【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は、添付図面に示される化学構造を有す
るアグリモニインを含有することを特徴とする制
癌剤に関する。
本発明者らは、バラ科の植物であるキンミズヒ
キの含有する各種成分につき、研究中にところ、
キンミズヒキの根（漢薬名・仙鶴草根）のメタノ
ールエキスに抗腫瘍作用があることを見出し、各
種クロマトグラフイー等により分画して得た、各
画分についての抗腫瘍スクリーニングを繰り返す
ことにより、有効成分の分離精製を行つた結果、
分子量1870の加水分解型タンニンであるアグリモ
ニイン（Agrimoniin）が強い抗腫瘍活性を有す
ることを見出した。本発明はかかる知見によりな
されたものである。
アグリモニインは、奥田らによりキンミズヒキ
より、分離された既知化合物であるが〔T.
Okuda et al.、J.Chem.Soc.、Chem.Commun.、
1982、351〕、その薬理学的作用については、殆ど
明らかにされていないことから、本発明者らは、
その抗腫瘍作用ならびに安全性を検討したとこ
ろ、従来知られている核酸の類縁体、制癌アルカ
ロイド、抗生物質、アルキル化剤、あるいは多糖
類などの制癌剤とは構造的に著しく異なる分子量
の大きな加水分解型タンニンを有効成分とする本
発明の制癌剤を提供することに成功した。
バラ科植物キンミズヒキ（Agrimonia pilosa
Ledeb.）は、その地上部は漢薬、仙鶴草として
知られ、その適応として、癌に対する処方中で使
用されたり、癌による出血に対する応用がうたわ
れているが、従来、その作用および有効成分につ
いては明らかでなく、また、仙鶴草の水エキスが
ザルコーマ180に対して弱い抗腫瘍性を示すこと
〔佐藤ら漢方研究1979／２ 51 1979〕、及びアグ
リモニインを殆ど含有していない仙鶴草根の低極
性画分がヒーラ細胞におけるインビトロ抗腫瘍活
性を示すこと〔越浦ら日本薬理学雑誌77巻３号
19P1981〕・〔越浦ら薬誌100(11)1167−1170（1980）〕
等が知られているにすぎない。
アグリモニインが強い抗腫瘍活性を有すること
ならびにこの物質が制癌剤として用い得るもので
あることは、本発明者らにより、初めて見出され
たものである。
本発明の制癌剤の有効成分であるアグリモニイ
ンは、例えば、キンミズヒキ（Agrimonia
pilosa Ledeb.）の根を水、メタノール、エタノ
ール、またはアセトン等の高極性溶媒で抽出し、
抽出液を、そのまま、もしくは溶媒を留去した
後、吸着クロマトグラフイーに付すことによつて
抽出エキス中に含まれるアミノ酸、糖類、及び低
分子化合物を除いた分画を、そのまま、あるいは
必要に応じ、溶媒を留去した後、更に分配、吸着
クロマトグラフイーに付すことにより得られる。
上記のキンミズヒキの根の高極性溶媒による抽
出は、室温下で、あるいは、加温して行うことが
できるが、抽出率の向上を期待する上において、
30℃ないし使用する溶媒の沸点以下の温度の範囲
内で、加熱して抽出を行うことが望ましい。
本発明の薬剤の有効成分であるアグリモニイン
の製造の具体例を示すと次の通りである。
具体例
キンミズヒキ（Agrimonia pilosa、Leded.）
の根の乾燥粉末800ｇをメタノール4.5を用いて
還流下に４時間抽出し、放冷後過し、抽出残留
分をメタノール4.5を用いて還流下に４時間抽
出し、放冷後過し、その抽出残留分をさらにメ
タノール4.5で還流下に４時間抽出し、放冷後
過して、上記３回のメタノール抽出液を合併
し、減圧下に溶媒を留去し、メタノールエキス
139.72ｇを得た。このメタノールエキス87.28ｇ
をダイアイオンHP−20（三菱化成製）１を用
いたカラムクロマトグラフイー（径７cm、長さ35
cm）に付し、水９で溶出し、次いでエタノール
３で溶出し、得られたエタノール溶出液を減圧
乾固し、エタノール溶出部49.91ｇを得た。この
エタノール溶出部49.91ｇを得た。このエタノー
ル溶出部49.91ｇをセライトNo.545（国産化学製）
250ｇを用いたカラムクロマトグラフイー（径７
cm、長さ20cm）に付し、塩化メチレン３、ジエ
チルエーテル３、酢酸エチル３、エタノール
２で順次溶出し、酢酸エチル溶出液を減圧乾固
して酢酸エチル溶出部36.80ｇを得た。次に、こ
の酢酸エチル溶出部35.20ｇをダイアイオンHP−
20（三菱化成製）を用いたカラムクロマトグラフ
イー（径５cm、長さ35cm）に付し、10％エタノー
ル、25％エタノール、50％エタノール、99.5％エ
タノール各１で順次溶出し、得られた25％エタ
ノール溶出液を減圧乾固し、25％エタノール溶出
部19.78ｇを得た。この25％エタノール溶出部
15.0ｇを５回に分けて、３ｇづつトヨパールHW
−40S（東洋曹達工業製）のカラムクロマトグラ
フイー（径2.5cm、長さ30cm）に付し、メタノー
ル650ml次いで水−アセトン（１：１）320mlで溶
出し、５mlつづ分取して得られた194画分をメル
ク社製のTLCプレートで確認しながら、11の画
分に合併し、減圧乾固し、水−アセトン（１：
１）溶出部である11番目の画分7.76ｇを得た。こ
の画分10.92ｇをシヨーデツクス・ポリマーパツ
クD2014高速液クロカラムを用いた分取高速液体
クロマトグラフイーにより、本発明の薬剤の有効
成分であるアグリモニイン（Agrimoniin）0.449
ｇを得た。
具体例において得られたアグリモニインの性状
は次の通りであつた。
色・性状：褐色粉末
比旋光度：〔α〕24 D＋140°（ｃ＝1.94、EtoH）
