JPH0481575B2 - - Google Patents
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Landscapes
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Description
【発明の詳細な説明】
で表される１，４−ベンゾキノン誘導体。
技術分野
本発明は、１，４−ベンゾキノン誘導体に関す
る。 従来技術 喘息とは、気道過敏性の高い患者が、気道に対
する外界からのアレルゲンや非特異的刺激（寒
冷、乾燥など）によつて血管透過性亢進、気管支
平滑筋収縮、分泌亢進等を惹起し、呼吸困難をお
こす疾病である。現在、該喘息の治療法としては
薬物療法、転地療法、減感作療法、心理療法など
の多角的治療法が行われているが、未だ充分な治
療効果を奏する方法は確立されていない。 現在抗喘息薬としてよく使用されるいるものと
しては、ベータ受容体資源剤、キサンチン剤、ス
テロイド剤、抗ヒスタミン剤、化学伝達物質遊離
抑制剤などがある。これら各種治療薬の喘息に対
する作用メカニズムは尚明確ではないが、一般に
以下の如くであると言われている。即ち、ベータ
受容体刺激剤はアデニルサイクラーゼの酵素活性
を高め、ATPを気管支拡張作用のあるｃ−AMP
に変化させる。キサンチン剤はｃ−AMPを気管
支拡張作用のない5′−AMPに変化させるホスホ
ジエステラーゼの活性阻害作用によつて気管支を
拡張させる。抗ヒスタミン剤はヒスタミンH1受
容体においてヒスタミンと拮抗することにより、
血管透過性亢進による気管支粘膜の浮腫、膨脹を
軽減する。化学伝達物質遊離抑制剤は、マスト細
胞からの化学伝達物質の遊離を抑制することによ
つて喘息発作を抑える。しかしながらこれ等各種
抗喘息薬は各々一長一短があり、いずれも尚充分
な治療効果を奏し得ない現状である。 また、喘息治療に関する研究が進むにつれて、
アラキドン酸誘導体として、喘息の主要な病因物
質と考えられていた遅反応性アナフライキシー物
質（Slow reacting substance of anaphylaxis、
以下「SRS−Ａ」と略す）が同定されるに至つた
〔化学と生物、Vol20、No.11、696−698（1982）、
代謝、Vol18、No.４、（1981）307−317、B.
Samuelsson et al、Prostaglandins、17、785
（1979）、R.C.Murphy et al、Proc.Nat.Acad.
Sci.USA、76、4275（1979）参照〕。 このSRS−Ａによれば、喘息の主症状である血
管透過性亢進による気管支粘膜の浮腫、腫脹、気
管支平滑筋収縮などがみられる（A.C.Peatfield
et al.、Br.J.Pharmacol.、77、391（1982）、M.C.
Polroyde et al.、Agents Actions、11、573
（1981）、Z.Marom et al.、Am.Rev.Respir
Dis.、126、449（1982）参照〕。 発明の目的 本発明者らは、かねてより上記喘息の治療及び
そのための抗喘息薬につき、鋭意研究を重ねてき
たが、その過程において上記SRS−Ａがアラキド
ン酸から合成され、その生合成に５−リポキシゲ
ナーゼが関与しており、該５−リポキシゲナーゼ
の活性を阻害することによつてSRS−Ａの生成が
抑制され、これに起因して喘息の治療が可能とな
るとの着想から、上記５−リポキシゲナーゼ阻害
作用を有する物質につき研究を進めた。その結
果、下記一般式(1)で表わされる１，４−ベンゾキ
ノン誘導体が、所望の５−リポキシゲナーゼ阻害
作用を有する５−リポキシゲナーゼ阻害剤として
有用であり、その利用によればアラキドン酸から
のSRS−Ａの生成が抑制され、該SRS−Ａの生成
に起因する各種の疾患例えば喘息、炎症、アレル
ギー等が予防及び治療できるという新しい知見を
得た。 発明の構成 本発明の１，４−ベンゾキノン誘導体は、文献
未載の新規化合物であつて、下記一般式(1)で表わ
される。 〔式中R1及びR3は同一又は異なつて水素原子又
は低級アルキル基を示す。R2は低級アルキル基、
ＡはC1〜C10のアルキレン基、Ｂは−CH＝CH−
基又は−Ｃ≡Ｃ−基をそれぞれ示す。但しR1が
水素原子又はメチル基、R2がメチル基、Ａが−
（CH2）9−基、Ｂが−CH＝CH−（シス）基である
場合、R3はｎ−ブチル基であつてはならない。
更にR1が水素原子、R2がメチル基である場合、
Ａが−（CH2）7−基、Ｂが−CH＝CH−基且つR3
がｎ−ブチル基、或いはＡが−（CH2）l−基、Ｂ
が−CH＝CH−基、R3が−（CH2）nCH3基且つｌ
＋ｍ＝14であつてはならない。〕 上記一般式(1)において、低級アルキル基として
は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、イソブチ
ル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチ
ル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチ
ルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，２−ジメチルブ
チル、４−メチルペンチル基等を挙げることがで
きる。C1〜C10のアルキレン基としては、例えば
メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタ
メチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカ
メチレン、２−メチルテトラメチレン、３−エチ
ルペンタメチレン基等を挙げることができる。 上記一般式(1)で表わせる１，４−ベンゾキノン
誘導体は、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼ阻
害作用、抗喘息作用等を有し、アラキドン酸５−
リポキシゲナーゼ阻害剤、抗喘息剤として有用で
ある。 本発明の１，４−ベンゾキノン誘導体は、種々
の方法に従い製造されるのが、その好ましい一例
を示せば以下の通りである。 反応行程式− 〔式中R2、R3及びＡは前記に同じ。R1′は低級ア
ルキル基、Ｘはハロゲン原子、Ｅはメトキシメチ
ル基を示す。〕 反応行程式−によれば、一般式(2)の化合物に
ジハロゲン化アルキル(3)を作用させ、次いで得ら
れる一般式(4)の化合物に一般式(5)の化合物を作用
させることにより、一般式(6)のアセチレン誘導体
が得られる。また一般式(2)の化合物にモノハロゲ
ン化アルキニル(7)を作用させることにより、一段
階反応で一般式(6)のアセチレン誘導体を得ること
ができる。 出発原料として用いられる一般式(2)の化合物、
ジハロゲン化アルキル(3)、一般式(5)の化合物及び
モノハロゲン化アルキニル(7)は、いずれも公知の
化合物である。 化合物(2)にジハロゲン化アルキル(3)を作用させ
て化合物(4)を得る反応は、まず化合物(2)を例えば
テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテ
ル類、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン等の飽和炭
化水素類、アンモニア、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド等の有機溶媒、好ましくは無水有機用媒に
溶解し、好ましくは−30〜−100℃に冷却し、次
いでこの溶液に強塩基性化合物を約10分〜３時間
要して滴下することにより、化合物(2)の有機金属
化合物を得る。ここにおいて強塩基性化合物とし
ては、例えばsec−ブチルリチウム、tert−ブチ
ルリチウム、ｎ−ブチルリチウム−Ｎ，Ｎ，N′，
N′−テトラメチルエチレンジアミン等のアルキ
ル金属塩基、水素化ナトリウム、ナトリウム、リ
チウル等のアルカリ金属もしくはアルカリ金属化
合物等を挙げることができ、これらは化合物(2)に
対して少なくとも等モル程度、好ましくは等モル
〜２倍モル程度用いられる。次に上記反応混合物
にジハロゲン化アルキル(3)を化合物(2)に対して少
なくとも等モル程度、好ましくは1.5〜2.0倍モル
量加えることにより、化合物(4)が得られる。該反
応は、室温〜60℃程度、好ましくは室温にて２〜
20時間攪拌することにより行なわれる。この際反
応系内にヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の
アルカリ金属ヨウ化物及び／又はヘキサメチルリ
ン酸トリアミドを存在させることにより、該反応
は有利に進行し、斯くして化合物(4)が収得され
る。 化合物(4)に化合物(5)を作用させることにより一
般式(6)で表わされるアセチレン誘導体を得る反応
は、まず化合物(5)を例えばテトラヒドロンフラ
ン、エチルエーテル等のエーテル類、シクロヘキ
サン、ｎ−ヘキサン等の飽和炭化水素類、アンモ
ニア、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の有機溶
媒、好ましくは無水有機溶媒に溶解し、好ましく
はアルゴン等の不活性ガス気流中、０℃以下に冷
却し、次いでこの溶液に強塩基性化合物を約10分
〜３時間要して滴下、攪拌することにより、化合
物(5)のアルカリ金属化物とする。強塩基性化合物
としては、上記化合物(2)から化合物(4)を得る反応
において用いられる強塩基性化合物をいずれも使
用でき、またその使用量も同様でよい。次に上記
反応混合物に、上記で得られる化合物(4)を上記と
同様の有機溶媒に溶解した溶液を滴下し、室温〜
60℃程度、好ましくは室温にて１〜６時間攪拌す
る。この際反応系内にヘキサメチルリン酸トリア
ミドを存在させることにより、該反応は有利に進
行し、斯くして化合物(6)が収得される。 化合物(2)に化合物(7)を作用させて化合物(6)を得
る反応は、化合物(2)に化合物(3)を作用させて化合
物(4)を得る反応と同様の操作により行なうことが
できる。 反応行程式− 〔式中R1′、R2、R3、Ａ及びＥは前記に同じ。〕 反応行程式−に示すように、化合物(6)を還元
して化合物(9)を得る反応は、適当な触媒の存在下
有機溶媒中にて行なわれる。触媒としては、化合
物(6)中の三重結合を二重結合に還元し得る公知の
触媒を広く使用でき、具体的にはリンドラ−触
媒、パラジウム−硫酸バリウム−キノリン等が例
示できる。有機溶媒としては例えばメタノール、
エタノール等のアルコール類、酢酸エチル等の酢
酸エステル類、テトラヒドロフラン、エチルエー
テル等のエーテル類等が挙げられる。該反応は、
大気圧の水素気流中、０℃〜室温程度にて好適に
進行し、１〜６時間程度で終了する。斯くして化
合物(9)が収得される。 化合物(6)及び化合物(9)の脱メトキシメチル化反
応は、適当な有機溶媒中で化合物(6)又は(9)に酸を
作用させて行なわれる。有機溶媒としては、例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパノール等
のアルコール類、テトラヒドロフラン、エチルエ
ーテル等のエーテル類、シクロヘキサン、ｎ−ヘ
キサン等の飽和炭化水素類、ジクロロメタン、ア
セトニトリル等やこれらの混合溶媒が挙げられ
る。酸としては、従来公知のものを広く使用で
き、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸、酢
酸、フルオロ酢酸、シユウ酸等の有機酸、弗化硼
素、塩化アルミニウム等のルイス酸等を挙げるこ
とができ、これらの酸は化合物(6)又は(9)に対して
少なくとも等モル量程度用いられる。該反応は好
ましくはアルゴンガス、窒素ガス等の不活性ガス
中にて行なわれる。また該反応は、一般には室温
付近にて行なわれ、１〜４時間程度で完結する。
また、化合物(8)を接触還元することにより化合物
(10)とすることもできる。該接触還元には、前記化
合物(6)の接触還元と同様な反応条件を採用でき
る。斯くして化合物(8)及び化合物(10)が収得され
る。 反応行程式− 〔式中R1′、R2、R3及びＡは前記に同じ。〕 反応行程式−に示すように、化合物(8)を参加
して化合物（1a）を得る反応及び化合物(10)を酸
化して化合物（1b）を得る反応は、適当な有機
溶媒中化合物(8)又は化合物(10)に酸化剤を作用させ
ることにより行なわれる。有機溶媒としては前記
脱メトキシメチル化反応に用いられる有機溶媒を
広く使用できる。酸化剤としては緩和な酸化剤で
ある限り公知のものを広く使用でき、例えば空
気、酸素、二酸化マンガン等が挙げられる。該反
応は、室温〜60℃程度、好ましくは室温にて１〜
10時間程度で行なわれる。斯くして本発明化合物
である化合物（1a）、化合物（1b）が製造され
る。 化合物（1a）を加水分解して化合物（1c）を
得る反応及び化合物（1b）を加水分解して化合
物（1d）を得る反応は、適当な有機溶媒中酸を
作用させることにより行なわれる。用いられる有
機溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテル類、
シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン等の飽和炭化水素
類等やこれらの混合溶媒が挙げられる。酸として
は、従来公知のものを広く使用でき、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、フルオロ
酢酸、シユウ酸等の有機酸、弗化硼素、塩化アル
ミニウム等のルイス酸等を挙げることができ、こ
れらの酸は化合物（1a）又は（1b）に対して少
なくとも触媒量程度用いられる。該反応は好まし
くはアルゴンガス、窒素ガス等の不活性ガス中に
て行なわれる。また該反応は、一般には室温付近
にて行なわれ、１〜４時間程度で完結する。斯く
して化合物（1c）、化合物（1d）が製造される。 化合物（1a）の接触還元は、前記化合物(6)の
接触還元と同様の反応条件下に行なうことができ
る。 本発明化合物のうちR3が水素原子である化合
物（以下「化合物（1e）という）は、下記反応行
程式−に示す方法に従い、抗喘息作用を有する
一般式（13）の化合物に誘導することができる。 反応行程式− 〔式中R1、R2、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＥは前記に同じ。
R4は水素原子又は低級アルキル基、R5は低級ア
ルキル基、ＤはC1〜C10のアルキレン基を示す。〕 化合物（1e）と化合物（11）との反応は、前記
化合物(2)と化合物(3)との反応と同様にして行ない
得る。また化合物（12）の脱メトキシメチル化及
びそれに引続く酸化反応は、夫々前記化合物(6)又
は(9)の脱メトキシメチル化、化合物(8)又は(10)の酸
化と同様にして行なうことができる。 上記反応において得られた本発明化合物の単離
はカラムクロマトグラフイー等の通常の分離手段
により行なうことができ、分離カラムとしては例
えばシリカゲル、活性アルミナ、硝酸銀シリカゲ
ル、リン酸カルシウム、活性炭、フロリジル、マ
グネシア、スチレン系ポリマー樹脂、ダウエクス
（DOWEX）イオン交換樹脂、アンバーライト
