DK162442B - 3-(2-(furoyl)-5-(eventuelt substitueret)alkoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridiner og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents
3-(2-(furoyl)-5-(eventuelt substitueret)alkoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridiner og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK162442B DK162442B DK179984A DK179984A DK162442B DK 162442 B DK162442 B DK 162442B DK 179984 A DK179984 A DK 179984A DK 179984 A DK179984 A DK 179984A DK 162442 B DK162442 B DK 162442B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- furoyl
- nitrophenyl
- dimethyl
- dihydropyridine
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- -1 2-Furoyl Chemical group 0.000 claims description 19
- SYZMOVBYGJLHNJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(furan-2-carbonyl)-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical group COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)C=2OC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SYZMOVBYGJLHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- QZWGOMGZVJHRGW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(furan-2-carbonyl)-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical group CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)C=2OC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QZWGOMGZVJHRGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQURTTOUAQXUDN-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-yl)-2-[(2-nitrophenyl)methylidene]butane-1,3-dione Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)C(C(=O)C)=CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RQURTTOUAQXUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- HDJLSECJEQSPKW-UHFFFAOYSA-N Methyl 2-Furancarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CO1 HDJLSECJEQSPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-N-(1-phenylethyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- FRPAGLRAZLFTGW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-nitrophenyl)but-3-en-2-one Chemical compound CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FRPAGLRAZLFTGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N Brucin Natural products COc1cc2N3C4C5C(CC3=O)OC=CC6CN7CCC4(C7CC56)c2cc1OC OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-UHFFFAOYSA-N Flunarizinum Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(CC=CC=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244155 Taenia Species 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940092980 adalat Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- 229960002602 fendiline Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 1
- FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N lanthanum atom Chemical compound [La] FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N sodium;5-ethyl-5-pentan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
DK 162442 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3-(2-furoyl)-5-(eventuelt substitueret)alkoxy-carbonyl-2,6--dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridiner med den almene formel 5 O T n [TIL J! JcH "
10 C^/V^C-O-R
o II II
CHj* N ^xCHj
H
15 i hvilken R betyder methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl eller methoxyethyl.
Medicinske præparater, der betegnes som calciumantagonister, er kendt for at have mange nyttige farmakologiske 20 virkninger, især cardiovaskulære virkninger. Sådanne præparater har været anvendt klinisk til behandling af diverse hjertelidelser eller -tilstande såsom arteriel hypertension, angina pectoris og arrhytmier og under visse omstændigheder svigt af venstre ventrikel, akut myocardieinfarkt, hjertebe-25 skyttelse, cardiomyopati, cerebral vasospasme og andre vaso-spastiske syndromer (jfr. P. Henry, The American Journal of Cardiology 46/ 1047 (1980)). Eksempler på calciumantagonister er "Nifedipin", "Nimodipin", "Nicardipin", "Diltiazem", papaverin, "Prenylamin", "Verapamil", "Fendilin", "Cinnari-30 zin" og "Flunarizin", hvilke betegnelser alle er generiske betegnelser.
En vigtig type calciumantagonister er 4-aryldihydro-pyridinerne, hvoraf "Nifedipin", 4-(2'-nitrophenyl)-2,6-di-methyl-3,5-dicarbomethoxy-l,4-dihydropyridin, er den kendte 35 forbindelse, der er nærmest beslægtet med forbindelserne ifølge opfindelsen. Denne forbindelse forhandles i England 2
DK 162442 B
og visse andre lande som "Adalat"® (Bayer). "Nifedipin" findes beskrevet på side 1628-1629 i "Martingdale, The Extra Pharmacopoeia", J. Reynolds, udg. Council of the Pharmaceutical Society of Great Britain, The Pharmaceutical Press, 5 London 1982, og i US patentskrifterne nr. 3.485.847 og 3.644.627. Den videnskabelige litteratur, der vedrører de farmakologiske og fysiologiske virkninger af "Nifedipin", er omfattende (jfr. f.eks. P. Henry, ovenfor, H. Mueller m.fl., Pharmacotherapy, bd. 1, nr. 2, sept/okt. 1981, M.
