JPS63501288A

JPS63501288A - １，４−ナフタレンジオ−ルおよび１，４−ヒドロキノン誘導体

Info

Publication number: JPS63501288A
Application number: JP61504822A
Authority: JP
Inventors: バンデイ，ゴードン・エル; リン，チユー‐ホン
Original assignee: ジ・アップジョン・カンパニ−
Priority date: 1985-09-20
Filing date: 1986-09-05
Publication date: 1988-05-19
Also published as: WO1987001698A3; WO1987001698A2; US4851586A; EP0246245A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１．４−ナフタレンジオールおよび１，４−ヒドロキノン誘導体、　本発明の新規な１，４−ナフタレンジオールおよび１゜４−ヒドロキノン化合物は５−リポキシゲナーゼおよびロイコトリエン抑制物質であり、かかる化合物は気管支喘息、気管支炎、気管支拡張症、肺炎および気腫の如き気管支収縮をひき起こす疾患を治療するのに有用である。本発明の化合物のうちいくつかは種々の程度のトロンボキサンＡ２シンセターゼ抑制活性および／またはシクロオキシゲナーゼ抑制活性も同様に示す。

喘息、気管支炎、気管支拡張症、肺炎および気腫の如き意図した適用の多くについては、３種の抑制効果の組合せが意図した適用のいくつかに対して望ましいものかも知れない。

ロイコトリエンはりボキシゲナーゼの作用によりアラキドン酸から得られる不飽和脂肪酸化合物の一種である。例えば、サムエＪレソン（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ　）　、）レンズ・イン・ファルマコロジカル・サイエンシズ（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　）、５　：　２２７　（１９８０）　；およびサムエルランら（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　）　、アニュアル・レビュー・オブ・バイオケミストリー（Ａｎｎｕ、　Ｒｅｖ、。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　）、４７　：　９９７〜１０２９　（１９７８）　参照。ロイコトリエン命名法の記載については、サムエルランら（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　）、プロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓｔａ−ｇｌａｎｄｉｎｓ　）、１９　：　６４５　（１９８０）参照。

ロイコトリエンはヒトの気管支のすぐれた収縮物質であることが判明している。

すなわち、ある種のロイコトリエンはアナフィラキシ−の遅反応性物１（ＳＲＳ −Ａ）の作用のメディエータである。例えば、ダーレン（Ｄｈａｌｅｎ　）、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ　）、２８８　：　４８４　（１９８０）　参照。従ってこれらの化合物はヒトにおける気管支収縮の重要なメディエータである。

即時型過敏症および他の病理学的疾患における作用物質としてのロイコトリエンの役割により、ロイコトリエン拮抗物質およびロイコトリエン抑制物質の生谷成への研究の途が開かれた。例えば、コレイら（Ｃｏｒｅｙｅｔ　ａｌ、　）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、　）、２１　：　４２４３　（１９８０）参照。

ロイコトリエン、特にロイコトリエンＣ（ＬＴＣ４）およびロイコトリエンＤ（ＬＴＤ４）はすぐれた粘液分泌促進薬であることが示されている。粘膜下組織腺および上皮細胞の表面から分泌された粘液は水と結びついて気道分泌物の一部を形成する。健康な状態では、気道における粘液分泌はヒトで１日当たり約５０ないし１５０−である。しかし粘液の過剰生産は多くの肺疾患の重要な特徴である。例えば、慢性気管支炎においては粘液の流出は４倍に増加する。患者がこの過剰生産を処理する能力に欠けると、慢性気管支炎、喘息および粘液のコンシスチンシーまたばクリアランスに欠点がある嚢胞性線維症の如き気道の病理学的疾患に至る。従って粘液の過剰分泌を調節することは医学上望ましい（ジエイ・シイ −・ウィドディコウベ（Ｊ、Ｇ、　Ｗｉｄｄｉｃｏｂｅ）、ブリティッシュ・メディカル・ブレチン（Ｂｒ１ｔ。

Ｍｅｄ、　Ｂｕｌｌ。）、３４．５７〜３１　（１９７８）　）。歴史的には、根源たる原因の調節なくして徴候を治療しようとする試みがなされてきた。例えば、粘液溶解剤、溶液を含有するアセチルシスティン、ならびにヨウ素化合物が用いられてきた。また、公知の薬剤はこの疾患状態における粘液のコンシスチンシーを調節することができないので、抗生物質が嚢胞性線維症における感染を治療するのに用いられている。ＬＴＣ４およＬＴＤ４は共にｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるヒト気道からの〔ゼット・マロンら（Ｚ、　Ｍａｒｏｎ　ｅｔ　ａｌ　、　）、アメリカ７・Ｌ／ｌ：’、：Ｌ−−７１−フ・レスビラタリ・ディシーズ（Ａｍ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐｉｒ、　Ｄｉｓ、　）、１２６．４４９〜４５１　（１９８２）　；ニス・ジェイ・コウルズら（Ｓ、　Ｊ、　Ｃｏ１ｅｓ　ｅｔ　ａｔ、　）、プロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　）、２５．１５５〜１７０　（１９８３））、およびｉｎ　ｖｉｖｏにおけるイヌの気管からの〔エイチ・シイ・ジョンスンら（Ｈ，Ｇ、　ＪｏｈｎｓＯｎ　ｅｔ　ａｌ、　）　、インターナショナル・ジャーナル・オブ・イミュノファルマコロジー（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、５．１７８　（１９８３）；エイチ・シイ・ジョンスンら（Ｈ，Ｇ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　）、プロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　）、２５．２３７〜２４３　（１９８３）　）粘液の放出を増加させる。アラキドン酸、代謝産物またはアラキドン酸、モノヒドロキシ−エイコサテトラエン酸、およびプロスタグランジンもヒト気道から粘液を放出させる（ゼット・マロンら（Ｚ、　Ｍａｒｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　）、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベステイゲイション（Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　）、６７．１６９５〜１７０２　（１９８１）　）。ＬＴＣ４はネコにおいてｉｎ　ｖｉｖ。

で粘液放出を刺激するのに効果的であったが、ネコ気道組織においてｉｎ　ｖｉｔｒｏでは効果的でなかった（エイ・シイ・ビートフィールドら（Ａ、　Ｃ，Ｐｅａｔｆｉｅｌｄ　ｅｔ　ａｔ、　）、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジ−（Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　）、７７．３９１〜３９３　（１９８２））。

ジエイ・エイチ・シェルハマーら（Ｊ、Ｈ，Ｓｈｅｌｈａｍｅｒ　ｅｔａｔ、）、チェスト（Ｃｈｅｓｔ、　）、８１．３６ｓ　（１９８２）は、気道によりｉｎ　ｖｉｔｒｏでつくられたりポキシゲナーゼ産生物が増大した粘液放出の原因であろうと示唆できる証拠の本質を要約している。

オウ・クロムウェルら（０，Ｃｒｏｍｗｅｌｌ　ｅｔ　ａｌ、　）　Ｃザ・ランセット（Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ　）、７月２５日、１９８１年、１６４〜１６５頁〕は嚢胞性線維症患者の痰中のＬＴＢ４およびＬＴＤ４を同定し、それより、リポキシゲナーゼ経路の抑制物質はかかる患者における気道閉塞を回復させることができると推測した。

ティ・アーメドら（Ｔ、　Ａｈｒｒ）ｅｄ　ｅｔ　ａｌ、　）　Ｃアメリカン・レビュー・オブ・レスピラタリ・ディシーズ（Ａｍ、　Ｒｅｖ。

Ｒｅ５ｐｉｒ、　Ｄｉｓ、　）、１２４．１１０〜１１’４　（１９８１）は、ＦＰＬ５５７１２、ＬＴＣ４拮抗物質は抗原攻撃に先立って投与されると気管支喘息の病歴を有する患者において気管粘液速度を低下させるのに効果的であることを証明したが、ＦＰＬ５５７１２の臨床的意義は証明されるべく残つたままであると結論した。

哺乳動物代謝において、アラキドン酸は１２−リポキシゲナーゼの作用により１２−・Ｌ−ヒドロペルオキシ−５，８，１０，１４−エイコサテトラエン酸に変換される。ハンベルグら（Ｈａｍｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ　、　）、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　）、７１　：　３４００〜３４０４（１９７４）参照。同様に、５−リポキシゲナーゼはアラキドン酸を５−３−ヒドロペルオキシ−６，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸に変換する。かくして、リポキシゲナーゼの作用を抑制する剤は、リポキシゲナーゼ産生物に伴う不運な疾患を治療または予防するのに有用である。

従ってリポキシゲナーゼ、の作用を抑制する化合物は、多形核白血球が炎症部位に移動するのを防ぐのが望ましい炎症疾患の治療に有用である。それらは、また、喘息の治療に有用である。

米国特許第４３８８３１２号は５Ｒ３−Ａ（アナフィラキシ−の遅反応性物質）の抑制作用を有するベンゾキノンおよびベンゾ−ヒドロキノンを開示している。

米国特許第４４０７７５７号は細胞のりゾゾーム膜に対する作用および生理学的宿主防御コントロール活性を有するアラルキルカルボン酸化合物を開示している。これらの患者についてのさらなる参考文献はヨーロッパ特許第３８１６０号および第１２４３７９号；日本国特許第１８４０１８３７９号を包含する。

エム・シライシおよびニス・テラオ（Ｍ、　５ｈｉｒａｉｓｈｉａｎｄ　Ｓ、　Ｔｅｒａｏ　）　Ｃジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランスＩ　（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　Ｉ　）、１５９１〜１５９９（１９８３）　）は３ −（１２−ヒドロキシドデカ−５，１０−シイニル）−１，４−ジメトキシ−２ −メチルナフタレンを包含する側鎖にアルケニルおよびアルキニル基を有する一連のキノンおよびナフタレン誘導体を開示している。２−　（１２−ヒドロキシドデカ−５，１０−シイニル−３，５，６−ドリメチルー１．４−ベンゾキノンの如きキノン誘導体はアラキドン酸からのロイコトリエンおよび５−ＨＥＴＥの形成の抑制物質であることが見い出された。

ティ・ヨシモトら（Ｔ、　Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏ　ｅｔ　ａｌ、）　Ｃビオシミ力・工・ビオフィジ力・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ａｃｔａ、　）、７１３　：　４７０　（１９８２）　：］　；ワイ・アクタら（Ｙ。

Ａｓｈｉｄａ　ｅｔ　ａｌ、　）、プロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）、２６　：　９５５　（１９８３）　）、ケイ・オーウチら（Ｋ、　０ｈｕｃｈｉｅｔ　ａｌ、　）　Ｃプロスタグランジンズ、ロイコトリエンズ・アンド・メデイスン（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　）、１２　：　１７５　（１９８３）　：）　；　およびエム・シライシらＣＭ、　５ｈｉｒａｉｓｈｉ　ｅｔ　ａｌ、　）　（ジャーナ／Ｌ／−オブ・ファルマコビオデイン（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏｄｙｎ　）、７：５−９５　（１９８４）　）　；ニス・ヤマモトら（Ｓ、　Ｙａｍａｍｏｔ。