元素分析：分子式C82H54O52・3H2O
理論値（％） Ｃ、51.16；Ｈ、3.14
実測値（％） Ｃ、51.29；Ｈ、3.17
高速原子衝撃質量スペクトル（FAB Mass
Spectrum）：ｍ／z1893〔（Ｍ＋Na）+〕
赤外線吸収スペクトル（IR Spectrum）νKBr naxcm
-1：3392（OH）、1738（Ｃ＝０）、1620、1516、
1446（aromatic）
紫外線線吸収スペクトル（UV Spectrum）λMaOH nax
ｎｍ（logε）：229（5.20）、270（shoulder、4.90）
プロトン核磁気共鳴スペクトル（1H−NMR
Spectrum）δppm（200MHz、アセトン−d6）：
7.39（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、7.31（1H、ｓ）、
6.94（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、6.663（1H、ｓ）、
6.655（1H、ｓ）、6.614（1H、ｓ）、6.607（1H、
ｓ）、6.57（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、6.56（1H、
ｓ）、6.55（IH、ｄ、Ｊ＝４Hz）、6.44（1H、
ｓ）、6.36（1H、ｓ）、6.35（1H、ｓ）、5.61（1H、
ｔ、Ｊ＝10Hz）、5.50（1H、ｔ、Ｊ＝10Hz）、
5.37（1H、dd、Ｊ＝10／４Hz）、5.36（1H、dd、
Ｊ＝10／４Hz）、5.25（1H、ｔ、Ｊ＝10Hz）、
5.17（1H、ｔ、Ｊ＝10Hz）、5.11−5.27（2H、
ｍ）、4.64（1H、ｔ、Ｊ＝10／６Hz）、4.49（1H、
dd、Ｊ＝10／６Hz）、3.79（1H、ｄ、Ｊ＝14
Hz）、3.70（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）
炭素核磁気共鳴スペクトル（13C−NMR
Spectrum）δppm（200MHz、メタノールd4）：
170.6（ｓ）、170.3（ｓ）、169.8（ｓ）、169.7（ｓ）
、
169.5（ｓ）、169.1（ｓ）、168.9（ｓ）、165.6（ｓ）
、
165.4（ｓ）、148.3（ｓ）、147.3（ｓ）、145.8（ｓ）
、
144.9（ｓ）、144.7（ｓ）、144.2（ｓ）、142.3（ｓ）
、
141.1（ｓ）、140.3（ｓ）、137.6（ｓ）、137.4（ｓ）
、
137.2（ｓ）、126.7（ｓ）、126.4（ｓ）、126.3（ｓ）
、
126.1（ｓ）、125.8（ｓ）、125.5（ｓ）、120.1（ｓ）
、
116.8（ｓ）、116.5（ｓ）、116.3（ｓ）、115.9（ｓ）
、
115.54（ｓ）、115.45（ｓ）、115.1（ｓ）、114.9
（ｓ）、112.7(d)、110.4(d)、108.9(d)、108.7(d)、
108.3(d)、107.9(d)、91.9(d)、91.4(d)、76.6(d)、
76.4(d)、75.0(d)71.0(d)、71.5(d)、71.4(d)、69.6(d)
79.6(d)、69.1(d)、63.7（ｔ）。
次に、本発明の薬剤が、抗腫瘍作用を示すこ
と、およびその安全性について、実験剤を挙げて
説明する。
実験例 １
C3H／Heマウスの腹腔内にMM2マウス乳癌を
移植し、１週間後、腹水を採取し、６〜７週齢の
雌性マウスの腹腔内に１匹当り、１×105個の
MM2マウス乳癌細胞を移植した。１群６匹とし、
アグリモニインを移植４日前に、単回腹腔投与
し、その60日生存率を検討した。その結果を表１
に示す。
The present invention relates to an anticancer agent characterized by containing agrimoniin having the chemical structure shown in the accompanying drawings. The present inventors discovered that while researching various components contained in the Rosaceae plant,
It was discovered that the methanol extract of the root of the Japanese dogwood (Chinese medicine name: Senkaku Sokon) has an antitumor effect, and by repeated antitumor screening of each fraction obtained by fractionation using various chromatography methods, etc. As a result of separating and purifying the active ingredients,
We have discovered that agrimoniin, a hydrolyzable tannin with a molecular weight of 1870, has strong antitumor activity. The present invention has been made based on this knowledge. Agrimoniin is a known compound that was isolated from the goldenrod tree by Okuda et al. [T.