10 Spedding, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 4, 973, (1982), M. Spedding, Nauny-Schiedeberg's Arch. Pharmacology, 318. 234 (1982), og Calcium Blockers, Flaim and Zelis, udg. Urgan og Scharzenburg, Publishers,.Baltimore, 1982).
Foretrukne forbindelser med formlen I ifølge opfindel- 15 sen er: 3-(2-Furoyl) -5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin. og 3 - (2-furoyl) -5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitro-phenyl)-1,4-dihydropyridin.
20 Forbindelserne med formlen I er calciumantagonister og er anvendelige til behandling af Cardiovaskulære lidelser eller tilstande. Almindeligvis kan forbindelserne med formlen I anvendes terapeutisk til behandling af sådanne cardiovaskulære lidelser eller tilstande, som kan behandles med "Nifedi- 25 pin", og de kan anvendes til behandling af sådanne lidelser eller tilstande på en måde, der er analog med den, hvorpå "Nifedepin" anvendes. Fortrinsvis kan forbindelserne med formlen I anvendes til behandling af angina pectoris og arteriehypertension.
30 Anvendelsen af forbindelserne med formlen I til be handling af cardiovaskulære lidelser eller tilstande frem-byder en afgørende og overraskende fordel frem for anvendelsen af "Nifedipin" derved, at forbindelserne med formlen I giver større direkte bradycardi, hvilket resulterer i en 35 nedgang i refleksmæssig tachycardi ved terapeutiske doser af samme styrke.
3
DK 162442 B
De calciumantagonistiske egenskaber hos forbindelserne med formlen I kan påvises in vitro ved hjælp af farmakologiske standardforsøg. Således kan calciumantagonisme påvises i K+-depolariserede taeniapræparater fra marsvinecaecum ved 5 anvendelse af M. Speddings metode i Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 38, 234 (1982). Ved denne prøve bevirker 3- (2-furoyl) -5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophe-nyl)-1,4-dihydropyridin og 3-(2-furoyl)-5-ethoxycarbonyl--2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin en kon-10 centrationsafhængig flytning til højre af koncentrationsreaktionskurver over for Ca++. De beregnede pA2-værdier (pA2 = den negative logaritme til affiniteten af en forbindelse til dens receptor og altså et sædvanligt mål for en antagonist) for 3-(2-furoyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-15 -(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin og 3-(2-furoyl)-5-ethoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin er hhv. 8,75±0,10 og 8,34+0,9. Den offentliggjorte pA2-værdi for "Nifedipin" er 9,8±0,1 (jfr. M. Spedding, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 318. 234 (1982)).
20 Calciumantagonisme kan også påvises ved hjælp af inhiberingen af 45Ca++-optagelsen i K+-depolariserede taeniapræparater fra marsvinecaecum. Ved denne metode inkuberes taeniastrimler i Ca++-fri puffer (sammensætning, mmol pr. liter: NaCl 97, KC1 40, glucose 5,5, HEPES-puffer 10, 25 pH=7,0) ved 35°C og tilføres oxygen i gasform. Præparaterne, der er fremstillet på denne måde, inkuberes derpå med prøveforbindelsen i 20 minutter, hvorefter der tilsættes 45Ca++/
Ca++ (1 mmol i 10 minutter). Ekstracellulært Ca++ fortrænges med lanthanum (50 mmol) ved 0-4°c. Ved afprøvning ved hjælp 30 af ovenstående metode reducerer 3-(2-furoyl)-5-methoxycar-bonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin ved koncentrationer på 0,1 og 1 /mol pr. liter 45Ca++-optagelsen i vævet.