ｅｔ　ａｌ、　）、ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル−イミュノロジ−（Ｊ、　ＡＩｌｅｒｇｙ　Ｃ１１ｎ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ。

）、７４　：　３４９　（１９８４）　］はタケダ（Ｔａｋｅｄａ　）のジインＡＡ−８６１（２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，１０−シイニル）−３，５，６゜−トリメチル−１，４−ベンゾキノン）が調べた化合物のうち最もすぐれかつ特異的なロイコトリエンの生合成の抑制物質の１つであることを見い出した。

当該分野における他の特許はベンゾキノン環系に制限されている：エーザイ（Ｅｉｓａｉｉ　）　ＫＫ・・・日本国特許第Ｊ８４０３８２０４号ないし第Ｊ８４０３８２０６号および第Ｊ８４０２５７９２号；日清製粉ＫＫ・・・日本国特許第Ｊ８４０３０６９０号。

ダーウエント・ペイシック・アブストラクト（ＤｅｒｗｅｎｔＢａｓｉｃ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　）、受入れ番号９２１０Ｄは心筋および大脳組織障害を治療するのに有用な置換フェノン、キノンおよびベンゼン化合物を開示している。

ダーウエント・ペイシック・アブストラクト（ＤｅｒｗｅｎｔＢａｓｉｃ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　）、受入れ番号７３６５０Ｅおよび７８０９０Ｅはキノン化合物を投与することによりアナフィラキシ−の遅反応性物質によってひき起こされる疾患を治療することを開示している。

ダーウエント・ペイシック・アブストラクト（ＤｅｒｗｅｎｔＢａｓｉｃ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　）、受入れ番号６２１３０には心筋梗塞およびアテローム硬化症の如き疾患の治療に用いる冠血管拡張剤キノン化合物を開示している。

ダーウエント・ペイシック・アブストラクト（ＤｅｒｗｅｎｔＢａｓｉｃ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　）、受入れ番号８３−７８９９７８．８３−８２３２６１および８３−８２３２６２はジメトキシ−メチル−ヒドロキシまたはカルボニル−アルキルベンゾキノン誘導体を開示している。

ダーウエント・ペイシック・アブストラクト（ＤｅｒｗｅｎｔＢａｓｉｃ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　）、受入れ番号８３−８０２６９２はプロト−コラーゲン−プロリンヒドロキシラーゼおよび５−リポキシダーゼの抑制物質として有用な２，３．５−）リー置換−６−メチルー１．４−ベンゾキノン誘導体を開示している。

ダーウエント・ペイシック・アスパラギン（ＤｅｒｗｅｎｔＢａｓｉｃ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　）、受入れ番号８４−０５２３９８および８４−０７７０７７は抗喘息、抗アレルギーおよび抗アテローム硬化症活性を有する（ヒドロ）キノン化合物を開示している。

ダーウエント・ペイシック・アブストラクト（ＤｅｒｗｅｎｔＢａｓｉｃ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　）、受入れ番号８４−１０８９７７号は動物の組織線維症を抑制するのに有用な６．８−ジヒドロキシ−７−メチル−１，４−ナフトキノン誘導体している。

ダーウエント・ペイシック・アブストラクト（ＤｅｒｗｅｎｔＢａｓｉｃ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　）、受入れ番号８４−２７７６０５は、例えば脂肪に対する酸化防止作用、免疫調節およびホスホシエステラーーｔ’抑制活性を有する新規な２．３−ジメトキシ−５−メチル−ヒドロキノンおよび／または４種の硫酸塩誘導体を開示している。

ダーウエント・ペイシック・アブストラクト（ＤｅｒｗｅｎｔＢａｓｉｃ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　）、受入れ番号８３−４４３６６Ｋ　はビタミン／に化合物を製造するにおいて中間体として有用である新規なナフトキノン誘導体を開示している。

ダーウエント・ペイシック・アブストラクト（ＤｅｒｗｅｎｌＢａｓｉｃ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　）、受入れ番号８５−１３８９８９は５Ｒ３−Ａ抑制物質として有用である１、４−ベンゾキノン誘導体を開示している。

発明の要約本発明は：（１）式１、■、■または■：〔式中、Ｒ１は（ａ）水素、（ｂ）　−Ｃ（０）　−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（ｃ）アミノ酸の残基、（ｄ）アミノ酸の側鎖、（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）、−〇（ｏ）−〇Ｒ３−１（ｆ）シスオよび）　ラフ　ス−Ｃ（０）　−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（０）−０Ｒ３、（ｇｌ−ベンゾイル− ＣＯ２Ｒ３、（ｈ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（ｉ）トリメチルシリル、（ｊｌ　ｔ−ブチルジメチルシリル、または（ｋ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；ここに、Ｒ３は水素、（Ｃニー０４）アルキルまたは薬理学上許容されるカチオン、ｑは包括的にθ〜８、ｎは包括的にθ〜４；Ｒ２は（ａ）−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）、−Ｘ、、（ｂ）−０Ｈ。

（ｃｌテトラヒドロピラン−２−イルオキシ、（ｄ）　−ＣＨｏ　。

（ｅ）　−ＣＨ＝　ＣＲ２、（ｆ）ハロ、または（ｇｌ水素；ここに、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−１または−Ｃ＝＝Ｃ−１Ｘ１は −ＣＨ２０Ｒ１、ＣＯ２Ｒ３または−ＣＨ２−ハロ、ここにハロは塩素、臭素またはヨウ素、ｍは包、括的に１〜５、およびｐは包括的に０〜３；ただし、（１）Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ２である場合、ｎは１およびＲ１は水素またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル；および（２）ｎがＯである場合、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２およびＲ２は水素である〕を有する化合物：（２）請求の範囲第１項の化合物の製法；（３）式２−（１１−ヒドロキシウンデカ−４，９−シイニル）−１−ヒドロキシ−４−メトキシナフタレンを有する請求の範囲第１項の化合物を製造するにおいて用いる中間体；（４）５−リポキシゲナーゼおよびロイコトリエン生合成を抑制する化合物工、 ■、■および■の治療用使用；および（５）化合物工、■、■および■の抗炎症剤としての治療用使用を提供するものである。

接頭辞Ｃ□−０４アルキルは包括的に１〜４個の炭素原字のアルキルをいい、メチル、エチル、プロピル、およびブチルならびにその異性体形を意味する。

「アミノ酸の残基」および「アミノ酸の側鎖」なる語！；ｔ、各々、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、インロイシン、フェニルアラニン、リジン、プロリン、トリプトファン、メチオニン、セリン、スレオニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、オルニチン、およびヒスチジンの如き天然に生じる酸、ならびにそれらの合成誘導体を包含する普通に入手可能なすべてのアミノ酸を含むようにＲ８が選択されるような酸の脱ヒドロキシ形（−Ｃ（０）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒｏ）および脱カルボキシ形を意味する。これらの化合物はＬまたはＤ（１て立体配置であってよく、当業者によく知られて容易に八入手できる。

薬理学上許容される塩はＲ３が薬理学上許容される金属カチオンであるような化合物である。他の金属、例えばアルミニウム、亜鉛、および鉄のカチオン形ならびに第一級、第二級、または第三級アミンが包含されるが、特に好ましい金属カチオンはアルカリ金属、例えばリチウ”ム、ナトリウム、およびカリウム、ならびにアルカリ土類金属、例えばマグネシウムおよびカルシウム由来のカチオンである。適当なアミンの例はメチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、デシルアミン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロチルアミン、シクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フェニルエチルアミン、β−フェニルエチルアミン、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、および１８個までの炭素原子を含有するおよび約１８個の炭素原子を包含する同様の脂肪族、脂環式、アリールアルキルアミン、ならびに複素環アミン、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、およびそれらの低級アルキル誘導体、例えば１−メチルピペリジン、４−エチルモルホリン、１−イソプロピルピロリジン、２−メチルピロリジン、１．４−ジメチルピペラジン、２−メチルピペリジン等、ならびに水溶性もしくは親水性基を含有するアミン、例えばモノ−、ジー、およびトリエタノールアミン、エチルジェタノールアミン、Ｎ−ブチルエタノールアミン、２−アミノ−１−ブクノール、２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル −１−プロパツール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−フェニルエタノールアミン、Ｎ　−（ｐ−ｔｅｒｔ−Ｃアミル〕フェニル）ジェタノールアミンガラクトアミン、Ｎ−メチルピリジン、Ｎ−メチルグルコサミン、である。さらに、有用なアミン塩は塩基性アミノ酸塩、適当な薬理学上許容さ、れる第四級アンモニウムカチオンの例は：テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムフェニルトリエチルアンモニウム等である。

本明細書において、本発明の化合物はケミカル・アブストラクツ・ナンバリング・システム（　ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ　ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ　ｓｙｓｔｅｍ　）（ネイミング・アンド・インデクシング・オブ・ケミカル・サブスタンシズ・フォー・ケミカル・アブストラクツ・デユアリング・ザ・ナインス・コレクティブ・ピリオド（　Ｎａｍｉｎｇ　ａｎｄＩｎｄｅｘｉｎｇ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ　ｆｏｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓｄｕｒｉｎｇ　ｔｈｅ　Ｎｉｎｔｈ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ　Ｐｅｒｉｏｄ　）　（１９７２　〜１９７６　）、７６巻インデックス・ガイド（　Ｉｎｄｅｘ　Ｇｕｉｄｅ　）からの第４節増版参照）を用いて命名される。本明細書において、本発明の化合物のシスおよびトランス立体配置は、各々、ＺおよびＥ異性体と命名される。

本発明の化合物は、５−リポキシゲナーゼおよびロイコトリエン抑制活性を証明する１種またはそれ以上の標準的な実験室的テストでテストした。かかるテストは当業者に公知である。

本発明の化合物のＳＲＳ−Ａ抑制活性を証明するには、標準的な実験室的テストで本発明の化合物を評価した。

このテストはシスティンの存在においてインキュベートし次いで（ＳＲＳ−Ａ形成を誘導する）カルシウムイオノフオアで攻撃したラット単核細胞中で行った。

本発明の化合物のうちいくつかはりボキシゲナーゼ抑制についてもテストした。

洗浄したヒト血小板にアを測定する。酸素摂取の減少対照電池番ま１ノボキシゲナーゼへの抑制を示す。手順の詳細な記載につ（Ａて番ま、ワラヒら（Ｗａｌｌａｃｈ　ｅｔ　ａｌ、）　、ビオシミ力・工・ビオフイジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　）、２３１：４４５（１９７６）参照。

一般に、本発明の好まい）化合物Ｃよ、Ｒ１力（Ｈｌ−Ｃ（０）　ＣＨ３、−Ｃ（０）Ｃ（イソプロピル）Ｈ−Ｎｌ２、−〇〇（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ；Ｒ２が− ６式−（ＣＨ２）３−Ｃ＝Ｃ−Ｃ■］２０Ｒ１でｎが３または４である式１の化合物である。

