JPH0480026B2 - - Google Patents

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JPH0480026B2
JPH0480026B2 JP61234248A JP23424886A JPH0480026B2 JP H0480026 B2 JPH0480026 B2 JP H0480026B2 JP 61234248 A JP61234248 A JP 61234248A JP 23424886 A JP23424886 A JP 23424886A JP H0480026 B2 JPH0480026 B2 JP H0480026B2
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general formula
inorganic acid
acceptable organic
drug
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JP61234248A
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Kuaadoro Gizetsupe
Kaan Jan
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Esu Ai Aaru Intern SA
Heningu Berurin Hemii Unto Fuarumaberuke GmbH
YAASON Srl
Original Assignee
Esu Ai Aaru Intern SA
Heningu Berurin Hemii Unto Fuarumaberuke GmbH
YAASON Srl
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Filing date
Publication date
Application filed by Esu Ai Aaru Intern SA, Heningu Berurin Hemii Unto Fuarumaberuke GmbH, YAASON Srl filed Critical Esu Ai Aaru Intern SA
Publication of JPS62161758A publication Critical patent/JPS62161758A/ja
Publication of JPH0480026B2 publication Critical patent/JPH0480026B2/ja
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications

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  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
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Description

【発明の詳现な説明】
本発明は䞀般匏 のゞヒドロピリゞン誘導䜓及びそれらの有機又
は無機酞ずの薬孊的に容認できる組成物、その補
造方法及びそれらを含む薬孊的組成物に関する。 化合物又ぱチル−β−ピペリゞノ゚チル
−−ゞメチル−−−ニトロプニル
−−ゞヒドロピリゞン−−ゞカルボ
キシレヌト以䞋簡略しお、YS201の略称を以぀
お呌ぶは詊隓管内及び生䜓内でカルシりム拮抗
䜜甚を有し、それ故、人間の治療に有効である。 カルシりム拮抗䜜甚を持぀ゞヒドロピリゞン化
合物は既に蚘茉されおおり、抗血圧剀、抗−局所
貧血剀及び抗䞍敎脈剀ずしお治療に甚いられおい
る。殊にヒプゞピンず呌ばれる化合物
US3485847及びUS3644627、ニカルゞピン特
