JPH0479328B2 - - Google Patents
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- JPH0479328B2 JPH0479328B2 JP6168785A JP6168785A JPH0479328B2 JP H0479328 B2 JPH0479328 B2 JP H0479328B2 JP 6168785 A JP6168785 A JP 6168785A JP 6168785 A JP6168785 A JP 6168785A JP H0479328 B2 JPH0479328 B2 JP H0479328B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、薬物の経皮吸収性を高めうる外皮投
与用組成物ならびに薬物の経皮吸収を促進する方
法に関する。 〔従来技術〕 従来、薬物を外皮に投与する場合、殺菌、消
毒、鎮痛、鎮痒、消炎など外皮またはその直下の
皮下組織等局所的に作用することを目的とするも
のであつた。また、全身的作用を目的とする場合
は、経口錠や注射による投与が従来より行われて
きた。経口錠の場合は、吸収後、肝一次代謝を受
け易いことや、効果の持続を図るには一次的に必
要以上の高濃度の体内濃度になる欠点があつた。 また、インドメタシンの如く、経口投与により
胃腸障害を起こす例もある。 一方、注射による投与は速やかな吸収が得られ
るが、医師等の専門家が必要である。 近年、上記副作用や欠点を改善するため全身作
用を目的とする経皮投与方法が提案されてきてい
る。 医薬を経皮投与した場合、薬物の持続化が容易
であり、薬物の体内濃度のコントロールが可能に
なることや皮膚組織から直接、血流に入るため肝
一次代謝を受けにくい等の利点がある。 しかしながら、正常皮膚は本来、異物の体内へ
の浸入を防ぐバリアー機能を持つているため、皮
膚を経由して医薬を投与する目的は局所用途に限
られていた。このため、全身作用を目的とす場合
には経皮吸収促進助剤が必要であり、近年各種の
ものが提案されている。たとえば、米国特許第
3551554号には、ジメチルスルホキシドをはじめ、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、
メチルデシルスルホキシド等が開示されている。 又、低級アルキルアミドと組合せた吸収促進助
剤として、ジメチルアセトアミドとエチルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、イソプロピルパ
ルミテート（米国特許第3472431号）や、２−ピ
ロリドンと適当なオイル、直鎖脂肪酸とアルコー
ルのエステルを組合せた例（米国特許第4017641
号）等があるが、これら吸収促進助剤は、効果、
安全性、使用感の点で未だ十分とはいえない。 かかる実情下に本発明者らは、鋭意研究を重ね
てきたところ、次の知見を得た。即ち、後記特定
のイソニコチン酸エステル（）が薬物の皮膚透
過性、経皮吸収性を高めること、さらには当該イ
ソニコチン酸エステル（）を特定の化合物と併
用することによつてその効果が更に高められるこ
とを見いだした。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明は、上記新知見に基づいて完成されたも
のであり、その第１の目的は薬物の皮膚透過性、
経皮吸収性を高めうる外皮投与用組成物を提供す
ることにある。 本発明の第２の目的は、薬物の皮膚透過性、経
皮吸収性を高める方法を提供することにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は、 一般式 （式中、Ｒは炭素数５以上の飽和、不飽和また
は環状アルキルを示す） で表わされるイソニコチン酸エステル（）を含
有してなる外皮投与用組成物、 イソニコチン酸エステル（）に加えて、更
に下記特定の極性化合物を含有する外用製剤基
剤組成物および イソニコチン酸エステル（）、好ましくは
更に下記特定の極性化合物の存在下に薬物を外
皮投与することを特徴とする薬物の皮膚透過
性、経皮透過性、経皮吸収性を高める方法に関
する。 本発明書において、低級アルキルとしては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、
ｎ−ブチル、iso−ブチルなどの炭素数１〜４の
ものが例示される。 一般式（）に関して、Ｒで表わされる炭素数
５以上のアルキルは飽和、不飽和または鎖状、環
状のいずれでもよい。かかるアルキルの好まして
炭素数は６〜24である。飽和鎖状アルキルの炭素
数は５〜20が好ましく、例えば、ｎ−ペンチル、
ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウ
ンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ
−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−エイコ
シル等の直鎖状のもの、２−メチルヘキシル、２
−エチルヘキシル、２−オクチルドデシル、２，
４，４−トリメチル１−ペンチル、１−メチルオ
クチル等の分岐状のものがあげられる。不飽和鎖
状アルキルの炭素数は６〜24が好ましく、例えば