本発明のすべての化合物はりボキシゲナーゼ抑卸１斉１として有用である。

本発明の化合物は種々の程度のトロンボキサンＡ２シンセターゼ抑制活性および／またはシクロ−オキシゲナーゼ抑制活性も同様に示し得る。力）＜シてこれらの化合物はヒトを包含する温血動物におし）で粘液の生産を防止または抑制するのに有用である。多くの意図した適用について、この効果の組合せζま望ましも）ものであり得る。本発明の新規な同族体４′！喘息の治療ζこ有用であり、かつ、例えば気管支拡張剤としてまた（ま抗原−抗体複合体により活性化された細胞力）ら放出される５ＲＳ−Ａおよびヒスタミンの如きメディエータの抑ｆｌｉｌｌ物質として有用である。かくして、これらの化合物は痙喀をコントロールし、気管支喘息、気管支炎、気管支拡張症、肺炎および気腫の如き疾患におし）で呼吸するのを容易ならしめる。これらの目的では、化合物は種々の投与形態で投与される。例えば、錠剤、カプセルまたは液体の形態で経口的に；生薬の形態で経直腸的に；非経口的に；皮下にまたは筋肉内に；危急時は静脈内投与が好ましい；噴霧器用のエアロゾルまたζよ溶液の形態で吸入により；ま°たは粉末の形態で吹入により投与される。約０．０１〜５１情体重の範囲の投与量が１日に１〜４回用いられるが、正確な投与量は年令、体重、患者の状態、および投与頻度および経路に依存する。前記使用に対しこれらの化合物は、有利ことは、交感神経興奮薬（イソプロテレノール、フェニレフリン、エピネフリン等）；キサンチン誘導体（テオフィリンおよびアミノフィリン）；およびコルチコステロイドｃＡＣＴＨおよびプレドニゾロン）の如き他の抗喘息剤と組み合すことができる。

これらの化合物の使用に関してはエム・イー・ローゼンターＪしらＣＭ、Ｅ。

Ｒｏｓｅｎｔｈａｌｅ　ｅｔ　ａｌ、　）　、米国特許第３６４４６３８号参照。

本発明の化合物は哺乳動物、特にヒトζこおむ）て抗炎症剤として有用であり、この目的には全身投与、好ましくは経口投与される。経口投与には０．０５〜５０■／ＫＰのヒト体重の投与量範囲がリウマチ性関節炎の如き炎症性障害に伴う苦痛を除去するのに用いられる。

それらは、また、炎症が悪化した場合に、好ましくは０．０１〜１００μｆ　／　Ｋ？／分の投与範囲で苦痛除去が達成されるまで静脈内投与される。これらの目的に用いる場合、これらの新規な化合物は、炎症を治療するのに用いられる公知のシンセターゼ抑制物質、例えばアスピリンおよびインドメタシンよりも副作用をひき起こすことが少ない。これらの新規化合物が経口投与される場合、それらは通常の医薬担体、結合剤などと共に錠剤、カプセルまたは液体調製物として処方される。

静脈内投与の使用には、滅菌した等張溶液が好ましい。

本発明の化合物は、また、それを必要とする患者の気道または気管において粘液の分泌過多を抑制または防止するのに有用である。さらに本発明は気管支喘息、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、気管支漏、閉塞性気管支炎ならびに粘液分泌細胞の増殖および増大した粘液分泌に伴う他の疾患を持つ患者の気道において粘液の分泌過多を抑制または防止する方法を提供するものである。本発明の方法はウシ、ウマ、げつ歯頚、イヌ、ヒツジ、ブタ、サル、ネコ、ヒトおよび鳥類の如き哺乳動物を含む温血動物において特に使用される。本発明は混血動物の気道における粘液の分泌過多を処置する予防ならびに治療法を提供する。

粘液分泌を抑制する方法を実施するにおいて、投与すべき式１、■、■または■ の化合物の量は治療中の患者の気道における分泌過多を抑制または防止するのに有効ないずれもの量である。式Ｉ、■、■または■の化合物は、例えば、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、エアロゾル吸入により、バッカル的にまたは経口的に投与される。本願において特許請求する方法を実施するのに有効な式１、■、■または■の化合物の量は特に投与方法および投与頻度ならびに患者の年令および状態によって決定される。一般に、投与される化合物の量はエアロゾル吸入により１日につき３回まで投与される投与量当たり約０．０１■〜１０〜の範囲である。静脈内投与では、約０．０１〜１０μ７／即／分の投与量が、投与量当たり０．５〜１５■の範囲の筋肉内注射で投与される。経口投与では、式１、■、■または■の化合物の１日当たり３回まで投与される２唖〜５０■の単位投与量が本発明の方法を実施するのに有効である。局所的に適用される化合物の量は、該化合物が他の種々のいずれもの投与経路により投与された場合に匹敵する活性成分の血中濃度を与える量である。

方法の一般的記載式Ｉ、■、■および■の本発明の化合物はチャートＡ、　Ｂ、　Ｃ，Ｄ、　ＥおよびＦで模式的に示された方法により調製される。

チャー）Ａ、反応式１の工程１では、（ａ）溶媒および塩基の存在においてアルコールＡ−１を塩化メタンスルホニルと反応させ次いで（ｂ）溶媒の存在において（ａｌで形成されたメシレートをアルカリハライドと反応させることにより、アルコールＡ−１をＸが塩素、臭素またはヨウ素である対応するハライドＡ−２に変換する。

メシレート形成は約−５０〜３０”Ｃの温度にて約１〜２４時間で実行できる。

用いることができる溶媒は塩化メチレンおよびジクロロエタンを包含する。用いることができる塩基は炭酸カルシウムおよびトリエチルアミンを包含する。メシレートとアルカリハライドとの反応は約Ｏ〜７５℃の温度にて約１〜７２時間で行われる。用いることができる溶媒はアセトン、メチルエチルケトンおよび３− ペンタノンを包含する。好ましいアルカリハライドはヨウ化ナトリウムである。

工程２では、ハライドＡ−２を塩基の存在において約−５０〜５０℃の温度にて約１〜２４時間、公知の化合物１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）− オクター２．７−ジインと反応させて保護ジインＡ−３を得る。ジインに対するハライドのモル比は約１：１〜１：２である。用いることができる塩基はナトリウムアミド、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、グリニヤール試薬およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドＬＩＮ（ＴＭＳ）２を包含する。好ましい塩基はブチルリチウムである。

工程３では、保護ジインＡ−３を脱保護に付すことによってメトキシジインＡ− ４を調製する。脱保護は当該分野でよく知られた方法により行うことができる。

例えば、ｐ−１ルエンスルホン酸の存在において、保護ジインＡ−３を０℃と５０℃間の温度にて約１−１２時間加温することができる。メトキシジインＡ−４は当該分野でよく知られた方法により反応混合物から回収できる。

工程４では、アミノ酸エステルＡ−５およびその酸塩がジインＡ−４から調製される。保護エステルＡ−５ａは、ハスナーおよびアレキサニアン（Ｈａｓｓｎｅｒ　ａｎｄＡｌｅｘａｎｉａｎ　）　Ｃテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、）、４４７５　（１９７８）　）によって記載された方法により、Ｎ。

Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドおよび４−ジメチルアミノピリジン中のジインＡ−４の溶液をＮ−を−ブチルオキシカルボニル−バリンと反応させることにより調製される。

当該分野でよく知られた方法により保護エステルＡ−５ａを脱保護してＡ−５ｂとする。例えば、保護バリンエステルは塩化メチレン中のその溶液をトリフルオロ酢酸と反応させることに、より脱保護できる。

酸塩Ａ−５ｃは、当該分野でよく知られた方法により、脱保護した酸Ａ−５ｂを適当な鉱酸または有機酸と反応させることにより調製される。例えば身酸塩は、無水塩化水素ガスを脱保護したバリンエステルの溶液中を通気することによって調製できる。

Ｒ１が−Ｃ（０）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０２Ｒ３であってＲ２がｍ−Ｃ−（ＣＨ２）３ −Ｃ＝ＣＣＨ２０Ｃ（０）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３である式１の化合物はチャー）Ｂに示した方法により調製できる。遊離酸Ｂ−２ａは、ジアルコールＢ　−１（Ａ−４）をカルボン酸無水物と反応させることにより調製できる。この反応はヒドロキシ基をアシル化する当該分野でよく知られた条件下で行うことができる。遊離酸からの塩の調製は、当該分野でよく知られた方法により、医薬上許容されるカチオンを提供する塩基との反応により達成される。

例えば、カリウム塩Ｂ−２ｂおよびＴ　ＨＡ　Ｍ塩Ｂ−２ｃは、各々、炭酸カリウムおよびトリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタンと反応させることにより調製される。

式■のナフトキノンはチャー）ＣＧこ示した方法により式１の化合物から調製される。チャートＣでは、ジオール誘導体Ｃ−１（Ａ−４）の溶液をアセトニトリル／水混合物中で硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムと反応させてナフトキノンＣ−２を得る。

チャートＡの反応式ｌにおける出発物質として用いるアルコールＡ−１はチャートＤおよびＥに示した方法により調製できる。

反応式りはｎが３である出発アルコールＡ−１を調製するのに用いられる。工程（１）では、適当な溶媒中の公知物質４−メトキシ−１−ナフトール（Ｄ−１）を水素化ナトリウム、次いで臭化アリルと反応させてプロベニルオキシ化合物Ｄ −２を得る。該ナフトールと水素化ナトリウムの反応は約０〜５０℃の温度にて約０．２〜５時間行う。用いることのできする溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびＮ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）を包含する。好ましい溶媒はＤＭＦである。臭化アリルでのアルキル化は約０〜５０℃の温度にて０．２〜５時間行う。

次いで工程２ではプロペニルオキシ化合物をＮ、Ｎ　−ジメチルアニリンと共に約１５０〜２００℃の温度で加熱して、常法により反応混合物から分離できる４ −メトキシ−２−（２−プロペニル）−ナフタレンオールを得る。

工程３では、当該分野で公知の方法を用いてナフタレンオールＤ−３を保護形Ｄ −４に変換する。用いることができる保護基はテトラヒドロピラニル、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルを包含する。好ましい保護基はテトラヒドロピラニルである。

保護ナフタレンオールＤ−４は、抽出、結晶化、蒸発、クロマトグラフィーおよびそれらの組合せの如き通常の方法を用いて反応混合物から回収できる。

アルコールＤ−５（Ａ−１）は、工程４において、保護ナフタレンオールＤ−４の溶液をテトラヒドロフラン中の９−ボラビシクロ〔３，３，１〕ノナン（９− ＢＢＮ）で処理し、次いで得られた溶液を過酸化水素／水酸化ナトリウムで処理することにより得られる。アルコールＤ−５は、結晶化、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよびそれらの組合せの如き常法により反応混合物から回収できる。

反応式Ｅはｎが３であるア°ルコールＡ−１の鎖延長によるｎが４である出発アルコールＡ−１の調製を示す。工程（１）では、塩化メチレン中のアルコールＥ −１の溶液を、−６０℃〜約−７０℃にて、塩化メチレン中の塩化オキサリルの溶液とＤＭＳＯを反応させることによって調製される溶液と反応させる。次いで得られた混合物をトリエチルアミンで処理してアルデヒドＥ−２を得る。該アルデヒドＥ−２は常法によって反応混合物から回収される。