De antihypertensive virkninger hos forbindelserne 35 med formlen I kan påvises ved hjælp af farmakologiske in vivo-standardforsøg på forsøgsdyr. Således kan de her om- 4
DK 162442 B
handlede forbindelsers anti-hypertensive aktivitet påvises på rotter, hvis rygmarv er fjernet, ved hjælp af M. Speddings metode i J. Cardiovascular Pharmacol. 4, 973 (1982). Ved denne prøve reducerer aktive forbindelser blodtryk, der er 5 forhøjet ved en infusion med angiotensin II. Dyrenes puls bestemmes ligeledes. Resultaterne af en afprøvning af 3-(2--furoyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)--1,4-dihydropyridin (forbindelse A), 3-(2-furoyl)-5-ethoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin 10 (forbindelse B) og "Nifedipin" er vist nedenfor, hvor "n" betegner antallet af forsøgsdyr.
5
DK 162442 B
Dosis i.v. % af kontrol (nmol/kq_Diastolisk blodtryk_Puls
Forbindelse A (n=8): 5 3 82,2 ± 5,3 98,1 ± 0,9 10 72,3 ± 4,9 93,7 ± 1,7 30 62,4 ± 3,5 90,0 ± 2,5 100 - 52,0 + 3,8 81,1 + 3,3 300 45,0 ± 1,6 74,2 ± 3,4 10 1000 36,4 ± 1,8 67,9 ± 3,4 3000 32,0 ± 1,8 64,3 ± 3,4
Forbindelse B (n=6); 3 - 10 80,6 ± 2,8 94,1 ± 0,5 15 30 67,9 ± 3,0 90,4 ± 1,3 100 47,7 ± 2,4 85,7 ± 1,5 300 45,6 ± 3,9 84,1 ± 3,4 1000 39,1 ± 2,1 76,6 ± 3,4 3000 37,1 ± 0,8 72,2 ± 3,4 20 "Nifedipin11 (n=3-5): 3 - 10 92,5 ± 3,5 100 30 74,6 ± 7,9 97,6 ± 1,3 100 56,3 ± 4,6 98,2 ± 1,8 25 300 50,1 ± 1,3 92,2 ± 2,7 1000 19,5 ± 5,9 91,9 ± 2,9 3000
De ovenfor anførte resultater viser, at 3-(2-furoyl)-3 0 -5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihy-dropyridin, 3-(2-furoyl)-5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin og "Nifedipin" klart reducerer diastolisk blodtryk, der er forhøjet ved infusion af angiotensin II, på en måde, der viser afhængighed af 35 dosis. Desuden bevirker 3-(2-furoyl)-5-methoxycarbonyl-2,6--dimethyl-4-(2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin og 3-(2-furo-yl) -5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4- 6
DK 162442 B
dihydropyridin en af dosisafhængig bradycardi, der ikke er udtalt med "Nifedipin". Forskellen mellem 3-(2-furoyl)-5--methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydro-pyridin og "Nifedipin" kan afspejle forskellige vævsselekti-5 viteter, der kan gøres tydelige klinisk på flere måder, f.eks. via reduceret tachydardi eller via forøgede virkninger i andre væv, der fører til karudvidelse eller diurese.
De her omhandlede forbindelsers anti-hypertensive virkninger kan også påvises på med pentobarbiton anæstetise-10 rede rotter. Ved denne prøve får rotter, der er anæstetiseret med en dosis på 45-60 mg/kg (i.p.) natriumpentabarbiton, prøveforbindelsen ved injektion ved hjælp af en indopereret kanyle i arteria femoralis. Det diastoliske blodtryk måles ved hjælp af et indbygget kateter i femoralarterien. Også 15 pulsen måles. Resultaterne af afprøvningen af 3-(2-furoyl)--5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nrtrophenyl)-1,4-dihy-dro-pyridin (forbindelse A) og "Nifedipin" er anført nedenfor, hvor "n" betegner antallet af forsøgsdyr.