cis−３−ヘキセニル、オレイル、リノレイル等
が挙げられる。環状アルキルの全炭素数は、６〜
12が好ましく、例えば２−シクロヘキシルエチ
ル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロオクチル、４−シクロヘキシルブチル、イソ
プロピルシクロヘキシルなどの含環アルキルが挙
げられ、その環状部分を形成する炭素数は６〜
８、即ち６〜８員環が好ましい。 本発明にて使用される特定極性化合物は、低級
アルコール、グリセリン、グリセリンエステル、
チオグリセロール、乳酸、乳酸エステル、一般式 〔式中、R1，R2はそれぞれ水素または低級ア
ルキル（好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、iso−プロピルなどの炭素数１〜４のもの）
を示す〕 で表わされる環状尿素、一般式 〔式中、R3，R4およびR5はそれぞれ水素原子
または低級アルキル（好ましくは、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、iso−プロピルなどの炭素数
１〜３のもの）を示す〕 で表わされるアミド化合物、アルキレングリコー
ル、モノ又はジエチレングリコールのモノアルキ
ルエーテル、ラクトン、一般式 〔式中、R6，R7，R8およびR9はそれぞれ水素
原子または低級アルキル（好ましくは、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブ
チルなどの炭素数１〜４のもの）、ニトロまたは
炭素数１〜２のアシルを示す〕 で表わされる尿素化合物、一般式 〔式中、R10は水素原子、低級アルキル（好ま
しくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−
プロピルなどの炭素数１〜３のもの）、ｎは３〜
５の整数を示す〕 で表わされるラクタム化合物であり、かかる極性
化合物の具体例は次の通りである。 低級アルコール： メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プ
ロピルアルコール、iso−プロピルアルコール、
ｎ−ブチルアルコール、iso−ブチルアルコール、
sec−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、
ｎ−アミルアルコール、iso−アミルアルコール、
ｎ−ヘキシルアルコール、シス−３−ヘキセノー
ル等の炭素数１〜６の１価アルコールが好ましい
ものとして例示される。 グリセリン、そのエステル： エステルとしては、モノ、ジ又はトリエステル
のいずれでもよく、酸成分としては炭素数２〜６
の脂肪酸、特に酢酸が好ましい。具体的には、グ
リセリンモノアセテート、グリセリンジアセテー
トなどが列挙される。 チオグリセロール： モノ、ジ又はトリグリセロールのいずれでもよ
く、例えば、α−モノチオグリセロールが例示さ
れる。 乳酸、そのエステル： エステルにおけるアルコール由来部分としては
炭素数１〜４の脂肪族１価アルコールが好まし
い。具体的には、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸
ブチルなどが列挙される。 環状尿素（）： 具体的には、Ｎ，N′−ジメチルエチレン尿素、
エチレン尿素、Ｎ，N′−ジエチルエチレン尿素
などが列挙される。 アミド化合物（）： 具体的には、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジエチルホルムアミド、チアセトアミド、Ｎ−
メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、プロピオ
ンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル
プロピオンアミドなどが列挙される。 アルキレングリコール： アルキレンとしては、炭素数２〜８のものが好
ましく、具体的にはエチレングリコール、１，３
−プロパンジオール、１，２−プロパンジオー
ル、ブタンジオール、ペンタンジオール、２−メ
チル−２，４−ペンタンジオール、２−エチル−
１，３−ヘキサンジオールなどが列挙される。 モノ又はジエチレングリコールのモノアルキ
ルエーテル： モノアルキルエーテルにおけるアルキルとして
は炭素数１〜２のものが好ましい。具体的にはエ
チレングリコールモノメチルエーテル、エチレン
グリコールモノエチルエーテルなどがあげられ
る。 ラクトン： ４員環または５員環のものが好ましく、具体的
にはプロピオラクトン、ブチロラクトンなどがあ
げられる。 尿素化合物（）： 具体的には、尿素、Ｎ−メチル尿素、Ｎ−エチ
ル尿素、Ｎ−ブチル尿素、１，１−ジメチル尿
素、１，３−ジメチル尿素、１，１−ジエチル尿
素、１，３−ジエチル尿素、１，１，３，３−テ
トラメチル尿素、Ｎ−アセチル−N′−メチル尿
素、ニトロ尿素などが列挙される。 ラクタム化合物（）： 具体的には２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリ
ドン、Ｎ−メチルピペリドン、カプロラクタム、
Ｎ−メチルンカプロラクタムなどが列挙される。 イソニコチン酸エステル（）は、好ましくは