工程２では、塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）および溶媒の存在において、塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムから生成するイリドと反応させて２−メトキシブテニル化合物Ｅ−３を得る。該反応は約−１０〜４０℃の温度で約０．２〜５時間行う。用いることができる溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、ジメチルエーテル、ＤＭＳＯおよびＮＭＰを包含する。

工程３では、当該分野でよく知られた方法によって、２−メトキシブテニル化合物Ｅ−３をアルデヒドＥ−４に変換する。

工程４では、当業者に公知の方法によってアルデヒドＥ−４のヒドロキシ基を保護して０−ＴＨＰアルデヒドＥ−５を得る。保護基は前記と同一のものを包含する。

工程５では、常法によってアルデヒドＥ−５を還元してアルコールＥ−６とする。

前記の一般的記載および以下に示す特定の具体例は本発明の１．４−ナフタレンジオールおよび１，４−ナフトキノン誘導体に関するものであるが、それらは本発明の１．４−ヒドロキノンおよびキノン誘導体に４−ナフトキノン誘導体を各々、適当な１，４−ヒドロキノン誘導体およびキノン誘導体で置き換えることによって対応する方法および使用を行うことができる。

本発明のすべての化合物は前記の方法によって調製される。

好ましい具体例の記載調製例１１−メトキシ−４−（２−７’ロペニルオキシ）−ナフタレン（チャートＤ、Ｄ−１〜Ｄ−２参照）磁気撹拌棒、窒素流入口および等正孔滴下漏斗付きの５００−三顆丸底フラスコに５０％水素化ナトリウム（鉱油中に分散）４．１８ｙを充填する。フラスコを窒素でパージしながら、固体をヘキサンで２回洗浄する。得られた灰色粉末をジメチルホルムアミド６〇−中に懸濁し、窒素雰囲気下に置く。次いで滴下漏斗を介してジメチルホルムアミド６〇−中の４−メトキシ−１−ナフトール１０．０２ｙの溶液を攪拌した水素化物混合物に５分間にわたって滴下する。激しいガス発生が起こり、濃厚なエマルジョンが形成され、それにより磁気撹拌棒が止まる。さらにジメチルホルムアミド５０．Ｚを加えてこのエマルジョンを破壊するのを補助する。得られた暗緑色混合物を１５分間激しく攪拌し、次いで臭化アリル６．２ｄを純溶液として２〜３分間にわたって滴下する。混合物は徐々に溶解して暗緑色溶液を得る。室温にて１５分間攪拌した後、Ｔ　Ｌ　Ｃ分析によりアルキル化が完了していることが確認される。反応物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、水１００−を加え、ｐＨを７に調整する（１０％水性硫酸水素ナトリウムの添加）。この混合物をエーテルで２回抽出する。合した有機抽出物を水で５回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過し、濃縮して粗生成物を赤褐色油として得る。

この物質をいくらかの以前に調製した粗生成物のロットと合し、ＨＰＬＣグレードのシリカゲル７８７ｙ上のクロマトグラフィーに付し、２％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、５０ｄずつのフラクションを採取する。

フラクション４８〜６７を合し、濃縮してより極性が低い不純物で汚染された生成物１２．６７ｙを得る。

次いでこの物質をスケリソルブＢ　（５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ　Ｂ）中で充填したシリカゲル１２６０ｙを含有する重力カラム上のクロマトグラフィーに付す。

以下に示す如くグラジェント溶出系列を実行し、１０００．／ずつのフラクションを採取する。

フラクション　溶　出　液１〜２　スケリソルブＢ３〜１４　０．５０％酢酸エチル／スケリソルブ８１５〜２０　０．７５％酢酸エチル／スケリソルブ８２１〜２７　１．０％　酢酸エチル／スケリソルブＢこの時点で４００ｄずつのフラクションを採取する。

フラクション３１〜３２はＴＬＣによると均質であり、これらを合し、濃縮して純粋な表記生成物１．３４ｙを得、これを分析用に用いる。フラクション３３．〜４７はより極性の高い不純物で前記と同様汚染された表記化合物１２．１８ｙを与える。この物質はさらに精製することなくひき続いての実験に用いる。

フラクション３１〜３２から得られる純粋な物質は固化し、この物質をアセトン／ヘキサンから再結晶する。吸引ｒ過により結晶を集めようとするに際し、それは部分的に融解してワックス状の固体となり、さらに放置すると徐々に融解する。この物質を集め、再濃縮する。高真空下で濃縮するに際し、該物質は徐々に固化する。融点３０．５〜３２．０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ／３；ＴＭＳ）：δ８．４５〜８．１６；７．６３〜７．４０；　６．５４　；　６．３７〜５．８９；５．６０〜５．１４：４．６０〜４．４２：３．８１赤外（ヌジョール）；ν　１７７８．１６４９．１６３０、ａｘ１５９６．１４２３．１３９３．１３５９．１２７５．１２３９．１１５３．１１０１．１０８３．１０２２．１００５．９６９．９２４．８０４および７６９與１元素分析、実測値（＠：　Ｃ，７８，３５；Ｈ，６，６３マススペクトル：ｍ／ｅ、実測値２１４．０９９４ｍ／ｅ１７３．１４５．１３０．１１５および１０２にて他のイオンＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：２％酢酸エチル／ヘキサンでＲｆ　＝　０．３０ −１−ナフタレンオール（チャートＤ１Ｄ−２〜Ｄ−３参照）磁気撹拌棒、窒素流入口およびコンデンサー付きの２５０ｄ三顆丸底フラスコに１−メトキシ−４−（２−フロベニルオキシ）−ナフタレン１ｏ、３９ｙを充填解する。攪拌溶液を窒素雰囲気下に置き、加熱用マントルの使用により穏かな還流（〜１９５℃）まで加熱する。還流が達成される時点までには、ＴＬＣ分析により再配列が完了していることが確認される。溶液を冷却し、酢酸エチルおよび破砕した氷で希釈し、次いで水性洗液が強酸性になるまで０．５Ｎ塩酸１００ｄずつで５回洗浄する。次いで水性洗液が中性になるまで有機抽出物を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過し、濃縮して表記の粗生成物をオレンジ色の油として得る。この物質を以前に調製したロフトと合して粗製物質１１．３６ｙを得る。

この物質をＨＰＬＣグレードのシリカゲル３９７ｙ上のクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチルで溶出し、５０ｄずつのフラクションを採取する。フラクション３３〜５５を合し、濃縮してわずかに不純物を含む生成物を得る。この物質を酢酸エチルで希釈し、脱色用木炭で処理し、済過し、濃縮して物質１０．１４ｐを得る。この物質をＨＰＬＣグレードのシリカゲル３９０ｖ上のクロマトグラフィーに再度付し、５％アセトン／ヘキサンで溶出し、４５−ずつのフラクションを採取する。ＴＬＣによるとフラクション３５〜５９は均質であり、これを合し、濃縮して表記化合物９．７２ｙを得る。この物質は後で固化する。融点４５．０〜４６．５℃ＮＭＲＣＣＤＣＩ３；ＴＭＳ）：δ８．３３〜８．０５；７．６０〜７．３３；６．５３：６．３９〜５．７９　：　５．３２〜５．０３；５．１０；３．９０；３．５８〜３．３８赤外（ヌジョール）ニジｍａｘ３２５３．１６３４．１６００．１２７０．１２２９．１１６６．１１２１．１０８５．１０３２．９８８．９５７．９０７．８４８．７６０および６４６　ｃｍ−’元素分析、実測値（＠：　Ｃ，７８，３０；Ｈ，６，５６マススペクトル：ｍ／ｅ実測値：２１４．０９８３ｍ／ｅ１９９．１８１．１７１．１５７．１２８および１１５に他のイオンＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：１０％酢酸エチル／ヘキサンでＲｆ＝０．２７調製例３　テトラヒドロ−２〔〔４−メトキシ−２−（２−プロペニル）−１− ナフタレニル〕オキシ〕−２Ｈ−ピラン（チャートＤ１Ｄ−３〜Ｄ−４参照）塩化メチレン５−中の４−メトキシ−２−（２−プロペニル）−１−ナフタレンオール０．２８ｇ、ジヒドロピラン０．６０ＴＲ１および塩酸ピリジニウム３２ ■の溶液を窒素雰囲気下で１６時間攪拌し、その時点でＴＬＣ分析により反応が完了していることが示される。溶液を飽和水性炭酸水素ナトＩＪウム２５ｄ中に注ぎ、ニーチルで抽出する。有機相を食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、−過し、濃縮して粗生成物０゜４２ｙを黄色油として得る。

この物質をＨＰＬＣグレードのシリカゲル５５ｙ上のクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル／ヘキサジで溶出し、３０−ずつのフラクションを採取する。

ＴＬＣによるとフラクション５〜６は均質であり、これを合し、濃縮して表記化合物０．３２５ｒを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３：ＴＭＳ　）：δ８．３４〜８．０２　；　７．６５〜７．３０：　６，６５　：６．３４〜５．８１　；　５，３１〜４．８３　：　４．２７〜３．８８　；　３．９６；３．７７〜３．３０　；　２．２３〜１．３７赤外（フィルム）＝ｖｍａｘ３０７５．２９４４．２８５１．１６２８．１５９８．１５０９．１４６０．１３６７．１２６４．１２２９．１２０４．１１６４．１１０５．１０８２．１０６５．１０３５．９８９．９４４．９０５．８４６および７６８ｃｍ−’元素分析、実測値（匈：　Ｃ，７５，８９；Ｈ，７，４４マススペクトル：ｍ／ｅ２１４にＭ子ベースピークなしＣＭ”−ＴＨＰ＋Ｈ）ｍ／ｅ１９９および８５に他のイオンＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：１０％酢酸エチル／ヘキサンでＲｆ＝０．３８ドロー２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシフ−２−ナフタレニル〕−１−プロパツール（チャートＤ％Ｄ−４〜Ｄ−５参照）磁気攪拌捧、窒素流入口およびセラムキャップ付きの１００−二顆（１４／２０）丸底フラスコにテトラヒドロフラン１０．ｆ中のテトラヒドロ−２〔〔４−メトキシ−２−（２−７’ロペニル）− １−ナフタレニル〕オキシ〕−２Ｈ−ピラン０．５４　ｆの溶液を充填する。溶液を窒素雰囲気下に置き、０〜５℃まで冷却し、次いでテトラヒドロフラン中の０．５　Ｍ　９−ＢＢＮ　１３．４．ｚで処理する。水浴を取り除き、溶液を室温で１．２５時間攪拌する。再び溶液を０〜５℃まで冷却し、水０．５ｄ、続いて３Ｎ水酸化ナトリウム２．２ｄおよび３０％過酸化水素２．２−を添加する。