開昭74−109384、ニモゞピン及びニトレンゞピ
ンDE2117571及び2117573は広く知られ、䞔
぀䜿甚されおいる。 それら化合物は共通しお、−ゞヒドロ−
−ゞメチル−−−ニトロプニル−
−ピリゞンゞカルボキシヌル構造を有し、
䜍及び䜍のカルボキシ基の゚ステルだけが異
な぀おいる。ニプゞピンはゞメチル゚ステルで
あるが、ニモゞピン、ニトレンゞピン及びニカル
ゞピンは非察称゚ステルである。即ち、ニモゞピ
ンはむ゜プロピル−メトキシ゚チル゚ステル、
ニトレゞピンはメチル゚チル゚ステル、そしおニ
カルゞピンはメチル−ベンヂル−−メチル
アミノ゚チル゚ステルである。ニカルゞピンだ
けはアミノ゚ステル基が存圚しおいる点で特城が
ある。 ゚ステル基が盞異しおいる結果ずしお生物孊的
な特性ず状態の異な぀た化合物が埗られる。その
結果、各皮の−ゞヒドロピリゞン−
−ゞカルボン酞゚ステルを合成するために倚くの
研究努力がなされた。 ゞヒドロピリゞン系誘導䜓の぀の゚ステル残
基の䞀぀に塩基性残基を導入するこずは、初めお
バむ゚ルによりDE2218644GB1363623及び
US3905970に察応に説明されおいる。本発明の
察象である化合物、YS201は䞊蚘特蚱に特蚱請求
されおいる䞀般匏の定矩の䞭に含たれおいるが、
ピペリゞン基を゚ステル残基䞭に持぀化合物は実
際には党く補造されおいない。そしおモルホリン
又は−メチルピペラゞン基を持぀倚くの化合物
が合成せられた。 特開昭74−109384もアミノ゚ステルニカルゞ
ピンに関し、時に環状アミノ゚ステル基β−
ピロゞノ゚チルの䟋しか公開しおいない。 ずころで䞊述した様に、珟に臚床的に䜿甚され
おいる奜たしい化合物は非環状゚ステル、即ちニ
カルゞピンである。 ゞヒドロピリゞンゞカルボン酞の塩基性゚ステ
ルの別の䟋はEP−−97821に公開されおおり、
そこでは−眮換ピペラゞノアルキル残基が特蚱
請求されおいる。塩基性゚ステルが特蚱請求さお
いるEP−−63365では−眮換ピペリゞン環を
含み、本発明の化合物ずは党く異なる構造のもの
である。 驚くべきこずには、YS201が優れた性質ず埓来
技術の化合物ずは党く異なる薬孊的性状ずを有す
るこずが刀぀た。 殊に化合物はカルシりム拮抗剀ずしおたたカ
ルシりム−オヌバヌロヌドブロツカヌずしおのそ
のものの掻性により、たた匕甚化合物がそれほど
有効でない様な堎合においお、この薬剀の治療䞊
の効力の基瀎にな぀おいる異なる䜜甚機䜜によ぀
お治療䞊の進歩性を有しおいる。このこずは時々
遞択的でより倧きな結果を有し毒性が䜎い新しい
化合物の䜿甚の必芁性を正圓化する劂き心臓血管
病理の分野においお特に重芁である。 化合物YS201を構造的に関連のある極めお良く
知られた぀のゞヒドロピリゞン化合物であり、
珟に人間の蚺療に甚いられおいるニプゞピン、
ニモゞピン、ニトレンゞピン及びニカルゞピンず
薬理孊的に比范した。そしお最埌のものは最も効
力のあるアミノ゚ステルであり実際臚床実務に甚
いられおいる唯䞀のものである。YS201を぀の
別の公知のカルシりム拮抗剀ベラパミル及びゞル
チアれムずも比范した。 急性毒性 ラツト及びマりスの雄及び雌に同様に血管内に
投䞎したYS201の急性毒性は䞋蚘のずおりであ
る ラツト マりス LD50 12.53mgKg 12.29mgKg 例 限 11.65mgKg 11.46mgKg 侊 限 13.47mgKg 13.18mgKg ラツト及びマりスの雄及び雌に同様に経口的に
投䞎したYS201の急性毒性は䞋蚘のずおりであ
る ラツト マりス LD50 402.12mgKg 282.77mgKg 例 限 362.58mgKg 257.55mgKg 侊 限 458.62mgKg 310.46mgKg 薬孊的性質  詊隓管䞭での心臓脈管の収瞮応答の抑制 以䞋に説明したテストの結果を衚に報告す
る。 (1.1) ラツト胞郚倧動脈 ラツト胞郚倧動脈から倧動脈ストリツプ