極性化合物とイソニコチン酸エステル（）の総
量に対し、0.5〜07重量％、好ましくは、１〜25
重量％の割合で配合される。 また、本発明の外皮投与用組成物は、薬物の皮
膚透過性、経皮吸収性を高めるものであり、当該
組成物の存在下に薬物を外皮投与すればよいが、
好ましくは、本発明組成物中に予め薬物を配合し
ておくことが好ましい。 本発明外皮投与用組成物に配合される薬物は外
皮投与可能な薬物であれば特に制限はなく、局所
作用を目的とする薬物であれば深部まで薬物を浸
透することを目的とし、また全身作用を目的の場
合は、速やかに当該薬物が血中へ移行する。 局所用薬物としては、具体的には、局所麻酔剤
（例、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸
ジブカイン、リドカイン、塩酸リドカイン、酢酸
ピペロカイン）、抗ヒスタミン剤（例、塩酸ジフ
エンヒドラミン、マレイン酸クロルフエニラミ
ン、マレイン酸ブロムフエニラミン、ジフエニー
ルイミダゾール、塩酸クレミゾール）、抗生物質
（例、リンコマイシン、ペニシリンＧ、エリスロ
マイシン、塩酸テトラサイクリン、クリンダマイ
シン、カナマイシン、オキシテトラサイクリン、
クロラムフエニコール、フラジオマイシン、ナイ
スタチン、塩酸グラミシジン、バシトラシン）、
抗真菌剤〔例、グリセオフルビン、Ｎ−メチル−
Ｎ−（３−トリル）チオカルバミン酸−２−ナフ
チルエステル、塩酸ジアメタゾール、オレオスリ
シン、トリコマイシン、ピロールニトリル、５−
フルオロシトシン〕などがあげられる。 全身用薬物としては、具体的にはベンゾジアゼ
ピン類（例、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルニ
トラゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、フルジア
ゼパム、クロナゼパム）、利尿剤〔例、サイアザ
イド類（例、ベンドロフルメチアジド、ポリチア
ジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジ
ド、チクロペンチアジド、ベンチルヒドロクロロ
チアジド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド）、
降圧剤（例、クロニジン）、抗ヒスタミン類〔例、
アミノエーテル類（例、ジフエンヒドラミン、カ
ルビノキサミン、ジフエニルピラリン）、エチレ
ンジアミン類（例、フエンベンズアミン）、モノ
アミン類（例、クロルフエニラミン）〕、非ステロ
イド系消炎剤（例、インドメタシン、イブプロフ
エン、イブフエナツク、アルクロフエナツク、ジ
クロフエナツク、メフエナム類、フルルビプロフ
エン、フルフエナム類、ケトプロフエン）、抗悪
性腫瘍剤〔例、５−フルオロウラシン、１−（２
−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、
シタラビン、ブロクスウリジン〕、ステロイド系
消炎剤（例、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プ
レドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロ
ン、デキサメサゾン、ベタメサゾン）、抗てんか
ん剤（例、エトサクシミド）、不整脈治療剤（例、
アジマリン、プラジマリン、ピンドロール、プロ
プラノロール、キニジン）、精神神経用剤〔例、
クロフルペリロール、トリフルペリドール、ハロ
ペリドール、モペロン）、スコポラミン類（例、
メチルスコポラミン、ブチルスコポラミン）、ク
ロロプロマジン、アトロピン類（例、臭化メチル
アトロピン、臭化メチルアニソトロピン）〕、血管
拡張剤（例、イソソルビドジナイトレート、ニト
ログリセリン、四硝酸ペンタエリスリトール、プ
ロパニルニトレート、ジピリダモール）、抗生物
質〔例、テトラサイクリン類（例、テトラサイク
リン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリ
ン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン）、クロ
ラムフエニコール類、エリスロマイシン類〕など
があげられる。 薬物の配合量は、所望の薬効を奏するに十分な
量であればよく、それは薬物の種類、患者の体
重、症状などによつて異なるものであり、これら
条件に応じて適宜選択すればよい。一般的には、
イソニコチン酸エステル（）及び極性化合物の
総量に対して0.01〜20重量％、就中0.2〜10重量
％であることが好ましい。 なお、当該医薬組成物の皮膚塗付面積を増減す
ることによつて、薬物の使用量を調整できるの
で、必ずしも上記の配合量に限定されるものでは
ない。 本発明に係る外用医薬組成物は、そのままある
いは製薬上許容される既知の第三成分などを添加
して、軟膏、硬膏、ローシヨン、粘着テープ剤、
含浸剤、ゲル剤などの外用製剤として外皮に投与
される。含浸剤としては、たとえば当該外用医薬
組成物あるいはさらに既知の第三成分を配合した
組成物を適当な吸着体（ガーゼ、濾紙、多孔質膜
等）に吸着させたものがあげられ、これは一般に
粘着テープで固定することによつて外皮に適用さ
れる。また、ゲル剤としては、たとえばジペンジ