Okuda et al., J.Chem.Soc., Chem.Commun.
1982, 351], and its pharmacological action is largely unknown, so the present inventors
When we investigated its antitumor effects and safety, we found that it is a hydroxide with a large molecular weight that is structurally significantly different from conventional anticancer agents such as nucleic acid analogues, anticancer alkaloids, antibiotics, alkylating agents, and polysaccharides. We have succeeded in providing the anticancer agent of the present invention containing degradable tannin as an active ingredient. Rosaceae plant Agrimonia pilosa
The above-ground part of Ledeb.) is known as Chinese medicine, Senkakuso, and its indications include being used in prescriptions for cancer and to treat bleeding caused by cancer. It is not clear that the aqueous extract of Senkaku grass exhibits weak antitumor activity against Sarcoma 180 [Sato et al. Kampo Research 1979/2 51 1979], and that Senkaku root, which contains almost no agrimoniin, has a low polarity. The fraction exhibits in vitro antitumor activity in HeLa cells [Koshiura et al. Japanese Pharmacological Journal Vol. 77 No. 3
19P1981]・[Koshiura et al. Pharmaceutical Journal 100 (11)1167-1170 (1980)]
etc. are only known. The present inventors discovered for the first time that agrimoniin has strong antitumor activity and that this substance can be used as an anticancer agent. Agrimoniin, which is the active ingredient of the anticancer agent of the present invention, is used, for example, in Agrimonia
pilosa Ledeb.) roots are extracted with a highly polar solvent such as water, methanol, ethanol, or acetone,
The extract can be used as it is, or after the solvent has been distilled off, it can be subjected to adsorption chromatography to remove amino acids, sugars, and low-molecular compounds contained in the extract. After distilling off the solvent, it can be obtained by further subjecting it to partition and adsorption chromatography. The above-mentioned extraction of the roots of the Red Cornflower with a highly polar solvent can be carried out at room temperature or by heating, but in order to improve the extraction rate,
It is desirable to carry out the extraction by heating within a temperature range of 30°C to the boiling point of the solvent used. A specific example of the production of agrimoniin, which is the active ingredient of the drug of the present invention, is as follows. Specific example: Agrimonia pilosa, Led.