mm幅を切り取り、38℃でO2CO295
をバブルしおいるクレヌプスヌヘンセラ
むト溶液䞭に入れ、の緊匵を䞎える。30
分の安定期間の埌にカルシりムを含たない媒
䜓Na EDTA0.1M.λ−䞭KCl118
又はノルアドレナリン10-5M.λ−
を加えるか、又はカルシりムCaCl21.25
λ−の再投入埌、ノルアドレナリン
10-5M.λ−を加えるこずによ぀お収瞮
を起させた。 (1.2) SHR倧動脈 自然高血圧ラツトSHRからプニル
゚フリン−PE、1ÎŒM収瞮倧動脈血管にお
ける拡匵䜜甚に぀き、ニプゞピンずの比范
テストを行぀た。化合物をPE−収瞮血管に
挞増的な高濃床で加えた。 (1.3) SHR倧動脈−前凊理研究 SHR倧動脈をPE1ÎŒMか又は高カリり
ムK+、80で凊理し、埗られた収瞮
を15分間攟眮する。掗滌し時間平衡状態に
したのち、組織をYS201か又はニプゞピン
のシングル濃床で予め凊理する。30分の平衡
化時間の埌、組織を再びPE又はK+で凊理
し、埗られた収瞮を最初の収瞮ず比范する。
収瞮効果をそれらアゎニストPEたたは
K+を加えた埌、15分埌に枬定する。
【衚】 䞊に報告した結果から、YS201は比范化合物よ
りもK+やCa++ずノルアドナリンずで誘導した収
瞮に぀き可成り掻性が倧きいが、䞀方ニトレンゞ
ピンはCa++を有しない媒䜓䞭、ノルアドレナリ
ンで誘導した収瞮に察し、YS201よりも幟分掻性
であるこずが明癜である。 SHR倧動脈゜ルチツクsorticストリツプに
おいお、YS201ずニプゞピンずはK+−誘導収
瞮の極めお高い抑止剀である。 自然高血圧ラツトSHRで行われた生䜓内
研究においお、YS201は、殊に十二指腞経由で投
䞎する堎合、甚量䟝存の倧きな掻性を有しおいる
こずが明らかにな぀た。腎臓高圧ラツトにおい
お、YS201を、䞀日回s.c.投䞎を10日行うず、
安定血圧を著しく䜎䞋させ、䞍安ず努力により匕
起された血圧増倧も䜎䞋させる。 ケ月ラツト及びケ月経過SHR−SPでの
YS201の比范効果 緊匵正垞ラツトに15mgKgで十二指腞経由で
YS201を投䞎する。心拡匵期血圧DBPは
3.1KPAにより、投䞎埌分間で著しく枛少し、
その枛少は60分埌に、なお顕著であ぀た。心臓収
瞮圧も著しく枛少した衚。 ケ月経過埌SHR−SPでは、YS201はSBPに
おけるよりもDBPにおいお、より著しい枛少を
生じ、その効果は時間持続しおいる衚2a
【衚】
【衚】 ケ月経過のSHR−SPではYS201はSBPによる
より著しいDBPでの枛少を生じた。効果は時
間で終了した。
【衚】 急性盞又は再埪環期間における冠状動脈結玮埌
の心宀䞍敎脈 スプラグヌダりレむラツトにクラヌク倖の方法
J.Pharmacol.Methods、357−3681980に
より、巊冠状動脈の結玮を行なう。薬剀をその結
玮前、30分に入チナヌブから投䞎する。連続心電
図蚘録により゚クトピツクビヌトEB、心宀䞍
敎脈VT、心宀现動VFを結玮埌30分間、
蚘録する。 動物の他のグルヌプでは、分埌に結玮を取り
去぀た。その堎合、䞍敎脈の増倧ず死亡率の増倧
を来たした。次蚘衚ずずに報告したデヌタ
は、YS201が䞍敎脈を劇的に枛少させうるこずを
瀺しおいる。YS201の治療効果は再埪環埌におれ
る䞍敎脈の阻止においお比范薬剀のそれよりも特
に遥に倧きいのである。
【衚】 よる連続性を修正した。
【衚】 䞊蚘デヌタから、どの甚量を投䞎しおも、
YS201はEBs及びVTに基づくむンデツクスを、
ほが倍枛少させるが、VF−゚ピ゜ヌド
episodes期間ず干枉しないこず、にも拘わら
ず、VFを瀺すラツトのパヌセンテヌゞは1.5mg
Kg-1で著しく枛少しおいるこずが明らかにな぀
た。再埪環にあ぀おは、7.5及び15mgKg-1の
YS201は䜕れも、早期ECG障害を著しく䜎䞋さ
せ、クランプスclampsを解陀する。考慮に
入いるパラメヌタはすべお枛少し死亡は15mgKg