リデンソルビトール〔例、ゲルオールＤ （新日
本理化社製）〕を用いてゲル状となし、支持体上
に展着したものなどがあげられる。また粘着テー
プ剤の基剤としては、アクリル系共重合物、ポリ
ビニルエーテル化合物、ゴム系粘着性混合物など
既知のものが挙げられる。その他の外用製剤も既
知の手段にて容易に調製することができる。 以下実施例、実験例によつて本発明をより具体
的に説明するが、本発明はこれらによつて何ら限
定されるものではない。 製造例 １ 一般式（）中、Ｒ＝−（CH2）9CH3のイソニ
コチン酸ｎ−デシルエステルの製造 イソニコチン酸4.9ｇ（0.04mol）をヘキサメチ
ルホスホルアミド100mlにとかし、25％水酸化ナ
トリウム（0.06mol）水溶液に加えて、マグネチ
ツクスターラーで室温で１時間攪拌した。次にデ
シルブロマイド26.5ｇ（0.12mol）を加えて更に
24時間攪拌した。その後反応液を５％塩酸溶液
200mlに加え、エーテルで抽出し、水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、カラムクロマ
イグラフイーで精製する事によりイソニコチン酸
ｎ−デシルエステル6.7ｇを得た。収率は、63.7
％（イソニコチン酸から）であつた。 製造例 ２〜６ 以下のエステル基を有するイソニコチン酸エス
テルを製造例２〜６で製造例１と同様の方法で製
造した。 製造例 一般式（）のＲ ２ −（CH2）5CH3 イソニコチン酸ｎ−ヘキシルエステル ３ −（CH2）11CH3 イソニコチン酸ｎ−ドデシルエステル ４ −（CH2）17CH3 イソニコチン酸ｎ−オクタデシルエステル ５
与用組成物ならびに薬物の経皮吸収を促進する方
法に関する。 〔従来技術〕 従来、薬物を外皮に投与する場合、殺菌、消
毒、鎮痛、鎮痒、消炎など外皮またはその直下の
皮下組織等局所的に作用することを目的とするも
のであつた。また、全身的作用を目的とする場合
は、経口錠や注射による投与が従来より行われて
きた。経口錠の場合は、吸収後、肝一次代謝を受
け易いことや、効果の持続を図るには一次的に必
要以上の高濃度の体内濃度になる欠点があつた。 また、インドメタシンの如く、経口投与により
胃腸障害を起こす例もある。 一方、注射による投与は速やかな吸収が得られ
るが、医師等の専門家が必要である。 近年、上記副作用や欠点を改善するため全身作
用を目的とする経皮投与方法が提案されてきてい
る。 医薬を経皮投与した場合、薬物の持続化が容易
であり、薬物の体内濃度のコントロールが可能に
なることや皮膚組織から直接、血流に入るため肝
一次代謝を受けにくい等の利点がある。 しかしながら、正常皮膚は本来、異物の体内へ
の浸入を防ぐバリアー機能を持つているため、皮
膚を経由して医薬を投与する目的は局所用途に限
られていた。このため、全身作用を目的とす場合
には経皮吸収促進助剤が必要であり、近年各種の
ものが提案されている。たとえば、米国特許第
3551554号には、ジメチルスルホキシドをはじめ、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、
メチルデシルスルホキシド等が開示されている。 又、低級アルキルアミドと組合せた吸収促進助
剤として、ジメチルアセトアミドとエチルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、イソプロピルパ
ルミテート（米国特許第3472431号）や、２−ピ
ロリドンと適当なオイル、直鎖脂肪酸とアルコー
ルのエステルを組合せた例（米国特許第4017641
号）等があるが、これら吸収促進助剤は、効果、
安全性、使用感の点で未だ十分とはいえない。 かかる実情下に本発明者らは、鋭意研究を重ね
てきたところ、次の知見を得た。即ち、後記特定
のイソニコチン酸エステル（）が薬物の皮膚透
過性、経皮吸収性を高めること、さらには当該イ
ソニコチン酸エステル（）を特定の化合物と併
用することによつてその効果が更に高められるこ
とを見いだした。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明は、上記新知見に基づいて完成されたも
のであり、その第１の目的は薬物の皮膚透過性、
経皮吸収性を高めうる外皮投与用組成物を提供す
ることにある。 本発明の第２の目的は、薬物の皮膚透過性、経
皮吸収性を高める方法を提供することにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は、 一般式 （式中、Ｒは炭素数５以上の飽和、不飽和また
は環状アルキルを示す） で表わされるイソニコチン酸エステル（）を含
有してなる外皮投与用組成物、 イソニコチン酸エステル（）に加えて、更
に下記特定の極性化合物を含有する外用製剤基
剤組成物および イソニコチン酸エステル（）、好ましくは
更に下記特定の極性化合物の存在下に薬物を外
皮投与することを特徴とする薬物の皮膚透過
性、経皮透過性、経皮吸収性を高める方法に関
する。 本発明書において、低級アルキルとしては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、
ｎ−ブチル、iso−ブチルなどの炭素数１〜４の
ものが例示される。 一般式（）に関して、Ｒで表わされる炭素数
