JPH0480026B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
本発明は一般式
のジヒドロピリジン誘導体及び／それらの有機又
は無機酸との薬学的に容認できる組成物、その製
造方法及びそれらを含む薬学的組成物に関する。 化合物又はエチル−（β−ピペリジノエチル）
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート（以下簡略して、YS201の略称を以つ
て呼ぶ）は試験管内及び生体内でカルシウム拮抗
作用を有し、それ故、人間の治療に有効である。 カルシウム拮抗作用を持つジヒドロピリジン化
合物は既に記載されており、抗血圧剤、抗−局所
貧血剤及び抗不整脈剤として治療に用いられてい
る。殊にヒフエジピンと呼ばれる化合物
（US3485847及びUS3644627）、ニカルジピン（特
開昭74−109384）、ニモジピン及びニトレンジピ
ン（DE2117571及び2117573）は広く知られ、且
つ使用されている。 それら化合物は共通して、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
３，５−ピリジンジカルボキシール構造を有し、
３位及び５位のカルボキシ基のエステルだけが異
なつている。ニフエジピンはジメチルエステルで
あるが、ニモジピン、ニトレンジピン及びニカル
ジピンは非対称エステルである。即ち、ニモジピ
ンはイソプロピル２−メトキシエチルエステル、
ニトレジピンはメチルエチルエステル、そしてニ
カルジピンはメチル（Ｎ−ベンヂル−Ｎ−メチル
アミノ）エチルエステルである。ニカルジピンだ
けはアミノエステル基が存在している点で特徴が
ある。 エステル基が相異している結果として生物学的
な特性と状態の異なつた化合物が得られる。その
結果、各種の１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸エステルを合成するために多くの
研究努力がなされた。 ジヒドロピリジン系誘導体の２つのエステル残
基の一つに塩基性残基を導入することは、初めて
バイエルによりDE2218644（GB1363623及び
US3905970に対応）に説明されている。本発明の
対象である化合物、YS201は上記特許に特許請求
されている一般式の定義の中に含まれているが、
ピペリジン基をエステル残基中に持つ化合物は実
際には全く製造されていない。そしてモルホリン
又はＮ−メチルピペラジン基を持つ多くの化合物
が合成せられた。 特開昭74−109384もアミノエステル（ニカルジ
ピン）に関し、時に環状アミノエステル基（β−
ピロジノエチル）の１例しか公開していない。 ところで上述した様に、現に臨床的に使用され
ている好ましい化合物は非環状エステル、即ちニ
カルジピンである。 ジヒドロピリジンジカルボン酸の塩基性エステ
ルの別の例はEP−Ａ−97821に公開されており、
そこではＮ−置換ピペラジノアルキル残基が特許
請求されている。塩基性エステルが特許請求さて
いるEP−Ａ−63365ではＮ−置換ピペリジン環を
含み、本発明の化合物とは全く異なる構造のもの
である。 驚くべきことには、YS201が優れた性質と従来
技術の化合物とは全く異なる薬学的性状とを有す
ることが判つた。 殊に化合物はカルシウム拮抗剤としてまたカ
ルシウム−オーバーロードブロツカーとしてのそ
のものの活性により、また引用化合物がそれほど
有効でない様な場合において、この薬剤の治療上
の効力の基礎になつている異なる作用機作によつ
て治療上の進歩性を有している。このことは時々
選択的でより大きな結果を有し毒性が低い新しい
化合物の使用の必要性を正当化する如き心臓血管
病理の分野において特に重要である。 化合物YS201を構造的に関連のある極めて良く
知られた４つのジヒドロピリジン化合物であり、
現に人間の診療に用いられているニフエジピン、
ニモジピン、ニトレンジピン及びニカルジピンと
薬理学的に比較した。そして最後のものは最も効
力のあるアミノエステルであり実際臨床実務に用
いられている唯一のものである。YS201を２つの
別の公知のカルシウム拮抗剤ベラパミル及びジル
チアゼムとも比較した。 急性毒性 ラツト及びマウスの雄及び雌に同様に血管内に
投与したYS201の急性毒性は下記のとおりであ
る： ラツト マウス LD50 12.53mg／Kg 12.29mg／Kg 下 限 11.65mg／Kg 11.46mg／Kg 上 限 13.47mg／Kg 13.18mg／Kg ラツト及びマウスの雄及び雌に同様に経口的に
投与したYS201の急性毒性は下記のとおりであ
る： ラツト マウス LD50 402.12mg／Kg 282.77mg／Kg 下 限 362.58mg／Kg 257.55mg／Kg 上 限 458.62mg／Kg 310.46mg／Kg 薬学的性質 １ 試験管中での心臓脈管の収縮応答の抑制 以下に説明したテストの結果を表１に報告す
る。 (1.1) ラツト胸部大動脈 ラツト胸部大動脈から大動脈ストリツプ
（３mm幅）を切り取り、38℃でO2：CO2（95：
５）をバブルしているクレープスーヘンセラ
イト溶液中に入れ、２ｇの緊張を与える。30
分の安定期間の後にカルシウムを含まない媒
体（Na EDTA0.1ｍM.λ−１）中KCl（118ｍ
Ｍ）又はノルアドレナリン（10-5M.λ−１）
を加えるか、又はカルシウム（CaCl21.25ｍ
Ｍ／λ−１）の再投入後、ノルアドレナリン
（（10-5M.λ−１）を加えることによつて収縮
を起させた。 (1.2) SHR大動脈 自然高血圧ラツト（SHR）からフエニル
エフリン−（PE、1μM）収縮大動脈血管にお
ける拡張作用につき、ニフエジピンとの比較
テストを行つた。化合物をPE−収縮血管に
漸増的な高濃度で加えた。 (1.3) SHR大動脈−前処理研究 SHR大動脈をPE（1μM）か又は高カリウ
ム（K+、80ｍＭ）で処理し、得られた収縮
を15分間放置する。洗滌し１時間平衡状態に