20 25 30 35 7
DK 162442 B
Dosis (i.v.) % af kontrol (nmol/ko)_Diastolisk blodtryk_Puls 5 Forbindelse A (n=7^: 10 86,0 ± 3,3 103,5 ± 0,9 30 80,2 ± 3,2 106,2 + 2,0 100 55,0 ± 2,8 107,1 ± 3,6 300 54,6 ± 1,9 106,7 ± 3,1 10 1000 46,7 + 1,6 104,0 ± 1,8 3000 46,6 ± 1,6 102,2 ± 2,2 10000 32,4 ± 2,0 99,9 ± 3,4 "Nifedipin" (n=7i: 10 87,0 ± 3,7 108,3 ± 2,0 15 30 86,6 ± 3,6 113,5 ± 2,2 100 62,9 ± 3,6 121,1 ± 3,3 300 68,3 ± 4,3 118,1 ±4,0 1000 54,2 ± 4,7 117,3 ± 5,2 3000 37,2 ± 3,1 113,0 ± 3,9 20 10000
Ovenstående resultater viser, at 3-(2-furoyl)-5--methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydro-pyridin og "Nifedipin" reducerer blodtryk hos anæstetiserede 25 rotter på en måde, der er afhængig af dosis. Imidlertid viser en sammenligning af ændringer af hjerterytme (puls), at "Nifedipin" giver udpræget mere reflekstachycardi end 3- - (2-f uroyl) -5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) --1,4-dihydropyridin.
30 Den anti-hypertensive virkning af forbindelserne med formlen I kan også påvises på ikke-anæstetiserede spontant hypertensive rotter (af en stamme med tendens til hjerteslag) . Ved denne prøve injiceres prøveforbindelsen i en indopereret kanyle i femoralarterien, og det systoliske 35 blodtryk måles via et indbygget kateter i femoralarterien.
Også hjerterytmen måles. Resultaterne af afprøvningen af 3- - (2-furoyl) -5-methoxycarbonyl-2,6-dimethy 1-4-(2-nitrophenyl) - 8
DK 162442 B
-1,4-dihydropyridin (forbindelse A) og "Nifedipin" er vist nedenfor, hvor "n" betegner antallet af forsøgsdyr.
Dosis (i.v.) Fald i gen.sn. Stigning i 5 (nmol/kg blodtryk (mm Hg) puls (slag/min.)
Forbindelse A (n=5^: 100 4,5 ± 1,5 20,0 ± 3,2 300 20,5 ±1,5 70,0 ± 4,2 10 1000 42,5 ± 1,8 118,0 ± 16,3 3000 56,6 ± 1,4 136,3 ± 11,1 "Nifedipin11 fn=5): 100 7,0 ± 1,5 24,0 ± 2,5 300 22,5 ± 3,5 57,0 ± 5,8 15 1000 43,1 ± 3,4 112,5 ± 4,8 3000 63,1 ± 5,6 125,0 ± 13,2
Ovenstående resultater viser, at 3-(2-furoyl)-5--methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydro-20 pyridin og "Nifedipin" klart reducerer blodtryk på en af dosis afhængig måde. Imidlertid viser en sammenligning af ændringerne i hjerterytmen, at begge forbindelser fremkalder refleks-tachycardi. Dette resultat behøver ikke nødvendigvis at gælde andre dyrearter, såsom mennesket, da det er kendt, 25 at hos spontant hypertensive rotter er det sympatiske nervesystem hyperaktivt (J. Fozard m.fl., Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2, 1038 (1981)).
Til behandling af de ovennævnte cardiovaskulære lidelser eller tilstande afhænger dosis af forbindelserne med 30 formlen I til varmblodede dyr af den art, der behandles, den specifikke forbindelse, der anvendes, arten og sværhedsgraden af lidelsen eller tilstanden, der behandles, samt af indgivelsesmåden. Almindeligvis fås en effektiv dosis, der er i stand til at give en fysiologisk nyttig 35 cardiovaskulær virkning, til varmblodede dyr med en mængde fra ca. 0,1 til ca. 40 mg/kg (legemsvægt) pr. dag indgivet oralt eller parenteralt. Til store dyr (ca. 70 kg) kan der 9
DK 162442 B
anvendes en dosis på ca. 0,1 til ca. 20 mg/kg, fortrinsvis 0,2-10 mg/kg pr. dag. Terapi påbegyndes ved en lavere dosis, hvorefter dosis forøges med små intervaller, indtil den ønskede virkning opnås.