５以上のアルキルは飽和、不飽和または鎖状、環
状のいずれでもよい。かかるアルキルの好まして
炭素数は６〜24である。飽和鎖状アルキルの炭素
数は５〜20が好ましく、例えば、ｎ−ペンチル、
ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウ
ンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ
−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−エイコ
シル等の直鎖状のもの、２−メチルヘキシル、２
−エチルヘキシル、２−オクチルドデシル、２，
４，４−トリメチル１−ペンチル、１−メチルオ
クチル等の分岐状のものがあげられる。不飽和鎖
状アルキルの炭素数は６〜24が好ましく、例えば
cis−３−ヘキセニル、オレイル、リノレイル等
が挙げられる。環状アルキルの全炭素数は、６〜
12が好ましく、例えば２−シクロヘキシルエチ
ル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロオクチル、４−シクロヘキシルブチル、イソ
プロピルシクロヘキシルなどの含環アルキルが挙
げられ、その環状部分を形成する炭素数は６〜
８、即ち６〜８員環が好ましい。 本発明にて使用される特定極性化合物は、低級
アルコール、グリセリン、グリセリンエステル、
チオグリセロール、乳酸、乳酸エステル、一般式 〔式中、R1，R2はそれぞれ水素または低級ア
ルキル（好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、iso−プロピルなどの炭素数１〜４のもの）
を示す〕 で表わされる環状尿素、一般式 〔式中、R3，R4およびR5はそれぞれ水素原子
または低級アルキル（好ましくは、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、iso−プロピルなどの炭素数
１〜３のもの）を示す〕 で表わされるアミド化合物、アルキレングリコー
ル、モノ又はジエチレングリコールのモノアルキ
ルエーテル、ラクトン、一般式 〔式中、R6，R7，R8およびR9はそれぞれ水素
原子または低級アルキル（好ましくは、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブ
チルなどの炭素数１〜４のもの）、ニトロまたは
炭素数１〜２のアシルを示す〕 で表わされる尿素化合物、一般式 〔式中、R10は水素原子、低級アルキル（好ま
しくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−
プロピルなどの炭素数１〜３のもの）、ｎは３〜
５の整数を示す〕 で表わされるラクタム化合物であり、かかる極性
化合物の具体例は次の通りである。 低級アルコール： メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プ
ロピルアルコール、iso−プロピルアルコール、
ｎ−ブチルアルコール、iso−ブチルアルコール、
sec−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、
ｎ−アミルアルコール、iso−アミルアルコール、
ｎ−ヘキシルアルコール、シス−３−ヘキセノー
ル等の炭素数１〜６の１価アルコールが好ましい
ものとして例示される。 グリセリン、そのエステル： エステルとしては、モノ、ジ又はトリエステル
のいずれでもよく、酸成分としては炭素数２〜６
の脂肪酸、特に酢酸が好ましい。具体的には、グ
リセリンモノアセテート、グリセリンジアセテー
トなどが列挙される。 チオグリセロール： モノ、ジ又はトリグリセロールのいずれでもよ
く、例えば、α−モノチオグリセロールが例示さ
れる。 乳酸、そのエステル： エステルにおけるアルコール由来部分としては
炭素数１〜４の脂肪族１価アルコールが好まし
い。具体的には、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸
ブチルなどが列挙される。 環状尿素（）： 具体的には、Ｎ，N′−ジメチルエチレン尿素、
エチレン尿素、Ｎ，N′−ジエチルエチレン尿素
などが列挙される。 アミド化合物（）： 具体的には、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジエチルホルムアミド、チアセトアミド、Ｎ−
メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、プロピオ
ンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル
プロピオンアミドなどが列挙される。 アルキレングリコール： アルキレンとしては、炭素数２〜８のものが好
ましく、具体的にはエチレングリコール、１，３
−プロパンジオール、１，２−プロパンジオー
ル、ブタンジオール、ペンタンジオール、２−メ
チル−２，４−ペンタンジオール、２−エチル−
１，３−ヘキサンジオールなどが列挙される。 モノ又はジエチレングリコールのモノアルキ
ルエーテル： モノアルキルエーテルにおけるアルキルとして
は炭素数１〜２のものが好ましい。具体的にはエ
チレングリコールモノメチルエーテル、エチレン