800 g of dry root powder was extracted with methanol 4.5 under reflux for 4 hours, left to cool and filtered. The extraction residue was extracted with methanol 4.5 under reflux for 4 hours, left to cool and filtered. The extraction residue was further extracted with 4.5 methanol under reflux for 4 hours, allowed to cool and then filtered. The methanol extracts from the above three times were combined, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the methanol extract was obtained.
139.72g was obtained. This methanol extract 87.28g
Column chromatography using Diaion HP-20 (Mitsubishi Kasei) 1 (diameter 7 cm, length 35 cm)
cm) and eluted with 9 parts of water, then 3 parts of ethanol, and the obtained ethanol eluate was dried under reduced pressure to obtain 49.91 g of ethanol eluate. 49.91 g of this ethanol eluate was obtained. 49.91 g of this ethanol eluate was added to Celite No. 545 (manufactured by Kokusan Kagaku).
Column chromatography using 250g (diameter 7
cm, length 20 cm) and sequentially eluted with 3 methylene chloride, 3 parts diethyl ether, 3 parts ethyl acetate, and 2 parts ethanol, and the ethyl acetate eluate was dried under reduced pressure to obtain 36.80 g of the ethyl acetate eluate. Next, 35.20 g of this ethyl acetate eluate was added to Diaion HP-
20 (manufactured by Mitsubishi Kasei) (diameter: 5 cm, length: 35 cm) and sequentially eluted with 1 each of 10% ethanol, 25% ethanol, 50% ethanol, and 99.5% ethanol. The 25% ethanol eluate was dried under reduced pressure to obtain 19.78 g of the 25% ethanol eluate. This 25% ethanol elution area
Divide 15.0g into 5 doses, 3g each, Toyo Pearl HW
-40S (manufactured by Toyo Soda Kogyo Co., Ltd.) column chromatography (diameter 2.5 cm, length 30 cm), eluted with 650 ml of methanol, then 320 ml of water-acetone (1:1), and aliquoted in 5 ml aliquots. The 194 fractions obtained were combined with 11 fractions while checking on a Merck TLC plate, dried under reduced pressure, and mixed with water-acetone (1:
1) 7.76 g of the 11th fraction, which is the eluted portion, was obtained. 10.92 g of this fraction was subjected to preparative high-performance liquid chromatography using a Syodex Polymer Pack D2014 high-performance liquid chromatography column to obtain 0.449 g of agrimoniin, the active ingredient of the drug of the present invention.
I got g. The properties of agrimoniin obtained in the specific example were as follows. Color/Property: Brown powder Specific rotation: [α] 24 D +140° (c=1.94, EtoH) Elemental analysis: Molecular formula C 82 H 54 O 52・3H 2 O Theoretical value (%) C, 51.16; H, 3.14 Actual value (%) C, 51.29; H, 3.17 Fast atom bombardment mass spectrum (FAB Mass
Spectrum): m/z1893 [(M+Na) + ] Infrared absorption spectrum (IR Spectrum) ν KBr nax cm
-1 : 3392 (OH), 1738 (C=0), 1620, 1516,
1446 (aromatic) Ultraviolet absorption spectrum (UV Spectrum) λ MaOH nax
nm (logε): 229 (5.20), 270 (shoulder, 4.90) Proton nuclear magnetic resonance spectrum ( 1 H-NMR
Spectrum) δppm (200MHz, acetone- d6 ):
7.39 (1H, d, J=2Hz), 7.31 (1H, s),
6.94 (1H, d, J=2Hz), 6.663 (1H, s),
6.655 (1H, s), 6.614 (1H, s), 6.607 (1H,
s), 6.57 (1H, d, J=4Hz), 6.56 (1H,
s), 6.55 (IH, d, J=4Hz), 6.44 (1H,
s), 6.36 (1H, s), 6.35 (1H, s), 5.61 (1H,
