prednisolone, prednisone, triamcinolone, dexamethasone, betamethasone), antiepileptic agents (e.g., ethosuximide), antiarrhythmia agents (e.g.,
ajmaline, pradimarine, pindolol, propranolol, quinidine), psychotropic agents [e.g.
clofluperiol, trifluperidol, haloperidol, moperon), scopolamines (e.g.
methylscopolamine, butylscopolamine), chloropromazine, atropines (e.g., methylatropine bromide, methylanisotropine bromide)], vasodilators (e.g., isosorbide dinitrate, nitroglycerin, pentaerythritol tetranitrate, propanil) nitrate, dipyridamole), antibiotics [e.g., tetracyclines (e.g., tetracycline, oxytetracycline, methacycline, doxycycline, minocycline), chloramphenicols, erythromycins], etc. The amount of the drug to be mixed may be an amount sufficient to achieve the desired medicinal effect, and the amount varies depending on the type of drug, patient's weight, symptoms, etc., and may be appropriately selected depending on these conditions. In general,
It is preferably 0.01 to 20% by weight, particularly 0.2 to 10% by weight, based on the total amount of the isonicotinic acid ester () and the polar compound. Note that the amount of the drug to be used can be adjusted by increasing or decreasing the area of the pharmaceutical composition applied to the skin, so it is not necessarily limited to the above-mentioned amount. The external pharmaceutical composition according to the present invention can be used as it is or with the addition of a known pharmaceutically acceptable third component to ointments, plasters, lotions, adhesive tapes, etc.
It is administered to the skin as an external preparation such as an impregnation agent or gel. Examples of impregnating agents include those prepared by adsorbing the topical pharmaceutical composition or a composition containing a known third component onto a suitable adsorbent (gauze, filter paper, porous membrane, etc.); Applied to the skin by fixing with adhesive tape. Examples of the gel agent include those made into a gel using dipendylidene sorbitol (eg, Gelol D (manufactured by Shin Nihon Rika Co., Ltd.)) and spread on a support. Further, examples of bases for adhesive tapes include known ones such as acrylic copolymers, polyvinyl ether compounds, and rubber adhesive mixtures. Other external preparations can also be easily prepared by known means. The present invention will be explained in more detail below using Examples and Experimental Examples, but the present invention is not limited thereto. Production example 1 Production of isonicotinic acid n-decyl ester in the general formula (), where R=-(CH ₂ ) ₉ CH ₃ Dissolve 4.9 g (0.04 mol) of isonicotinic acid in 100 ml of hexamethylphosphoramide to give 25% The mixture was added to an aqueous solution of sodium hydroxide (0.06 mol) and stirred with a magnetic stirrer at room temperature for 1 hour. Next, add 26.5g (0.12mol) of decyl bromide and further
Stirred for 24 hours. After that, the reaction solution was dissolved in 5% hydrochloric acid solution.
200 ml, extracted with ether, washed with water, dried over sodium sulfate, distilled off the solvent, and purified by column chromography to obtain 6.7 g of isonicotinic acid n-decyl ester. Yield is 63.7
% (from isonicotinic acid). Production Examples 2 to 6 Isonicotinic acid esters having the following ester groups were produced in Production Examples 2 to 6 in the same manner as Production Example 1. Production example R of general formula () 2 - (CH ₂ ) ₅ CH ₃ isonicotinic acid n-hexyl ester 3 - (CH ₂ ) ₁₁ CH ₃ isonicotinic acid n-dodecyl ester 4 - (CH ₂ ) ₁₇ CH ₃ iso Nicotinic acid n-octadecyl ester 5