グリコールモノエチルエーテルなどがあげられ
る。 ラクトン： ４員環または５員環のものが好ましく、具体的
にはプロピオラクトン、ブチロラクトンなどがあ
げられる。 尿素化合物（）： 具体的には、尿素、Ｎ−メチル尿素、Ｎ−エチ
ル尿素、Ｎ−ブチル尿素、１，１−ジメチル尿
素、１，３−ジメチル尿素、１，１−ジエチル尿
素、１，３−ジエチル尿素、１，１，３，３−テ
トラメチル尿素、Ｎ−アセチル−N′−メチル尿
素、ニトロ尿素などが列挙される。 ラクタム化合物（）： 具体的には２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリ
ドン、Ｎ−メチルピペリドン、カプロラクタム、
Ｎ−メチルンカプロラクタムなどが列挙される。 イソニコチン酸エステル（）は、好ましくは
極性化合物とイソニコチン酸エステル（）の総
量に対し、0.5〜07重量％、好ましくは、１〜25
重量％の割合で配合される。 また、本発明の外皮投与用組成物は、薬物の皮
膚透過性、経皮吸収性を高めるものであり、当該
組成物の存在下に薬物を外皮投与すればよいが、
好ましくは、本発明組成物中に予め薬物を配合し
ておくことが好ましい。 本発明外皮投与用組成物に配合される薬物は外
皮投与可能な薬物であれば特に制限はなく、局所
作用を目的とする薬物であれば深部まで薬物を浸
透することを目的とし、また全身作用を目的の場
合は、速やかに当該薬物が血中へ移行する。 局所用薬物としては、具体的には、局所麻酔剤
（例、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸
ジブカイン、リドカイン、塩酸リドカイン、酢酸
ピペロカイン）、抗ヒスタミン剤（例、塩酸ジフ
エンヒドラミン、マレイン酸クロルフエニラミ
ン、マレイン酸ブロムフエニラミン、ジフエニー
ルイミダゾール、塩酸クレミゾール）、抗生物質
（例、リンコマイシン、ペニシリンＧ、エリスロ
マイシン、塩酸テトラサイクリン、クリンダマイ
シン、カナマイシン、オキシテトラサイクリン、
クロラムフエニコール、フラジオマイシン、ナイ
スタチン、塩酸グラミシジン、バシトラシン）、
抗真菌剤〔例、グリセオフルビン、Ｎ−メチル−
Ｎ−（３−トリル）チオカルバミン酸−２−ナフ
チルエステル、塩酸ジアメタゾール、オレオスリ
シン、トリコマイシン、ピロールニトリル、５−
フルオロシトシン〕などがあげられる。 全身用薬物としては、具体的にはベンゾジアゼ
ピン類（例、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルニ
トラゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、フルジア
ゼパム、クロナゼパム）、利尿剤〔例、サイアザ
イド類（例、ベンドロフルメチアジド、ポリチア
ジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジ
ド、チクロペンチアジド、ベンチルヒドロクロロ
チアジド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド）、
降圧剤（例、クロニジン）、抗ヒスタミン類〔例、
アミノエーテル類（例、ジフエンヒドラミン、カ
ルビノキサミン、ジフエニルピラリン）、エチレ
ンジアミン類（例、フエンベンズアミン）、モノ
アミン類（例、クロルフエニラミン）〕、非ステロ
イド系消炎剤（例、インドメタシン、イブプロフ
エン、イブフエナツク、アルクロフエナツク、ジ
クロフエナツク、メフエナム類、フルルビプロフ
エン、フルフエナム類、ケトプロフエン）、抗悪
性腫瘍剤〔例、５−フルオロウラシン、１−（２
−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、
シタラビン、ブロクスウリジン〕、ステロイド系
消炎剤（例、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プ
レドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロ
ン、デキサメサゾン、ベタメサゾン）、抗てんか
ん剤（例、エトサクシミド）、不整脈治療剤（例、
アジマリン、プラジマリン、ピンドロール、プロ
プラノロール、キニジン）、精神神経用剤〔例、
クロフルペリロール、トリフルペリドール、ハロ
ペリドール、モペロン）、スコポラミン類（例、
メチルスコポラミン、ブチルスコポラミン）、ク
ロロプロマジン、アトロピン類（例、臭化メチル
アトロピン、臭化メチルアニソトロピン）〕、血管
拡張剤（例、イソソルビドジナイトレート、ニト
ログリセリン、四硝酸ペンタエリスリトール、プ
ロパニルニトレート、ジピリダモール）、抗生物
質〔例、テトラサイクリン類（例、テトラサイク
リン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリ
ン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン）、クロ
ラムフエニコール類、エリスロマイシン類〕など
があげられる。 薬物の配合量は、所望の薬効を奏するに十分な
量であればよく、それは薬物の種類、患者の体
重、症状などによつて異なるものであり、これら
条件に応じて適宜選択すればよい。一般的には、