（Amberlite）イオン交換樹脂、セルロースイオ
ン交換体等のイオン交換樹脂、ゲル濾過用担体等
を例示できる。溶出液としては適当な溶媒、例え
ばｎ−ヘキサン、ベンゼン、ジエチルエーテル、
クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、メタノー
ル、エタノール、水、酢酸水溶液、塩酸水溶液等
を単独で、あるいはこれらの混合溶媒等を挙げる
ことができる。カラムクロマトグラフイーで精製
後、必要に応じて沈澱法、昇華法、溶媒抽出法、
希釈法、再結晶法、高速液体クロマトグラフイ
ー、ガスクロマトグラフイー、液滴向流分配クロ
マトグラフイー、薄層クロマトグラフイー、蒸
留、ゲル濾過等の分離精製手段を利用することが
できる。 本発明化合物は通常一般的な医薬製剤の形態で
用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢
剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製され
る。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的
に応じて選択でき、その代表的なものとして錠
剤、噴霧剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁
剤等）が挙げられる。錠剤の形態に成形する際し
ては、担体としてこの分野で公知ものを広く使用
でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリ
ン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エ
タノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、セラツク、メチルセルロース、リ
ン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カン
テン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステ
アリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩
壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添
加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセ
リン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、
ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示でき
る。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した
錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重錠、多
層錠とすることができる。丸剤の形態に成形する
に際しては、担体として従来公知のものを広く使
用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカ
オ脂、硬化植物油、カオリン、タルク糖の賦形
剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、
エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の
崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に成形するに
際しては、担体として従来公知のものを広く使用
でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げるこ
とができる。注射剤として調製される場合には、
液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であ
るのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の
形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分
野において慣用されているものをすべて使用で
き、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等
を挙げることができる。なお、この場合等張性の
溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖ある
いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよ
く、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等
を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保
存剤、香料、風味剤、甘味剤等の他の医薬品を医
薬製剤中に含有せしめてもよい。 また上記１，４−ベンゾキノン誘導体を噴霧剤
の形態にする際には、分散剤及び噴射剤としてこ
の分野で公知のものを広く使用でき、分散剤とし
ては例えば大豆レシチン、卵黄レキチン等のレシ
チン類、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等
の脂肪酸、ソルビタントリオレート、ソルビタン
モノオレート等のソルビタン類等が例示できる。
また噴射剤として例えばフレオン11、フレオン
12、フレオン114等の通常不燃性液化ガスを例示
できる。 一般式(1)で表わされる本発明化合物の医薬製剤
中に含有されるべき量としては、特に限定されず
に広範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中１
〜70重量％、好ましくは１〜30重量％である。 上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患
者の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプ
セル剤の場合には経口投与される。また注射剤の
場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の
通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必
要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹
腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与さ
れ、又噴霧剤は口又は鼻より噴霧して気管支へ投
与される。 本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤の投与量
は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患
の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分
である一般式(1)の化合物の量は１日当り体重１Kg
当り約0.005〜10mg、好ましくは0.1〜１mgとする
のがよい。 また本発明の一般式(1)の化合物は、低毒性であ
り、制ガン作用、生体膜安定化作用、ミトコンド
リアの電子伝達増強作用、ホスホジエスラーゼ阻
害作用、降圧作用、心肥大の阻止作用、脳循環改
善作用、脳虚血防護作用、アドレナリン様作用遮
断効果、免疫促進作用、細菌感染防御作用等を有
し、組織代謝賦活剤、降圧剤、心不全治療剤、脳
循環改善剤、鎮痛剤、抗潰瘍剤、利尿剤、免疫調
整剤、抗血栓剤、細菌感染防御増進剤として高血
圧、脳卒中、心不全、免疫不全等の予防及び治療
に有用である。 実施例 以下に参考例、実施例及び薬理試験を示す。 参考例 １ １，４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキ
シメトキシ）ベンゼン10ｇ（0.038モル）をテ
トラヒドロフラン300mlに溶解し、ドライアイ
ス−アセトン浴中で−78℃に冷却する。 sec−ブチルリチウム（1.3Mシクロヘキサン
溶液）35mlを滴下し30分間攪拌する。１，５−
ジブロモペンタン15ml（0.11モル）を滴下し、
次いでヨウ化ナトリウム12ｇとヘキサメチルリ
ン酸トリアミド20mlを加える。室温下に12時間
攪拌を続ける。テトラヒドロフランを減圧下に
除去し、ベンゼン−エーテル（１：１）混合溶
媒1000mlに溶解する。有機層を水200mlで４回、
飽和食塩水200mlで４回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムを加えて脱水する。 溶媒を減圧留去した後シリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（φ8cm×30cm、展開液酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン＝１：４、ワコーゲルｃ−
200）に付し、１−（５−ブロモペント−１−イ
ル）−２，５−ジメトキシ−３，６−ビス（メ
トキシメトキシ）ベンゼン11.24ｇ（収率71.2
％）を得た。以下この化合物を化合物A1と称
する。 化合物A1の物性 性状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.65（1H、ｓ） 5.17（2H、ｓ） 5.02（2H、ｓ） 3.78（6H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 3.52（3H、ｓ） 3.40（2H、ｔ、Ｊ＝6.8Hz） 2.65（2H、brt、Ｊ＝6.8Hz） 1.88（2H、brm） 1.56（4H、brm） 前記参考例１のにおいて１，５−ジブロモ
ペンタンに代えて１，７−ジブロモヘプタン又
は１，９−ジブロモノナンを各々用い同様の方
法により各々１−（７−ブロモヘプト−１−イ
ル）−２，５−ジメトキシ−３，６−ビス（メ
トキシメトキシ）ベンゼン（以下この化合物を
化合物A2と称す）又は１−（９−ブロモノニ−
１−イル）−２，５−ジメトキシ−３，６−ビ
ス（メトキシメトキシ）ベンゼン（以下この化
合物を化合物A3と称する）を得る。 化合物A2の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.65（1H、ｓ） 5.17（2H、ｓ） 5.02（2H、ｓ） 3.79（6H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 3.53（3H、ｓ） 3.40（2H、ｔ、Ｊ＝6.8Hz） 2.67（2H、brt、Ｊ＝6.9Hz） 1.82（2H、brm） 1.2〜1.65（8H、brm） 化合物A3の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.64（1H、ｓ） 5.17（2H、ｓ） 5.02（2H、ｓ） 3.79（6H、ｓ） 3.59（3H、ｓ） 3.53（3H、ｓ） 3.40（2H、ｔ、Ｊ＝6.9Hz） 2.70（2H、brt、Ｊ＝6.9Hz） 1.82（2H、brm） 1.2〜1.7（12H、brm） 参考例 ２ １−ヘキシン1.13mlに無水テトラヒドロフラ
ン20mlを加え、アルゴン気流中−78℃に冷却す
る。ｎ−ブチルリチウム（1.6M、ヘキサン溶
液）4.6mlを滴下し、30分間攪拌を続ける。次
いで参考例１ので得た化合物A12ｇ（5.7ｍ
Ｍ）を５mlの無水テトラヒドロフランに溶解し
た溶液を滴下し、次いでヘキサメチルリン酸ト
リアミド１mlを加える。冷溶をはずし室温下に
４時間攪拌を続けた後テトラヒドロフランを減
圧留去し、ベンゼン−エーテル（１：１）混合
溶媒300mlを加える。有機層を水100mlで４回、
次いで飽和食塩水100mlで４回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濃縮して無色油状物質
１，４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシ
メトキシ）−３−（６−ウンデシン−１−イル）
ベンゼン1.8ｇを得た。以下この化合物を化合
物B1と称す。 化合物B1の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.64（1H、ｓ） 5.17（2H、ｓ） 5.02（2H、ｓ） 3.79（6H、ｓ） 3.59（3H、ｓ） 3.53（3H、ｓ） 2.67（2H、ｔ、Ｊ＝８、１Hz） 2.14（4H、brm） 1.6〜1.35（10H、ｍ） 0.90（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 前記参考例１のにおいて使用される化合物
A1に代えて参考例１ので得た化合物A2又は
化合物A3を用い同様の操作により各々１，４
−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシメトキ
シ）−３−（８−トリデシン−１−イル）ベンゼ
ン（以下これを化合物B2と称す）又は１，４
−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシメトキ
シ）−３−（10−ペンタデシン−１−イル）ベン
ゼン（以下これを化合物B3と称す）を得た。 化合物B2の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.63（1H、ｓ） 5.16（2H、ｓ） 5.01（2H、ｓ） 3.78（6H、ｓ） 3.57（3H、ｓ） 3.52（3H、ｓ） 2.65（2H、brt、Ｊ＝7.8Hz） 2.12（4H、brm） 1.25〜1.65（14H、brm） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 化合物B3の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.63（1H、ｓ） 5.16（2H、ｓ） 5.01（2H、ｓ） 3.78（6H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 3.52（3H、ｓ） 2.65（2H、brt、Ｊ＝7.8Hz） 2.13（4H、brm） 1.25〜1.65（18H、brm） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 参考例 ３ 前記参考例２ので得た化合物B11ｇをメタ
ノール10mlに溶解し、５％（重量）−パラジウ
ムを含む硫酸バリウム−キノリン（１：１）の
混合物40mgを加え、常圧水素気流中、室温で４
時間接触還元を行ない、この反応を高速液体ク
ロマトグラフイー（ODSカラム、80％アセト
ニトリル−水、流速1.5ml／分）で追跡する。
反応終了後、触媒を別し、メタノールを減圧
留去してカラムクロマトグラフイー（メルク社