5 Forbindelserne med formlen I kan indgives på forskel lige måder for at opnå den ønskede virkning. Forbindelserne kan indgives alene eller kombineret med farmaceutisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler, hvis andel og art bestemmes af den valgte forbindelses opløselighed og 10 øvrige kemiske egenskaber, den valgte indgivelsesvej og farmaceutisk standardpraksis. Fortrinsvis kan forbindelserne med formlen I indgives oralt eller sublingualt i faste doseringsformer, f.eks. kapsler eller tabletter, der kan indeholde gængse ekscipienter. Der kan også anvendes doserings-15 former, der giver protraheret virkning.
Mængden af den indgivne aktive forbindelse kan variere og være en hvilken som helst effektiv mængde. Enhedsdoser med disse forbindelser kan f.eks. indeholde fra ca. 1 til 100 mg af forbindelserne og kan indgives f.eks. l eller 20 flere gange daglig efter behov.
Udtrykket "enhedsdoseringsform" anvendes her i betydningen en form med en eller flere doser, indeholdende en mængde aktivt stof blandet med eller på anden måde kombineret med fortyndingsmidlet eller bæreren, idet denne mængde er 25 afpasset således, at en eller flere forudbestemte enheder i reglen er nødvendige til en enkelt terapeutisk indgivelse.
Når det drejer sig om former med flere doser, såsom tabletter med delekærv, vil den forudbestemte enhed være en brøkdel, såsom halvdelen eller en kvart tablet med delekærv, af en 30 sådan form med flere doser.
I sit farmaceutiske aspekt angår opfindelsen farmaceutiske præparater, hvori de aktive forbindelser ifølge opfindelsen anvendes. Sådanne præparater fremstilles på i og for sig inden for farmacien kendt måde og omfatter i 35 reglen mindst én aktiv forbindelse ifølge opfindelsen blandet eller på anden måde kombineret med et farmaceutisk accep- 10
DK 162442 B
tabelt bærestof eller fortyndingsmiddel. Et bærestof eller fortyndingsmiddel kan være fast, halvfast eller flydende materiale, der tjener som bærer, excipient eller medium for den aktive bestanddel. Passende fortyndingsmidler eller 5 bærestoffer er kendte. Foretrukne farmaceutiske præparater er sådanne, der kan indgives til patienten i form af tabletter, kapsler eller lignende.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles på i og for sig kendt måde ved at omsætte 2-(2-furoyl)-l-(2-nitro-10 phenyl)-3-oxobut-l-en med en forbindelse med formlen ch3-c=ch-co2r
I II
NH2 15 i hvilken R betyder ethyl, methyl, n-propyl, isopropyl eller methoxyethyl, i et inaktivt organisk opløsningsmiddel ved en temperatur i intervallet fra ca. 60 til ca. 120°C og en reaktionstid fra 20 ca. 4 til ca. 48 timer. Et foretrukket opløsningsmiddel er en lavere alkanol såsom ethanol. Den foretrukne reaktionstemperatur er ca. 80°C. Når der anvendes ethanol, er det bedst af udføre reaktionen ved tilbagesvalingstemperatur og med en reaktionstid på 16 timer.
25 Eftersom forbindelserne med formlen I er lysfølsomme, bør alle tilberedningsoperationer udføres på en sådan måde, at forbindelserne beskyttes mod lys. Forbindelserne med formlen I bør også beskyttes mod lys under opbevaring og håndtering.
30 Fremstillingen af 2-(2-furoyl)-l-(2-nitrophenyl-3- -oxobut-l-en belyses i eksemplerne 1 og 2.
Det vil være klart for fagfolk, at forbindelserne med formlen I indeholder et chiralitetscenter, og at forbindelserne med formlen I derfor kan foreligge i form af en 35 individuel enantiomer eller en blanding af enantiomere såsom racematet. Medmindre andet er anført, er det meningen, at forbindelserne med formlen I som angivet med de kemiske navne foreligger i form af den biologisk aktive individuelle 11
DK 162442 B
enantiomer eller blanding af enantiomere, især racematet.