イソニコチン酸エステル（）及び極性化合物の
総量に対して0.01〜20重量％、就中0.2〜10重量
％であることが好ましい。 なお、当該医薬組成物の皮膚塗付面積を増減す
ることによつて、薬物の使用量を調整できるの
で、必ずしも上記の配合量に限定されるものでは
ない。 本発明に係る外用医薬組成物は、そのままある
いは製薬上許容される既知の第三成分などを添加
して、軟膏、硬膏、ローシヨン、粘着テープ剤、
含浸剤、ゲル剤などの外用製剤として外皮に投与
される。含浸剤としては、たとえば当該外用医薬
組成物あるいはさらに既知の第三成分を配合した
組成物を適当な吸着体（ガーゼ、濾紙、多孔質膜
等）に吸着させたものがあげられ、これは一般に
粘着テープで固定することによつて外皮に適用さ
れる。また、ゲル剤としては、たとえばジペンジ
リデンソルビトール〔例、ゲルオールＤ （新日
本理化社製）〕を用いてゲル状となし、支持体上
に展着したものなどがあげられる。また粘着テー
プ剤の基剤としては、アクリル系共重合物、ポリ
ビニルエーテル化合物、ゴム系粘着性混合物など
既知のものが挙げられる。その他の外用製剤も既
知の手段にて容易に調製することができる。 以下実施例、実験例によつて本発明をより具体
的に説明するが、本発明はこれらによつて何ら限
定されるものではない。 製造例 １ 一般式（）中、Ｒ＝−（CH2）9CH3のイソニ
コチン酸ｎ−デシルエステルの製造 イソニコチン酸4.9ｇ（0.04mol）をヘキサメチ
ルホスホルアミド100mlにとかし、25％水酸化ナ
トリウム（0.06mol）水溶液に加えて、マグネチ
ツクスターラーで室温で１時間攪拌した。次にデ
シルブロマイド26.5ｇ（0.12mol）を加えて更に
24時間攪拌した。その後反応液を５％塩酸溶液
200mlに加え、エーテルで抽出し、水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、カラムクロマ
イグラフイーで精製する事によりイソニコチン酸
ｎ−デシルエステル6.7ｇを得た。収率は、63.7
％（イソニコチン酸から）であつた。 製造例 ２〜６ 以下のエステル基を有するイソニコチン酸エス
テルを製造例２〜６で製造例１と同様の方法で製
造した。 製造例 一般式（）のＲ ２ −（CH2）5CH3 イソニコチン酸ｎ−ヘキシルエステル ３ −（CH2）11CH3 イソニコチン酸ｎ−ドデシルエステル ４ −（CH2）17CH3 イソニコチン酸ｎ−オクタデシルエステル ５
【式】
イソニコチン酸２−エチルヘキシルエステ
ル ６
ル ６
【式】
イソニコチン酸４−シクロヘキシルブチル
エステル 実施例 １〜30 基本処方１〜30 (1) 薬物 １重量％ (2) 極性化合物 89重量％ (3) イソニコチン酸エステル（） 10重量％ (1)，(2)及び(3)として第１表に示したものを各々
用いて、上記基本処方の液状組成物をまず(3)を(2)
に混合し、更に(1)を溶解することによつて調製し
た。 対照処方 (1) 薬物 １重量％ (2) ジメチルスルホキシド 99重量％ (1)を(2)に溶解することにより調製した。 比較例 １〜10 (1) 薬物 １重量％ (2) 極性化合物 99重量％ (1)を(2)に溶解することよにり調製した。(1)及び
(2)としては、第２表記載のものを使用した。 比較例 11〜21 (1) 薬物 １重量％ (2) 極性化合物 89重量％ (3) イソニコチン酸エチル 10重量％ (3)を(2)に混合し、更に(1)を溶解することにより
調製した。(1)及び(2)としては第３表記載のものを
使用した。 比較例 22〜34 (1) 薬物 １重量％ (2) 極性化合物 89重量％ (3) イソニコチン酸ブチル 10重量％ (3)を(2)に混合し、更に(1)を溶解することにより
調製した。(1)及び(2)としては第４表記載のものを
使用した。 実験例 実施例１〜30、対照処方、比較例１〜34の組成
物における薬物の皮膚透過量を切除したラツト腹
部皮膚を使用して測定し、その結果を第１表、第
２表、第３表及び第４表に示した。 なお、第１表、第２表、第３表及び第４表中の
Ｑ値は、次のことを意味する。 Ｑ＝Ｃ／Ｄ Ｃ：実施例又は比較例における薬物の皮膚透過量 Ｄ：対照処方における薬物の皮膚透過量 （測定方法） 皮膚の表側に相当する部分が上記組成物に接
し、皮膚の裏側に相当する部分が生理食塩水に接
するようにラツト皮膚をガラス製透過セルに取り
つけ、生理食塩水中に透過してきた薬物を高速液
体クロマトグラフイーにて定量した。なお、この
実験は密封容器内で行つた。
エステル 実施例 １〜30 基本処方１〜30 (1) 薬物 １重量％ (2) 極性化合物 89重量％ (3) イソニコチン酸エステル（） 10重量％ (1)，(2)及び(3)として第１表に示したものを各々
用いて、上記基本処方の液状組成物をまず(3)を(2)
に混合し、更に(1)を溶解することによつて調製し
た。 対照処方 (1) 薬物 １重量％ (2) ジメチルスルホキシド 99重量％ (1)を(2)に溶解することにより調製した。 比較例 １〜10 (1) 薬物 １重量％ (2) 極性化合物 99重量％ (1)を(2)に溶解することよにり調製した。(1)及び