製ローバーカラム、RP−８、タイプＣ、展開
液70％アセトニトリル水溶液、流速５ml／分）
付し、１，４−ジメトキシ−２，５−ビス（メ
トキシメトキシ）−３−〔（Ｚ）−６−ウンデセン
−１−イル〕ベンゼン0.5ｇを得た。以下この
混合物を化合物C1と称す。 化合物C1の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.64（1H、ｓ） 5.33（2H、ｍ） 5.17（2H、ｓ） 5.02（2H、ｓ） 3.78（6H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 3.53（3H、ｓ） 2.67（2H、brt、Ｊ＝7.3Hz） 2.02（4H、ｍ） 1.55（2H、ｍ） 1.39（4H、ｍ） 1.34（4H、ｍ） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝6.8Hz） 前記参考例３のにおいて化合物B1に代え
て化合物B2又は化合物B3を用いて同様の方法
により１，４−ジメトキシ−２，５−ビス（メ
トキシメトキシ）−３−〔（Ｚ）−８−トリデセン
−１−イル〕ベンゼン（以下化合物C2と称す）
及び１，４−ジメトキシ−２，５−ビス（メト
キシメトキシ）−３−〔（Ｚ）−10−ペタデセン−
１−イル〕ベンセン（以下化合物C3と称す）
を得た。 化合物C2の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.63（1H、ｓ） 5.34（2H、ｍ） 5.17（2H、ｓ） 5.02（2H、ｓ） 3.78（6H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 3.53（3H、ｓ） 2.66（2H、brt、Ｊ＝7.3Hz） 2.01（4H、brm） 1.2〜1.65（14H、brm） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 化合物C3の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.64（1H、ｓ） 5.34（2H、ｍ） 5.17（2H、ｓ） 5.02（2H、ｓ） 3.78（6H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 3.53（3H、ｓ） 2.66（2H、brt、Ｊ＝7.3Hz） 2.01（4H、brm） 1.2〜1.65（18H、brm） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 参考例 ４ アルゴン気流中、無水テトラヒドロフラン
100mlをドライアイス−アセトン浴中で冷却し、
これに乾燥アセチレンガスを１時間通じる。次
いでｎ−ブチルリチウム（1.6M、ｎ−ヘキサ
ン溶液）9.6mlを滴下し、攪拌する。15分後、
前記参考例１ので得た化合物A12ｇを10mlの
無水テトラヒドロフランに溶解した溶液を滴下
し、ヘキサメチルリン酸トリアミド２mlを加え
て、12時間攪拌を続け室温まで昇温する。反応
進行状況は高速液体クロマトグラフイー
（ODSカラム、流出流60％アセトニトリル−
水、流速1.5ml／分）で追跡する。溶媒を減圧
留去し、エーテル：ベンゼン（１：１）混合溶
媒400mlを加え、有機層を水、飽和食塩水で順
次４回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフイー（φ3×10cm）に付し、20％酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンで溶出し、1.71ｇの１，４
−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシメトキ
シ）−３−（６−ヘプチン−１−イル）ベンゼン
を得る。以下この化合物を化合物D1と称す。 化合物D1の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.64（1H、ｓ） 5.16（2H、ｓ） 5.01（2H、ｓ） 3.78（6H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 3.52（3H、ｓ） 2.67（2H、brt、Ｊ＝7.6Hz） 2.19（2H、ｔ、ｄ、J1＝7.0Hz、J2＝2.4Hz） 1.92（1H、ｔ、Ｊ＝2.4Hz） 1.7〜1.4（6H、brm） 前記参考例４のと同様の方法により以下の
化合物を得た。 １，４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキ
シメトキシ）−３−（８−ノニン−１−イル）ベ
ンゼンを得る。以下この化合物を化合物D2と
称す。 化合物D2の物性 PMR δ ppm（CDCl3） 6.63（1H、ｓ） 5.17（2H、ｓ） 5.01（2H、ｓ） 3.78（6H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 3.52（3H、ｓ） 2.66（2H、brt、Ｊ＝7.1Hz） 2.17（2H、ｔ、ｄ、J1＝6.7Hz、J2＝2.6Hz） 1.93（1H、ｔ、Ｊ＝2.6Hz） 1.7〜1.25（10H、brm） １，４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシ
メトキシ）−３−（10−ウンデシン−１−イル）
ベンゼンを得る。以下この化合物を化合物D3
と称す。 化合物D3の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.63（1H、ｓ） 5.17（2H、ｓ） 5.01（2H、ｓ） 3.78（6H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 3.52（3H、ｓ） 2.67（2H、brt、Ｊ＝7.6Hz） 2.17（2H、ｔ、ｄ、J1＝6.7Hz、J2＝2.6Hz） 1.93（1H、ｔ、Ｊ＝2.6Hz） 1.7〜1.25（14H、brm） １，４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキ
シメトキシ）ベンゼン３ｇを無水テトラヒドロ
フランに溶解し、アルゴン気流下ドライアイス
−アセトン浴中で−78℃に冷却する。sec−ブ
チルリチウム（1.3Mシクロヘキサン溶液）
10.7mlを滴下し、攪拌する。30分後１−ブロモ
−４−ノニイン3.54ｇを滴下し、次いでヨウ化
ナトリウム2.1ｇとヘキサメチルリン酸トリア
ミド60mlを加える。室温下に12時間攪拌を続け
る。テトラヒドロフランを減圧下に除去した
後、ベンゼン−エーテル（１：１）混合溶媒
300mlを加える。有機層を水100mlで４回飽和食
塩水100mlで４回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧除去し、シリカゲルカラム
（φ5.5×15.5cm、ワコーゲルc200展開溶出液20
％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）クロマトグラフ
イーに付し無色油状物質である１，４−ジメト
キシ−２，５−ビス（メトキシメトキシ）−３
−（４−ノニン−１−イル）ベンゼン1.4ｇを得
た。以下この化合物を化合物D4と称する。 化合物D4の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.64（1H、ｓ） 5.16（2H、ｓ） 5.01（2H、ｓ） 3.78（6H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 3.52（3H、ｓ） 2.75（2H、brt） 2.22（2H、ｍ） 2.14（2H、ｍ） 1.74（2H、ｍ） 1.43（4H、ｍ） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 実施例 １ 前記参考例３ので得た化合物C1500mgをイ
ソプロパノール−テトラヒドロフラン（１：
１）10mlの混合溶媒に溶解し、室温下、チツ素
気流中、塩化水素20％を含有するイソプロパノ
ール−テトラヒドロフラン（１：１）混合液２
mlを加えて３時間攪拌する。溶媒を浴温20℃以
下にて減圧留去する。これにベンゼン20mlを加
えて再び減圧留去して塩化水素を除去する。メ
タノール20mlに溶解し、微量の重炭化水素ナト
リウムを加え、酸素を通じ１時間攪拌すると溶
液は黄色に変化する。溶媒を減圧留去した後分
取シリカゲル薄層クロマトグラフイー（メルク
社製、F254 厚さ２mm 展開液10％酢酸エチ
ル−ベンゼン）により、２，５−ジメトキシ−
３〔（Ｚ）−６−ウンデセン−１−イル〕−ｐ−ベ
ンゾキノン（以下化合物ａと称す。）320mgを
得た。 化合物ａの物性 性 状 黄色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 5.72（1H、ｓ） 5.34（2H、ｍ） 4.05（3H、ｓ） 3.80（3H、ｓ） 2.43（2H、brt、Ｊ＝7.3Hz） 2.01（4H、brm） 1.35（10H、brm） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 前記実施例１のにおいて化合物C1に代え
て化合物C2又は化合物C3を用いて同様の操作
により、２，５−ジメトキシ−３〔（Ｚ）−８−
トリデセン−１−イル〕−ｐ−ベンゾキノン
（以下化合物ｂと称す。）及び２，５−ジメト
キシ−３〔（Ｚ）−10−ペンタデセン−１−イル〕
−ｐ−ベンゾキノン（以下化合物ｃと称す。）
を得た。 化合物ｂの物性 性 状 黄色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 5.72（1H、ｓ） 5.33（2H、ｍ） 4.04（3H、ｓ） 3.80（3H、ｓ） 2.42（2H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 2.01（4H、ｍ） 1.2〜1.5（14H、brm） 0.86（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 化合物ｃの物性 性 状 黄色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 5.72（1H、ｓ） 5.34（2H、ｍ） 4.04（3H、ｓ） 3.80（3H、ｓ） 2.42（2H、ｔ、Ｊ＝7.6Hz） 2.01（4H、ｍ） 1.2〜1.5（18H） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 実施例 ２ 前記実施例１のにおいて用いられた化合物
C1に代えて前記参考例２ので得た化合物
B1500mgから同様の操作により黄色油状物であ
る２，５−ジメトキシ−３−（６−ウンデシン
−１−イル）−ｐ−ベンゾキノン300mgを得た。
以下この化合物を化合物ａと称す。 化合物ａの物性 性 状 黄色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 5.72（1H、ｓ） 4.05（3H、ｓ） 3.80（3H、ｓ） 2.43（2H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 2.13（4H、ｍ） 1.42（10H、brm） 0.90（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 前記実施例２ので用いた化合物B1に代え
て化合物B2500mgを用いて同様の操作により
２，５−ジメトキ−３−（８−トリデシン−１
−イル）−ｐ−ベンゾキノン310mgの黄色油状物
を得た。以下この化合物を化合物ｂと称す。 化合物ｂの物性 性 状 黄色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 5.72（1H、ｓ） 4.05（3H、ｓ） 3.80（3H、ｓ） 2.43（2H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 2.13（4H、ｍ） 1.5〜1.25（14H、ｍ） 0.90（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 前記実施例２ので用いた化合物B1に代え
て化合物B3500mgを用いて同様の操作により
２，５−ジメトキシ−３−（10−ペンタデシン
−１−イル）−ｐ−ベンゾキノンの黄色油状物
340mgを得た。以下この化合物を化合物ｃと
称す。 化合物ｃの物性 性 状 黄色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 5.72（1H、ｓ） 4.05（3H、ｓ） 3.80（3H、ｓ） 2.42（2H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 2.13（4H、ｍ） 1.5〜1.2（18H、ｍ） 0.90（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 参考例４のにおいて得た化合物D2500mgを
テトラヒドロフラン５mlとプロパノール５mlの
混合溶媒に溶解し、窒素気流下に20％塩化水素
−テトラヒドロフラン−イソプロパノール
（１：１）溶液１mlを加えて室温下攪拌する。
12時間で反応を完結させ、減圧下溶媒を除去し
次いでベンゼン10mlを加え、再び減圧除去す
る。無色油状物２，５−ジメトキシ−３−（８
−ノニン−１−イル）−１，４−ハイドロキノ
ンが得られるが、精製することなく、アセトニ
トリル20mlに溶解し、室温にて酸素を通ずる、
このとき触媒としてCu4Cl4O2（CH3CN）3を共
存させると酸化反応はすみやかに進行し、20分
で反応は終結する。 溶媒を減圧除去し、分取シリカゲル薄層クロ
マトグラフイー（メルク社製 厚さ２mm、10％
酢酸エチル−ベンゼン）により黄色油状物であ
る２，５−ジメトキシ−３−（８−ノニン−１
−イル）−ｐ−ベンゾキノン300mgを得る。以下
この化合物を化合物ｄと称す。 化合物ｄの物性 性 状 黄色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 5.73（1H、ｓ） 4.05（3H、ｓ） 3.86（3H、ｓ） 2.42（2H、brt、Ｊ＝7.8Hz） 2.17（2H、brt、Ｊ＝6.7Hz） 1.94（1H、ｔ、Ｊ＝2.7Hz） 1.7〜1.2（10H、brm） 実施例 ３ 前記実施例１ので得た化合物a27.4mgを
メタノール−THF（３：２）の混合溶媒2.5ml
に溶解し、6N塩酸（0.5ml）を加え室温で3.5時
間攪拌する。次いで水30mlで希釈し、エチルエ
ーテル20mlで３回抽出し、エーテル層は水洗後
飽和食塩水で洗い減圧下濃縮乾固する。次いで
高性能液体クロマトグラフイー（Li Chroprep
Si 60 Size Ａ、メルク社製、溶出溶媒酢酸エ
チル−ヘキサン＝３：７、流速２ml／分）で精
製し、昇華により２−ヒドロキシ−５−メトキ
シ−３−〔（Ｚ）−６−ウンデセン−１−イル〕−