t, J=10Hz), 5.50 (1H, t, J=10Hz),
5.37 (1H, dd, J=10/4Hz), 5.36 (1H, dd,
J=10/4Hz), 5.25 (1H, t, J=10Hz),
5.17 (1H, t, J = 10Hz), 5.11−5.27 (2H,
m), 4.64 (1H, t, J=10/6Hz), 4.49 (1H,
dd, J = 10/6Hz), 3.79 (1H, d, J = 14
Hz), 3.70 (1H, d, J = 14Hz) Carbon nuclear magnetic resonance spectrum ( 13C -NMR
Spectrum) δppm (200MHz, methanol d4 ):
170.6 (s), 170.3 (s), 169.8 (s), 169.7 (s)
,
169.5 (s), 169.1 (s), 168.9 (s), 165.6 (s)
,
165.4 (s), 148.3 (s), 147.3 (s), 145.8 (s)
,
144.9 (s), 144.7 (s), 144.2 (s), 142.3 (s)
,
141.1(s), 140.3(s), 137.6(s), 137.4(s)
,
137.2 (s), 126.7 (s), 126.4 (s), 126.3 (s)
,
126.1(s), 125.8(s), 125.5(s), 120.1(s)
,
116.8 (s), 116.5 (s), 116.3 (s), 115.9 (s)
,
115.54 (s), 115.45 (s), 115.1 (s), 114.9
(s), 112.7(d), 110.4(d), 108.9(d), 108.7(d),
108.3(d), 107.9(d), 91.9(d), 91.4(d), 76.6(d),
76.4(d), 75.0(d)71.0(d), 71.5(d), 71.4(d), 69.6(d)
79.6(d), 69.1(d), 63.7(t). Next, the antitumor effect and safety of the drug of the present invention will be explained by citing experimental drugs. Experimental Example 1 MM2 mouse mammary cancer was transplanted intraperitoneally into C3H/He mice, and one week later, the ascites was collected, and 1×10 5 cells per mouse were intraperitoneally transplanted into 6-7 week old female mice.
MM2 mouse breast cancer cells were transplanted. 6 animals per group,
Agrimoniin was administered once intraperitoneally 4 days before transplantation, and the 60-day survival rate was examined. Table 1 shows the results.
Shown below.
【表】
この実験でコントロール群は、全例40日以内に
死亡した。
実施例 ２
C3H／Heマウスの腹腔内にMM2マウス乳癌を
移植し、１週間後、腹水を採取し、６〜７週齢の
雌性マウスの腹腔内に１匹当り、１×105個の
MM2マウス乳癌細胞を移植した。１群６匹とし、
アグリモニインを移植１日目、４日目、７日目
に、腹腔投与し、その60日生存率を検討した。そ
の結果を表２に示す。[Table] In this experiment, all cases in the control group died within 40 days. Example 2 MM2 mouse mammary cancer was intraperitoneally transplanted into C3H/He mice, and one week later, the ascites was collected, and 1×10 5 cells per mouse were intraperitoneally transplanted into 6-7 week old female mice.
MM2 mouse breast cancer cells were transplanted. 6 animals per group,
Agrimoniin was administered intraperitoneally on the 1st, 4th, and 7th day of transplantation, and the 60-day survival rate was examined. The results are shown in Table 2.
【表】
この実験でコントロール群、全例25日以内に死
亡した。
実験例 ３
Eagle−MEM培地に５％ウシ血清を添加した
ものをメインテナンス−メデイウムとして使用し
た。
HeLa S3細胞１×104個を35mmプラステイツク
製ペトリ皿にいれ、24時間後にアグリモニインを
Eagle−MEM培地に溶かし、２時間細胞と接触
させた。この後、細胞を洗い、メインテナンス−
メデイウムにて、３日間培養後、形成したコロニ
ーをクリスタルバイオレツトで染色して、カウン
トした。
アグリモニインで処理した細胞のプラツク形成
数をコントロールのプラツク形成数で除し、その
比（コロニー形成率、CFR）を表３に示した。[Table] In this experiment, all cases in the control group died within 25 days. Experimental Example 3 Eagle-MEM medium to which 5% bovine serum was added was used as a maintenance medium. 1 x 10 4 HeLa S3 cells were placed in a 35 mm plastic Petri dish and treated with agrimoniin after 24 hours.
It was dissolved in Eagle-MEM medium and brought into contact with cells for 2 hours. After this, wash the cells and perform maintenance.
After culturing in medium for 3 days, the formed colonies were stained with crystal violet and counted. The number of plaques formed by cells treated with agrimoniin was divided by the number of plaques formed by the control, and the ratio (colony formation rate, CFR) is shown in Table 3.