De enkelte enantiomere af forbindelserne med formlen I kan fås på i og for sig kendt måde, såsom ved genopløsning af de tilsvarende frie syrer med en chiral base, f.eks. brucin 5 eller stryknin.
Fremstillingen af forbindelserne med formlen I vil i det følgende blive belyst ved hjælp af eksempel 3 og 4.
Eksempel 1 10 1-(2-Furovll-1.3-dioxobutan
En blanding af 23 g (0,18 mol) methyl-2-furoat og 10,6 g (0,18 mol) acetone sættes langsomt til en omrørt suspension af 41 g (0,36 mol) kalium-tert.butoxid i 300 ml vandfri toluen ved 0°c. Efter henstand natten over ved stue-15 temperatur tilsættes 22 ml (0,36 mol) iseddike og derpå 100 ml vand. Det organiske lag fraskilles, kombineres med en etherekstrakt af den vandige fase, vaskes med vand, tørres og destilleres, hvilket giver 18,5 g 1-(2-furoyl)-1,3-dioxobutan, kogepunkt 66-70°C/01,l mm.
20
Eksempel 2 2-(2-Furovl)-l-(2-nitrophenvl)-3-oxobut-l-en
En blanding af 7,6 g (0,05 mol) l-(2-furoyl)-l,3-dioxobutan ifølge eksempel 1, 7,5 g (0,05 mol) 2-nitrobenz-25 aldehyd, 0,2 g piperidinacetat og 150 ml benzen tilbagesvales i et Dean-Stark-apparat i 2 timer. Opløsningen inddampes, og remanensen renses ved hjælp af en silicakolonne og et elue-ringsmiddel bestående af ethylacetat og hexan = 30:70. Det rensede materiale omkrystalliseres ud fra en blanding af 30 ethylacetat og hexan, hvilket giver 7 g 2-(2-furoyl)-1-(2--nitrophenyl)-3-oxobut-l-en.
12
DK 162442 B
Eksempel 3 3- (2-Furovl) -5-methoxycarbonv 1-2.6-dimethyl-4-(2-nitrophe-ηνίϊ-1.4-dihvdropyridin
Alle de nedenstående operationer udføres i mørke 5 eller i et apparat, der er afskærmet mod lys.
En blanding af 6,53 g (0,023 mol) 2-(2-furoyl)-1-(2--nitrophenyl)-3-oxobut-l-en, fremstillet i eksempel 2, 2,66 g (0,0023 mol) methyl-3-aminocrotonat og 100 ml ethanol tilbagesvales i et Soxhlet-apparat indeholdende molekylsigter 10 (type A) natten over, og opløsningsmidlet afdampes. Krystallisation af remanensen fra en blanding af ethylacetat og hexan giver krystaller af det ønskede dihydropyridinderivat, der indeholder krystallisationsethylacetat. Disse tørres ved 110°C, hvilket giver 5,6 g ren 3-(2-furoyl)-5-methoxycar-15 bonyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin, smeltepunkt 90-92°C.
H'NMR 60 mHz (CDCI3) S : 1,92 (3H, s), 2,3 (3H, s), 20 3,5 (3H, s), 5,7 (IH, s), 6,32 (IH, m), 6,55 (IH, m) og 7,0-7,6 (6H, m).
25 Analyse: Beregnet for C20H18N2°6: C 62,83, H 4,75, N 7,32.
Fundet: C 62,47, H 4,83, N 7,17.
Eksempel 4 30 3-(2-Furoyl)-5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethy 1-4-(2-nitrophe nyl) -1,4-dihydropyridin
Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles ved hjælp af fremgangsmåden i eksempel 3, idet man går ud 35 fra ethyl-3-aminocrotonat i stedet for methyl-3-aminocroto-nat: smeltepunkt 133-134°C.
DK 162442 B
13 H'NMR 60 mHz (CDCl3) δ : 1.08 (3H, S), 1.9 (3H, S), 2,38 (3H, S), 5 4,0 (2H, q), 5,8 (IH, s), 5,95 (IH, m), 6,5 (IH, m) og 7,0-7,77 (6H, m).