ｐ−ベンゾキノン（以下化合物ａと称す。）
15.9mgを得た。 化合物ａの特性 性 状 橙色結晶 融 点 74〜76℃ PMR δ ppm（CDCl3） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz 1.2〜1.4（8H、ｍ） 1.40（2H、ｍ） 2.01（4H、ｍ） 2.44（2H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 3.87（3H、ｓ） 5.34（2H、ｍ） 5.84（1H、ｓ） 7.21（1H、ｓ） 前記実施例３のにおいて化合物ａに代え
て化合物ｂ又は化合物ｃを用いて同様の操
作により２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−
〔（Ｚ）−８−トリデセン−１−イル〕−ｐ−ベン
ゾキノン（以下化合物ｂと称す。）又は２−
ヒドロキシ−５−メトキシ−３−〔（Ｚ）−10−
ペンタデセン−１−イル〕−ｐ−ベンゾキノン
（以下化合物ｃと称す。）を得た。 化合物ｂの物性 性 状 橙黄色板状晶 融 点 62〜64℃ PMR δ ppm（CDCl3） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.8Hz） 1.2〜1.4（12H、ｍ） 1.45（2H、ｍ） 2.01（4H、ｍ） 2.43（2H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz） 3.85（3H、ｓ） 5.34（2H、ｍ） 5.88（1H、ｓ） 7.22（1H、ｓ） 化合物ｃ物性 性 状 橙色板状晶 融 点 69〜71℃ PMR δ ppm（CDCl3） 7.23（1H、ｓ） 5.84（1H、ｍ） 5.34（2H、ｍ） 3.86（3H、ｓ） 2.43（2H、ｔ、Ｊ＝7.6Hz） 2.01（4H、ｍ） 1.45（2H、ｍ） 1.2〜1.41（16H、ｍ） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 実施例 ４ 前記実施例３のにおいて用いた化合物ａに
代えて前記実施例２ので得た化合物a32.7mg
を用いて同様の操作により橙色結晶の２−ヒドロ
キシ−５−メトキシ−３−（６−ウンデシン−１
−イル）−ｐ−ベンゾキノン10mgを得た。以下こ
の化合物を化合物と称す。 化合物の物性 性 状 橙色結晶 融 点 64〜66℃ PMR δ ppm（CDCl3） 0.90（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 1.3〜1.6（10H、ｍ） 2.14（4H、ｔ、Ｊ＝6.8Hz） 2.47（2H、ｔ、Ｊ＝7.6Hz） 3.88（3H、ｓ） 5.86（1H、ｓ） 7.22（1H、ｓ） 参考例 ５ 前記参考例４ので得た化合物D11.61ｇを無
水テトラヒドトフラン40mlに溶解し、アルゴン
気流中ドライアイス−アセトン浴中で冷却す
る。ｎ−ブチルリチウム（1.6M ヘキサン溶
液）3.42mlを滴下し攪拌する。30分後に前記参
考例１ので得た化合物A12.23ｇを10mlの無水
テトラヒドロフランに溶解し、滴下攪拌する。
ヘキサメチルリン酸トリアミド２mlを滴下し、
12時間で室温まで温度を上げる。溶媒を減圧留
去し、エーテル−ベンゼン（１：１）混合溶媒
400mlを加え有機層を水、飽和食塩水で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減
圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し展開溶出液を20％酢酸エチル−ヘキサ
ンから50％酢酸エチル−ヘキサンまで段階的に
混合比を増して展開溶出すると、２，2′−（６
−ドデシニレン）ビス〔１，４−ジメトキシ−
３，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン〕
2.09ｇを得た。以下この化合物を化合物E1と称
す。 化合物E1の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.63（2H、ｓ） 5.17（4H、ｓ） 5.01（4H、ｓ） 3.78（12H、ｓ） 3.58（6H、ｓ） 3.52（6H、ｓ） 2.67（4H、brt、Ｊ＝7.0Hz） 2.14（4H、brm） 1.65〜1.35（12H、brm） 前記参考例５のと同様の方法により以下の
化合物を得た。 ２，2′−（８−ヘキサデシニレン）ビス〔１，
４−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメト
キシ）ベンゼン〕（以下この化合物を化合物E2
と称す。） 化合物E2の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.64（2H、ｓ） 5.17（4H、ｓ） 5.01（4H、ｓ） 3.78（12H、ｓ） 3.58（6H、ｓ） 3.53（6H、ｓ） 2.66（4H、brt、Ｊ＝8.1Hz） 2.12（4H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 1.6〜1.25（20H、brm） ２，2′−（10−エイコシニレン）ビス〔１，
４−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメ
トキシ）ベンゼン〕以下この化合物を化合物
E3と称す。 化合物E3の物性 性 状 無色油状物質 PMR δ ppm（CDCl3） 6.64（2H、ｓ） 5.17（4H、ｓ） 5.01（4H、ｓ） 3.78（12H、ｓ） 3.58（6H、ｓ） 3.53（6H、ｓ） 2.65（4H、brt、Ｊ＝8.2Hz） 2.13（4H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 1.6〜1.2（28H、brm） 参考例 ６ 参考例５で得た化合物E1、化合物E2、化合物
E3を各々前記実施例１と同様の方法にて以下の
化合物を得た。 ２，2′−（６−ドデシニレン）ビス（３，６−
ジメトキシ−ｐ−ベンゾキノン）以下この化合物
を化合物F1と称す。 化合物F1の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 5.72（2H、ｓ） 4.05（6H、ｓ） 3.79（6H、ｓ） 2.43（4H、brt、Ｊ＝7.0Hz） 2.12（4H、brt、Ｊ＝6.7Hz） 1.65〜1.2（12H、brm） ２，2′−（８−ヘキサデシニレン）ビス（３，
６−ジメトキシ−ｐ−ベンゾキノン）以下この化
合物を化合物F2と称す。 化合物F2の物性 性 状 黄色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 5.72（2H、ｓ） 4.05（6H、ｓ） 3.80（6H、ｓ） 2.42（4H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 2.12（4H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 1.7〜1.2（20H、brm） ２，2′−（10−エイコシニレン）ビス（３，６
−ジメトキシ−ｐ−ベンゾキノン）以下この化合
物を化合物F3と称す。 化合物F3の物性 性 状 黄色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 5.72（2H、ｓ） 4.04（6H、ｓ） 3.80（6H、ｓ） 2.42（4H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 2.12（4H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 1.7〜1.2（28H、brm） 薬理試験 ５−リポキシゲナーゼ阻害剤をJ.Biol.Chem.、
256、4156〜4159、同258、5754〜5758に従い調べ
た。 細胞の調製 ハートレー系モルモツト（体重500〜650ｇ）
に２％カゼインを体重の3/50の容量で腹腔内投
与し、投与後14時間後に放血死させ、3U／ml
のヘパリンを含むダルペツコリン酸緩衝液
（PBS）（−）50mlで腹腔内を洗浄して浸潤細
胞を採取する。細胞の２回ダルペツコPBS
（−）で洗浄後、１ｍＭ CaCl2、5.5ｍＭグル
コースを含むダルペツコPBS（−）に2.5×107
個／mlになるように懸濁する。 酵素反応 上記細胞懸濁液0.2mlに10-5Mインドメサシ
ンを加え、30℃、２分間インキユベーシヨン
後、それぞれの濃度の供試化合物を加え、さら
に２分間インキユベーシヨンする。その後
10μMionophore Ａ 23187（Calbiochem−
Behring.製）、続いて10μM 14C−アラキドン酸
（Amersham社製）を加え、反応を開始する。
３分後0.2Mクエン酸0.1mlを加え反応を停止さ
せ、さらに1.2mlの酢酸エチルを加えて５分間
振盪する。有機層と水層を分離するため
3000rpmで５分間遠心する。上層の有機層１ml
を硫酸ナトリウムを充填したミニカラムに通し
て脱水する。脱水した有機層を窒素気流下で乾
固させる。その残渣を60μの酢酸エチルに溶
解後その全量をTLCプレート（Merck 11845）
に適用する。プレートはエチルエーテル：石油
エーテル：酢酸（50：50：1v／ｖ）の溶媒で
展開し、Ｘ線フイルム（LKB製
Ultrafilm3H）を用いて各代謝産物の位置を確
認する。各画分をかきとり、シンチレーシヨン
バイアルに入れ、シンチレーシヨン（ACS−
、Amersham社製）５mlを加え、液体シン
チレーシヨンカウンターで放射能を測定する。
酵素活性はアラキドン酸の代謝産物〔５−ヒド
ロキシエイコサテトラエノイツク酸（５−
HETE）〕への生成抑制率（％）で示す。なお
この反応系でのノルジヒドログアイアレンチン
酸（NDGA）のIC50は１〜2μMである。結果
を第１表に示す。 【表】 薬理試験 アンダーソン（Int.Archs Allergy appl.
Immunol.、64 249−258、1981）の方法に準じ
てモルモツトを感作したした体重300ｇ前後と雄
性ハートレー系モルモツトに30mg／Kgのシクロフ
オスフアミドを腹腔内投与してその２日後に1μ
ｇオバルブミン（シグマ社製）を10mg水酸化アル
ミニウムのゲルと共に腹腔内投与して感作した。 感作50日目に放血死させたモルモツトから肺を
摘出し20mlのタイロード液で還流後、氷冷タイロ
ード液に入れた。肺実質をマクイルワイン・テイ
ツシユー・チヨツパー（McIwain tissue
chopper）を用いて約２mm角の肺切片とし、氷冷
タイロード液で洗浄した。3.6mlのタイロード液
に400mgの肺切片を浮遊させ、37℃で５分間プレ
インキユベートしてジメチルスルホキシドに溶解
した薬液を4μを加え、５分後に100μｇ／mlオ
バルブミンを0.4ml加えて10分間SRS−Ａを遊離
させた。組織浮遊液を氷冷後ガーゼで過し、
2000rpmで10分間遠心分離して上清を採取した。
上清はバイオアツセイを行うまで−80℃下に凍結
保存した。 上層に含まれるSRS−Ａ及びヒスタミン量をモ
ルモツト回腸片を用いてバイオアツセイした。 一昼夜絶食した体重400〜600ｇの雄性ハートレ
ー系モルモツトから回腸片を摘出し、10-7Mの硫
酸アトロピンを含む32℃で10mlのタイロード液を
入れマグナス管に懸垂した。0.5ｇ負荷での等張
性収縮描記下でヒスタミンに対する反応性が一定
してからバイオアツセイを実施した。 SRS−Ａのバイオアツセイは10-6Mピリラミン
（シグマ社製）存在下における採取上清添加後２
分間に認められる収縮を肺切片由来の粗SRS−Ａ
の標準曲線と比較して行つた。 ヒスタミンのバイオアツセイは上清添加後30秒
間に認められる収縮を用いて行つた。薬物の効果
は溶媒投与のコントロールとして評価した。 結果を第２表に示す。 【表】 【表】 製剤例 １ 化合物ａ 20mg デンプン 130mg マグネシウムステアレート 10mg 乳 糖 40mg計 200mg 常法により１錠中、上記粗成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ２ 化合物ｃ 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg 乳 糖 45mg計 200mg 常法により１錠中、上記粗成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ３ 化合物ａ 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg 乳 糖 45mg計 200mg 常法により１錠中、上記粗成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ４ 化合物 1.0ｇ ソルビタンモノセスキレート 3.0ｇ フレオン11 1.5ｇ フレオン12 3.5ｇ計 9.0ｇ 常法により、１ボンベ中上記粗成物の噴霧剤を
製造した。 製造例 ５ 化合物 1.0ｇ オレイン酸 3.0ｇ フレオン11 1.25ｇ フレオン12 2.5ｇ フレオン114 1.25ｇ計 9.0ｇ 常法により、１ボンベ中上記粗成物の噴霧剤を
製造した。
る。 従来技術 喘息とは、気道過敏性の高い患者が、気道に対
する外界からのアレルゲンや非特異的刺激（寒
冷、乾燥など）によつて血管透過性亢進、気管支
平滑筋収縮、分泌亢進等を惹起し、呼吸困難をお
こす疾病である。現在、該喘息の治療法としては
薬物療法、転地療法、減感作療法、心理療法など
の多角的治療法が行われているが、未だ充分な治
療効果を奏する方法は確立されていない。 現在抗喘息薬としてよく使用されるいるものと
しては、ベータ受容体資源剤、キサンチン剤、ス
テロイド剤、抗ヒスタミン剤、化学伝達物質遊離
抑制剤などがある。これら各種治療薬の喘息に対
する作用メカニズムは尚明確ではないが、一般に
以下の如くであると言われている。即ち、ベータ
受容体刺激剤はアデニルサイクラーゼの酵素活性
を高め、ATPを気管支拡張作用のあるｃ−AMP
に変化させる。キサンチン剤はｃ−AMPを気管
支拡張作用のない5′−AMPに変化させるホスホ
ジエステラーゼの活性阻害作用によつて気管支を
拡張させる。抗ヒスタミン剤はヒスタミンH1受
容体においてヒスタミンと拮抗することにより、
血管透過性亢進による気管支粘膜の浮腫、膨脹を
軽減する。化学伝達物質遊離抑制剤は、マスト細
胞からの化学伝達物質の遊離を抑制することによ
つて喘息発作を抑える。しかしながらこれ等各種
抗喘息薬は各々一長一短があり、いずれも尚充分
な治療効果を奏し得ない現状である。 また、喘息治療に関する研究が進むにつれて、
アラキドン酸誘導体として、喘息の主要な病因物
質と考えられていた遅反応性アナフライキシー物
質（Slow reacting substance of anaphylaxis、
以下「SRS−Ａ」と略す）が同定されるに至つた
〔化学と生物、Vol20、No.11、696−698（1982）、
代謝、Vol18、No.４、（1981）307−317、B.