水浴を取り除き、溶液を室温で４５分間攪拌し、その時点てＴＬＣ分析により出発物質が残存しないことが示される。溶液を水５〇−中に注ぎ、１０％水性硫酸水素ナトリウム−１でｐＨ７に中性化し、酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を合し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し粗生成物１．６ｙを黄色油として得る。

この物質をＨＰＬＣグレードのシリカゲ、し５５ｙ上のクロマトグラフィーに付し、３３％酢酸エチル／ヘキサン（０，５％トリエチルアミンが存在）で溶出し、４５ｄずつのフラクションを採取する。ＴＬＣによるとフラクション１７〜４０は均質であり、これを合し、濃縮して生成物６１５■を得る。この物質のＮＭＲスペクトル分析は不純物の存在を示す。

この物質をテトラヒドロフラン１０−に再溶解する。

３Ｎ水酸化ナトリウム２＋ｎ！および３０％過酸化水素２−を加える。得られた混合物を室温で２時間攪拌する。

混合物を水５〇−中に注ぎ、固体の硫酸水素ナトリウムを加えて残存する過酸化水素を分解する。ｐＨを７に調整し、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を黄色油として得る。

この物質をＨＰＬＣグレードのシリカゲル５５ｙ上のクロマトグラフィーに付し、２０％アセトン／ヘキサン（０，５％トリエチルアミンが存在）で溶出し、４５ｄずつのフラクションで採取する。ＴＬＣによるとフラクション９〜１１は均質であり、これを合し、濃縮して純粋な表記化合物４０９■を得る。フラクション１２〜１３からはさらに不純な物質３９　＋ｖが得られる。

ＮＭＲ（ＣＣｌ４　；　ＴＭ　Ｓ　）　：δ８．２５〜７．８６　；　７．５４〜７．２１；６．５４；４．９１〜４．８５　；　４．１７〜３．８２　；　３．８８　；　３．６３〜３．２０；３．１０〜２．７０　；　２．１７〜１．３０赤外（フィルム）ニジｍａｘ３４１９．２９４２．２８６４．１６２８．１５９８．１５０９．１４６０．１４２０．１３６８．１２６５．１２２５．１２０６．１１６３．１１０５．１０６７．１０３５．９８７．９４５．９０６．８７０．８４７．８１５．７６９および７００　ａｍ−’元素分析、実測値（（転）：　Ｃ，７１，８１；Ｈ，７，７３マススペクトル：ｍ／ｅ実測値：３１６．１６８５ｍ／　ｅ　２３２．２１４．１９９．１８６．１２訳１１５および８５に他のイオンＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：３３％アセトン／ヘキサンで、Ｊ＝０．３４．３３％酢酸エチル／ヘキサンでＲｆ＝０．１３キシ−１−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシフナフタレン（チャートＥ％Ｅ−１〜Ｅ−２参照）磁気撹拌棒、窒素流入口およびセラムキャップ付きの、オーブンで乾燥した２５ −二顆（１４／２０）丸底フラスコに塩化メチレン２−中の塩化オキサリルの溶液６１μｌを充填する。この溶液を窒素雰囲気下に置き、−６０℃〜−５０℃まで冷却する。ジメチルスルホキシド（鈍物）９９μｌを滴下して無色の溶液を得る。２〜３分後に塩化メチレン１−中の３−〔４−メトキシ−１−＋：（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル〕オキシ〕−２−ナフタレニル〕−１−プロパツール０．１９２の溶液を滴下する。得られた混合物を一６０℃〜−５０℃で１５分間攪拌し、次いでトリエチルアミン０゜４４ｄで処理する。これにより黄色ミルク状懸濁液が生じる。冷却浴を取り除き、攪拌混合物を放置して室温まで昇温し、その時点で混合物を水で希釈し、エーテルで抽出する。（１０％水性硫酸水素ナトリウムでｐＨを７に調整した後）有機相を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して表記粗製化合物０．１８ｙをオレンジ色の油として得る。

ＮＭＲ（ＣＣｌ４；　ＴＭＳ　）　：δ９．８１　；　８．２８〜８．１２　；　８．０３〜７．８８　；７．５８〜７．２４　；　６．５４　：　４．９０〜４．８４　；　４．１４〜３．８４；３−９０　；　３．５０〜２．９７　；２．７０　；２．２４〜１．３３ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：３３％アセトン／ヘキサントキシー３−ブテニル）−ｉ−ｃｃテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシフナフタレン（チャートＥ、Ｅ−２〜Ｅ−３参照）磁気撹拌棒、窒素流入口およびセラムキャップ付きのオーブンで乾燥した５０ｄ二顆（１４／２０）丸底フラスコに９０％塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム２．５ｙを充填する。この物質をテトラヒドロフラン１０ｄ中に懸濁し、得られた混合物を窒素雰囲気下に置き、０〜５℃まで冷却する。シリンジを介して２〜３分間にわたりｎ−ブチルリチウム試薬（ヘキサン中で１．６５Ｍ）４．０ｙｄを攪拌混合物に滴下する。固体は徐々に溶解して深赤色溶液を得る（固体がいくらか残る）。この溶液を０〜５℃にて３０分間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン５−中の２−（２−ホルミルエチル）−４−メトキシ−１−Ｃ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシフナフタレン０．９５８２の溶液で一度で処理する。得られた深赤色溶液を０〜５℃にて１５分間攪拌し、その時点でＴＬＣは出発物質が残存しないことを示す。溶液を飽和水性塩化アンモニウム中に注ぎ、１０％硫酸水素ナトリウムでｐＨを７に調整し、この混合物をまずスケリソルブＢ、次いでエーテルで抽出する。これらの各抽出物を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。エーテル抽出物のＴＬＣ分析は生成物混合物の存在を示し、これはスケリソルブＢ抽出が十分でないことを示唆する。別々の抽出物を合して表記化合物の混合物１．３６ｒを得る。

この物質をＨＰＬＣグレードのシリカゲル１９０ｆ上のクロマトグラフィーに付し、５％アセトン／ヘキサンで溶出し、５０−ずつのフラクションを採取する。

ＴＬＣによるとフラクション１６〜２０は均質であり、これを合し、濃縮して表記化合物０．４３７ＰＣ収率４０％）をＥおよびＺ異性体の混合物として得る。

ＮＭＲ（ＣＣ／４；　ＴＭＳ）：δ８，３０〜７．９６　；　７．５　”？〜７．２５；６．６２および６．５５　；６．３３　；５．８０　；４．９３〜４．７７　；　４．８０〜４．２５　；　４．２０〜３．８５　；３．９１　；３．６２〜３．２５　；　３．５０および３．４３　；　３．０７〜２．７０　；　２．６２〜２．１５　；　２．１〜１．３ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：５％アセトン／ヘキサン）キシ−１−ヒドロキシナフタレン（チヤードＥ％Ｅ−３〜Ｅ− ４参照）３：１：１、酢酸：テトラヒド口フラン：水の１０ｄ中に溶解した（３ＥＺ）− ４−メ、トキシー２−（４−メトキシ−３−ブテニル）−１−Ｃ（テトラヒドロ −２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕−ナフタレン９４７■の溶液を４０℃にて３時間攪拌する。ＴＬＣ分析は加水分解されていない出発物質を依然として示す。５０℃まで昇温し、攪拌を１時間継続して加水分解が完了する。溶液を水２５　ｍｅ中に注ぎ、ガス発生が止むまで固体の炭酸水素ナトリウムを少…ずつ加える。この混合物をエーテルで抽出し、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄しくｐＨを７に調整）、硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過し、濃縮して粗製の表記化合物０．９５ｆをオレンジ色の油として得る。

ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：３３％アセトン／ヘキサンでＲｆ（出発物質）＝０．５８．３３％アセトン／ヘキサンでＲｆＣ生成物）＝０．４１ｍ製例８　２−（３−ホルミルプロピル）−４−メトキシ−１−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕ナフタレン（チャー）Ｅ、Ｅ−４〜Ｅ− ５参照）塩化メチレン２−中の２−（３−ホルミルプロピル）−４−メトキシ−１−ヒドロキシ−ナフタレン７６９の溶液をジヒドロピラン０．５−１次いで塩酸ピリジニウム数■で処理する。得られた溶液を室温で２４時間攪拌し、その時点でＴＬＣ分析は出発物質が残存しないことを示す。溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム２〇−中に注ぎ、エーテルで２回抽出する。合した有機抽出物を洗浄しく１０％水性硫酸水素ナトリウムでｐＨを７に調整）、硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過し、濃縮して粗生成物１７３■を得る。

この物質をＨＰＬＣグレードのシリカゲル７．１ｙ上でクロマトグラフィーに付し、５％アセトン／ヘキサン（０，５％トリエチルアミンが存在）で溶出し、３Ｑ＋ｎ／ずつのフラクションを採取する。フラクション１〜２を合し、濃縮して非極性物質７４ワを得、一方フラクション３〜４を合し、濃縮して表記化合物４９■を得る。

ＮＭＲ（ＣＣ／４　；　ＴＭ　Ｓ　）　：δ９．８０　；　８．２８〜７．８８　；　７．５７〜？、３１　；６．５５　；４．９０〜４．８３　；　４，１９〜３．８４：３．９７；３．５８〜３．２５　；　３．１９〜２．５７　；　２．５０−Ｌ−２，２５：　２．１９〜１．３５ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：３３％アセトン／ヘキサンでＲｆ＝０．５２ドロー２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシジ−２−ナフタレニル〕−１−ブタノール（チャートＥ、Ｅ−５〜Ｅ−６参照）出発の２−（３−ホルミルプロピル）− ４−メトキシ−１−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕ナフタレン０．５８７Ｆをメタノール５−中に溶解する。この溶液を窒素雰囲気下に置き、次いで０〜５℃まで冷却し、固体の水素化ホウ素ナトリウムｏ、ｉｏｙを一度に加える。激しいガス発生が起こり、３０分間攪拌した後ＴＬＣ分析は還元が完了したことを示す。反応物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、次いで水中に注ぐ。ｐＨを２〜３に調整しく１０％水性硫酸水素ナトリウム）、混合物をエーテルで抽出する。水性相のｐＨを７にまで上げ（飽和水性炭酸水素ナトリウム）、過剰の固体塩化ナトリウムを加え、混合物を再平衡化する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過し、濃縮して粗生成物をオレンジ色の油として得る。

この物質をＨＰＬＣグレードのシリカゲル５９ｙ上のクロマトグラフィーに付し、４０％酢酸エチル／ヘキサン（０，５％トリエチルアミン含有）で溶出し、３０、ｔｆつのフラクションを採取する。ＴＬＣによるとフラクション２６〜５０は均質であり、これを合し、濃縮して表記化合物を得る。