10 Analyse: Beregnet for C2iH2oN206: C 63,64, H 5,09, N 7,07 Fundet: C 63,52, H 5,15, N 6,92.
15 20 25 30 35
Claims (4)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at den er 3-(2-furoyl)-5-methoxycarbony1-2,6-dimethyl- -4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3-(2-furoyl)-5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl--4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin.
- 4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder mindst én forbindelse ifølge krav 1 blandet, eller på anden måde kombineret, med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
- 5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4, kende-30 tegnet ved, at det foreligger i en doseringsenhedsform, der indeholder fra 1 til 100 mg af en forbindelse ifølge krav 1 pr. enhedsdosis. 6. 3 - (2-Furoyl)-5-(eventuelt substitueret)alkoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridiner 35 med den almene formel DK 162442 B 5. o T o il iL jl JcH 11 I C — O-R i 1 CH3/V N-^CH, I 3 ίο H i hvilken R betyder methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl eller methoxyethyl, 15 til brug ved behandling af cardiovaskulære lidelser. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8309284 | 1983-04-06 | ||
| GB8309284 | 1983-04-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK179984D0 DK179984D0 (da) | 1984-04-05 |
| DK179984A DK179984A (da) | 1984-10-07 |
| DK162442B true DK162442B (da) | 1991-10-28 |
| DK162442C DK162442C (da) | 1992-03-23 |
Family
ID=10540692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK179984A DK162442C (da) | 1983-04-06 | 1984-04-05 | 3-(2-(furoyl)-5-(eventuelt substitueret)alkoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridiner og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4529733A (da) |
| EP (1) | EP0124777B1 (da) |
| JP (1) | JPS59193884A (da) |
| KR (1) | KR880002510B1 (da) |
| AR (1) | AR245941A1 (da) |
| AT (1) | ATE23151T1 (da) |
| AU (1) | AU557521B2 (da) |
| CA (1) | CA1262906A (da) |
| DE (2) | DE3461086D1 (da) |
| DK (1) | DK162442C (da) |
| ES (1) | ES8505363A1 (da) |
| GR (1) | GR81903B (da) |
| IE (1) | IE57182B1 (da) |
| IL (1) | IL71432A (da) |
| NO (1) | NO157575C (da) |
| NZ (1) | NZ207716A (da) |
| PH (1) | PH19451A (da) |
| PT (1) | PT78370B (da) |
| ZA (1) | ZA842456B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO883326L (no) * | 1987-08-11 | 1989-02-13 | Bayer Ag | Dhp-retard-tilberedning. |
| US7150616B2 (en) * | 2003-12-22 | 2006-12-19 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc | Die for producing meltblown multicomponent fibers and meltblown nonwoven fabrics |
| CN114149360B (zh) * | 2021-11-25 | 2024-03-01 | 天津太平洋化学制药有限公司 | 一种高纯度尼群地平原料药的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| DE2003146A1 (de) * | 1970-01-24 | 1971-07-29 | Bayer Ag | Neue 1,4-Dihydropyridinderivate |
| DE2117573C3 (de) * | 1971-04-10 | 1978-07-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE3033919A1 (de) * | 1980-09-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1984
- 1984-03-22 US US06/592,184 patent/US4529733A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-02 AR AR84296185A patent/AR245941A1/es active
- 1984-04-02 ZA ZA842456A patent/ZA842456B/xx unknown
- 1984-04-02 CA CA000451112A patent/CA1262906A/en not_active Expired
- 1984-04-02 NZ NZ207716A patent/NZ207716A/en unknown
- 1984-04-03 IL IL71432A patent/IL71432A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-03 AU AU26375/84A patent/AU557521B2/en not_active Ceased
- 1984-04-03 ES ES531254A patent/ES8505363A1/es not_active Expired
- 1984-04-04 PT PT78370A patent/PT78370B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-04 IE IE831/84A patent/IE57182B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-04 GR GR74306A patent/GR81903B/el unknown