(2)としては、第２表記載のものを使用した。 比較例 11〜21 (1) 薬物 １重量％ (2) 極性化合物 89重量％ (3) イソニコチン酸エチル 10重量％ (3)を(2)に混合し、更に(1)を溶解することにより
調製した。(1)及び(2)としては第３表記載のものを
使用した。 比較例 22〜34 (1) 薬物 １重量％ (2) 極性化合物 89重量％ (3) イソニコチン酸ブチル 10重量％ (3)を(2)に混合し、更に(1)を溶解することにより
調製した。(1)及び(2)としては第４表記載のものを
使用した。 実験例 実施例１〜30、対照処方、比較例１〜34の組成
物における薬物の皮膚透過量を切除したラツト腹
部皮膚を使用して測定し、その結果を第１表、第
２表、第３表及び第４表に示した。 なお、第１表、第２表、第３表及び第４表中の
Ｑ値は、次のことを意味する。 Ｑ＝Ｃ／Ｄ Ｃ：実施例又は比較例における薬物の皮膚透過量 Ｄ：対照処方における薬物の皮膚透過量 （測定方法） 皮膚の表側に相当する部分が上記組成物に接
し、皮膚の裏側に相当する部分が生理食塩水に接
するようにラツト皮膚をガラス製透過セルに取り
つけ、生理食塩水中に透過してきた薬物を高速液
体クロマトグラフイーにて定量した。なお、この
実験は密封容器内で行つた。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは炭素数５以上のアルキルを示す） で表わされるイソニコチン酸エステル（）を含
有してなる外皮投与用組成物。 ２ イソニコチン酸エステル（）に加えて、更
に低級アルコール、グリセリン、グリセリンエス
テル、チオグリセロール、乳酸、乳酸エステル、
一般式 （式中、R1，R2はそれぞれ水素または低級ア
ルキルを示す） で表わされる環状尿素、一般式 （式中、R3，R4及びR5はそれぞれ水素原子ま
たは低級アルキルを示す） で表わされるアミド化合物、アルキレングリコー
ル、モノ又はジエチレングリコールのモノアルキ
ルエーテル、ラクトン、一般式 （式中、R6，R7，R8およびR9はそれぞれ水素
原子、低級アルキル、ニトロまたは炭素数１〜２
のアシルを示す） で表わされる尿素化合物、一般式 （式中、R10は水素原子または低級アルキル、
ｎは３〜５の整数を示す） で表わされるラクタム化合物から選ばれる少なく
とも一種の極性化合物とを含有することを特徴と
する特許請求の範囲第１項記載の外皮投与用組成
物。 ３ イソニコチン酸エステル（）の配合量がイ
ソニコチン酸エステル（）と極性化合物との総
量に対して、0.5〜0.7重量％である特許請求の範
囲第２項記載の外皮投与用組成物。 ４ 更に薬物を含有する特許請求の範囲第１〜第
３項のいずれかに記載の外皮投与用組成物。 ５ イソニコチン酸エステル（）の配合量がイ
ソニコチン酸エステル（）と極性化合物との総
量に対して、0.5〜0.7重量％であることを特徴と
する特許請求の範囲第４項記載の外皮投与用組成
物。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6168785A JPS61218530A (ja) | 1985-03-25 | 1985-03-25 | 外皮投与用組成物 |
| DE8585308359T DE3570598D1 (en) | 1984-11-15 | 1985-11-15 | Composition for percutaneous administration |
| EP85308359A EP0182635B1 (en) | 1984-11-15 | 1985-11-15 | Composition for percutaneous administration |
| US07/113,352 US4847260A (en) | 1984-11-15 | 1987-10-26 | Composition for percutaneous administration |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6168785A JPS61218530A (ja) | 1985-03-25 | 1985-03-25 | 外皮投与用組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61218530A JPS61218530A (ja) | 1986-09-29 |
| JPH0479328B2 true JPH0479328B2 (ja) | 1992-12-15 |
Family
ID=13178422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6168785A Granted JPS61218530A (ja) | 1984-11-15 | 1985-03-25 | 外皮投与用組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61218530A (ja) |
-
1985
- 1985-03-25 JP JP6168785A patent/JPS61218530A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61218530A (ja) | 1986-09-29 |
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