ＮＭＲ（ＣＣ／４；ＴＭＳ）：δ８，２３〜７．８２　；　７．５０〜７．２０；６．５３；４゜８８〜４．６９　；　４．１９〜３．８１　；３．９１　：３．６７〜３．２２　；３．５５　；　２．９２〜２．６３　；　２．３５　；　２．１５〜１．３５赤外（フィルム）ニジ　３３９７．２９４０．２８６０、ａｘ１６２８．１５９８．１５０８．１４５９．１３６８．１２６４．１２２４．１２０５．１１６８．１１０５．１０６６．１０３４．９８８．９４６．９０６．８７１．８４７．８１５．７６８および７００ｃｍ−’マススペクトル；　ｍ／ｅ　３３０に弱いＭ　Ｎ　ｍ／ｅ　２４６に大きなイオン、ｍ／ｅ２２８．２１３．１８７．１８６および８５に他のイオンＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：３３％アセトン／ヘキサンでＲｆ＝０．３４．４０％酢酸エチル／ヘキサンでＲ（＝トキシー１−（テトラヒドロピラン− ２−イルオキシ）−ナフタレン（チャ −トＡ、Ａ−１〜Ａ−２参照）（ａｌメシレート形成塩化メチレン９０−とトリエチルアミン２．５Ｏｆの混合物をプレミックスする。この少量５〜１０−を用いて３−〔４−メトキシ−１−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−イル）オキシジ−２−ナフタレニル〕−１−プロパツール５．０８Ｆを溶解する。溶解したアルコールを、窒素下、火炎乾燥した２５０−三顆丸底フラスコ中に導入する。この混合物をエタノール−氷浴中で冷却し、塩化メチレン−トリエチルアミン混合物の残りを加える。この冷却溶液に塩化メチレン２０ｄ中の塩化メタンスルホニル２．３５ｙをゆっくす（２０分間）加え、続いてエタノール−氷浴中でさらに５０分間攪拌する。３０％酢酸エチル／ヘキサンでのＴＬＣクエンチし、層分離を行う。有機相を冷却した冷戻酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油（３０％酢酸エチル／ヘキサンでＲ４＝０．２６　）　６．３９を得る。

（ｂ）ヨウ化物形成前記油をアセトン１００ｄ中に採取し、ヨウ化ナトリウム４．７５ｙを一度に加える。混合物を３時間で５５℃まで加熱する。冷却後、混合物を濾過し、減圧下でアセトンを蒸発させる。残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサン混合物中に取り、水性の５％重亜硫酸す）　ＩＪウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油７．１１を得る。該油を７０〜２３０メツシユのシリカゲル４７５ｙ上のクロマトグラフィーに付し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出スる。クロマトグラフィーに先立ちカラムを酢酸エチル−トリエチルアミン（９５−５’）混合物で洗浄し、次いでさらに純酢酸エチルで洗浄してトリエチルアミンの大部分を除去する。１０００ｍの最初のフラクション、続いて２０ｄずつのフラクションを採取する。

ＴＬＣによるとフラクション１５〜５２は均質であり、これを合し、濃縮して表記化合物５．７７を黄色油として得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／３；ＴＭＳ）：δ８．４〜８．０５　；　７．６５〜７．３４：６．６５　；　５．０〜４．８５　；　３．９５　；　３．６〜３．３５　；　３．３５〜３．１　；　３．１〜２．８５　；　２．４〜１．９　；　１．８〜１．４ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：５％酢酸エチル／ヘキサンでＲｆ＝０．２９調製例１１　２−（４−ヨードブチル）−４−メトキシ−１−（テトラヒドロピラン−２ −イルオキシ）−ナフタレン（チャートＡ％Ａ−１〜Ａ−２参照）（ａ）メシレート形成４−〔４−メトキシ−１−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−イル）オキシジ−２−ナフタレニル〕−１−ブタノール０．５９９ｙを塩化メチレン１０−に溶解し、エタノール−氷浴中で該混合物を窒素下において冷却する。塩化メチレン２−ｄ中のトリエチルアミン０．２７９９の混合物をすばやく加え、続いて塩化メチレン２−中の塩化メタンスルホニルｏ、２６７ｙをゆっくり添加（１０分間）する。内容物をエタノール−氷浴中で冷却しながら、さらに５０分間攪拌を続ける。

氷水の添−加により反応物をクエンチし、層分離を行う。

冷却した冷水性炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油０．７７９９を得る。

（ｂｌヨウ化物形成前記油をアセトン１２−に溶解し、ヨウ化ナトリウム０．５４９ｙで処理する。

窒素下で混合物を３時間で５０〜５５℃まで加熱する。冷却後混合物を濾過し、減圧下でアセトンを蒸発させる。残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサン混合物中に取り、有機性溶液を水性の５％重亜硫酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油０．７１２ｙを得る。

該油をＨＰＬＣシリカゲル８５２上のクロマトグラフィーに付し、３％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する。

１８０ｄの初期フラクション、続いて８ｄずつのフラクションを採取する。ＴＬＣによるとフラクション３７〜６６は均質であり、これらを集め、濃縮して表記化合物０．５３３９を黄色油として得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／３；ＴＭＳ）：δ８．３５〜８．０　；　７．６〜７．２５：６．５５　；　４．９５〜４．７５　；３．８５　；　３．５５〜２．６　；　２．１５〜１．３ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：５％酢酸エチル／ヘキサ−イルオキシウンデカ−４，９−シイニル）−１−（テトラヒドロピラン−２ −イルオキシ）−４−メトキシナフタレン（チャー１−ＡＳＡ−２〜Ａ−３参照）１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクタ−２，７−ジイン１２．１ｙを乾燥テトラヒドロフラン１００．／に溶解し、火炎乾燥した５００−三顆丸底フラスコに添加し、内容物を窒素下に置く。溶液を水浴中で冷却し、ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中で２．６Ｍ溶液）２２．７を滴下する。滴下完了後溶液をさらに４５分間攪拌する。さらに混合物をエタノール−氷浴中で冷却し、ヘキサメチルホスホルアミド２０，２ｆを加える。化合物２−（３−ヨードプロピル）−４−メトキシ−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ナフタレン１５．７ｙを乾燥テトラヒドロフラン１０〇−中に取り、該冷却溶液にゆっくり（１５分間）導入する。添加完了後混合物を室温まで昇温し、さらに１時間攪拌する。１０％酢酸エチル／ヘキサンでのＴＬＣによると反応は完了している。

氷水に注入することにより反応物をクエンチする。

５０％酢酸エチル／ヘキサン混合物で混合物を３回抽出する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、沖過し、濃縮して黄色油３６．７９を得る。７０〜２３０メツシユのシリカゲル３０００ｙ上でクロマトグラフィーを行い、０．７５％トリエチルアミンを含有する１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する。所望の生成物が流出するまでに少くとも２０リツトルの溶媒を流す。

ＴＬＣによって示される如く、次の９リツトルは所望の物質を含む。溶媒を蒸発させて表記化合物１６．２ｙを淡黄色油として得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ／３　；　Ｔ　Ｍ　Ｓ　）　：δ８．４〜８．１　：　７．７〜７．４　；　６．７５；Ｓ、ＯＳ〜４．７５　；　４．３５〜４．１５　；　４．０　；　３．７〜３．３　！５　：　３．１〜２．８ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：１０％酢酸エチル／ヘキーイルオキシドデカ−５，１０−シイニル）− １−（テトラヒドロピラン−２ −イルオキシ）−４−メトキシナフタレン（チャートＡ、Ａ−２〜Ａ−３参照）火炎乾燥した三頚丸底フラスコ中に凝縮したアンモニア１０．／を用いてナトリウムアミドを形成する。これに金属ナートリウム８３．６ｆおよび硝酸第二鉄３ｑを加える。ナトリウムアミドの形成後、流出口として働く水酸化カリウム試験管と共に窒素の正圧を用いてアンモニアを蒸発させる。得られた灰色粉末を窒素下、乾燥テトラヒドロフラン２．５− で覆い、続いて乾燥テトラヒドロフラン３ｄ中の１−（テトラヒドロピラン−２ −イルオキシ）−オクタ−２，７−ジイン０．３３３ｙをゆっくり（１５分間）加える。混合物を７５分間で５０℃まで加熱する。混合物を冷却し、エタノール −氷浴中に入れる。これに乾燥テトラヒドロ７ラン３−中のヘキサメチルホスホルアミド１−および２−（４−ヨードブチル）−４−メトキシ−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ナフタレン０．５３：ｌを１０分間にわたって加える。混合物を室温まで加温し、さらに１時間攪拌する。水中の塩化アンモニウムを添加することにより反応物をクエンチし、続いてペンタンで抽出する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、沖過し、濃縮して黄色油０．７４０ｙを得る。

該油をＨＰＬＣグレードのシリカゲル８５２上のクロマトグラフィーに付し、８％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する。１５０−の初期フラクション、続いて８ｄずつのフラクションを採取する。ＴＬＣによるとフラクション６７〜１２０は均質であり、これを集め、濃縮して表記化合物０．３９６ｙを淡黄色油として得る。

実施例１　２−（１１−ヒドロキシウンデカ−４，９−シイニル）−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−ナフタレン（チャートＡ、Ａ−３〜Ａ−４参照）２−（１１−テトラヒドロピラン−２−イルオキシウンデカ−４，９−シイニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−メトキシナフタレン０゜９２　ｆヲ５０％テトラヒドロフラン／メタノール混合物中に取り、ｐ−）ルエンスルホン酸−水和物７５■を加える。混合物を３０分間で６５℃まで加温する。

冷却し、固体の炭酸水素す）ＩＪウム８２ｒ４を加え、減圧下でメタノールを蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に取り、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過し、濃縮して黄色〜オレンジ色消０．９１２を得る。

該油をＨＰＬＣシリカゲル８５ｙ上のクロマトグラフィーに付し、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する。

１７５−の最初のフラクション、続いて８−ずつのフラクションを採取する。ＴＬＣによるとフラクション６８〜１０３は均質であり、これを合し、濃縮して表記化合物を赤褐色消として得る。冷蔵庫中に放置後、該油は固体となる。融点７１〜７３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　；　ＴＭＳ　）　：δ８．３〜８．０５　；　７．６〜７．３　；６．５５　；６．１８　；４．３５〜４．１　；　３．９　；　３−３・５〜３．１　；　２．９５〜２，６；２．４５〜１．４５赤外（ヌジョール）ニジ　３３１２．３２０５．３０７８、ａＸ１５９８．１３９８．１３８８．１３６０．１３１１．１２７７．１２３４．１２１８．１１２１．１０９４．１０２７．１０１６．８２７．７６４．６４６．６２５備−１紫外；λｍａＸ　（エタノール）２２１．２４４．３１１．３２０、元素分析、実測値（％）：　Ｃ，７８，２０；Ｈ，７，４５ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：２５％アセトン／ヘキサ−シイニル）−１−ヒドロキシ−４−メトキシナフタレン（チャートＡ％Ａ−３〜Ａ−４参照）２−（１２−テトラヒドロビラン−２−イルオキシドデカ−５，１０−シイニル −１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−メトキシナフタレン０．３９６ノを５０％メタノール／テトラヒドロフラン５ｄ中に溶解し、パラ−トルエンスルホン酸−水和物３９−ｖを加える。混合物を３５分間で６０℃まで加熱し、その時点でＴＬＣは反応完了を示す。冷却後固体の炭酸水素ナトリウムを加え、減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に取り、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過し、濃縮して黄色油０゜３３５ｇを得る。