- 1984-04-05 DE DE8484103803T patent/DE3461086D1/de not_active Expired
- 1984-04-05 DK DK179984A patent/DK162442C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-05 EP EP84103803A patent/EP0124777B1/en not_active Expired
- 1984-04-05 JP JP59066848A patent/JPS59193884A/ja active Granted
- 1984-04-05 NO NO841341A patent/NO157575C/no unknown
- 1984-04-05 AT AT84103803T patent/ATE23151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-05 DE DE198484103803T patent/DE124777T1/de active Pending
- 1984-04-06 KR KR1019840001814A patent/KR880002510B1/ko not_active Expired
- 1984-04-06 PH PH30511A patent/PH19451A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR840009105A (ko) | 1984-12-24 |
| GR81903B (da) | 1984-12-12 |
| AU557521B2 (en) | 1986-12-24 |
| NO157575B (no) | 1988-01-04 |
| PH19451A (en) | 1986-04-18 |
| IL71432A0 (en) | 1984-07-31 |
| KR880002510B1 (ko) | 1988-11-26 |
| AR245941A1 (es) | 1994-03-30 |
| CA1262906C (en) | 1989-11-14 |
| DK179984D0 (da) | 1984-04-05 |
| DE124777T1 (de) | 1985-06-05 |
| NO841341L (no) | 1984-10-08 |
| DK179984A (da) | 1984-10-07 |
| JPH0465073B2 (da) | 1992-10-16 |
| EP0124777A1 (en) | 1984-11-14 |
| PT78370A (en) | 1984-05-01 |
| DE3461086D1 (en) | 1986-12-04 |
| US4529733A (en) | 1985-07-16 |
| DK162442C (da) | 1992-03-23 |
| PT78370B (en) | 1986-05-28 |
| ES531254A0 (es) | 1985-05-16 |
| AU2637584A (en) | 1984-10-11 |
| JPS59193884A (ja) | 1984-11-02 |
| ZA842456B (en) | 1984-11-28 |
| IL71432A (en) | 1988-03-31 |
| IE57182B1 (en) | 1992-05-20 |
| ATE23151T1 (de) | 1986-11-15 |
| EP0124777B1 (en) | 1986-10-29 |
| NO157575C (no) | 1988-04-13 |
| CA1262906A (en) | 1989-11-14 |
| IE840831L (en) | 1984-10-06 |
| NZ207716A (en) | 1986-09-10 |
| ES8505363A1 (es) | 1985-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4220649A (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
| US4672068A (en) | Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester | |
| JPH0542431B2 (da) | ||
| CS228917B2 (en) | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine | |
| DK164158B (da) | 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere | |
| Sunkel et al. | Synthesis, platelet aggregation inhibitory activity, and in vivo antithrombotic activity of new 1, 4-dihydropyridines | |
| IL158082A (en) | Amlodipine camsylate and methods for the preparation thereof | |
| FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
| AU2002243069A1 (en) | Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof | |
| CZ541388A3 (en) | Derivatives of 1,4-dihydropyridine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| JPS6222985B2 (da) | ||
| DE3782378T2 (de) | Dihydropyridinderivate und deren pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| US6602893B2 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| US4529733A (en) | Antihypertensive 3-furoyl-1,4-dihydropyridines | |
| KR900006116B1 (ko) | 신규 디히드로피리딘의 제조 방법 | |
| JPH0379359B2 (da) | ||
| JPH01151555A (ja) | フルオロメトキシフエニルジヒドロピリジン類 | |
| RU2081869C1 (ru) | Производные 1,4-дигидропиридина и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая вазоактивным действием | |
| US7199247B2 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| GB2137622A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JP3049284B2 (ja) | ヒダントイン誘導体並びにそれを有効成分とする糖尿病合併症及び循環器系疾患の予防及び治療剤 | |
| JPS6089420A (ja) | 血管拡張剤 | |
| JP4163260B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体および治療におけるその使用 | |
| US4769374A (en) | Tetrahydroisoquinoline ethyl esters of 1,4-dihydropyridines and antihypertensive compositions | |
| JPH07215965A (ja) | インドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジン類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |