JPH0480021B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なジフエニルチオエーテル化合物
に関する。本発明の化合物は、抗痛風剤として有
用な新規ピラゾロトリアジン誘導体の合成中間体
として極めて有用な化合物である。

発明の構成および効果 本発明のジフエニルチオエーテル化合物は下記
一般式 ［式中、R¹は低級アルキル基または低級アルコ
キシ基を示す］ で表される化合物である。

本明細書において、低級アルキル基とは、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの
直鎖または分枝鎖状のアルキル基が含まれる。ま
た低級アルコキシ基としては、例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシなどの直鎖または分枝鎖状のアルコキシ
基が含まれる。

また低級アルキル基を置換基として有すること
のあるフエニル基としては、例えば、フエニル、
２−メチルフエニル、３−メチルフエニル、４−
メチルフエニル、４−エチルフエニル、３−（１
−プロピル）フエニル、４−（１−ブチル）フエ
ニル、４−（ｔ−ブチル）フエニル、４−（１−ペ
ンチル）フエニル、４−（１−ヘキシル）フエニ
ルなどが含まれる。

本発明の化合物は種々の方法により製造され、
例えば下記反応式−１で示される方法で製造され
る。

［式中、R¹は前記に同じ、R²は低級アルキル基
または置換基として低級アルキル基を有すること
のあるフエニル基を示す。］ 上記反応は、不活性溶媒中で、一般式(2)で表さ
れるベンズアルデヒド誘導体に少なくとも等モル
量程度、好ましくは１〜３倍モル量程度のチオフ
エノールを100〜200℃、好ましくは130〜160℃に
て１〜100時間程度、好ましくは２〜70時間程度
反応させることにより実施される。

本発明で使用される不活性溶媒としては、反応
に悪影響を与えないものであればいずも使用で
き、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ア
セトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド（HMPA）など
を例示することができる。中でもＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（DMF）、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド（HMPA）が好ましい。上記溶媒は単
独で用いてもよく、また２種以上を混合して使用
することもできる。

上記反応が進行するに従つて、スルホン酸誘導
体が生成するため、上記溶媒中には、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸
化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カル
シウムなどのアルカリ金属あるいはアルカリ土類
金属の炭酸塩などの無機塩基、ピリジン、トリエ
チルアミンなどの有機塩基を存在させるのがよ
い。これら塩基のうちピリジンあるいは炭酸カル
シウムを用いる場合には、一般式(1)で表されるジ
フエニルチオエーテル化合物が高収率で得られる
ため特に好ましい。上記塩基も単独で使用しても
よく、あるいは２種以上を混合して使用すること
もできる。

また上記反応は、好ましくは、窒素ガス、アル
ゴンガスなどの不活性ガスの気流下において実施
するのがよい。上記方法により製造されるジフエ
ニルチオエーテル化合物は、通常の精製方法によ
り精製でき、例えば、以下の方法により精製する
ことができる。

すなわち、ジフエニルチオエーテル化合物に対
して少なくとも等モル量の亜硫酸水素ナトリウ
ム、亜硫酸水素カリウムなどの亜硫酸水素アルカ
リ金属塩を含有する水溶液に、該ジフエニルチオ
エーテル化合物を溶解し、その水溶液をベンゼ
ン、トルエン、ジエチルエーテル等の有機溶媒で
洗浄後、炭酸カリウムどの塩基でPHを弱アルカリ
性とし、酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエ
ン、ベンゼンなどの有機溶媒で抽出することによ
り高純度のジフエニルチオエーテルが得られる。