Samuelsson et al、Prostaglandins、17、785
（1979）、R.C.Murphy et al、Proc.Nat.Acad.
Sci.USA、76、4275（1979）参照〕。 このSRS−Ａによれば、喘息の主症状である血
管透過性亢進による気管支粘膜の浮腫、腫脹、気
管支平滑筋収縮などがみられる（A.C.Peatfield
et al.、Br.J.Pharmacol.、77、391（1982）、M.C.
Polroyde et al.、Agents Actions、11、573
（1981）、Z.Marom et al.、Am.Rev.Respir
Dis.、126、449（1982）参照〕。 発明の目的 本発明者らは、かねてより上記喘息の治療及び
そのための抗喘息薬につき、鋭意研究を重ねてき
たが、その過程において上記SRS−Ａがアラキド
ン酸から合成され、その生合成に５−リポキシゲ
ナーゼが関与しており、該５−リポキシゲナーゼ
の活性を阻害することによつてSRS−Ａの生成が
抑制され、これに起因して喘息の治療が可能とな
るとの着想から、上記５−リポキシゲナーゼ阻害
作用を有する物質につき研究を進めた。その結
果、下記一般式(1)で表わされる１，４−ベンゾキ
ノン誘導体が、所望の５−リポキシゲナーゼ阻害
作用を有する５−リポキシゲナーゼ阻害剤として
有用であり、その利用によればアラキドン酸から
のSRS−Ａの生成が抑制され、該SRS−Ａの生成
に起因する各種の疾患例えば喘息、炎症、アレル
ギー等が予防及び治療できるという新しい知見を
得た。 発明の構成 本発明の１，４−ベンゾキノン誘導体は、文献
未載の新規化合物であつて、下記一般式(1)で表わ
される。 〔式中R1及びR3は同一又は異なつて水素原子又
は低級アルキル基を示す。R2は低級アルキル基、
ＡはC1〜C10のアルキレン基、Ｂは−CH＝CH−
基又は−Ｃ≡Ｃ−基をそれぞれ示す。但しR1が
水素原子又はメチル基、R2がメチル基、Ａが−
（CH2）9−基、Ｂが−CH＝CH−（シス）基である
場合、R3はｎ−ブチル基であつてはならない。
更にR1が水素原子、R2がメチル基である場合、
Ａが−（CH2）7−基、Ｂが−CH＝CH−基且つR3
がｎ−ブチル基、或いはＡが−（CH2）l−基、Ｂ
が−CH＝CH−基、R3が−（CH2）nCH3基且つｌ
＋ｍ＝14であつてはならない。〕 上記一般式(1)において、低級アルキル基として
は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、イソブチ
ル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチ
ル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチ
ルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，２−ジメチルブ
チル、４−メチルペンチル基等を挙げることがで
きる。C1〜C10のアルキレン基としては、例えば
メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタ
メチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカ
メチレン、２−メチルテトラメチレン、３−エチ
ルペンタメチレン基等を挙げることができる。 上記一般式(1)で表わせる１，４−ベンゾキノン
誘導体は、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼ阻
害作用、抗喘息作用等を有し、アラキドン酸５−
リポキシゲナーゼ阻害剤、抗喘息剤として有用で
ある。 本発明の１，４−ベンゾキノン誘導体は、種々
の方法に従い製造されるのが、その好ましい一例
を示せば以下の通りである。 反応行程式− 〔式中R2、R3及びＡは前記に同じ。R1′は低級ア
ルキル基、Ｘはハロゲン原子、Ｅはメトキシメチ
ル基を示す。〕 反応行程式−によれば、一般式(2)の化合物に
ジハロゲン化アルキル(3)を作用させ、次いで得ら
れる一般式(4)の化合物に一般式(5)の化合物を作用
させることにより、一般式(6)のアセチレン誘導体
が得られる。また一般式(2)の化合物にモノハロゲ
ン化アルキニル(7)を作用させることにより、一段
階反応で一般式(6)のアセチレン誘導体を得ること
ができる。 出発原料として用いられる一般式(2)の化合物、
ジハロゲン化アルキル(3)、一般式(5)の化合物及び
モノハロゲン化アルキニル(7)は、いずれも公知の
化合物である。 化合物(2)にジハロゲン化アルキル(3)を作用させ
て化合物(4)を得る反応は、まず化合物(2)を例えば
テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテ
ル類、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン等の飽和炭
化水素類、アンモニア、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド等の有機溶媒、好ましくは無水有機用媒に
溶解し、好ましくは−30〜−100℃に冷却し、次
いでこの溶液に強塩基性化合物を約10分〜３時間
要して滴下することにより、化合物(2)の有機金属
化合物を得る。ここにおいて強塩基性化合物とし
ては、例えばsec−ブチルリチウム、tert−ブチ
ルリチウム、ｎ−ブチルリチウム−Ｎ，Ｎ，N′，
N′−テトラメチルエチレンジアミン等のアルキ
ル金属塩基、水素化ナトリウム、ナトリウム、リ
チウル等のアルカリ金属もしくはアルカリ金属化
合物等を挙げることができ、これらは化合物(2)に
対して少なくとも等モル程度、好ましくは等モル
〜２倍モル程度用いられる。次に上記反応混合物
にジハロゲン化アルキル(3)を化合物(2)に対して少
なくとも等モル程度、好ましくは1.5〜2.0倍モル
量加えることにより、化合物(4)が得られる。該反
応は、室温〜60℃程度、好ましくは室温にて２〜
20時間攪拌することにより行なわれる。この際反
応系内にヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の
アルカリ金属ヨウ化物及び／又はヘキサメチルリ
ン酸トリアミドを存在させることにより、該反応
は有利に進行し、斯くして化合物(4)が収得され
る。 化合物(4)に化合物(5)を作用させることにより一
般式(6)で表わされるアセチレン誘導体を得る反応
は、まず化合物(5)を例えばテトラヒドロンフラ
ン、エチルエーテル等のエーテル類、シクロヘキ
サン、ｎ−ヘキサン等の飽和炭化水素類、アンモ
ニア、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の有機溶
媒、好ましくは無水有機溶媒に溶解し、好ましく
はアルゴン等の不活性ガス気流中、０℃以下に冷
却し、次いでこの溶液に強塩基性化合物を約10分
〜３時間要して滴下、攪拌することにより、化合
物(5)のアルカリ金属化物とする。強塩基性化合物
としては、上記化合物(2)から化合物(4)を得る反応
において用いられる強塩基性化合物をいずれも使
用でき、またその使用量も同様でよい。次に上記
反応混合物に、上記で得られる化合物(4)を上記と
同様の有機溶媒に溶解した溶液を滴下し、室温〜
60℃程度、好ましくは室温にて１〜６時間攪拌す
る。この際反応系内にヘキサメチルリン酸トリア
ミドを存在させることにより、該反応は有利に進
行し、斯くして化合物(6)が収得される。 化合物(2)に化合物(7)を作用させて化合物(6)を得
る反応は、化合物(2)に化合物(3)を作用させて化合
物(4)を得る反応と同様の操作により行なうことが
できる。 反応行程式− 〔式中R1′、R2、R3、Ａ及びＥは前記に同じ。〕 反応行程式−に示すように、化合物(6)を還元
して化合物(9)を得る反応は、適当な触媒の存在下
有機溶媒中にて行なわれる。触媒としては、化合
物(6)中の三重結合を二重結合に還元し得る公知の
触媒を広く使用でき、具体的にはリンドラ−触
媒、パラジウム−硫酸バリウム−キノリン等が例
示できる。有機溶媒としては例えばメタノール、
エタノール等のアルコール類、酢酸エチル等の酢
酸エステル類、テトラヒドロフラン、エチルエー
テル等のエーテル類等が挙げられる。該反応は、
大気圧の水素気流中、０℃〜室温程度にて好適に
進行し、１〜６時間程度で終了する。斯くして化
合物(9)が収得される。 化合物(6)及び化合物(9)の脱メトキシメチル化反
応は、適当な有機溶媒中で化合物(6)又は(9)に酸を
作用させて行なわれる。有機溶媒としては、例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパノール等
のアルコール類、テトラヒドロフラン、エチルエ
ーテル等のエーテル類、シクロヘキサン、ｎ−ヘ
キサン等の飽和炭化水素類、ジクロロメタン、ア
セトニトリル等やこれらの混合溶媒が挙げられ
る。酸としては、従来公知のものを広く使用で
き、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸、酢
酸、フルオロ酢酸、シユウ酸等の有機酸、弗化硼
素、塩化アルミニウム等のルイス酸等を挙げるこ
とができ、これらの酸は化合物(6)又は(9)に対して
少なくとも等モル量程度用いられる。該反応は好
ましくはアルゴンガス、窒素ガス等の不活性ガス
中にて行なわれる。また該反応は、一般には室温
付近にて行なわれ、１〜４時間程度で完結する。
また、化合物(8)を接触還元することにより化合物
(10)とすることもできる。該接触還元には、前記化
合物(6)の接触還元と同様な反応条件を採用でき
る。斯くして化合物(8)及び化合物(10)が収得され
る。 反応行程式− 〔式中R1′、R2、R3及びＡは前記に同じ。〕 反応行程式−に示すように、化合物(8)を参加
して化合物（1a）を得る反応及び化合物(10)を酸
化して化合物（1b）を得る反応は、適当な有機
溶媒中化合物(8)又は化合物(10)に酸化剤を作用させ
ることにより行なわれる。有機溶媒としては前記
脱メトキシメチル化反応に用いられる有機溶媒を
広く使用できる。酸化剤としては緩和な酸化剤で
ある限り公知のものを広く使用でき、例えば空
気、酸素、二酸化マンガン等が挙げられる。該反
応は、室温〜60℃程度、好ましくは室温にて１〜
10時間程度で行なわれる。斯くして本発明化合物
である化合物（1a）、化合物（1b）が製造され
る。 化合物（1a）を加水分解して化合物（1c）を
得る反応及び化合物（1b）を加水分解して化合
物（1d）を得る反応は、適当な有機溶媒中酸を
作用させることにより行なわれる。用いられる有
機溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテル類、
シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン等の飽和炭化水素
類等やこれらの混合溶媒が挙げられる。酸として
は、従来公知のものを広く使用でき、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、フルオロ
酢酸、シユウ酸等の有機酸、弗化硼素、塩化アル
ミニウム等のルイス酸等を挙げることができ、こ
れらの酸は化合物（1a）又は（1b）に対して少
なくとも触媒量程度用いられる。該反応は好まし
くはアルゴンガス、窒素ガス等の不活性ガス中に
て行なわれる。また該反応は、一般には室温付近
にて行なわれ、１〜４時間程度で完結する。斯く
して化合物（1c）、化合物（1d）が製造される。 化合物（1a）の接触還元は、前記化合物(6)の
接触還元と同様の反応条件下に行なうことができ
る。 本発明化合物のうちR3が水素原子である化合
物（以下「化合物（1e）という）は、下記反応行
程式−に示す方法に従い、抗喘息作用を有する
一般式（13）の化合物に誘導することができる。 反応行程式− 〔式中R1、R2、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＥは前記に同じ。
R4は水素原子又は低級アルキル基、R5は低級ア
ルキル基、ＤはC1〜C10のアルキレン基を示す。〕 化合物（1e）と化合物（11）との反応は、前記
化合物(2)と化合物(3)との反応と同様にして行ない
得る。また化合物（12）の脱メトキシメチル化及
びそれに引続く酸化反応は、夫々前記化合物(6)又
は(9)の脱メトキシメチル化、化合物(8)又は(10)の酸
化と同様にして行なうことができる。 上記反応において得られた本発明化合物の単離
はカラムクロマトグラフイー等の通常の分離手段
により行なうことができ、分離カラムとしては例
えばシリカゲル、活性アルミナ、硝酸銀シリカゲ
ル、リン酸カルシウム、活性炭、フロリジル、マ
グネシア、スチレン系ポリマー樹脂、ダウエクス
（DOWEX）イオン交換樹脂、アンバーライト
（Amberlite）イオン交換樹脂、セルロースイオ
ン交換体等のイオン交換樹脂、ゲル濾過用担体等
を例示できる。溶出液としては適当な溶媒、例え
ばｎ−ヘキサン、ベンゼン、ジエチルエーテル、
クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、メタノー
ル、エタノール、水、酢酸水溶液、塩酸水溶液等
を単独で、あるいはこれらの混合溶媒等を挙げる
ことができる。カラムクロマトグラフイーで精製
後、必要に応じて沈澱法、昇華法、溶媒抽出法、
希釈法、再結晶法、高速液体クロマトグラフイ
ー、ガスクロマトグラフイー、液滴向流分配クロ
マトグラフイー、薄層クロマトグラフイー、蒸
留、ゲル濾過等の分離精製手段を利用することが
できる。 本発明化合物は通常一般的な医薬製剤の形態で
用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢
剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製され
る。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的
に応じて選択でき、その代表的なものとして錠
剤、噴霧剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁
剤等）が挙げられる。錠剤の形態に成形する際し
ては、担体としてこの分野で公知ものを広く使用
でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリ
ン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エ
タノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、セラツク、メチルセルロース、リ
ン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カン
テン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステ
アリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩
壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添
加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセ
リン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、
ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示でき
る。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した
錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重錠、多
層錠とすることができる。丸剤の形態に成形する
に際しては、担体として従来公知のものを広く使
用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカ
オ脂、硬化植物油、カオリン、タルク糖の賦形
剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、
エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の
崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に成形するに
際しては、担体として従来公知のものを広く使用
でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げるこ
とができる。注射剤として調製される場合には、
液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であ
るのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の
形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分
野において慣用されているものをすべて使用で
き、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等
を挙げることができる。なお、この場合等張性の
溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖ある
いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよ
く、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等
を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保
存剤、香料、風味剤、甘味剤等の他の医薬品を医
薬製剤中に含有せしめてもよい。 また上記１，４−ベンゾキノン誘導体を噴霧剤
の形態にする際には、分散剤及び噴射剤としてこ
の分野で公知のものを広く使用でき、分散剤とし
ては例えば大豆レシチン、卵黄レキチン等のレシ
チン類、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等
の脂肪酸、ソルビタントリオレート、ソルビタン
モノオレート等のソルビタン類等が例示できる。
また噴射剤として例えばフレオン11、フレオン
12、フレオン114等の通常不燃性液化ガスを例示
できる。 一般式(1)で表わされる本発明化合物の医薬製剤
中に含有されるべき量としては、特に限定されず
に広範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中１
〜70重量％、好ましくは１〜30重量％である。 上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患
者の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプ
セル剤の場合には経口投与される。また注射剤の
場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の
通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必
要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹
腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与さ
れ、又噴霧剤は口又は鼻より噴霧して気管支へ投
与される。 本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤の投与量
は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患
の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分
である一般式(1)の化合物の量は１日当り体重１Kg
当り約0.005〜10mg、好ましくは0.1〜１mgとする
のがよい。 また本発明の一般式(1)の化合物は、低毒性であ
り、制ガン作用、生体膜安定化作用、ミトコンド
リアの電子伝達増強作用、ホスホジエスラーゼ阻
害作用、降圧作用、心肥大の阻止作用、脳循環改
善作用、脳虚血防護作用、アドレナリン様作用遮
断効果、免疫促進作用、細菌感染防御作用等を有
し、組織代謝賦活剤、降圧剤、心不全治療剤、脳
循環改善剤、鎮痛剤、抗潰瘍剤、利尿剤、免疫調
整剤、抗血栓剤、細菌感染防御増進剤として高血
圧、脳卒中、心不全、免疫不全等の予防及び治療
に有用である。 実施例 以下に参考例、実施例及び薬理試験を示す。 参考例 １ １，４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキ
シメトキシ）ベンゼン10ｇ（0.038モル）をテ
トラヒドロフラン300mlに溶解し、ドライアイ
ス−アセトン浴中で−78℃に冷却する。 sec−ブチルリチウム（1.3Mシクロヘキサン
溶液）35mlを滴下し30分間攪拌する。１，５−
ジブロモペンタン15ml（0.11モル）を滴下し、
次いでヨウ化ナトリウム12ｇとヘキサメチルリ
ン酸トリアミド20mlを加える。室温下に12時間
攪拌を続ける。テトラヒドロフランを減圧下に
除去し、ベンゼン−エーテル（１：１）混合溶
媒1000mlに溶解する。有機層を水200mlで４回、
飽和食塩水200mlで４回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムを加えて脱水する。 溶媒を減圧留去した後シリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（φ8cm×30cm、展開液酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン＝１：４、ワコーゲルｃ−
200）に付し、１−（５−ブロモペント−１−イ
ル）−２，５−ジメトキシ−３，６−ビス（メ
トキシメトキシ）ベンゼン11.24ｇ（収率71.2
％）を得た。以下この化合物を化合物A1と称
する。 化合物A1の物性 性状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.65（1H、ｓ） 5.17（2H、ｓ） 5.02（2H、ｓ） 3.78（6H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 3.52（3H、ｓ） 3.40（2H、ｔ、Ｊ＝6.8Hz） 2.65（2H、brt、Ｊ＝6.8Hz） 1.88（2H、brm） 1.56（4H、brm） 前記参考例１のにおいて１，５−ジブロモ
ペンタンに代えて１，７−ジブロモヘプタン又
は１，９−ジブロモノナンを各々用い同様の方
法により各々１−（７−ブロモヘプト−１−イ
ル）−２，５−ジメトキシ−３，６−ビス（メ
トキシメトキシ）ベンゼン（以下この化合物を
化合物A2と称す）又は１−（９−ブロモノニ−
１−イル）−２，５−ジメトキシ−３，６−ビ
ス（メトキシメトキシ）ベンゼン（以下この化
合物を化合物A3と称する）を得る。 化合物A2の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.65（1H、ｓ） 5.17（2H、ｓ） 5.02（2H、ｓ） 3.79（6H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 3.53（3H、ｓ） 3.40（2H、ｔ、Ｊ＝6.8Hz） 2.67（2H、brt、Ｊ＝6.9Hz） 1.82（2H、brm） 1.2〜1.65（8H、brm） 化合物A3の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.64（1H、ｓ） 5.17（2H、ｓ） 5.02（2H、ｓ） 3.79（6H、ｓ） 3.59（3H、ｓ） 3.53（3H、ｓ） 3.40（2H、ｔ、Ｊ＝6.9Hz） 2.70（2H、brt、Ｊ＝6.9Hz） 1.82（2H、brm） 1.2〜1.7（12H、brm） 参考例 ２ １−ヘキシン1.13mlに無水テトラヒドロフラ
ン20mlを加え、アルゴン気流中−78℃に冷却す
る。ｎ−ブチルリチウム（1.6M、ヘキサン溶
液）4.6mlを滴下し、30分間攪拌を続ける。次
いで参考例１ので得た化合物A12ｇ（5.7ｍ
Ｍ）を５mlの無水テトラヒドロフランに溶解し
た溶液を滴下し、次いでヘキサメチルリン酸ト
リアミド１mlを加える。冷溶をはずし室温下に
４時間攪拌を続けた後テトラヒドロフランを減
圧留去し、ベンゼン−エーテル（１：１）混合
溶媒300mlを加える。有機層を水100mlで４回、
次いで飽和食塩水100mlで４回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濃縮して無色油状物質
１，４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシ
メトキシ）−３−（６−ウンデシン−１−イル）
ベンゼン1.8ｇを得た。以下この化合物を化合
物B1と称す。 化合物B1の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.64（1H、ｓ） 5.17（2H、ｓ） 5.02（2H、ｓ） 3.79（6H、ｓ） 3.59（3H、ｓ） 3.53（3H、ｓ） 2.67（2H、ｔ、Ｊ＝８、１Hz） 2.14（4H、brm） 1.6〜1.35（10H、ｍ） 0.90（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 前記参考例１のにおいて使用される化合物
A1に代えて参考例１ので得た化合物A2又は
化合物A3を用い同様の操作により各々１，４
−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシメトキ
シ）−３−（８−トリデシン−１−イル）ベンゼ
ン（以下これを化合物B2と称す）又は１，４
−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシメトキ
シ）−３−（10−ペンタデシン−１−イル）ベン
ゼン（以下これを化合物B3と称す）を得た。 化合物B2の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.63（1H、ｓ） 5.16（2H、ｓ） 5.01（2H、ｓ） 3.78（6H、ｓ） 3.57（3H、ｓ） 3.52（3H、ｓ） 2.65（2H、brt、Ｊ＝7.8Hz） 2.12（4H、brm） 1.25〜1.65（14H、brm） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 化合物B3の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.63（1H、ｓ） 5.16（2H、ｓ） 5.01（2H、ｓ） 3.78（6H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 3.52（3H、ｓ） 2.65（2H、brt、Ｊ＝7.8Hz） 2.13（4H、brm） 1.25〜1.65（18H、brm） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 参考例 ３ 前記参考例２ので得た化合物B11ｇをメタ
ノール10mlに溶解し、５％（重量）−パラジウ
ムを含む硫酸バリウム−キノリン（１：１）の
混合物40mgを加え、常圧水素気流中、室温で４
時間接触還元を行ない、この反応を高速液体ク
ロマトグラフイー（ODSカラム、80％アセト
ニトリル−水、流速1.5ml／分）で追跡する。
反応終了後、触媒を別し、メタノールを減圧
留去してカラムクロマトグラフイー（メルク社
製ローバーカラム、RP−８、タイプＣ、展開
液70％アセトニトリル水溶液、流速５ml／分）
付し、１，４−ジメトキシ−２，５−ビス（メ
トキシメトキシ）−３−〔（Ｚ）−６−ウンデセン
−１−イル〕ベンゼン0.5ｇを得た。以下この
混合物を化合物C1と称す。 化合物C1の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.64（1H、ｓ） 5.33（2H、ｍ） 5.17（2H、ｓ） 5.02（2H、ｓ） 3.78（6H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 3.53（3H、ｓ） 2.67（2H、brt、Ｊ＝7.3Hz） 2.02（4H、ｍ） 1.55（2H、ｍ） 1.39（4H、ｍ） 1.34（4H、ｍ） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝6.8Hz） 前記参考例３のにおいて化合物B1に代え
て化合物B2又は化合物B3を用いて同様の方法
により１，４−ジメトキシ−２，５−ビス（メ
トキシメトキシ）−３−〔（Ｚ）−８−トリデセン
−１−イル〕ベンゼン（以下化合物C2と称す）
及び１，４−ジメトキシ−２，５−ビス（メト
キシメトキシ）−３−〔（Ｚ）−10−ペタデセン−
１−イル〕ベンセン（以下化合物C3と称す）
を得た。 化合物C2の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.63（1H、ｓ） 5.34（2H、ｍ） 5.17（2H、ｓ） 5.02（2H、ｓ） 3.78（6H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 3.53（3H、ｓ） 2.66（2H、brt、Ｊ＝7.3Hz） 2.01（4H、brm） 1.2〜1.65（14H、brm） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 化合物C3の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.64（1H、ｓ） 5.34（2H、ｍ） 5.17（2H、ｓ） 5.02（2H、ｓ） 3.78（6H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 3.53（3H、ｓ） 2.66（2H、brt、Ｊ＝7.3Hz） 2.01（4H、brm） 1.2〜1.65（18H、brm） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 参考例 ４ アルゴン気流中、無水テトラヒドロフラン
100mlをドライアイス−アセトン浴中で冷却し、
これに乾燥アセチレンガスを１時間通じる。次
いでｎ−ブチルリチウム（1.6M、ｎ−ヘキサ
ン溶液）9.6mlを滴下し、攪拌する。15分後、
前記参考例１ので得た化合物A12ｇを10mlの
無水テトラヒドロフランに溶解した溶液を滴下