該油を７０〜２３０メツシユのシリカゲル３５ｙ上のクロマトグラフィーに付し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する。１２５ｄの最初のフラクション、続いて５−ずつのフラクションを採取する。ＴＬＣによるとフラクション１９〜３０は均質であるが、フラクション３１〜６５は混合物である。純粋でないフラクションを集め、濃縮し、ＨＰＬＣグレードのシリカゲル２０２上の一クロマトグラフィーに再度付し、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する。１４０ｄの初期フラクション、続いて３ｄずつのフラクションを採取する。ＴＬＣによるとフラクション７〜２０は均質であり、他の純粋な物質と合し、濃縮して表記化合物０．２０３ｆをフレーク状黄色固体として得る。融点８５〜８７℃ＮＭＲ（ａ６アセトン：　ＴＭＳ　）：δ８．３５〜８．１　；　７．６〜７．３５　；６．７５　；４．２　；３．９５　；３．２５　；２．９５〜２．７５　：　２．４〜１，４赤外（ヌジョール）ニジ　３３１６．３２１６．３１９０、ａｘ３０７０．３０５５．１６０１．１４３８．１４３０．１３３５．１２６５．１１９５．１１５６．１１２１．１０９３．１０１６．７５６．６５３および６１７備−１紫外：λｍａｘ（エタノール）２１１．２４４．３１１．３２０゜元素分析、実測値（至）：　Ｃ，７７，２５；Ｈ，７，４６マススペクトル：ｍ／ｅ実測：３５０，１８７０−シイニル）−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−ナフタレン、ビス−（Ｎ−Ｂｏｃバリンエステル）（チャートＡ、Ａ−４〜Ａ−５ａ参照）塩化メチレン中の２−（１１−ヒドロキシウンデカ−４，９−シイニル）−１− ヒドロキシ−４−メトキシ−ナフタレン６１．５〜、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド８３．７ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジン３．３−ｆオヨヒＮ　−ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｂＯｅ）−バリン８７，７−ｖの溶液を窒素下でまず水浴中で攪拌し、次いで一晩放置して室温まで昇温する。溶液はこの間にミルク状白色になる。内容物を綿栓を通して沖過し、有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、沖過し、濃縮して黄色〜白色固体を得る。

該固体を３０％酢酸エチル／ヘキサン中に取り、再び綿栓を通して固体を除去する。溶媒を蒸発させて黄色油を得る。

前記油をＨＰＬＣグレードのシリカゲル１７２上のクロマトグラフィーに付し、１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する。４５．ｄの初期フラクション、続いて２〜１／２　ｌＲ１ずつのフラクションを採取する。ＴＬＣによるとフラクション１７〜２８は均質であり、これを合し、濃縮して表記化合物１１６■をアモルファス状黄色消として得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／３；ＴＭＳ）：δ８．３５〜８．１５；７．８〜７．３５３．９５　；　２．８５〜２．４５；２．４５〜１．５　；　１．５　；　１．４５　；　１．２５〜１．０５　；　１．０〜０．０８赤外（ＣＨＣｌ３　）　ニジｍａｘ３４３０．２９６０．２９２５．１７４０．１７０５．１４９０．１４６０．１３６５．１１５０ロー１ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：２５％アセトン／ヘキサ７　テＲ（＝　０．４１および１０９６インプロパノール／ヘキサンでＲ（＝　０．５８実施例４　２−（１１−ヒドロキシウンデカ−４，９−シイニル）−１−ヒドロキシ−４−メトキシナフタレン、ビス−（バリンエステル）（チャートＡ、Ａ− ５ａ−Ａ−５ｂ参照）１５、ｆの一頌丸底フラスコを火炎乾燥し、窒素雰囲気下に置く。このフラスコにシリンジを介して塩化メチレン３ｄ中の２−（１１−ヒドロキシウンデカ−４゜９−シイニル）−１−ヒドロキシ−４−メトキシナフタレン、ビス（Ｎ−ｔ− ブチルオキシカルボニルバリンエステル）０．１０５ｙを充填する。水浴中で溶液を冷却し、シリンジを介してトリフルオロ酢酸１．５．７を加える。溶液を水浴中に１０分間保持し、７５分間にわたって放置して室温まで昇温し、その時点でＴＬＣは反応が完了していることを示す。

減圧下で溶液を濃縮し、酢酸エチル中に取る。より少量のバリンエステル５．９ ■を同様に反応させ、この実験からの物質と合する。有機性溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油７１．４４を得る。前記油をＨＰＬＣグレードのシリカゲル８ｇ上のクロマトグラフィーに付し、２０％ヘキサン／酢酸エチ／Ｌ／　（０，５％トリエチルアミン含有）で溶出する。

１０、ｆの初期フラクション、続いて２．５　ｍｅずつのフラクションを採取する。ＴＬＣによるとフラクション１５〜５１は均質であり、これらを合し、濃縮して表記化合物５３，５■を清澄な油として得る。クロマトグラフィーに付した油のＮＭＲは先の黄色油のものと同一であり、ＴＬＣはいくらかの不純物の存在を示す。

ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣｔ３　；　ＴＭ　Ｓ　）　’：ｔ！　８．４〜８．２　；　７．８５〜７．４５．　；６．７５　；　４．８５〜４．７　；　４．０５　；　３．８５〜３．７５　：　３．３５〜３．２５；２．８５〜２．６　；　２．５５〜１．５　；　１．６５　；　１．３〜１．１；１．０〜０．８マススペクトル＋ｍ／ｅ実測：５３４．３０８９ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：０．５９％トリエチルアミン／酢酸エチルでＲ（＝０．３８実施例５　２−（１１−ヒドロキシウンデカ−４，９−シイニル）−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−ナフタレン、ビス−（バリンエステル、塩酸塩）（チャートＡ％Ａ−５ｂ〜Ａ−５ｃ参照）出発物質２−（１１−ヒドロキシウンデカ−４，９−シイニル）−１−ヒドロキシ−４−メトキシナフタレン、ビス−（バリンエステル）１１．６■をジエチルエーテルｌｄ中に取り、（無水塩化水素ガスを無水エーテル中に通気することにより調製した）飽和塩化水素−エーテル混合物１０滴で処理する。白色沈殿が直ちに形成される。エーテルを蒸発させ、前記操作をくり返す。２回目のエーテルの蒸発の後、固体をエーテルで覆い、混合物を数分間超音波処理器中に入れる。

エーテルの蒸発により黄色〜白色固体１３．７ｑを得る。

該固体を一晩高真空（０，０５ｍ　）下に置いて表記化合物１２．７−ｖを黄色〜白色固体として得る。融点１２７〜１３０℃。該固体は非常に吸湿性であり、５〜１０分間にわたって空気にさらすと粘着性のあるペーストとなる。

元素分析、実測値Ｃ＠　：　Ｃ、６１，４７；Ｈ，７，１５；Ｎ、４．３６実施例６　２−（１１−ヒドロキシウンデカ−４，９−ジイニル）−１−ヒドロキシ −４−メトキシナフタレン、ビス（スクシネート）（チャー）　Ｂ　、　Ｂ　− １〜Ｂ−２ａ参照）磁気撹拌棒および窒素流入口チューブ付きの、火炎乾燥した５０−二頭丸底フラスコに２−（１１−ヒドロキシウンデカ−４，９−シイニル）−１−ヒドロキシ−４−メトキシナフタレン０．６９５　ｙ、４−ジメチルアミノピリジン３７．２■、ピリジン２５−１および無水コハク酸１．１８Ｆを充填し、室温で２６時間攪拌する。

２Ｍ硫酸水素ナトリウム１５０ｄを用いて混合物のｐＨを３に調整する。生成物を酢酸エチルで３回抽出し、合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮してオレンジ色〜茶色のスラリー１．６４１を得る。

前記物質をＣＣ−４シリカゲル２５０ｙ上のクロマトグラフィーに付し、３０％アセトン／ヘキサンで溶出する。４００ｄの初期フラクション、フラクション１２５までの１０４ずつのフラクション、フラクション１７５までの１５−ずつのフラクション、およびそれ以後の２０−ずつのフラクションを採取する。ＴＬＣによるとフラクション６４〜１９６は均質であり、これを合し、濃縮してピンク色の固体０．９５ｙを得る。

融点９５〜１００℃。該固体をヘキサン／酢酸エチル（３：２）混合物中で再結晶する。低真空（０，０５ｇｕ）下、室温にて該固体を乾燥して表記化合物０．７６ｙを白色〜ピンク色固体として得る。融点１０９〜１１１℃ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；　ＴＭＳ　）　：δ１０，３〜１０．１　；　８．３５〜８．１５；７．８５〜７．４　；　６．７　；　４．８〜４．６５　；　４．０　；　３．２〜２．６；２．５〜１゜５５赤外（ヌジョール）ニジｍａｘ１７４５．１７１５．１４１９．１４０２．１３６５．１３２６．１２７２．１２５４．１２３０．１２１９．１２０８．１１８６．１１５８．１１２０．９５５．７６４および６３０ｃ＋＋＋−’紫外：λｍａｘ（エタノール）２１３．２３８．２９０．２９９．３１０．３２６元素分析、実測値（９６４：　Ｃ，６７，１４；Ｈ，６，０１ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：３０％アセトン／ヘキサ−シイニル）−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−ナフタレン、ビス（スクシネート、カリウム塩）（チャートＢ％Ｂ−２ａ〜Ｂ−２ｂ参照）出発物質、２−（１１−ヒドロキシウンデカ−４，９−シイニル）−１−ヒドロキシ−４−メトキシナフタレン、ビス（スクシネート）３１．８■をメタノール１／２−に溶解する。水中に炭酸カリウム１５．８ｑを含有する溶液を加え、室温にて全内容物を１０分間攪拌する。

減圧下でメタノール−水を蒸発させ、残存する残渣をテトラヒドロフラン中に取る。減圧下でテトラヒドロフランを蒸発させる。テトラヒドロフランの添加および蒸発をさらに５回くり返して表記化合物を薄茶色の固体として得る。

一シイニル）−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−ナフタレン、ビス（スクシネート、ＴＨＡＭ塩）（チャートＢ、Ｂ−２ａ〜Ｂ−２ｃ参照）方法１：２−（１１−ヒドロキシウンデカ−４，９−シイニル）−１−ヒドロキシ−４−メトキシナフタレン、ビス（スクシネート）３０．３−ｖをメタノール０．５ｄ中に採取する。メタノール１．８Ｍｔ中にトリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン１３．４■を含有する溶°Ｃまで加熱する。冷却後、減圧下でメタノールを蒸発させる。固体の形成を補助するために塩化メチレンを加え、次いで蒸発させる。得られた生成物はアモルファス状の固体である。