-10.02で完党に抑圧された。 ラツトでの䞀時的な脳オリゎ゚ミア
oligoemia 「Circulation et Metabolis du Cerveau、
63−79、、John Libbey Eurotext Publ.1983
にボルツ゚むツクスにより説明された方法を、60
分の間䞡偎頞動脈結玮した玄10週の雄スプラグ−
ダりレむラツトを甚いお行な぀た。動物を、結玮
埌時間埌に開始し、スカラヌ甚量で、日間、
日回、詊隓薬剀で経口凊理した。 咬合71時間目の最埌の甚量は、動物を殺す時
間前に行ない、その脳のH2O、K2及びCa++含量
の枬定に付した。 その様な実隓条件䞋での䞀時的なオリゎ゚ミア
が発育脳疟患を起させる。そしおその脳疟患は深
刻な生化孊的障害−殊にCa++むオンの著しい脳
内蓄積による神経孊的な性状の障害を特城ずしお
いる。 カルシりム゚ントリヌブロツカヌの治療的な投
䞎は、その疟患の䞀時的な発生ず干枉しうる。衚
に報告した結果はYS201が浮腫反応を抑圧し、
の脳からの流出を抑圧し、たた脳䞭のCa++
むオンの蓄積を劚げるこずを瀺しおいる。たた䞀
方、ニモゞピンやニカルゞピンの様な別のゞヒド
ロピリゞン化合物ず考えられるものは、その効力
がなか぀た。そしお良奜な掻性がベラパミルずゞ
ルチアれムには芋られる。
【衚】
【衚】 察察照察ポスト−オレゎ゚ミツク
察照
積極的に敏感にしたモルモツトのアナフむラキ
シヌ性の脳収瞮に察するYS201投䞎の効果 ハヌトレむモルモツトに、腹腔内100
ず皮䞋100ずで、それぞれフロむド補䜐
薬50ÎŒlず䞀緒に、泚射しお、卵アルブミンOA
に察し、積極的に敏感にした。この積極的敏感操
䜜埌週間、実隓を行な぀た。その際、動物は玄
600−700の䜓重に達した。りレタン1.25
Kg-1i.p.で麻酔させ、自然呌吞にたかせた。脳
収瞮のフラむシナの空気脈速蚈及びプレ゜グラフ
ゎダルト感床−50cmで蚘録し乍ら枬定
し、次蚘パラメヌタを蚈算した。 −吞気量i.v.ml −呌気量e.v.ml −i.v.呌気量の䌑息倀に぀いおの差OA凊
理に先だ぀おの −分間の呌吞量v.mlmin −呌吞頻床r.t.拍床min −トランス肺圧Trans cmH2O −肺心諟p.c.mlcmH2O −肺抵抗p.r.cmH2Omlsec. アナフむラキシヌ性脳収瞮は敏感にしたモルモ
ツトに、OA−静泚mgKg凊理しお生起さ
せた。動物はすべお、OA−投䞎の分前に、抗
ヒスタミン性メピラミン1.0mgKgi.v.で凊理
した。テスト化合物YS201又は担䜓蒞留
氎をOA−凊理に先だ぀お、mlKgの容量で
腹腔内に泚射した。枬定はOA−凊理埌、各
、、、、、10及び15分埌に行な぀た。
匕照倀“TO”はアナむラキシヌシペツクず盎
前、即ちYS201を泚射したあず15分埌に考慮され
た。YS201の぀の甚量、即ち各匹のモルモツ
トに及び10mgKgに぀いお怜蚎した。 結果はシリズコントロヌル−YS201
mgKgず10mgKgすべおを考慮しおの倉動のグ
ロヌバル分析を甚いお行な぀た。統蚈的な差異が
レベル≊0.05に出珟したずき、リヌスト シグ
ニフむカント ゞフアレンスLSDテストを、
そのシリヌズを他の二぀の間に䞀぀を眮く様に行
な぀た。 埗られた結果はYS201の効果が、肺の匟力性そ
のものに察する最小結果で、mgKgに斌いお特
城づけられるこずを瀺しおいる。しかしながら、
肺の粘匟性に察する、その限られた効果は、吞気
量及び呌気量の増倧による脳収瞮の補償を可胜に
するものである。反察に、10mgKgでは、YS201
は、肺補償を増倧し、肺動脈抵抗を枛少させるこ
ずにより、盎接䜜甚する様に思われる。この効果
は倉化のグロヌバルな分析により充分明癜に蚌明
されるこずが出来る。呌気量又は吞気量がこの甚
量で増倧しおいないずいう事実は、力孊的
dynamic応諟に察するYS201効果の盎接の結
果である。そしお力孊的dynamic応諟は呌気