し、ヘキサメチルリン酸トリアミド２mlを加え
て、12時間攪拌を続け室温まで昇温する。反応
進行状況は高速液体クロマトグラフイー
（ODSカラム、流出流60％アセトニトリル−
水、流速1.5ml／分）で追跡する。溶媒を減圧
留去し、エーテル：ベンゼン（１：１）混合溶
媒400mlを加え、有機層を水、飽和食塩水で順
次４回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフイー（φ3×10cm）に付し、20％酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンで溶出し、1.71ｇの１，４
−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシメトキ
シ）−３−（６−ヘプチン−１−イル）ベンゼン
を得る。以下この化合物を化合物D1と称す。 化合物D1の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.64（1H、ｓ） 5.16（2H、ｓ） 5.01（2H、ｓ） 3.78（6H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 3.52（3H、ｓ） 2.67（2H、brt、Ｊ＝7.6Hz） 2.19（2H、ｔ、ｄ、J1＝7.0Hz、J2＝2.4Hz） 1.92（1H、ｔ、Ｊ＝2.4Hz） 1.7〜1.4（6H、brm） 前記参考例４のと同様の方法により以下の
化合物を得た。 １，４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキ
シメトキシ）−３−（８−ノニン−１−イル）ベ
ンゼンを得る。以下この化合物を化合物D2と
称す。 化合物D2の物性 PMR δ ppm（CDCl3） 6.63（1H、ｓ） 5.17（2H、ｓ） 5.01（2H、ｓ） 3.78（6H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 3.52（3H、ｓ） 2.66（2H、brt、Ｊ＝7.1Hz） 2.17（2H、ｔ、ｄ、J1＝6.7Hz、J2＝2.6Hz） 1.93（1H、ｔ、Ｊ＝2.6Hz） 1.7〜1.25（10H、brm） １，４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシ
メトキシ）−３−（10−ウンデシン−１−イル）
ベンゼンを得る。以下この化合物を化合物D3
と称す。 化合物D3の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.63（1H、ｓ） 5.17（2H、ｓ） 5.01（2H、ｓ） 3.78（6H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 3.52（3H、ｓ） 2.67（2H、brt、Ｊ＝7.6Hz） 2.17（2H、ｔ、ｄ、J1＝6.7Hz、J2＝2.6Hz） 1.93（1H、ｔ、Ｊ＝2.6Hz） 1.7〜1.25（14H、brm） １，４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキ
シメトキシ）ベンゼン３ｇを無水テトラヒドロ
フランに溶解し、アルゴン気流下ドライアイス
−アセトン浴中で−78℃に冷却する。sec−ブ
チルリチウム（1.3Mシクロヘキサン溶液）
10.7mlを滴下し、攪拌する。30分後１−ブロモ
−４−ノニイン3.54ｇを滴下し、次いでヨウ化
ナトリウム2.1ｇとヘキサメチルリン酸トリア
ミド60mlを加える。室温下に12時間攪拌を続け
る。テトラヒドロフランを減圧下に除去した
後、ベンゼン−エーテル（１：１）混合溶媒
300mlを加える。有機層を水100mlで４回飽和食
塩水100mlで４回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧除去し、シリカゲルカラム
（φ5.5×15.5cm、ワコーゲルc200展開溶出液20
％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）クロマトグラフ
イーに付し無色油状物質である１，４−ジメト
キシ−２，５−ビス（メトキシメトキシ）−３
−（４−ノニン−１−イル）ベンゼン1.4ｇを得
た。以下この化合物を化合物D4と称する。 化合物D4の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.64（1H、ｓ） 5.16（2H、ｓ） 5.01（2H、ｓ） 3.78（6H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 3.52（3H、ｓ） 2.75（2H、brt） 2.22（2H、ｍ） 2.14（2H、ｍ） 1.74（2H、ｍ） 1.43（4H、ｍ） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 実施例 １ 前記参考例３ので得た化合物C1500mgをイ
ソプロパノール−テトラヒドロフラン（１：
１）10mlの混合溶媒に溶解し、室温下、チツ素
気流中、塩化水素20％を含有するイソプロパノ
ール−テトラヒドロフラン（１：１）混合液２
mlを加えて３時間攪拌する。溶媒を浴温20℃以
下にて減圧留去する。これにベンゼン20mlを加
えて再び減圧留去して塩化水素を除去する。メ
タノール20mlに溶解し、微量の重炭化水素ナト
リウムを加え、酸素を通じ１時間攪拌すると溶
液は黄色に変化する。溶媒を減圧留去した後分
取シリカゲル薄層クロマトグラフイー（メルク
社製、F254 厚さ２mm 展開液10％酢酸エチ
ル−ベンゼン）により、２，５−ジメトキシ−
３〔（Ｚ）−６−ウンデセン−１−イル〕−ｐ−ベ
ンゾキノン（以下化合物ａと称す。）320mgを
得た。 化合物ａの物性 性 状 黄色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 5.72（1H、ｓ） 5.34（2H、ｍ） 4.05（3H、ｓ） 3.80（3H、ｓ） 2.43（2H、brt、Ｊ＝7.3Hz） 2.01（4H、brm） 1.35（10H、brm） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 前記実施例１のにおいて化合物C1に代え
て化合物C2又は化合物C3を用いて同様の操作
により、２，５−ジメトキシ−３〔（Ｚ）−８−
トリデセン−１−イル〕−ｐ−ベンゾキノン
（以下化合物ｂと称す。）及び２，５−ジメト
キシ−３〔（Ｚ）−10−ペンタデセン−１−イル〕
−ｐ−ベンゾキノン（以下化合物ｃと称す。）
を得た。 化合物ｂの物性 性 状 黄色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 5.72（1H、ｓ） 5.33（2H、ｍ） 4.04（3H、ｓ） 3.80（3H、ｓ） 2.42（2H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 2.01（4H、ｍ） 1.2〜1.5（14H、brm） 0.86（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 化合物ｃの物性 性 状 黄色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 5.72（1H、ｓ） 5.34（2H、ｍ） 4.04（3H、ｓ） 3.80（3H、ｓ） 2.42（2H、ｔ、Ｊ＝7.6Hz） 2.01（4H、ｍ） 1.2〜1.5（18H） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 実施例 ２ 前記実施例１のにおいて用いられた化合物
C1に代えて前記参考例２ので得た化合物
B1500mgから同様の操作により黄色油状物であ
る２，５−ジメトキシ−３−（６−ウンデシン
−１−イル）−ｐ−ベンゾキノン300mgを得た。
以下この化合物を化合物ａと称す。 化合物ａの物性 性 状 黄色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 5.72（1H、ｓ） 4.05（3H、ｓ） 3.80（3H、ｓ） 2.43（2H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 2.13（4H、ｍ） 1.42（10H、brm） 0.90（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 前記実施例２ので用いた化合物B1に代え
て化合物B2500mgを用いて同様の操作により
２，５−ジメトキ−３−（８−トリデシン−１
−イル）−ｐ−ベンゾキノン310mgの黄色油状物
を得た。以下この化合物を化合物ｂと称す。 化合物ｂの物性 性 状 黄色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 5.72（1H、ｓ） 4.05（3H、ｓ） 3.80（3H、ｓ） 2.43（2H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 2.13（4H、ｍ） 1.5〜1.25（14H、ｍ） 0.90（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 前記実施例２ので用いた化合物B1に代え
て化合物B3500mgを用いて同様の操作により
２，５−ジメトキシ−３−（10−ペンタデシン
−１−イル）−ｐ−ベンゾキノンの黄色油状物
340mgを得た。以下この化合物を化合物ｃと
称す。 化合物ｃの物性 性 状 黄色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 5.72（1H、ｓ） 4.05（3H、ｓ） 3.80（3H、ｓ） 2.42（2H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 2.13（4H、ｍ） 1.5〜1.2（18H、ｍ） 0.90（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 参考例４のにおいて得た化合物D2500mgを
テトラヒドロフラン５mlとプロパノール５mlの
混合溶媒に溶解し、窒素気流下に20％塩化水素
−テトラヒドロフラン−イソプロパノール
（１：１）溶液１mlを加えて室温下攪拌する。
12時間で反応を完結させ、減圧下溶媒を除去し
次いでベンゼン10mlを加え、再び減圧除去す
る。無色油状物２，５−ジメトキシ−３−（８
−ノニン−１−イル）−１，４−ハイドロキノ
ンが得られるが、精製することなく、アセトニ
トリル20mlに溶解し、室温にて酸素を通ずる、
このとき触媒としてCu4Cl4O2（CH3CN）3を共
存させると酸化反応はすみやかに進行し、20分
で反応は終結する。 溶媒を減圧除去し、分取シリカゲル薄層クロ
マトグラフイー（メルク社製 厚さ２mm、10％
酢酸エチル−ベンゼン）により黄色油状物であ
る２，５−ジメトキシ−３−（８−ノニン−１
−イル）−ｐ−ベンゾキノン300mgを得る。以下
この化合物を化合物ｄと称す。 化合物ｄの物性 性 状 黄色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 5.73（1H、ｓ） 4.05（3H、ｓ） 3.86（3H、ｓ） 2.42（2H、brt、Ｊ＝7.8Hz） 2.17（2H、brt、Ｊ＝6.7Hz） 1.94（1H、ｔ、Ｊ＝2.7Hz） 1.7〜1.2（10H、brm） 実施例 ３ 前記実施例１ので得た化合物a27.4mgを
メタノール−THF（３：２）の混合溶媒2.5ml
に溶解し、6N塩酸（0.5ml）を加え室温で3.5時
間攪拌する。次いで水30mlで希釈し、エチルエ
ーテル20mlで３回抽出し、エーテル層は水洗後
飽和食塩水で洗い減圧下濃縮乾固する。次いで
高性能液体クロマトグラフイー（Li Chroprep
Si 60 Size Ａ、メルク社製、溶出溶媒酢酸エ
チル−ヘキサン＝３：７、流速２ml／分）で精
製し、昇華により２−ヒドロキシ−５−メトキ
シ−３−〔（Ｚ）−６−ウンデセン−１−イル〕−
ｐ−ベンゾキノン（以下化合物ａと称す。）
15.9mgを得た。 化合物ａの特性 性 状 橙色結晶 融 点 74〜76℃ PMR δ ppm（CDCl3） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz 1.2〜1.4（8H、ｍ） 1.40（2H、ｍ） 2.01（4H、ｍ） 2.44（2H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 3.87（3H、ｓ） 5.34（2H、ｍ） 5.84（1H、ｓ） 7.21（1H、ｓ） 前記実施例３のにおいて化合物ａに代え
て化合物ｂ又は化合物ｃを用いて同様の操
作により２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−
〔（Ｚ）−８−トリデセン−１−イル〕−ｐ−ベン
ゾキノン（以下化合物ｂと称す。）又は２−
ヒドロキシ−５−メトキシ−３−〔（Ｚ）−10−
ペンタデセン−１−イル〕−ｐ−ベンゾキノン
（以下化合物ｃと称す。）を得た。 化合物ｂの物性 性 状 橙黄色板状晶 融 点 62〜64℃ PMR δ ppm（CDCl3） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.8Hz） 1.2〜1.4（12H、ｍ） 1.45（2H、ｍ） 2.01（4H、ｍ） 2.43（2H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz） 3.85（3H、ｓ） 5.34（2H、ｍ） 5.88（1H、ｓ） 7.22（1H、ｓ） 化合物ｃ物性 性 状 橙色板状晶 融 点 69〜71℃ PMR δ ppm（CDCl3） 7.23（1H、ｓ） 5.84（1H、ｍ） 5.34（2H、ｍ） 3.86（3H、ｓ） 2.43（2H、ｔ、Ｊ＝7.6Hz） 2.01（4H、ｍ） 1.45（2H、ｍ） 1.2〜1.41（16H、ｍ） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 実施例 ４ 前記実施例３のにおいて用いた化合物ａに
代えて前記実施例２ので得た化合物a32.7mg
を用いて同様の操作により橙色結晶の２−ヒドロ
キシ−５−メトキシ−３−（６−ウンデシン−１
−イル）−ｐ−ベンゾキノン10mgを得た。以下こ
の化合物を化合物と称す。 化合物の物性 性 状 橙色結晶 融 点 64〜66℃ PMR δ ppm（CDCl3） 0.90（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 1.3〜1.6（10H、ｍ） 2.14（4H、ｔ、Ｊ＝6.8Hz） 2.47（2H、ｔ、Ｊ＝7.6Hz） 3.88（3H、ｓ） 5.86（1H、ｓ） 7.22（1H、ｓ） 参考例 ５ 前記参考例４ので得た化合物D11.61ｇを無
水テトラヒドトフラン40mlに溶解し、アルゴン
気流中ドライアイス−アセトン浴中で冷却す
る。ｎ−ブチルリチウム（1.6M ヘキサン溶
液）3.42mlを滴下し攪拌する。30分後に前記参
考例１ので得た化合物A12.23ｇを10mlの無水
テトラヒドロフランに溶解し、滴下攪拌する。
ヘキサメチルリン酸トリアミド２mlを滴下し、
12時間で室温まで温度を上げる。溶媒を減圧留