−シイニル）−１，４−ナフトキノン（チャートＣ，Ｃ−１〜Ｃ−２参照）２−（１１−ヒドロキシウンデカ−４，９−シイニル）−１−ヒドロキシ−４− メトキシナフタレン０．２２９１をアセトニトリル２−および水１．５ｄ中に溶解し、水浴中に入れる。冷５０％アセトニトリル／水３ｄ中の硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム１．１２Ｆの前記溶液への添加を１５分間にわたって行う。水浴中で冷却しながらさらに３０分間攪拌を継続する。全混合物を分液漏斗中に注ぎ、さらに水を加える。所望の物質を塩化メチレンで３回抽出する。合した有機抽出物を水、飽和炭素水素ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色消０．２１５ｆを得る。

該油をＨＰＬＣグレードのシリカゲル２０ｙ上のクロマトグラフィーに付し、２０％アセトン／ヘキサンで溶出する。所望の生成物に対応するフラクションはＴＬＣによると均質でない。ＨＰＬＣグレードのシリカゲル２０ｆ上でさらにクロマトグラフィーに付シ、２％アセトン／塩化メチレンで溶出する。再度、所望の化合物を含有するフラクションはＴＬＣによると均質でない（より小さなＲ（の不純物）。試料を１５分間間隔でＴＬＣプレート上にスポットし、最も長時間プレート上に保持された物質が最も多量の分解を示すことを観察することにより、シリカゲル上での分解が示される。その結果、それ以上精製は行わない。溶媒の蒸発により、表記化合物０．１６８Ｆを薄茶色の油として得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　；　ＴＭＳ　）　：δ８．２〜７．９５　；　７．９〜７．６５：６．８５　；４．２５　；３−１５〜２．８５　；　２．８〜２．５　；　２．４５〜１．４赤外（鈍物）ニジｍａｘ３４４６．３３１９．２９３６．２９０８．２８６６．１６６３．１６２０．１５９５．１４５３．１４３３．１４１８．１３６７．１３２９．１３０４．１２５９．１２３７．１２３１．１１４２．１０１６．９７３．９５０．７８２．７２８．７０８．６７３、および６６１ｃｓ＋−’ 紫外：λ　（エタノール）２４６，２５２．２６０．２６５、ａｘマススペクトル：ｍ／ｅ実測＋３２０．１３９７元素分析、実測値（（へ）：　Ｃ，７８，１２；Ｈ，６，２９実施例１０　２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，１０−シイニル）−１，４−ナフトキノン（チャートＣ％ｃ−ｉ〜Ｃ−２参照）２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，１０−シイニル）−１−ヒドロキシ−４− メトキシナフタレン８０−ｔをアセトニトリル１ｄおよび水０．７５ｄ中に溶解する。

この混合物を水浴中で冷却し、５０％アセトニトリル／水２．Ｚ中の硝酸セリウム（■）ア・ンモニウム０．３７７ｙの添加を１０分間にわたって行う。さらに３０分間攪拌を継続する（はんの５分後に黄色沈殿が形成される）。前記内容物を分液漏斗中に注ぎ、さらに水を加える。混合物を塩化メチレンで３回抽出し、合した有機抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過し、濃縮して表記化合物７４．９−ｖを黄色固体として得る。融点８８〜８９．５℃。（２％アセトン／塩化メチレンでの）ＴＬＣによると該物質はかなり純粋であり、より小さいＲｆの不純物は少量である。低真空（ｏ、２ｍ）下で試料を一晩乾燥すると融点がわずかに変化する。融点８９〜９０．５　℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３　；　ＴＭ　Ｓ　）　：δ８．２５〜８．０　；　７．９〜７．７；６．８５　；４．２５　；２．６５〜２．４５　；　２．４５〜１，４赤外（ヌジョール）ニジ　３４８６．１６６３．１６１９、ａｘ１５９０．１３２８．１３００．１２９２．１２７３．１０２２．１０１３．９５９．９２１．７９１．７８４．７３８．７０８および６２２ｃｍ−’紫外：λ 　（エタノール）２１０．２２６．２４６．２５１、ａｘ特人間６３−５０１２８８　（２０）２６０．２６５．３３２マススペクトル：ｍ／ｅ　実測：３３４．１５５７ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：２％アセトン／塩化メチレンでＲｆ＝０．２５式反応式１０ＣＨ３Ｅｇ　：　Ｒｏ＝イソプロピルＡ−５ａ　−Ｒ＝ニブチルオキシカルボニル−５ｂ　−Ｒ＝ＨＡ−５Ｃ−Ｒ”塩酸塩チャートＢＯＨＢ−２ａ　−Ｒ工Ｈ１３−２ｂ　−Ｒ＝カリウムＢ−２ｃ　−Ｒ＝トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメチル（Ｔ）ＬＡＭ　）チャートＣＨ（Ａ−１）

Claims

【特許請求の範囲】１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲ 数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ〔式中、Ｒ１は（ａ）水素、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（ｃ）アミノ酸の残基、（ｄ）アミノ酸の側鎖、（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、（ｆ）シスおよびトランス−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、（ｇ）−ベンゾイル−ＣＯ２Ｒ３、（ｈ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（ｉ）トリメチルシリル、（ｊ）ｔ−ブチルジメチルシリル、または（ｋ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；ここに、Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは薬理学上許容されるカチオン、ｑは包括的に０〜８、ｎは包括的に０〜４；Ｒ２は（ａ）−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）Ｐ−Ｘ１、（ｂ）−ＯＨ、（ｃ）テトラヒドロピラン−２−イルオキシ、（ｄ）−ＣＨＯ、（ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ２、（ｆ）ハロ、または（ｇ）水素；ここに、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−、Ｘ１は− ＣＨ２ＯＲ１、ＣＯ２Ｒ３または−ＣＨ２−ハロ、ここに、ハロは塩素、臭素またはヨウ素、ｍは包括的に１〜５、およびｐは包括的に０〜３；ただし、（１）Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ２である場合、ｎは１およびＲ１は水素またはテトラヒドロ −２Ｈ−ピラニルである；および（２）ｎがＯである場合、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２およびＲ２は水素である〕を有する群から選択される化合物。２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、構造−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ−（イソプロピル）−ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨを有するアミノ酸の残基よりなる群から選択される；Ｒ２は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＲ１およびｎは３または４を意味する〕を有する前記第１項の化合物。３．２−（１１−ヒドロキシウンデカ−４，９−ジイニル）−１−ヒドロキシ− ４−メトキシナフタレンである前記第２項の化合物。４．２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，１０−ジイニル）−１−ヒドロキシ− ４−メトキシナフタレンである前記第２項の化合物。５．２−（１１−ヒドロキシウンデカ−４，９−ジイニル）−１−ヒドロキシ− ４−メトキシナフタレン、ビス−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボニルオキシバリンエステル）である前記第２項の化合物。６．２−（１１−ヒドロキシウンデカ−４，９−ジイニル）−１−ヒドロキシ− ４−メトキシナフタレン、ビス−（バリンエステル）である前記第２頂の化合物。７．２−（１１−ヒドロキシウンデカ−４，９−ジイニル）−１−ヒドロキシ− ４−メトキシナフタレン、ビス（バリンエステル、塩酸塩）である前記第２項の化合物。８．２−（１１−ヒドロキシウンデカ−４，９−ジイニル）−１−ヒドロキシ− ４−メトキシナフタレン、ビス（スクシネート）である前記第２項の化合物。９．２−（１１−ヒドロキシウンデカ−４，９−ジイニル）−１−ヒドロキシ− ４−メトキシナフタレン、ビス（スクシネート、カリウム塩）である前記第２項の化合物。１０．２−（１１−ヒドロキシウンデカ−４，９−ジイニル）−１−ヒドロキシ −４−メトキシナフタレン、ビス（スクシネート、ＴＨＡＭ塩）である前記第２項の化合物。１１．Ｒ１がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、Ｒ２がハロおよびｎが３または４である前記第１項の化合物。１２．２−（３−ヨードプロピル）−４−メトキシ−１−（テトラヒドロピラン −２−イルオキシ）−ナフタレンおよび２−（４−ヨードブチル）−４−メトキシ−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ナフタレンより成る群から選択される前記第１１項の化合物。１３．Ｒ１がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ｎが３、Ｒ２が−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）Ｐ−Ｘ１、Ｙが−Ｃ≡Ｃ−、ｍが３、ｐが０、Ｘ１が−ＣＨ２ＯＲ１、およびＲ２がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである前記第１項の化合物。１４．２−（１２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシドデカ−５，１０−ジィニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−メトキシナフタレンおよび２−（１１−テトラヒドロピラン−２−イルオキシウンデカ−４，９− ジイニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−メトキシナフタレンより成る群から選択される前記第１３項の化合物。１５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中、Ｒ２は前記第１項に同じ、およびｎは３または４を意味する〕を有する前記第１項の化合物。１６．２−（１１−ヒドロキシウンデカ−４，９−ジイニル）−１，４−ナフトキノンおよび２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，１０−ジイニル）−１，４− ナフトキノンより成る群から選択される前記第１５項の化合物。１７．式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ：▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ〔式中、Ｒ１は（ａ）水素、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（ｃ）アミノ酸の残基、（ｄ）アミノ酸の側鎖、（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、（ｆ）シスおよびトランス−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、（ｇ）−ベンゾイル−ＣＯ２Ｒ３、（ｈ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（ｉ）トリメチルシリル、（ｊ）ｔ−ブチルジメチルシリル、または（ｋ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；ここに、Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは薬理学上許容されるカチオン、ｑは包括的に０〜８、ｎは包括的に０〜４；Ｒ２は（ａ）−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）Ｐ−Ｘ１、（ｂ）−ＯＨ、（ｃ）テトラヒドロピラン−２−イルオキシ、（ｄ）−ＣＨＯ、（ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ２、（ｆ）ハロ、または（９）水素；ここに、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−、Ｘ１は− ＣＨ２ＯＲ１、ＣＯ２Ｒ３または−ＣＨ２−ハロ、ここに、ハロは塩素、臭素またはヨウ素、ｍは包括的に１〜５、およびｐは包括的に０〜３；ただし、（１）Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ２である場合、ｎは１およびＲ１は水素またはテトラヒドロ −２Ｈ−ピラニルである；（２）ｎが０である場合、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２およびＲ２は水素である；および（３）Ｒ１がテトラヒドロピラニル、およびｎが３または４である場合、Ｒ２は−ＯＨ以外である〕で示される化合物を患者に投与することを特徴とする、それを必要とする哺乳動物の気道における粘液の分泌過多を抑制または防止する方法。１８．該化合物が２−（１１−ヒドロキシウンデカ−４，９−ジイニル）−１− ヒドロキシ−４−メトキシナフタレンである前記第１７項の方法。１９．１−メトキシ−４−（２−プロペニルオキシ）−ナフタレンおよび４−メトキシ−２−（２−プロペニル）−１−ナフタレンオールより成る群から選択される前記第１項の化合物。２０．テトラヒドロ−２〔〔４−メトキシ−２−（２−プロペニル）−１−ナフタレニル〕オキシ−２Ｈ−ピラン、３−〔４−メトキシ−１−〔（テトラヒドロ −２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕−２−ナフタレニル〕−１−プロパノールおよび４−〔４−メトキシ−１−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕−２−ナフタレニル〕−１−ブタノールより成る群がら選択される前記第１項の化合物。