量により補正的な機胜を回避するのである。 芁するに、YS201で埗られた結果は、この化合
物がモルモツトにアナフむラキシむ性脳収瞮を起
させる卵アルブミン−投䞎に察し、保護するこず
が出来るこずを瀺しおいる。この様な性質はゞヒ
ドロピリゞングルヌプ又はパラパミル又はゞルチ
アれム様構造のどのカルシりム拮抗剀に぀いおも
説明されおいな぀かたのである。 薬理カむネチツク及び生物有効性 YS201塩酞塩を静脈内又は経口的に犬に、それ
ぞれmg及び10mgKg、投䞎した。 静脈投䞎埌、YS201濃床の䞋萜は兞型的に指
数biexponenitalであ぀た。排出の平均半枛
期は88分であ぀た。 経口投䞎埌、血挿濃床時間プロフむルにおける
コンダリヌcondaryピヌクは腞肝茪回した
YS201の存圚を掚定させる。148.3minなる排出の
拡倧した平均芋掛け半枛期が経口投䞎により瀺さ
れた。平均の最倧濃床は284nmgであるこず、
そしれ平均のAUCが64873.6nml-1minである
こずが刀぀た。これらの結果はニカルゞピンの同
じ甚量Cmax220nml及びACU76600n
Kg-1minでの犬に埗られた結果に察比でき
る。平均の芋掛けの生物有効性のあるフラクシペ
ンは19.4であ぀た。 性状ボランチアでの経口投䞎によるYS201の生
物有効性 この研究は26−43才の人の男性に぀いお実斜
した。 薬孊的カむネツク研究はアクヌトな投䞎ず増量
投䞎ずの぀に぀いお行なわれた。 アクヌトな投䞎 各ボランチアは、YS201の20mgカプセル個を
䞀杯のグラスの氎ず䞀緒に摂取した。 その埌の静脈血液サンプルを投䞎埌、15−30分
及び1.0−1.5−2.0−4.0−6.0−8.時間に採取した。 増量投䞎 同じ名のボランチアを最初の投䞎の埌、
YS201を投䞎量を倚くしお30−40−50mgの甚量で
凊理した。 血液サンプルを最埌の凊理の−−−12時
間埌に採取した。 そのたたYS201の血挿レベルは特別のHPLC法
で怜査した。 埗られた薬孊カむネチツク パラメヌタは次
蚘、衚に報告されおいる。
【衚】  アキナヌトな投䞎による
 増量投䞎による
このアキナヌト研究における血挿状況は90分な
る平均最倧を蚌拠ずしお、YS201の急速な吞収
を瀺しおいる。ピヌクの血挿氎準の平均倀は
57.25nml±2.65±S.Eであ぀た。 増量の分垃及び排泄の盞に察応しお、血挿レベ
ルは䜎䞋した。1/2etの平均倀は、1.8時間±
0.65S.D.であ぀た。 時間埌にそのたた薬剀がなお血挿䞭に存圚し
おいた。 薬剀研究にあ぀おは、増量での最終治療の時
間埌に、もずのたたの薬物の血挿レベルがアキナ
ヌト凊理埌の同じ時間における投䞎倀ず比べお
倍䞊方にあ぀た。 投䞎時間埌には、血挿レベルは、ピヌクに比
べお1/2に枛少した。 投䞎の12時間埌、YS201は、なおそのたたの圢
で血挿䞭に存圚しおいた。 区画分析の結果によるず、そのたたの薬剀の血
挿の状況はアキナヌト投䞎でも反埩投䞎でも、
぀のプヌズ䞭で䜎䞋した。しかし、前者の堎
合、氎準はより急速に䜎䞋する。そしお、そのこ
ずは短瞮平均終末半枛期、即ちアキナヌトな投䞎
埌は1.8時間、反埩投䞎では4.29時間に瀺されお
いる。 その様な数倀の差異は、別のケヌスで、倚くの
著者により報告されおいる様に、投䞎甚量の増倧
ず関連しおいる「生物薬孊及び関連薬物カむネ
チツクス」ワグナヌゞ゚む、ゞヌ、ドラグ むン
テリゞ゚ンス パブリケヌシペンス、ハミルト
ン、むリノむ、初版、1971 臚床的蚱容範囲 YS201の経口投䞎の蚱容範囲は充分に倧きい。
即ち、正垞な呌吞機胜及びその他の生呜パラメヌ
タヌは圱響を受けなか぀た。 心臓血管機胜に぀いおは、動脈圧の病理的倉曎
は芳察されなか぀た。二人の患者No.3.4.に
は、しかし乍ら枩和ではあるが、限定された硬脳
膜静脈掞の埐脈snus bradycardiaが蚘録さ
れた。 房宀誘導時間PR間隔は二人の患者No.
1.2.で僅かに延長した。その様な間隔は患者No.
では0.14〜0.16sec.の延長で、患者No.では0.16
〜0.18sec.であ぀た。 それらの倉曎は、特殊誘導システムの䞊方郚䜍
ぞのYS201のカルシりム拮抗䜜甚に圓然関連する
ものである。 それらの埗られた結果はすべお、YS201が匷力
なカルシりム拮抗剀であるがたたフアンツバむテ
ン1985、Arzn.Forsch.I.Drug Research 35
Nr.Ia298−301による定矩によるカル
シりム−オヌバヌロヌド ブロツカヌであるこず
を瀺しおいる。この薬物は心臓䞭のカルシりム含
量の増倧を抑圧しお、梗塞郚䜍を枛少させるこず
により心臓貧血疟患の治療に䜿甚でき、たた脳宀
䞍敎脈発䜜性脳宀頻拍症の治療、゚クトピルクな
脈拍及び期倖脈拍の治療及び狭心症における心臓
フアブリレヌシペンによる急死予防に䜿甚でき
る。この薬物は、埓぀お脳動脈攣瞮の治療及び脳
貧血の結果ずしおのカルシりムの蓄積増倧を枛少
させるためストロヌクstorokeの早期治療に
甚いられる。 この薬物はたた、重芁な高血圧の治療に甚いら
れるが、それはこのものがMABP、SABP及び
DABPを安息条件䞋で䜎䞋させるだけでなく、
人の本質的な高血圧の特城である心配や努力に察
する高血圧性応答を抑圧するからである。 この薬物は、たたアレルギヌ性の喘息の治療に
も䜿甚できる。そしお匷調されるべき点は、肺や
気管支に察する効果が心臓の䜜業に圱響を䞎える
こずなしに、達成できるこずであり、そのこずは
この疟病の凊理に実際に甚いられたリンゞ゚ステ
ラヌれヌ阻害剀に぀いお芳察される。 以䞊のYS201の薬孊的な党性状profileは、
ゞヒドロピリゞン系に属する他のカルシりム拮抗
剀のそれずも著しく盞異しおいるこずが刀る。 薬孊的に蚱容できるYS201の塩は、実質的に遊
離の塩基ず同じ効果を持぀おいる。 ある堎合に䜿甚される酞を倉えるこずにより埗
られる塩は高い安定性、高い溶解性、䜎い溶解
性、易結晶性、䞍快な味のないこず等により有利
であるが、それらは遊離塩基の䞻たる生物孊的䜜
甚に比べるず副次的である。 そしおその塩を぀くるのに䜿甚した酞の性質ず
は関係がない。 治療に䜿甚するには、YS201又はその塩は普通
の担䜓、補助剀、及び方法を甚いお造られた経
口、腞管倖たたは経口甚組成物に適圓な薬剀組成
物ずしお投䞎できる。 それら組成物の䟋ずしおは、カプセル、錠剀、
シロツプ、顆粒、瓶入り等を含むが、殊に経口的
で非胃溶性で腞溶性の補剀が奜たしい。なぜな
ら、それら剀型は胃非抵抗性の通垞補剀の投䞎に
よ぀お埗られるよりも遥かに高い生物掻性を瀺す
からである 䞀日の甚量は臚床怜査及び患者条件性、䜓重
及び幎什によ぀お決たる。そしお、普通−
回の投䞎で50−500mgの範囲である。 本発明の化合物YS201ずバむ゚ル瀟の特開昭49
−14614号公報に蚘茉の化合物ずの䜜甚効果を比
范する。 次の詊隓で皮の化合物を比范した。 (a) 経口投䞎埌の雄及び雌ラツテにおける毒性
各矀で動物10匹䜿甚 (b) りサギ倧動脈の収瞮に察する䜜甚  ラツテにおける毒性
【衚】
【衚】  りサギ倧動脈の収瞮に察する䜜甚  電䜍差䜜動チダンネル䞊の䜜甚 K+誘導収瞮の抑制率
【衚】  レセプタヌ䜜動チダネルの䜜甚
【衚】 化合物は−ニトロベンズアルデヒド、゚チ
ル−β−アミノクロトン酞゚ステル及び−ピペ
リゞノ゚タノヌルアセテヌトを、次匏により反応
させるこずにより補造される。 この反応は、普通溶剀の䞍存圚䞋、玄90−100
℃の枩床で数時間、行なわれる。 −ニトロベンズアルデヒドずβ−アミノクロ
トネヌトずは垂堎で入手できるが、それらは公知
方法で補造するこずもできる。−ピペリゞノ゚
タノヌルアセトアセテヌトは゜ヌピペリゞノメタ
ノヌルずゞケトンずをアミンの存圚䞋で反応しお
有利に補造できる。 䞋蚘の䟋は本発明を曎に説明するものである
が、決しお、それを制限するものではない。 実斜䟋 (a) −ピペリゞノ゚タノヌル−アセトアセテヌ
ト ゞケテン8.1mlを−ピペリゞノ゚タノ
ヌル9.36mlずトリ゚チルアミン0.05ml
ずに撹拌し乍ら、滎々加えお、枩床を60−70℃
発熱反応の枩床に保持する。添加が完了す
ればこの混合物を80℃で40分間撹拌する。12.4
の生成物が真空2mmH蒞溜で埗られ
た。NMRスペクトラムは合成しおいた。 (b) 12.46の−ニトロベンズアルデヒド、
17.7の生成物及び11.8のβ−アミノク
ロトネヌトを90℃に加熱した発熱反応でガス
が発生する。枩床を90−100℃に時間保持す
る。残枣をSiO2、溶出液CH2Cl2CH2Cl2
MeOHEt3N950.5でクロマトグラ
フむヌにかける。生成物融点185−188℃の
14が埗られた。 IR鉱油分散1680-1cm゚ステル基のDC
アンモニりムグルヌプのΜ2350−2700cm  NH+ −CD3SOCD3Ύ1.19、3H.
CH3(a)、1.69ブロヌド、6H、CH2(b)、2.32ず
2.40、3H、CH3(c)、2.8−3.5、6H、
CH2N(d)、4.0、2H、CH2(e)、4.45、
2H、COOCH2CH2(f)、5.05、1H、
【匏】7.5−8.1、4H、 Ar、9.45、1H、HCl。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 の化合物及びそれらの薬孊的に認容できる有機た
    たは無機酞の塩。  −ニトロベンズアルデヒド、゚チル−β−
    アミノクロトン酞゚ステル及び−ピペリゞノ゚
    タノヌルアセトアセテヌトを反応させるこずを特
    城ずする、䞀般匏 の化合物及びそれらの薬孊的に認容できる有機た
    たは無機酞の塩の補造方法。  90から100℃の範囲内の枩床で、溶剀の䞍存
    圚䞋で操䜜するこずを特城ずする、特蚱請求の範
    囲第項蚘茉の方法。  有効物質ずしおの䞀般匏 の化合物及びそれらの薬孊的に認容できる有機た
    たは無機酞の塩及び少なくずも䞀皮の䞍掻性担䜓
    及び又は助剀を含有する動脈血管収瞮抑制剀。  経口、経皮又は経腞投䞎のための、特蚱請求
    の範囲第項蚘茉の薬剀。  非胃溶性及び腞溶性カプセル又は錠剀ずしお
    の、特蚱請求の範囲第項蚘茉薬剀。  有効物質ずしおの䞀般匏 の化合物及びそれらの薬孊的に認容できる有機た
    たは無機酞の塩及び少なくずも䞀皮の䞍掻性担䜓
    及び又は助剀を含有する脳内Ca++むオン蓄積
    防止剀。
JP61234248A 1985-10-04 1986-09-30 ゞヒドロピリゞン誘導䜓、その補法、これを含有する動脈血管収瞮抑制剀及び脳内カルシりムむオン蓄積劚止剀 Granted JPS62161758A (ja)

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IT22364A/85 1985-10-04

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