去し、エーテル−ベンゼン（１：１）混合溶媒
400mlを加え有機層を水、飽和食塩水で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減
圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し展開溶出液を20％酢酸エチル−ヘキサ
ンから50％酢酸エチル−ヘキサンまで段階的に
混合比を増して展開溶出すると、２，2′−（６
−ドデシニレン）ビス〔１，４−ジメトキシ−
３，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン〕
2.09ｇを得た。以下この化合物を化合物E1と称
す。 化合物E1の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.63（2H、ｓ） 5.17（4H、ｓ） 5.01（4H、ｓ） 3.78（12H、ｓ） 3.58（6H、ｓ） 3.52（6H、ｓ） 2.67（4H、brt、Ｊ＝7.0Hz） 2.14（4H、brm） 1.65〜1.35（12H、brm） 前記参考例５のと同様の方法により以下の
化合物を得た。 ２，2′−（８−ヘキサデシニレン）ビス〔１，
４−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメト
キシ）ベンゼン〕（以下この化合物を化合物E2
と称す。） 化合物E2の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 6.64（2H、ｓ） 5.17（4H、ｓ） 5.01（4H、ｓ） 3.78（12H、ｓ） 3.58（6H、ｓ） 3.53（6H、ｓ） 2.66（4H、brt、Ｊ＝8.1Hz） 2.12（4H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 1.6〜1.25（20H、brm） ２，2′−（10−エイコシニレン）ビス〔１，
４−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメ
トキシ）ベンゼン〕以下この化合物を化合物
E3と称す。 化合物E3の物性 性 状 無色油状物質 PMR δ ppm（CDCl3） 6.64（2H、ｓ） 5.17（4H、ｓ） 5.01（4H、ｓ） 3.78（12H、ｓ） 3.58（6H、ｓ） 3.53（6H、ｓ） 2.65（4H、brt、Ｊ＝8.2Hz） 2.13（4H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 1.6〜1.2（28H、brm） 参考例 ６ 参考例５で得た化合物E1、化合物E2、化合物
E3を各々前記実施例１と同様の方法にて以下の
化合物を得た。 ２，2′−（６−ドデシニレン）ビス（３，６−
ジメトキシ−ｐ−ベンゾキノン）以下この化合物
を化合物F1と称す。 化合物F1の物性 性 状 無色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 5.72（2H、ｓ） 4.05（6H、ｓ） 3.79（6H、ｓ） 2.43（4H、brt、Ｊ＝7.0Hz） 2.12（4H、brt、Ｊ＝6.7Hz） 1.65〜1.2（12H、brm） ２，2′−（８−ヘキサデシニレン）ビス（３，
６−ジメトキシ−ｐ−ベンゾキノン）以下この化
合物を化合物F2と称す。 化合物F2の物性 性 状 黄色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 5.72（2H、ｓ） 4.05（6H、ｓ） 3.80（6H、ｓ） 2.42（4H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 2.12（4H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 1.7〜1.2（20H、brm） ２，2′−（10−エイコシニレン）ビス（３，６
−ジメトキシ−ｐ−ベンゾキノン）以下この化合
物を化合物F3と称す。 化合物F3の物性 性 状 黄色油状物 PMR δ ppm（CDCl3） 5.72（2H、ｓ） 4.04（6H、ｓ） 3.80（6H、ｓ） 2.42（4H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 2.12（4H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） 1.7〜1.2（28H、brm） 薬理試験 ５−リポキシゲナーゼ阻害剤をJ.Biol.Chem.、
256、4156〜4159、同258、5754〜5758に従い調べ
た。 細胞の調製 ハートレー系モルモツト（体重500〜650ｇ）
に２％カゼインを体重の3/50の容量で腹腔内投
与し、投与後14時間後に放血死させ、3U／ml
のヘパリンを含むダルペツコリン酸緩衝液
（PBS）（−）50mlで腹腔内を洗浄して浸潤細
胞を採取する。細胞の２回ダルペツコPBS
（−）で洗浄後、１ｍＭ CaCl2、5.5ｍＭグル
コースを含むダルペツコPBS（−）に2.5×107
個／mlになるように懸濁する。 酵素反応 上記細胞懸濁液0.2mlに10-5Mインドメサシ
ンを加え、30℃、２分間インキユベーシヨン
後、それぞれの濃度の供試化合物を加え、さら
に２分間インキユベーシヨンする。その後
10μMionophore Ａ 23187（Calbiochem−
Behring.製）、続いて10μM 14C−アラキドン酸
（Amersham社製）を加え、反応を開始する。
３分後0.2Mクエン酸0.1mlを加え反応を停止さ
せ、さらに1.2mlの酢酸エチルを加えて５分間
振盪する。有機層と水層を分離するため
3000rpmで５分間遠心する。上層の有機層１ml
を硫酸ナトリウムを充填したミニカラムに通し
て脱水する。脱水した有機層を窒素気流下で乾
固させる。その残渣を60μの酢酸エチルに溶
解後その全量をTLCプレート（Merck 11845）
に適用する。プレートはエチルエーテル：石油
エーテル：酢酸（50：50：1v／ｖ）の溶媒で
展開し、Ｘ線フイルム（LKB製
Ultrafilm3H）を用いて各代謝産物の位置を確
認する。各画分をかきとり、シンチレーシヨン
バイアルに入れ、シンチレーシヨン（ACS−
、Amersham社製）５mlを加え、液体シン
チレーシヨンカウンターで放射能を測定する。
酵素活性はアラキドン酸の代謝産物〔５−ヒド
ロキシエイコサテトラエノイツク酸（５−
HETE）〕への生成抑制率（％）で示す。なお
この反応系でのノルジヒドログアイアレンチン
酸（NDGA）のIC50は１〜2μMである。結果
を第１表に示す。 【表】 薬理試験 アンダーソン（Int.Archs Allergy appl.
Immunol.、64 249−258、1981）の方法に準じ
てモルモツトを感作したした体重300ｇ前後と雄
性ハートレー系モルモツトに30mg／Kgのシクロフ
オスフアミドを腹腔内投与してその２日後に1μ
ｇオバルブミン（シグマ社製）を10mg水酸化アル
ミニウムのゲルと共に腹腔内投与して感作した。 感作50日目に放血死させたモルモツトから肺を
摘出し20mlのタイロード液で還流後、氷冷タイロ
ード液に入れた。肺実質をマクイルワイン・テイ
ツシユー・チヨツパー（McIwain tissue
chopper）を用いて約２mm角の肺切片とし、氷冷
タイロード液で洗浄した。3.6mlのタイロード液
に400mgの肺切片を浮遊させ、37℃で５分間プレ
インキユベートしてジメチルスルホキシドに溶解
した薬液を4μを加え、５分後に100μｇ／mlオ
バルブミンを0.4ml加えて10分間SRS−Ａを遊離
させた。組織浮遊液を氷冷後ガーゼで過し、
2000rpmで10分間遠心分離して上清を採取した。
上清はバイオアツセイを行うまで−80℃下に凍結
保存した。 上層に含まれるSRS−Ａ及びヒスタミン量をモ
ルモツト回腸片を用いてバイオアツセイした。 一昼夜絶食した体重400〜600ｇの雄性ハートレ
ー系モルモツトから回腸片を摘出し、10-7Mの硫
酸アトロピンを含む32℃で10mlのタイロード液を
入れマグナス管に懸垂した。0.5ｇ負荷での等張
性収縮描記下でヒスタミンに対する反応性が一定
してからバイオアツセイを実施した。 SRS−Ａのバイオアツセイは10-6Mピリラミン
（シグマ社製）存在下における採取上清添加後２
分間に認められる収縮を肺切片由来の粗SRS−Ａ
の標準曲線と比較して行つた。 ヒスタミンのバイオアツセイは上清添加後30秒
間に認められる収縮を用いて行つた。薬物の効果
は溶媒投与のコントロールとして評価した。 結果を第２表に示す。 【表】 【表】 製剤例 １ 化合物ａ 20mg デンプン 130mg マグネシウムステアレート 10mg 乳 糖 40mg計 200mg 常法により１錠中、上記粗成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ２ 化合物ｃ 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg 乳 糖 45mg計 200mg 常法により１錠中、上記粗成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ３ 化合物ａ 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg 乳 糖 45mg計 200mg 常法により１錠中、上記粗成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ４ 化合物 1.0ｇ ソルビタンモノセスキレート 3.0ｇ フレオン11 1.5ｇ フレオン12 3.5ｇ計 9.0ｇ 常法により、１ボンベ中上記粗成物の噴霧剤を
製造した。 製造例 ５ 化合物 1.0ｇ オレイン酸 3.0ｇ フレオン11 1.25ｇ フレオン12 2.5ｇ フレオン114 1.25ｇ計 9.0ｇ 常法により、１ボンベ中上記粗成物の噴霧剤を
製造した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中R1及びR3は同一又は異なつて水素原子又
は低級アルキル基を示す。R2は低級アルキル基、
ＡはC1〜C10のアルキレン基、Ｂは−CH＝CH−
基又は−Ｃ≡Ｃ−基をそれぞれ示す。但しR1が
水素原子又はメチル基、R2がメチル基、Ａが−
（CH2）9−基、Ｂが−CH≡CH−（シス）基である
場合、R3はｎ−ブチル基であつてはならない。
更にR1が水素原子、R2がメチル基である場合、
Ａが−（CH2）7−基、Ｂが−CH＝CH−基且つR3
がｎ−ブチル基、或いはＡが−（CH2）l−基、Ｂ
が−CH＝CH−基、R3が−（CH2）nCH3基且つｌ
＋ｍ＝14であつてはならない。］
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14487684A JPS6124536A (ja) | 1984-07-11 | 1984-07-11 | １，４−ベンゾキノン誘導体 |
| ES85539878A ES8702330A1 (es) | 1984-01-26 | 1985-01-25 | Un procedimiento para preparar un derivado de 1,4-benzoquinona. |
| EP85100789A EP0151995B1 (en) | 1984-01-26 | 1985-01-25 | Novel 1,4-benzoquinone derivatives and benzene derivatives, and process for preparing the same |
| DK34185A DK34185A (da) | 1984-01-26 | 1985-01-25 | 1,4-benzoquinon-derivater og benzen-derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af saadanne derivater |
| DE8585100789T DE3586910T2 (de) | 1984-01-26 | 1985-01-25 | 1,4-benzochinon-derivate und benzol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
| KR1019850000496A KR910007075B1 (ko) | 1984-01-26 | 1985-01-26 | 1,4-벤조퀴논 유도체의 제조방법 |
| US07/439,002 US5220042A (en) | 1984-01-26 | 1989-11-21 | 1,4-benzoquinone derivatives and benzene derivatives, and process for preparing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14487684A JPS6124536A (ja) | 1984-07-11 | 1984-07-11 | １，４−ベンゾキノン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6124536A JPS6124536A (ja) | 1986-02-03 |
| JPH0481575B2 true JPH0481575B2 (ja) | 1992-12-24 |
Family
ID=15372435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14487684A Granted JPS6124536A (ja) | 1984-01-26 | 1984-07-11 | １，４−ベンゾキノン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6124536A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5189038A (en) * | 1990-09-07 | 1993-02-23 | G. D. Searle And Co. | Method of stimulating superoxide generation |
| US5082854A (en) * | 1990-09-07 | 1992-01-21 | G. D. Searle & Co. | Method of stimulating superoxide generation |
| JP4939481B2 (ja) * | 2008-05-22 | 2012-05-23 | 本田技研工業株式会社 | 遠心クラッチ |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6075442A (ja) * | 1983-09-30 | 1985-04-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | １，４−ベンゾキノン誘導体 |
-
1984
- 1984-07-11 JP JP14487684A patent/JPS6124536A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6124536A (ja) | 1986-02-03 |
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