【表】
実験例１より、本発明の薬剤に腫瘍細胞増殖の
予防効果があること、実験例２より、本発明の薬
剤に腫瘍の治療効果あること、実験例３より、本
発明を薬剤に腫瘍細胞に対する直接的な抑制作用
があることが認められた。
実験例 ４
ddY系雄性マウスに対する50％致死量（LD50）
を求めその結果を表４に示した。[Table] Experimental Example 1 shows that the drug of the present invention has a preventive effect on tumor cell proliferation, Experimental Example 2 shows that the drug of the present invention has a therapeutic effect on tumors, and Experimental Example 3 shows that the drug of the present invention has a therapeutic effect on tumor cells. It was found that it has a direct inhibitory effect on tumor cells. Experimental example 4 50% lethal dose (LD 50 ) for ddY male mice
The results are shown in Table 4.
【表】
LD50の算出は、１週間の観察の後、死亡数か
ら、プロビツト法により行つた。
以上の結果から、本発明の制癌剤における有効
成分の投与量は、患者の年令、体重および疾患の
程度により異なるが、通常成人で、１回100〜500
mg、１日300mg〜1500mgの経口投与が適当と考え
られ、また、１日500mg以下の点滴静注あるいは、
筋注が適当と考えられる。
本発明の制癌剤の主成分であるアグリモニイン
は、製剤に用いられる適当な溶剤、賦形剤、補助
剤などを使用して、製剤製造の常法に従つて液
剤、散在、顆粒剤、錠剤、腸溶剤およびカプセル
剤などの製剤が作ることができる。
処方にあたつては、他の医薬活性成分との配合
剤とすることもできる。
経口投与のためには、少くとも一種の賦形剤、
例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニツト、カル
ボキシメチルセルロース等を用いて錠剤、丸剤、
カプセル剤、散在、顆粒剤等に処方することがで
きる。
この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、例
えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、タルク等の滑沢剤、デキストリン、結
晶セルロース、ポリビニルピロリドン、アラビア
ゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合
剤、バレイシヨデンプン、カルボキシメチルセル
ロース等の崩壊剤を使用することができる。ま
た、本発明の薬剤は、懸濁液、エマルジヨン剤、
シロツプ剤、エリキシル剤としても投与すること
ができ、これらの各種剤型には、矯味矯臭剤、着
色剤を含有せしめてもよい。
注射剤を製造する場合には、希釈剤として、一
般に注射用蒸溜水、生理食塩水、デキストロース
水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール等を用いることができ
る。さらに、必要に応じて、適宜、等張化剤、安
定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。ま
た、この種の剤型の場合、滅菌された注射用媒体
に溶解することが望ましい。
次に、実施例を示して本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はこれにより制限されるもの
ではない。
実施例 １
前掲の製造の具体例により製造したアグリモニ
イン60ｇを細末とし、これを乳糖220ｇおよびス
テアリン酸マグネシウム20ｇと混合し、この混合
物を単発式スラツグ打錠機にて打錠して直径20
mm、重量約2.3ｇのスラツグ錠を作りこれをオシ
レーターにて破砕し、整粒し、篩別して20〜50メ
ツシユの粒子の良好な顆粒剤を得た。
本顆粒剤は１ｇ中にアグリモニイン200mgを含
有しているが、症状に合せて１回0.5〜2.5ｇを服
用する。
実施例 ２
前掲の製造の具体例により製造したアグリモニ
イン100ｇに微結晶セルロース90ｇおよびステア
リン酸マグネシウム10ｇを加えて混合し、この混
合物を単発式打錠機にて打錠して径９mm、重量
200mgの錠剤を製造した。
本錠剤は、１錠中にアグリモニイン100mgを含
有しているが、症状に合せて１回１〜５錠を服用
する。
実施例 ３
前掲の製造の具体例により製造したアグリモニ
イン200ｇを細末とし、この100mgづつを硬カプセ
ルに充填してカプセル剤を得た。
本カプセル剤は、１カプセル中にアグリモニイ
ン100mgを含有しているが、症状に合せて１回１
〜５カプセルを服用する。
実施例 ４
前掲の製造の具体例により製造したアグリモニ
イン20ｇの注射剤製造の常法に従つて60℃に加温
した注射用蒸留水１に溶解し、塩化ナトリウム
にて等張化した後、アンプルに封入した。本注射
剤１mlは、アグリモニイン20mgを含有している。
本注射剤は、症状に合わせて１日25mlまでを皮下
注射、静脈注射または筋肉内注射により投与する
ことができる。[Table] LD 50 was calculated using the probit method from the number of deaths after one week of observation. From the above results, the dosage of the active ingredient in the anticancer agent of the present invention varies depending on the patient's age, weight, and degree of disease, but is usually 100 to 500 ml per dose for adults.