本発明のジフエニルチオエーテル化合物は抗痛
風剤として有用な後記式(8)および(9)で示されるピ
ラゾロトリアジン誘導体の合成中間体として有用
である。

本発明の化合物から該ピラゾロトリアジン誘導
体を製造するには、例えば下記反応式−２に示さ
れる方法が採用される。

すなわち、本発明の化合物(1)を還元して化合物
(3)に導く。この還元反応は、該化合物(1)に水素化
リチウムアルミニウム、水素化アルミニウム、水
素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化ジイソ
ブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水
素化ホウ素ナトリウム、ジボランなどの水素化還
元剤を用いて常法により行なわれる。該反応は通
常溶媒中で行なわれ、溶媒としては、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグ
ライムなどのエーテル類、ヘキサン、ヘプタンな
どの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエンなど
の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノールな
どの低級アルコール類などが挙げられる。水素化
還元剤の使用割合は、化合物(1)に対して少なくと
も0.5倍モル量、好ましくは0.6〜1.2倍モル量程度
使用するのがよい。該反応は、通常、氷冷下〜
100℃、好ましくは０〜50℃程度で行なわれ、30
分〜10時間程度で終了する。

得られた化合物(3)をハロゲン化剤で処理してハ
ロゲン化することにより化合物(4)に導く。該ハロ
ゲン化反応は、例えば、塩化メチレン、クロロホ
ルムなどのハロゲン化炭化水素の溶媒中、ハロゲ
ン化剤として塩化チオニル、臭化チオニルなどの
ハロゲン化チオニルを反応させることにより行な
われる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物(3)に対
して少なくとも等モル量程度用いるのがよい。上
記反応は、好ましくは０〜50℃程度で行なわれ、
通常30分〜５時間程度で終了する。

ついで、得られた化合物(4)に、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非
プロトン性極性溶媒中でシアン化ナトリウム、シ
アン化カリウムなどのシアン化合物を反応させる
ことにより化合物(5)に導かれる。シアン化合物の
使用量は、化合物(4)に対して１〜1.3倍モル量程
度用いるのがよう。上記反応は、室温〜100℃付
近にて実施されるのが好ましく、通常１〜20時間
程度で終了する。

上記化合物(5)に、例えばベンゼン、トルエンな
どの芳香族炭化水素類の溶媒中で、少なくとも等
モル量のギ酸エステル（例えばギ酸メチル、ギ酸
エツルなど）を反応させることにより化合物(6)に
導くことができる。本反応は、通常氷冷下にて、
５〜20分程度、次に室温下４〜12時間程度行うの
が好ましい。上記反応を十分に進行させるために
ナトリウムメトキシドなどのナトリウムアルコキ
シドを上記ギ酸エステルに対して少なくとも等モ
ル量程度存在させるのが好ましい。生成する化合
物(6)は、反応終了後、反応液に水を加え、水層を
分取し、塩酸などの鉱酸によりPHを３〜４に調整
することによつて単離することができる。

得られた化合物(6)に、氷冷下セミカルバジド・
鉱酸塩を少なくとも等モル量程度滴下し、続いて
室温下、４〜15時間程度反応させて閉環すること
により化合物(7)を得る。この反応は、例えばメタ
ノール、エタノールなどの低級アルコール類ある
いはそれと水との混合溶媒を用いて行なわれる。
低級アルコールと水との混合割合は（１：１）〜
（10：１）程度の範囲のものを使用できる。

上記の方法で得られる化合物(7)を下記の方法に
より抗痛風剤として有用な式(8)および(9)のピラゾ
ロトリアジン誘導体に導くことができる。

すなわち、化合物(7)に、オルトギ酸メチル、オ
ルトギ酸エチルなどのオリトギ酸アルキルを反応
させて閉環させることにより化合物(8)が得られ
る。上記反応は、反応に悪影響を与えない溶媒を
用いて実施できるが、オルトギ酸アルキルが溶媒
として機能するため、別途溶媒を用いることは必
ずしも必要でない。該反応は化合物(7)に対してオ
ルトギ酸アルキルを15倍モル量程度用い、通常80
〜120℃にて約２〜15時間程度で終了する。

得られた化合物(8)を酸化剤で常法により処理し
て酸化することにより化合物(9)に導くことができ
る。すなわち、化合物(8)に、低級アルコールと水
との混合溶媒（40：１）中で、メタ過ヨウ素酸ナ
トリウム、メタ過ヨウ素酸カリウムなどのメタ過
ヨウ素酸塩または酢酸中過酸化水素を化合物(8)に
対して約２倍モル量加え、室温にて約40時間反応
させることにより化合物(9)が得られる。

つぎに、実施例および参考例を挙げて本発明化
合物およびその製法をさらに具体的に説明する。

実施例 １ ３−メトキシ−４−フエニルチオベンズアルデ
ヒドの製造： ３−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシベ
ンズアルデヒド430ｇ（2.0M）およびピリジン
200mlのDMF1.8、HMPA200ml溶液を窒素ガ
ス気流下、130℃まで昇温し、これにチオフエノ
ール277mlを加える。更に2.5時間還流（140〜150
℃）する。冷後、NaHSO₃500ｇの水１溶液を
加え、２時間撹拌する。反応液を分液ロートにあ
け、水５を加え、トルエン３で洗浄し、トル
エン層を水３で抽出する。水層を合わせ、トル
エン1.5で洗浄後、K₂CO₃500ｇで弱アルカリ性
とし、酢酸エチルで２回抽出（５＋２）す
る。有機層を10％HCl（２）で洗浄後、水、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去して目的物を淡黄色結晶として得
る。収量258ｇ（53％）、融点57〜58℃（エーテ
ル：ｎ−ヘキサンで再結晶）¹ H−NMR（CDCl₃、ppm）：9.86（1H、ｓ）、7.44
〜7.57（5H、ｍ）、7.35（1H、ｄ、Ｊ＝1.7）、
7.24（1H、dd、Ｊ＝1.7、7.9）、6.80（1H、ｄ、
Ｊ＝7.9）、3.99（3H、ｓ） 実施例 ２ ３−メチル−４−フエニルチオベンズアルデヒ
ドの製造： 後記参考例で得た３−メチル−４−メチルスル
ホニルオキシベンズアルデヒド6.5ｇ（30.3ｍ
mol）および炭酸カルシウム4.1ｇのDMF30ml懸
濁液を、窒素ガス気流下、110℃まで昇温し、こ
れにチオフエノール4.2ml加え、140℃にて22時間
撹拌する。冷後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮す
る。その残渣に亜硫酸水素ナトリウム10ｇの水溶
液を加え、１時間撹拌する。反応液を分液ロート
に移し、エーテルで洗浄後、水層を炭酸カリウム
10ｇの水溶液で弱アルカリ性とし、酢酸エチル
300mlで抽出する。有機層を水および飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去する。その残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（エーテル：ヘキサン＝１：２）にて
精製し、目的とする３−メチル−４−フエニルチ
オベンズアルデヒドを無色油状物質として得る。
収量4.1ｇ（59％）¹ H−NMR（CDCl₃、ppm）：9.90（1H、ｓ）、7.66
（1H、ｓ）、7.40〜7.52（6H、ｍ）、6.96（1H、
ｄ、Ｊ＝7.9）、2.46（3H、ｓ） 参考例 ３−メチル−４−メチルスルホニルオキシベン
ズアルデヒドの製造： ４−ハイドロキシ−３−メチルベンズアルデヒ
ド4.5ｇ（33.1ｍmol）およびトリエチルアミン
5.1mlのジクロロメタン30ml溶液に、氷冷撹拌下、
メタンスルホニルクロライド2.8mlを滴下し、同
温にて１時間撹拌する。反応液を分液ロート縫津
し、水を加え、ジクロロメタン100mlで抽出する。
有機層を10％HCl水溶液、飽和食塩水で洗浄後、
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去して、目
的とする。３−メチル−４−メチルスルホニルオ
キシベンズアルデヒドを橙色油状物質として得
る。収量6.5ｇ（92％）¹ H−NMR（CDCl₃、ppm）：9.98（1H、ｓ）、7.81
（1H、ｓ）、7.77（1H、ｄ、Ｊ＝8.4）、7.48（1H、
ｄ、Ｊ＝8.4）、3.27（3H、ｓ）、2.44（3H、ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹は低級アルキル基または低級アルコ
   キシ基を示す］ で表されるジフエニルチオエーテル化合物。