【式】イソニコチン酸２−エチルヘキシルエステ
ル６[Formula] Isonicotinic acid 2-ethylhexyl ester 6

【式】イソニコチン酸４−シクロヘキシルブチル
エステル実施例１〜30 基本処方１〜30 (1) 薬物１重量％ (2) 極性化合物 89重量％ (3) イソニコチン酸エステル（） 10重量％ (1)，(2)及び(3)として第１表に示したものを各々
用いて、上記基本処方の液状組成物をまず(3)を(2)
に混合し、更に(1)を溶解することによつて調製し
た。対照処方 (1) 薬物１重量％ (2) ジメチルスルホキシド 99重量％ (1)を(2)に溶解することにより調製した。比較例１〜10 (1) 薬物１重量％ (2) 極性化合物 99重量％ (1)を(2)に溶解することよにり調製した。(1)及び
(2)としては、第２表記載のものを使用した。比較例 11〜21 (1) 薬物１重量％ (2) 極性化合物 89重量％ (3) イソニコチン酸エチル 10重量％ (3)を(2)に混合し、更に(1)を溶解することにより
調製した。(1)及び(2)としては第３表記載のものを
使用した。比較例 22〜34 (1) 薬物１重量％ (2) 極性化合物 89重量％ (3) イソニコチン酸ブチル 10重量％ (3)を(2)に混合し、更に(1)を溶解することにより
調製した。(1)及び(2)としては第４表記載のものを
使用した。実験例実施例１〜30、対照処方、比較例１〜34の組成
物における薬物の皮膚透過量を切除したラツト腹
部皮膚を使用して測定し、その結果を第１表、第
２表、第３表及び第４表に示した。なお、第１表、第２表、第３表及び第４表中の
Ｑ値は、次のことを意味する。Ｑ＝Ｃ／ＤＣ：実施例又は比較例における薬物の皮膚透過量Ｄ：対照処方における薬物の皮膚透過量（測定方法）皮膚の表側に相当する部分が上記組成物に接
し、皮膚の裏側に相当する部分が生理食塩水に接
するようにラツト皮膚をガラス製透過セルに取り
つけ、生理食塩水中に透過してきた薬物を高速液
体クロマトグラフイーにて定量した。なお、この
実験は密封容器内で行つた。[Formula] Isonicotinic acid 4-cyclohexylbutyl ester Examples 1 to 30 Basic formulations 1 to 30 (1) Drug 1% by weight (2) Polar compound 89% by weight (3) Isonicotinic acid ester () 10% by weight (1 ), (2) and (3) shown in Table 1, the liquid composition of the above basic formulation was prepared by mixing (3) with (2).
It was prepared by mixing (1) and further dissolving (1). Control formulation (1) Drug 1% by weight (2) Dimethyl sulfoxide 99% by weight Prepared by dissolving (1) in (2). Comparative Examples 1 to 10 (1) Drug 1% by weight (2) Polar compound 99% by weight Prepared by dissolving (1) in (2). (1) and
As (2), those listed in Table 2 were used. Comparative Examples 11-21 (1) Drug 1% by weight (2) Polar compound 89% by weight (3) Ethyl isonicotinate 10% by weight (3) by mixing with (2) and further dissolving (1) Prepared. As (1) and (2), those listed in Table 3 were used. Comparative Examples 22-34 (1) Drug 1% by weight (2) Polar compound 89% by weight (3) Butyl isonicotinate 10% by weight (3) by mixing with (2) and further dissolving (1) Prepared. As (1) and (2), those listed in Table 4 were used. Experimental Example The amount of drug permeation through the skin of the compositions of Examples 1 to 30, control formulations, and comparative examples 1 to 34 was measured using excised abdominal skin of rats, and the results are shown in Tables 1, 2, and 3. It is shown in Table 3 and Table 4. Note that the Q values in Tables 1, 2, 3, and 4 have the following meanings. Q=C/D C: Amount of drug permeated through the skin in Examples or Comparative Examples D: Amount of drug permeated through the skin in the control formulation (Measurement method) The rat skin was attached to a glass transmission cell so that the corresponding part was in contact with the saline, and the drug that had permeated into the saline was quantified using high performance liquid chromatography. Note that this experiment was conducted in a sealed container.

【表】【table】

【table】

Claims

[Claims] 1. General formula (In the formula, R represents an alkyl having 5 or more carbon atoms.) A composition for dermal administration comprising an isonicotinic acid ester () represented by the following formula. 2 In addition to isonicotinic acid ester (), lower alcohol, glycerin, glycerin ester, thioglycerol, lactic acid, lactic acid ester,
general formula (In the formula, R ₁ and R ₂ each represent hydrogen or lower alkyl.) A cyclic urea represented by the general formula (In the formula, R ₃ , R ₄ and R ₅ each represent a hydrogen atom or lower alkyl.) Amide compounds, alkylene glycols, monoalkyl ethers of mono- or diethylene glycol, lactones, general formula (In the formula, R ₆ , R ₇ , R ₈ and R ₉ are each hydrogen atom, lower alkyl, nitro, or has 1 to 2 carbon atoms.
urea compound represented by the general formula (In the formula, R ₁₀ is a hydrogen atom or lower alkyl,
The composition for dermal administration according to claim 1, characterized in that it contains at least one polar compound selected from lactam compounds represented by the formula (n is an integer of 3 to 5). 3. The composition for dermal administration according to claim 2, wherein the amount of the isonicotinate ester () is 0.5 to 0.7% by weight based on the total amount of the isonicotinate ester () and the polar compound. 4. The composition for dermal administration according to any one of claims 1 to 3, which further contains a drug. 5. Integumentary administration according to claim 4, characterized in that the amount of isonicotinate ester () is 0.5 to 0.7% by weight based on the total amount of isonicotinate ester () and polar compound. Composition for use.