mg, oral administration of 300 mg to 1500 mg per day is considered appropriate, and intravenous infusion of 500 mg or less per day, or
Intramuscular injection is considered appropriate. Agrimoniin, which is the main component of the anticancer drug of the present invention, can be prepared as a liquid, dispersed, granule, tablet, or enteric drug using appropriate solvents, excipients, adjuvants, etc. used in formulations, according to conventional methods for manufacturing formulations. Formulations such as solutions and capsules can be made. When prescribing, it can also be combined with other pharmaceutically active ingredients. For oral administration, at least one excipient,
For example, using starch, lactose, sucrose, mannitrate, carboxymethyl cellulose, etc.
It can be formulated into capsules, dispersions, granules, etc. In addition to the above-mentioned excipients, this type of preparation may contain, for example, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, and talc, binders such as dextrin, crystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, corn starch, and gelatin. A disintegrating agent such as an agent, potato starch, carboxymethyl cellulose, etc. can be used. In addition, the drug of the present invention can be used in suspensions, emulsions,
It can also be administered as a syrup or elixir, and these various dosage forms may contain flavoring agents and coloring agents. When manufacturing injections, diluents generally include distilled water for injection, physiological saline, aqueous dextrose solution, vegetable oil for injection, propylene glycol,
Polyethylene glycol or the like can be used. Furthermore, an isotonizing agent, a stabilizer, a preservative, a soothing agent, etc. may be added as appropriate. Moreover, in the case of this type of dosage form, it is desirable to dissolve it in a sterile injection medium. Next, the present invention will be explained in more detail by showing Examples, but the present invention is not limited thereto. Example 1 60 g of agrimoniin produced according to the above production example was made into a fine powder, mixed with 220 g of lactose and 20 g of magnesium stearate, and this mixture was compressed into tablets with a diameter of 20 mm using a single-shot slug tablet machine.
A slug tablet having a size of 2.3 mm and a weight of about 2.3 g was prepared, crushed with an oscillator, sized, and sieved to obtain good granules of 20 to 50 mesh particles. Each gram of this granule contains 200 mg of agrimoniin, and the dosage is 0.5 to 2.5 g at a time, depending on the symptoms. Example 2 90 g of microcrystalline cellulose and 10 g of magnesium stearate were added and mixed to 100 g of agrimoniin produced according to the above production example, and this mixture was compressed into tablets with a single-shot tablet machine to form tablets with a diameter of 9 mm and a weight.
200 mg tablets were manufactured. Each tablet contains 100 mg of agrimoniin, and one to five tablets should be taken at a time, depending on the symptoms. Example 3 200 g of agrimoniin produced according to the above production example was made into a fine powder, and each 100 mg of this powder was filled into hard capsules to obtain capsules. This capsule contains 100 mg of agrimoniin in one capsule, but it is recommended to take 1 dose at a time according to your symptoms.
Take ~5 capsules. Example 4 20 g of agrimoniin produced according to the above production example was dissolved in 1 part of distilled water for injection heated to 60°C according to the conventional method for producing injections, and after making it isotonic with sodium chloride, an ampoule was prepared. It was enclosed in. 1 ml of this injection contains 20 mg of agrimoniin.
This injection can be administered up to 25ml per day by subcutaneous, intravenous or intramuscular injection depending on the symptoms.
【図面の簡単な説明】[Brief explanation of the drawing]
添付図面は、本発明の制癌剤に含有されるアグ
リモニインの化学構造を式で示したものである。
The attached drawing shows the chemical structure of agrimoniin contained in the anticancer agent of the present invention using a formula.