したのち、組織をYS201か又はニフエジピン
のシングル濃度で予め処理する。30分の平衡
化時間の後、組織を再びPE又はK+で処理
し、得られた収縮を最初の収縮と比較する。
収縮効果をそれらアゴニスト（PEまたは
K+）を加えた後、15分後に測定する。
は無機酸との薬学的に容認できる組成物、その製
造方法及びそれらを含む薬学的組成物に関する。 化合物又はエチル−（β−ピペリジノエチル）
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート（以下簡略して、YS201の略称を以つ
て呼ぶ）は試験管内及び生体内でカルシウム拮抗
作用を有し、それ故、人間の治療に有効である。 カルシウム拮抗作用を持つジヒドロピリジン化
合物は既に記載されており、抗血圧剤、抗−局所
貧血剤及び抗不整脈剤として治療に用いられてい
る。殊にヒフエジピンと呼ばれる化合物
（US3485847及びUS3644627）、ニカルジピン（特
開昭74−109384）、ニモジピン及びニトレンジピ
ン（DE2117571及び2117573）は広く知られ、且
つ使用されている。 それら化合物は共通して、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
３，５−ピリジンジカルボキシール構造を有し、
３位及び５位のカルボキシ基のエステルだけが異
なつている。ニフエジピンはジメチルエステルで
あるが、ニモジピン、ニトレンジピン及びニカル
ジピンは非対称エステルである。即ち、ニモジピ
ンはイソプロピル２−メトキシエチルエステル、
ニトレジピンはメチルエチルエステル、そしてニ
カルジピンはメチル（Ｎ−ベンヂル−Ｎ−メチル
アミノ）エチルエステルである。ニカルジピンだ
けはアミノエステル基が存在している点で特徴が
ある。 エステル基が相異している結果として生物学的
な特性と状態の異なつた化合物が得られる。その
結果、各種の１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸エステルを合成するために多くの
研究努力がなされた。 ジヒドロピリジン系誘導体の２つのエステル残
基の一つに塩基性残基を導入することは、初めて
バイエルによりDE2218644（GB1363623及び
US3905970に対応）に説明されている。本発明の
対象である化合物、YS201は上記特許に特許請求
されている一般式の定義の中に含まれているが、
ピペリジン基をエステル残基中に持つ化合物は実
際には全く製造されていない。そしてモルホリン
又はＮ−メチルピペラジン基を持つ多くの化合物
が合成せられた。 特開昭74−109384もアミノエステル（ニカルジ
ピン）に関し、時に環状アミノエステル基（β−
ピロジノエチル）の１例しか公開していない。 ところで上述した様に、現に臨床的に使用され
ている好ましい化合物は非環状エステル、即ちニ
カルジピンである。 ジヒドロピリジンジカルボン酸の塩基性エステ
ルの別の例はEP−Ａ−97821に公開されており、
そこではＮ−置換ピペラジノアルキル残基が特許
請求されている。塩基性エステルが特許請求さて
いるEP−Ａ−63365ではＮ−置換ピペリジン環を
含み、本発明の化合物とは全く異なる構造のもの
である。 驚くべきことには、YS201が優れた性質と従来
技術の化合物とは全く異なる薬学的性状とを有す
ることが判つた。 殊に化合物はカルシウム拮抗剤としてまたカ
ルシウム−オーバーロードブロツカーとしてのそ
のものの活性により、また引用化合物がそれほど
有効でない様な場合において、この薬剤の治療上
の効力の基礎になつている異なる作用機作によつ
て治療上の進歩性を有している。このことは時々
選択的でより大きな結果を有し毒性が低い新しい
化合物の使用の必要性を正当化する如き心臓血管
病理の分野において特に重要である。 化合物YS201を構造的に関連のある極めて良く
知られた４つのジヒドロピリジン化合物であり、
現に人間の診療に用いられているニフエジピン、
ニモジピン、ニトレンジピン及びニカルジピンと
薬理学的に比較した。そして最後のものは最も効
力のあるアミノエステルであり実際臨床実務に用
いられている唯一のものである。YS201を２つの
別の公知のカルシウム拮抗剤ベラパミル及びジル
チアゼムとも比較した。 急性毒性 ラツト及びマウスの雄及び雌に同様に血管内に
投与したYS201の急性毒性は下記のとおりであ
る： ラツト マウス LD50 12.53mg／Kg 12.29mg／Kg 下 限 11.65mg／Kg 11.46mg／Kg 上 限 13.47mg／Kg 13.18mg／Kg ラツト及びマウスの雄及び雌に同様に経口的に
投与したYS201の急性毒性は下記のとおりであ
る： ラツト マウス LD50 402.12mg／Kg 282.77mg／Kg 下 限 362.58mg／Kg 257.55mg／Kg 上 限 458.62mg／Kg 310.46mg／Kg 薬学的性質 １ 試験管中での心臓脈管の収縮応答の抑制 以下に説明したテストの結果を表１に報告す
る。 (1.1) ラツト胸部大動脈 ラツト胸部大動脈から大動脈ストリツプ
（３mm幅）を切り取り、38℃でO2：CO2（95：
５）をバブルしているクレープスーヘンセラ
イト溶液中に入れ、２ｇの緊張を与える。30
分の安定期間の後にカルシウムを含まない媒
体（Na EDTA0.1ｍM.λ−１）中KCl（118ｍ
Ｍ）又はノルアドレナリン（10-5M.λ−１）
を加えるか、又はカルシウム（CaCl21.25ｍ
Ｍ／λ−１）の再投入後、ノルアドレナリン
（（10-5M.λ−１）を加えることによつて収縮
を起させた。 (1.2) SHR大動脈 自然高血圧ラツト（SHR）からフエニル
エフリン−（PE、1μM）収縮大動脈血管にお
ける拡張作用につき、ニフエジピンとの比較
テストを行つた。化合物をPE−収縮血管に
漸増的な高濃度で加えた。 (1.3) SHR大動脈−前処理研究 SHR大動脈をPE（1μM）か又は高カリウ
ム（K+、80ｍＭ）で処理し、得られた収縮
を15分間放置する。洗滌し１時間平衡状態に
したのち、組織をYS201か又はニフエジピン
のシングル濃度で予め処理する。30分の平衡
化時間の後、組織を再びPE又はK+で処理
し、得られた収縮を最初の収縮と比較する。
収縮効果をそれらアゴニスト（PEまたは
K+）を加えた後、15分後に測定する。
【表】
上に報告した結果から、YS201は比較化合物よ
りもK+やCa++とノルアドナリンとで誘導した収
縮につき可成り活性が大きいが、一方ニトレンジ
ピンはCa++を有しない媒体中、ノルアドレナリ
ンで誘導した収縮に対し、YS201よりも幾分活性
であることが明白である。 SHR大動脈ソルチツク（sortic）ストリツプに
おいて、YS201とニフエジピンとはK+−誘導収
縮の極めて高い抑止剤である。 自然高血圧ラツト（SHR）で行われた生体内
研究において、YS201は、殊に十二指腸経由で投
与する場合、用量依存の大きな活性を有している
ことが明らかになつた。腎臓高圧ラツトにおい
て、YS201を、一日２回s.c.投与を10日行うと、
安定血圧を著しく低下させ、不安と努力により引
起された血圧増大も低下させる。 ３ケ月ラツト及び６ケ月経過SHR−SPでの
YS201の比較効果 緊張正常ラツトに15mg／Kgで十二指腸経由で
YS201を投与する。心拡張期血圧（DBP）は
3.1KPAにより、投与後５分間で著しく減少し、
その減少は60分後に、なお顕著であつた。心臓収
縮圧も著しく減少した（表２）。 ６ケ月経過後SHR−SPでは、YS201はSBPに
おけるよりもDBPにおいて、より著しい減少を
生じ、その効果は４時間持続している（表2a）
りもK+やCa++とノルアドナリンとで誘導した収
縮につき可成り活性が大きいが、一方ニトレンジ
ピンはCa++を有しない媒体中、ノルアドレナリ
ンで誘導した収縮に対し、YS201よりも幾分活性
であることが明白である。 SHR大動脈ソルチツク（sortic）ストリツプに
おいて、YS201とニフエジピンとはK+−誘導収
縮の極めて高い抑止剤である。 自然高血圧ラツト（SHR）で行われた生体内
研究において、YS201は、殊に十二指腸経由で投
与する場合、用量依存の大きな活性を有している
ことが明らかになつた。腎臓高圧ラツトにおい
て、YS201を、一日２回s.c.投与を10日行うと、
安定血圧を著しく低下させ、不安と努力により引
起された血圧増大も低下させる。 ３ケ月ラツト及び６ケ月経過SHR−SPでの
YS201の比較効果 緊張正常ラツトに15mg／Kgで十二指腸経由で
YS201を投与する。心拡張期血圧（DBP）は
3.1KPAにより、投与後５分間で著しく減少し、
その減少は60分後に、なお顕著であつた。心臓収
縮圧も著しく減少した（表２）。 ６ケ月経過後SHR−SPでは、YS201はSBPに
おけるよりもDBPにおいて、より著しい減少を
生じ、その効果は４時間持続している（表2a）
【表】
【表】
６ケ月経過のSHR−SPではYS201はSBPによる
より著しいDBPでの減少を生じた。効果は４時
間で終了した。
より著しいDBPでの減少を生じた。効果は４時
間で終了した。
【表】
急性相又は再循環期間における冠状動脈結紮後
の心室不整脈 スプラグーダウレイラツトにクラーク外の方法
（J.Pharmacol.Methods３、357−368，1980）に
より、左冠状動脈の結紮を行なう。薬剤をその結
紮前、30分に入チユーブから投与する。連続心電
図記録によりエクトピツクビート（EB）、心室不
整脈（VT）、心室細動（VF）を結紮後30分間、
記録する。 動物の他のグループでは、５分後に結紮を取り
去つた。その場合、不整脈の増大と死亡率の増大
を来たした。次記表３と４とに報告したデータ
は、YS201が不整脈を劇的に減少させうることを
示している。YS201の治療効果は再循環後におれ
る不整脈の阻止において比較薬剤のそれよりも特
に遥に大きいのである。
の心室不整脈 スプラグーダウレイラツトにクラーク外の方法
（J.Pharmacol.Methods３、357−368，1980）に
より、左冠状動脈の結紮を行なう。薬剤をその結
紮前、30分に入チユーブから投与する。連続心電
図記録によりエクトピツクビート（EB）、心室不
整脈（VT）、心室細動（VF）を結紮後30分間、
記録する。 動物の他のグループでは、５分後に結紮を取り
去つた。その場合、不整脈の増大と死亡率の増大
を来たした。次記表３と４とに報告したデータ
は、YS201が不整脈を劇的に減少させうることを
示している。YS201の治療効果は再循環後におれ
る不整脈の阻止において比較薬剤のそれよりも特
に遥に大きいのである。
【表】
よる連続性を修正した。
【表】
上記データから、どの用量を投与しても、
YS201はEBs及びVTに基づくインデツクスを、
ほぼ２倍減少させるが、VF−エピソード
（episodes）期間と干渉しないこと、にも拘わら
ず、VFを示すラツトのパーセンテージは1.5mg／
Kg-1で著しく減少していることが明らかになつ
た。再循環にあつては、7.5及び15mg／Kg-1の
YS201は何れも、早期ECG障害を著しく低下さ
せ、クランプス（clamps）を解除する。考慮に
入いるパラメータはすべて減少し死亡は15mg／Kg
-1（Ｐ＝0.02）で完全に抑圧された。 ラツトでの一時的な脳オリゴエミア
（oligoemia） 「Circulation et Metabolis du Cerveau１、
63−79、、John Libbey Eurotext Publ.（1983）
にボルツエイツクスにより説明された方法を、60
分の間両側頸動脈結紮した約10週の雄スプラグ−
ダウレイラツトを用いて行なつた。動物を、結紮
後１時間後に開始し、スカラー用量で、３日間、
１日２回、試験薬剤で経口処理した。 咬合71時間目の最後の用量は、動物を殺す１時
間前に行ない、その脳のH2O、K2及びCa++含量
の測定に付した。 その様な実験条件下での一時的なオリゴエミア
が発育脳疾患を起させる。そしてその脳疾患は深
刻な生化学的障害−殊にCa++イオンの著しい脳
内蓄積による神経学的な性状の障害を特徴として
いる。 カルシウムエントリーブロツカーの治療的な投
与は、その疾患の一時的な発生と干渉しうる。表
５に報告した結果はYS201が浮腫反応を抑圧し、
Ｋ＋の脳からの流出を抑圧し、また脳中のCa++
イオンの蓄積を妨げることを示している。また一
方、ニモジピンやニカルジピンの様な別のジヒド
ロピリジン化合物と考えられるものは、その効力
がなかつた。そして良好な活性がベラパミルとジ
ルチアゼムには見られる。
YS201はEBs及びVTに基づくインデツクスを、
ほぼ２倍減少させるが、VF−エピソード
（episodes）期間と干渉しないこと、にも拘わら
ず、VFを示すラツトのパーセンテージは1.5mg／
Kg-1で著しく減少していることが明らかになつ
た。再循環にあつては、7.5及び15mg／Kg-1の
YS201は何れも、早期ECG障害を著しく低下さ
せ、クランプス（clamps）を解除する。考慮に
入いるパラメータはすべて減少し死亡は15mg／Kg
-1（Ｐ＝0.02）で完全に抑圧された。 ラツトでの一時的な脳オリゴエミア
（oligoemia） 「Circulation et Metabolis du Cerveau１、
63−79、、John Libbey Eurotext Publ.（1983）
にボルツエイツクスにより説明された方法を、60
分の間両側頸動脈結紮した約10週の雄スプラグ−
ダウレイラツトを用いて行なつた。動物を、結紮
後１時間後に開始し、スカラー用量で、３日間、
１日２回、試験薬剤で経口処理した。 咬合71時間目の最後の用量は、動物を殺す１時
間前に行ない、その脳のH2O、K2及びCa++含量
の測定に付した。 その様な実験条件下での一時的なオリゴエミア
が発育脳疾患を起させる。そしてその脳疾患は深
刻な生化学的障害−殊にCa++イオンの著しい脳
内蓄積による神経学的な性状の障害を特徴として
いる。 カルシウムエントリーブロツカーの治療的な投
与は、その疾患の一時的な発生と干渉しうる。表
５に報告した結果はYS201が浮腫反応を抑圧し、
Ｋ＋の脳からの流出を抑圧し、また脳中のCa++
イオンの蓄積を妨げることを示している。また一
方、ニモジピンやニカルジピンの様な別のジヒド
ロピリジン化合物と考えられるものは、その効力
がなかつた。そして良好な活性がベラパミルとジ
ルチアゼムには見られる。
【表】
【表】
＊対対照；＊＊対ポスト−オレゴエミツク
対照
積極的に敏感にしたモルモツトのアナフイラキ
シー性の脳収縮に対するYS201投与の効果 ハートレイモルモツトに、腹腔内（100ｍｇ）
と皮下（100ｍｇ）とで、それぞれフロイド補佐
薬50μlと一緒に、注射して、卵アルブミン（OA）
に対し、積極的に敏感にした。この積極的敏感操
作後３週間、実験を行なつた。その際、動物は約
600−700ｇの体重に達した。ウレタン（1.25ｇ／
Kg-1i.p.）で麻酔させ、自然呼吸にまかせた。脳
収縮のフライシユの空気脈速計及びプレソグラフ
ゴダルト（感度５−50cm）で記録し乍ら測定
し、次記パラメータを計算した。 −吸気量（i.v.）：ml −呼気量（e.v.）：ml −ｄ（i.v.）：呼気量の休息値についての差（OA処
理に先だつての） −１分間の呼吸量（ｍ．v.）：ml／min −呼吸頻度（r.t.）：拍度／min −トランス肺圧（Trans Ｐ）：cmH2O −肺心諾（p.c.）：ml／cmH2O −肺抵抗（p.r.）：cmH2O／ml／sec. アナフイラキシー性脳収縮は敏感にしたモルモ
ツトに、OA−静注（５mg／Kg）処理して生起さ
せた。動物はすべて、OA−投与の５分前に、抗
ヒスタミン性メピラミン（1.0mg／Kgi.v.）で処理
した。テスト化合物（YS201）又は担体（蒸留
水）をOA−処理に先だつて、２ml／Kgの容量で
腹腔内に注射した。測定はOA−処理後、各＋
１、２、３、４、５、10及び15分後に行なつた。
引照値“TO”はアナイラキシーシヨツクと直
前、即ちYS201を注射したあと15分後に考慮され
た。YS201の２つの用量、即ち各７匹のモルモツ
トに５及び10mg／Kgについて検討した。 結果は３シリズ（コントロール−YS201：５
mg／Kgと10mg／Kg）すべてを考慮しての変動のグ
ローバル分析を用いて行なつた。統計的な差異が
Ｐレベル≦0.05に出現したとき、リースト シグ
ニフイカント ジフアレンス（LSD）テストを、
そのシリーズを他の二つの間に一つを置く様に行
なつた。 得られた結果はYS201の効果が、肺の弾力性そ
のものに対する最小結果で、５mg／Kgに於いて特
徴づけられることを示している。しかしながら、
肺の粘弾性に対する、その限られた効果は、吸気
量及び呼気量の増大による脳収縮の補償を可能に
するものである。反対に、10mg／Kgでは、YS201
は、肺補償を増大し、肺動脈抵抗を減少させるこ
とにより、直接作用する様に思われる。この効果
は変化のグローバルな分析により充分明白に証明
されることが出来る。呼気量又は吸気量がこの用
量で増大していないという事実は、力学的
（dynamic）応諾に対するYS201効果の直接の結
果である。そして力学的（dynamic）応諾は呼気
量により補正的な機能を回避するのである。 要するに、YS201で得られた結果は、この化合
物がモルモツトにアナフイラキシイ性脳収縮を起
させる卵アルブミン−投与に対し、保護すること
が出来ることを示している。この様な性質はジヒ
ドロピリジングループ又はパラパミル又はジルチ
アゼム様構造のどのカルシウム拮抗剤についても
説明されていなつかたのである。 薬理カイネチツク及び生物有効性 YS201塩酸塩を静脈内又は経口的に犬に、それ
ぞれ１mg及び10mg／Kg、投与した。 静脈投与後、YS201濃度の下落は典型的に２指
数（biexponenital）であつた。排出の平均半減
期は88分であつた。 経口投与後、血漿濃度時間プロフイルにおける
コンダリー（condary）ピークは腸肝輪回した
YS201の存在を推定させる。148.3minなる排出の
拡大した平均見掛け半減期が経口投与により示さ
れた。平均の最大濃度は284nｇ／mgであること、
そしれ平均のAUCが64873.6nｇ／ml-1minである
ことが判つた。これらの結果はニカルジピンの同
じ用量（Cmax＝220nｇ／ml及びACU＝76600n
ｇ／Kg-1min）での犬に得られた結果に対比でき
る。平均の見掛けの生物有効性のあるフラクシヨ
ンは19.4％であつた。 性状ボランチアでの経口投与によるYS201の生
物有効性 この研究は26−43才の４人の男性について実施
した。 薬学的カイネツク研究はアクートな投与と増量
投与との２つについて行なわれた。 アクートな投与 各ボランチアは、YS201の20mgカプセル１個を
一杯のグラスの水と一緒に摂取した。 その後の静脈血液サンプルを投与後、15−30分
及び1.0−1.5−2.0−4.0−6.0−8.時間に採取した。 増量投与 同じ４名のボランチアを最初の投与の後、
YS201を投与量を多くして30−40−50mgの用量で
処理した。 血液サンプルを最後の処理の２−４−８−12時
間後に採取した。 そのままYS201の血漿レベルは特別のHPLC法
で検査した。 得られた薬学カイネチツク パラメータは次
記、表６に報告されている。
対照
積極的に敏感にしたモルモツトのアナフイラキ
シー性の脳収縮に対するYS201投与の効果 ハートレイモルモツトに、腹腔内（100ｍｇ）
と皮下（100ｍｇ）とで、それぞれフロイド補佐
薬50μlと一緒に、注射して、卵アルブミン（OA）
に対し、積極的に敏感にした。この積極的敏感操
作後３週間、実験を行なつた。その際、動物は約
600−700ｇの体重に達した。ウレタン（1.25ｇ／
Kg-1i.p.）で麻酔させ、自然呼吸にまかせた。脳
収縮のフライシユの空気脈速計及びプレソグラフ
ゴダルト（感度５−50cm）で記録し乍ら測定
し、次記パラメータを計算した。 −吸気量（i.v.）：ml −呼気量（e.v.）：ml −ｄ（i.v.）：呼気量の休息値についての差（OA処
理に先だつての） −１分間の呼吸量（ｍ．v.）：ml／min −呼吸頻度（r.t.）：拍度／min −トランス肺圧（Trans Ｐ）：cmH2O −肺心諾（p.c.）：ml／cmH2O −肺抵抗（p.r.）：cmH2O／ml／sec. アナフイラキシー性脳収縮は敏感にしたモルモ
ツトに、OA−静注（５mg／Kg）処理して生起さ
せた。動物はすべて、OA−投与の５分前に、抗
ヒスタミン性メピラミン（1.0mg／Kgi.v.）で処理
した。テスト化合物（YS201）又は担体（蒸留
水）をOA−処理に先だつて、２ml／Kgの容量で
腹腔内に注射した。測定はOA−処理後、各＋
１、２、３、４、５、10及び15分後に行なつた。
引照値“TO”はアナイラキシーシヨツクと直
前、即ちYS201を注射したあと15分後に考慮され
た。YS201の２つの用量、即ち各７匹のモルモツ
トに５及び10mg／Kgについて検討した。 結果は３シリズ（コントロール−YS201：５
mg／Kgと10mg／Kg）すべてを考慮しての変動のグ
ローバル分析を用いて行なつた。統計的な差異が
Ｐレベル≦0.05に出現したとき、リースト シグ
ニフイカント ジフアレンス（LSD）テストを、
そのシリーズを他の二つの間に一つを置く様に行
なつた。 得られた結果はYS201の効果が、肺の弾力性そ
のものに対する最小結果で、５mg／Kgに於いて特
徴づけられることを示している。しかしながら、
肺の粘弾性に対する、その限られた効果は、吸気
量及び呼気量の増大による脳収縮の補償を可能に
するものである。反対に、10mg／Kgでは、YS201
は、肺補償を増大し、肺動脈抵抗を減少させるこ
とにより、直接作用する様に思われる。この効果
は変化のグローバルな分析により充分明白に証明
されることが出来る。呼気量又は吸気量がこの用
量で増大していないという事実は、力学的
（dynamic）応諾に対するYS201効果の直接の結
果である。そして力学的（dynamic）応諾は呼気
量により補正的な機能を回避するのである。 要するに、YS201で得られた結果は、この化合
物がモルモツトにアナフイラキシイ性脳収縮を起
させる卵アルブミン−投与に対し、保護すること
が出来ることを示している。この様な性質はジヒ
ドロピリジングループ又はパラパミル又はジルチ
アゼム様構造のどのカルシウム拮抗剤についても
説明されていなつかたのである。 薬理カイネチツク及び生物有効性 YS201塩酸塩を静脈内又は経口的に犬に、それ
ぞれ１mg及び10mg／Kg、投与した。 静脈投与後、YS201濃度の下落は典型的に２指
数（biexponenital）であつた。排出の平均半減
期は88分であつた。 経口投与後、血漿濃度時間プロフイルにおける
コンダリー（condary）ピークは腸肝輪回した
YS201の存在を推定させる。148.3minなる排出の
拡大した平均見掛け半減期が経口投与により示さ
れた。平均の最大濃度は284nｇ／mgであること、
そしれ平均のAUCが64873.6nｇ／ml-1minである
ことが判つた。これらの結果はニカルジピンの同
じ用量（Cmax＝220nｇ／ml及びACU＝76600n
ｇ／Kg-1min）での犬に得られた結果に対比でき
る。平均の見掛けの生物有効性のあるフラクシヨ
ンは19.4％であつた。 性状ボランチアでの経口投与によるYS201の生
物有効性 この研究は26−43才の４人の男性について実施
した。 薬学的カイネツク研究はアクートな投与と増量
投与との２つについて行なわれた。 アクートな投与 各ボランチアは、YS201の20mgカプセル１個を
一杯のグラスの水と一緒に摂取した。 その後の静脈血液サンプルを投与後、15−30分
及び1.0−1.5−2.0−4.0−6.0−8.時間に採取した。 増量投与 同じ４名のボランチアを最初の投与の後、
YS201を投与量を多くして30−40−50mgの用量で
処理した。 血液サンプルを最後の処理の２−４−８−12時
間後に採取した。 そのままYS201の血漿レベルは特別のHPLC法
で検査した。 得られた薬学カイネチツク パラメータは次
記、表６に報告されている。
【表】
＊ アキユートな投与による
＊＊ 増量投与による
このアキユート研究における血漿状況は90分な
る平均Ｔ最大を証拠として、YS201の急速な吸収
を示している。ピークの血漿水準の平均値は
57.25nｇ／ml±2.65（±S.E）であつた。 増量の分布及び排泄の相に対応して、血漿レベ
ルは低下した。Ｔ1/2etの平均値は、1.8時間±
0.65S.D.であつた。 ６時間後にそのまま薬剤がなお血漿中に存在し
ていた。 薬剤研究にあつては、増量での最終治療の２時
間後に、もとのままの薬物の血漿レベルがアキユ
ート処理後の同じ時間における投与値と比べて３
倍上方にあつた。 投与４時間後には、血漿レベルは、ピークに比
べて1/2に減少した。 投与の12時間後、YS201は、なおそのままの形
で血漿中に存在していた。 区画分析の結果によると、そのままの薬剤の血
漿の状況はアキユート投与でも反復投与でも、１
つのフエーズ中で低下した。しかし、前者の場
合、水準はより急速に低下する。そして、そのこ
とは短縮平均終末半減期、即ちアキユートな投与
後は1.8時間、反復投与では4.29時間に示されて
いる。 その様な数値の差異は、別のケースで、多くの
著者により報告されている様に、投与用量の増大
と関連している（「生物薬学及び関連薬物カイネ
チツクス」ワグナージエイ、ジー、ドラグ イン
テリジエンス パブリケーシヨンス、ハミルト
ン、イリノイ、初版、1971） 臨床的許容範囲 YS201の経口投与の許容範囲は充分に大きい。
即ち、正常な呼吸機能及びその他の生命パラメー
ターは影響を受けなかつた。 心臓血管機能については、動脈圧の病理的変更
は観察されなかつた。二人の患者（No.3.4.）に
は、しかし乍ら温和ではあるが、限定された硬脳
膜静脈洞の徐脈（snus bradycardia）が記録さ
れた。 房室誘導時間（PR間隔）は二人の患者（No.
1.2.）で僅かに延長した。その様な間隔は患者No.
１では0.14〜0.16sec.の延長で、患者No.２では0.16
〜0.18sec.であつた。 それらの変更は、特殊誘導システムの上方部位
へのYS201のカルシウム拮抗作用に当然関連する
ものである。 それらの得られた結果はすべて、YS201が強力
なカルシウム拮抗剤であるがまたフアンツバイテ
ン（1985、Arzn.Forsch.I.Drug Research 35
（１）．Nr.Ia：298−301）による定義によるカル
シウム−オーバーロード ブロツカーであること
を示している。この薬物は心臓中のカルシウム含
量の増大を抑圧して、梗塞部位を減少させること
により心臓貧血疾患の治療に使用でき、また脳室
不整脈発作性脳室頻拍症の治療、エクトピルクな
脈拍及び期外脈拍の治療及び狭心症における心臓
フアブリレーシヨンによる急死予防に使用でき
る。この薬物は、従つて脳動脈攣縮の治療及び脳
貧血の結果としてのカルシウムの蓄積増大を減少
させるためストローク（storoke）の早期治療に
用いられる。 この薬物はまた、重要な高血圧の治療に用いら
れるが、それはこのものがMABP、SABP及び
DABPを安息条件下で低下させるだけでなく、
人の本質的な高血圧の特徴である心配や努力に対
する高血圧性応答を抑圧するからである。 この薬物は、またアレルギー性の喘息の治療に
も使用できる。そして強調されるべき点は、肺や
気管支に対する効果が心臓の作業に影響を与える
ことなしに、達成できることであり、そのことは
この疾病の処理に実際に用いられたリンジエステ
ラーゼー阻害剤について観察される。 以上のYS201の薬学的な全性状（profile）は、
ジヒドロピリジン系に属する他のカルシウム拮抗
剤のそれとも著しく相異していることが判る。 薬学的に許容できるYS201の塩は、実質的に遊
離の塩基と同じ効果を持つている。 ある場合に使用される酸を変えることにより得
られる塩は高い安定性、高い溶解性、低い溶解
性、易結晶性、不快な味のないこと等により有利
であるが、それらは遊離塩基の主たる生物学的作
用に比べると副次的である。 そしてその塩をつくるのに使用した酸の性質と
は関係がない。 治療に使用するには、YS201又はその塩は普通
の担体、補助剤、及び方法を用いて造られた経
口、腸管外または経口用組成物に適当な薬剤組成
物として投与できる。 それら組成物の例としては、カプセル、錠剤、
シロツプ、顆粒、瓶入り等を含むが、殊に経口的
で非胃溶性で腸溶性の製剤が好ましい。なぜな
ら、それら剤型は胃非抵抗性の通常製剤の投与に
よつて得られるよりも遥かに高い生物活性を示す
からである 一日の用量は臨床検査及び患者条件（性、体重
及び年令）によつて決まる。そして、普通２−３
回の投与で50−500mgの範囲である。 本発明の化合物YS201とバイエル社の特開昭49
−14614号公報に記載の化合物との作用効果を比
較する。 次の試験で４種の化合物を比較した。 (a) 経口投与後の雄及び雌ラツテにおける毒性
（各群で動物10匹使用） (b) ウサギ大動脈の収縮に対する作用 １ ラツテにおける毒性
＊＊ 増量投与による
このアキユート研究における血漿状況は90分な
る平均Ｔ最大を証拠として、YS201の急速な吸収
を示している。ピークの血漿水準の平均値は
57.25nｇ／ml±2.65（±S.E）であつた。 増量の分布及び排泄の相に対応して、血漿レベ
ルは低下した。Ｔ1/2etの平均値は、1.8時間±
0.65S.D.であつた。 ６時間後にそのまま薬剤がなお血漿中に存在し
ていた。 薬剤研究にあつては、増量での最終治療の２時
間後に、もとのままの薬物の血漿レベルがアキユ
ート処理後の同じ時間における投与値と比べて３
倍上方にあつた。 投与４時間後には、血漿レベルは、ピークに比
べて1/2に減少した。 投与の12時間後、YS201は、なおそのままの形
で血漿中に存在していた。 区画分析の結果によると、そのままの薬剤の血
漿の状況はアキユート投与でも反復投与でも、１
つのフエーズ中で低下した。しかし、前者の場
合、水準はより急速に低下する。そして、そのこ
とは短縮平均終末半減期、即ちアキユートな投与
後は1.8時間、反復投与では4.29時間に示されて
いる。 その様な数値の差異は、別のケースで、多くの
著者により報告されている様に、投与用量の増大
と関連している（「生物薬学及び関連薬物カイネ
チツクス」ワグナージエイ、ジー、ドラグ イン
テリジエンス パブリケーシヨンス、ハミルト
ン、イリノイ、初版、1971） 臨床的許容範囲 YS201の経口投与の許容範囲は充分に大きい。
即ち、正常な呼吸機能及びその他の生命パラメー
ターは影響を受けなかつた。 心臓血管機能については、動脈圧の病理的変更
は観察されなかつた。二人の患者（No.3.4.）に
は、しかし乍ら温和ではあるが、限定された硬脳
膜静脈洞の徐脈（snus bradycardia）が記録さ
れた。 房室誘導時間（PR間隔）は二人の患者（No.
1.2.）で僅かに延長した。その様な間隔は患者No.
１では0.14〜0.16sec.の延長で、患者No.２では0.16
〜0.18sec.であつた。 それらの変更は、特殊誘導システムの上方部位
へのYS201のカルシウム拮抗作用に当然関連する
ものである。 それらの得られた結果はすべて、YS201が強力
なカルシウム拮抗剤であるがまたフアンツバイテ
ン（1985、Arzn.Forsch.I.Drug Research 35
（１）．Nr.Ia：298−301）による定義によるカル
シウム−オーバーロード ブロツカーであること
を示している。この薬物は心臓中のカルシウム含
量の増大を抑圧して、梗塞部位を減少させること
により心臓貧血疾患の治療に使用でき、また脳室
不整脈発作性脳室頻拍症の治療、エクトピルクな
脈拍及び期外脈拍の治療及び狭心症における心臓
フアブリレーシヨンによる急死予防に使用でき
る。この薬物は、従つて脳動脈攣縮の治療及び脳
貧血の結果としてのカルシウムの蓄積増大を減少
させるためストローク（storoke）の早期治療に
用いられる。 この薬物はまた、重要な高血圧の治療に用いら
れるが、それはこのものがMABP、SABP及び
DABPを安息条件下で低下させるだけでなく、
人の本質的な高血圧の特徴である心配や努力に対
する高血圧性応答を抑圧するからである。 この薬物は、またアレルギー性の喘息の治療に
も使用できる。そして強調されるべき点は、肺や
気管支に対する効果が心臓の作業に影響を与える
ことなしに、達成できることであり、そのことは
この疾病の処理に実際に用いられたリンジエステ
ラーゼー阻害剤について観察される。 以上のYS201の薬学的な全性状（profile）は、
ジヒドロピリジン系に属する他のカルシウム拮抗
剤のそれとも著しく相異していることが判る。 薬学的に許容できるYS201の塩は、実質的に遊
離の塩基と同じ効果を持つている。 ある場合に使用される酸を変えることにより得
られる塩は高い安定性、高い溶解性、低い溶解
性、易結晶性、不快な味のないこと等により有利
であるが、それらは遊離塩基の主たる生物学的作
用に比べると副次的である。 そしてその塩をつくるのに使用した酸の性質と
は関係がない。 治療に使用するには、YS201又はその塩は普通
の担体、補助剤、及び方法を用いて造られた経
口、腸管外または経口用組成物に適当な薬剤組成
物として投与できる。 それら組成物の例としては、カプセル、錠剤、
シロツプ、顆粒、瓶入り等を含むが、殊に経口的
で非胃溶性で腸溶性の製剤が好ましい。なぜな
ら、それら剤型は胃非抵抗性の通常製剤の投与に
よつて得られるよりも遥かに高い生物活性を示す
からである 一日の用量は臨床検査及び患者条件（性、体重
及び年令）によつて決まる。そして、普通２−３
回の投与で50−500mgの範囲である。 本発明の化合物YS201とバイエル社の特開昭49
−14614号公報に記載の化合物との作用効果を比
較する。 次の試験で４種の化合物を比較した。 (a) 経口投与後の雄及び雌ラツテにおける毒性
（各群で動物10匹使用） (b) ウサギ大動脈の収縮に対する作用 １ ラツテにおける毒性
【表】
【表】
２ ウサギ大動脈の収縮に対する作用
Ａ 電位差作動チヤンネル上の作用
K+誘導収縮の抑制率
【表】
Ｂ レセプター作動チヤネルの作用
【表】
化合物はｍ−ニトロベンズアルデヒド、エチ
ル−β−アミノクロトン酸エステル及び２−ピペ
リジノエタノールアセテートを、次式により反応
させることにより製造される。 この反応は、普通溶剤の不存在下、約90−100
℃の温度で数時間、行なわれる。 ｍ−ニトロベンズアルデヒドとβ−アミノクロ
トネートとは市場で入手できるが、それらは公知
方法で製造することもできる。２−ピペリジノエ
タノールアセトアセテートはソーピペリジノメタ
ノールとジケトンとをアミンの存在下で反応して
有利に製造できる。 下記の例は本発明を更に説明するものである
が、決して、それを制限するものではない。 実施例 (a) ２−ピペリジノエタノール−アセトアセテー
ト ジケテン（8.1ml）を２−ピペリジノエタノ
ール（9.36ml）とトリエチルアミン（0.05ml）
とに撹拌し乍ら、滴々加えて、温度を60−70℃
（発熱反応）の温度に保持する。添加が完了す
ればこの混合物を80℃で40分間撹拌する。12.4
ｇの生成物が真空（2mmHｇ）蒸溜で得られ
た。NMRスペクトラムは合成していた。 (b) 12.46ｇのｍ−ニトロベンズアルデヒド、
17.7ｇの生成物ａ）及び11.8ｇのβ−アミノク
ロトネートを90℃に加熱した（発熱反応でガス
が発生する）。温度を90−100℃に６時間保持す
る。残渣をSiO2、溶出液CH2Cl2（CH2Cl2：
MeOH：Et3N＝95：５：0.5）でクロマトグラ
フイーにかける。生成物（融点185−188℃）の
14ｇが得られた。 IR（鉱油分散）；1680-1cmエステル基のDC＝
０；アンモニウムグループのν2350−2700cm Ｄ NH+ Ｈ−CD3SOCD3）：δ1.19（ｔ、3H.
CH3(a)）、1.69（ブロード、6H、CH2(b)）、2.32と
2.40（ｓ、3H、CH3(c)）、2.8−3.5（ｍ、6H、
CH2N(d)）、4.0（ｑ、2H、CH2(e)）、4.45（ｔ、
2H、COOCH2CH2(f)）、5.05（ｓ、1H、
ル−β−アミノクロトン酸エステル及び２−ピペ
リジノエタノールアセテートを、次式により反応
させることにより製造される。 この反応は、普通溶剤の不存在下、約90−100
℃の温度で数時間、行なわれる。 ｍ−ニトロベンズアルデヒドとβ−アミノクロ
トネートとは市場で入手できるが、それらは公知
方法で製造することもできる。２−ピペリジノエ
タノールアセトアセテートはソーピペリジノメタ
ノールとジケトンとをアミンの存在下で反応して
有利に製造できる。 下記の例は本発明を更に説明するものである
が、決して、それを制限するものではない。 実施例 (a) ２−ピペリジノエタノール−アセトアセテー
ト ジケテン（8.1ml）を２−ピペリジノエタノ
ール（9.36ml）とトリエチルアミン（0.05ml）
とに撹拌し乍ら、滴々加えて、温度を60−70℃
（発熱反応）の温度に保持する。添加が完了す
ればこの混合物を80℃で40分間撹拌する。12.4
ｇの生成物が真空（2mmHｇ）蒸溜で得られ
た。NMRスペクトラムは合成していた。 (b) 12.46ｇのｍ−ニトロベンズアルデヒド、
17.7ｇの生成物ａ）及び11.8ｇのβ−アミノク
ロトネートを90℃に加熱した（発熱反応でガス
が発生する）。温度を90−100℃に６時間保持す
る。残渣をSiO2、溶出液CH2Cl2（CH2Cl2：
MeOH：Et3N＝95：５：0.5）でクロマトグラ
フイーにかける。生成物（融点185−188℃）の
14ｇが得られた。 IR（鉱油分散）；1680-1cmエステル基のDC＝
０；アンモニウムグループのν2350−2700cm Ｄ NH+ Ｈ−CD3SOCD3）：δ1.19（ｔ、3H.
CH3(a)）、1.69（ブロード、6H、CH2(b)）、2.32と
2.40（ｓ、3H、CH3(c)）、2.8−3.5（ｍ、6H、
CH2N(d)）、4.0（ｑ、2H、CH2(e)）、4.45（ｔ、
2H、COOCH2CH2(f)）、5.05（ｓ、1H、
【式】）7.5−8.1（ｍ、4H、
Ar）、9.45（ｓ、1H、HCl）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 の化合物及びそれらの薬学的に認容できる有機ま
たは無機酸の塩。 ２ ｍ−ニトロベンズアルデヒド、エチル−β−
アミノクロトン酸エステル及び２−ピペリジノエ
タノールアセトアセテートを反応させることを特
徴とする、一般式： の化合物及びそれらの薬学的に認容できる有機ま
たは無機酸の塩の製造方法。 ３ 90から100℃の範囲内の温度で、溶剤の不存
在下で操作することを特徴とする、特許請求の範
囲第２項記載の方法。 ４ 有効物質としての一般式： の化合物及びそれらの薬学的に認容できる有機ま
たは無機酸の塩及び少なくとも一種の不活性担体
及び／又は助剤を含有する動脈血管収縮抑制剤。 ５ 経口、経皮又は経腸投与のための、特許請求
の範囲第４項記載の薬剤。 ６ 非胃溶性及び腸溶性カプセル又は錠剤として
の、特許請求の範囲第４項記載薬剤。 ７ 有効物質としての一般式： の化合物及びそれらの薬学的に認容できる有機ま
たは無機酸の塩及び少なくとも一種の不活性担体
及び／又は助剤を含有する脳内Ca++イオン蓄積
防止剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22364A/85 | 1985-10-04 | ||
| IT22364/85A IT1201476B (it) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | Derivato diidropiridinico,procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62161758A JPS62161758A (ja) | 1987-07-17 |
| JPH0480026B2 true JPH0480026B2 (ja) | 1992-12-17 |
Family
ID=11195258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61234248A Granted JPS62161758A (ja) | 1985-10-04 | 1986-09-30 | ジヒドロピリジン誘導体、その製法、これを含有する動脈血管収縮抑制剤及び脳内カルシウムイオン蓄積妨止剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4826856A (ja) |
| EP (1) | EP0218996B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62161758A (ja) |
| AT (1) | ATE55988T1 (ja) |
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| ES (1) | ES2017613B3 (ja) |
| IT (1) | IT1201476B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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-
1985
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-
1986
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- 1986-10-01 DE DE8686113538T patent/DE3673744D1/de not_active Expired - Fee Related
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-
1988
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Also Published As
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| ATE55988T1 (de) | 1990-09-15 |
| JPS62161758A (ja) | 1987-07-17 |
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