JPH04962B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、発毛（hair growth）、特にヒト頭
皮上の終毛の成長を促進し得る酵素阻害剤を含有
する、哺乳類の皮膚又は毛髪（hair）に局所的に
適用するための化粧品及び医薬品組成物に関す
る。 従来の技術 発毛サイクル 大半の哺乳類では、毛髪は絶えず成長している
のではなく、成長と休止とを交互に繰り返す活動
サイクルを示す。発毛サイクルは３つの主要段階
に分けられる。すなわち； (i) アナーゲンとして公知の成長段階であつて、
この間に毛包は真皮に深く貫入し、毛球細胞
は、急速に分裂し、分化して毛髪を形成する。 (ii) カターゲンとして公知の移行段階であつて、
有糸分裂の停止により予測されるが、この間毛
包は真皮を通つて上方に退行し、毛髪の成長が
休止する。 (iii) テロゲンとして公知の休止段階であつて、こ
こでは退行毛包はしつかり包込れた真皮乳頭細
胞の下層球と一緒に小さな二次毛芽を含む。 新しいアナーゲンの開始は、毛芽の急速な増
殖、真皮乳頭の拡大、及び基底膜成分の生産
（elaboration）から明らかとなる。次いで、毛髪
サイクルは、男性型禿頭症の結果として大半の毛
包がテロゲン段階で多くの時間を費し、生じる毛
髪がより細く、より短く、ほとんど目に見えなく
なるまで、何回も繰り返される。これは軟毛−終
毛変換（terminal to vellus transformation）
として公知である。 従来の禿頭症の治癒法 ヘアトニツク等の局所適用により発毛が促進又
は継続されることは文献から公知であるが、ミノ
キシジル以外の薬剤で、局所投与、経口投与又は
全身投与の如何にかかわらず不都合な臨床的副作
用を発現せず、医家向の製剤として又は化粧品と
して市販されているものはないであろう。禿げた
又は禿げつつあるヒトの頭の発毛に関して部分的
な成功を収めた唯一の方法は、禿げた領域へ植毛
する方法である。しかしながら、この方法は処置
時に非常な痛みを伴い、且つ常に成功するとは限
らない。さらに、被験者が植毛を受けたことがた
まに会う人にもすぐ分かるし、この処置後、毛髪
の再成長により本来の自然に成長する毛髪の場合
と同様の外見が生じるまでには何カ月も、あるい
は何年もかかることさえある。 文献に報告されている多数の研究論文の一つと
して、PCT国際公開第WO85／04577号明細書
（Bazzano）が挙げられる。この明細書には、哺
乳類皮膚上の発毛速度を増加させ、発毛サイクル
の成長相を延長し、種々のタイプの禿頭症を治療
するのに有用な組成物が記載されている。該組成
物はカルバミン酸ピリミジンを含む。 米国特許第4139619号明細書（Chidsey，
Upjohn Companyに譲渡）にも、その遊離塩基
又はその酸付加塩としてミノキシジル又は或る特
定のイミノピリミジンを含有する局所用組成物が
終毛として成長させるべく軟毛の変換を刺激し、
終毛の成長速度を増加させるのに有用であること
が報告されている。 Bazzano及びChidseyによりミノキシジル又は
関連化合物を局所適用すると毛髪の成長又は再成
長が明白に刺激されることが報告されているにも
かかわららず、特にミノキシジルの局所適用後に
全身的副作用が発現することは周知である。医学
文献には、ミノキシジル経口投与による副作用は
非常に重症であり、体液停留、頻脈、呼吸困難、
女性化乳房、疲労、吐気及び心臓中毒症等の副作
用が報告されている。ミノキシジルの局所適用後
にもある副作用が発現することは周知である。 Bazzanoがカルバミン酸ピリミジンの使用又は
Upjohnがミノキシジルの使用による効果を発表
している他、多くの文献に毛髪再成長に関する研
究報告がみられる。特に、Proceedings of the
Society of Experimental and Biological
Medicine，108，59〜61のMeyer等（1961）の論
文は注目に値する。Meyerと彼の共同研究者等
は、剃消したウサギの皮膚に酸性ムコ多糖類を繰
り返し注射したところ数例において通常よりも濃
いと思われる毛髪の成長の刺激を伴つて毛髪サイ
クルの開始が観察されたと報告した。彼らは、硫
酸ヘパランが特に高活性を示し、デルマタン硫酸
及びコンドロイチン−６−硫酸塩も低いながらも
活性を示すことを報告した。 欧州特許−Ａ−0035919号（Frajdenrajch）に
は、毛髪の喪失を防止し且つ成長を助長するため
に毛髪用組成物中にコンドロイチン硫酸を配合す
ることが報告されている。 また日本特許第59／186911号（Shansho
Seigaku）には、コンドロイチン硫酸のようなム
コ多糖類を含有するシヤンプーが記載されてい
る。 その他の文献（主に日本特許公報）にも、特に
ヘアトニツクのようなヒトの皮膚へ局所適用する
ための製剤中にコンドロイチン硫酸を使用するこ
とが記載されている。 DE−OLS24，38，534（kohler）には、Ｄ−グ
ルクロン酸及びグルクロン酸γ−ラクトン（グル
クロノ−６，３−ラクトンともいう）が、ビタミ
ンＣ及びビヒクルとしての水、エタノールもしく
は水性エタノールとともに頭皮ケア剤として皮膚
に外用適用し得ることが記載されている。kohler
は、特定の実験においてＤ−グルクロン酸の１％
溶液を６ケ月間毎日使用したところ毛髪が再成長
したことを報告している。 DE−OLS26，19，100（kohler等）においても、
β−グルクロニダーゼの活性を阻害するための薬
剤中に阻害剤としてグルクロン酸又はグルクロン
酸γ−ラクトンを特にビタミンB₁₂と併用するこ
とが記載されている。kohler等はβ−グルクロニ
ダーゼが治癒中の傷及び癌細胞に異常に高濃度で
存在することを報告をするとともに、薬剤が毛髪
の喪失にも有効であるとも述べている。 上述した如く特定の物質の局所的又は全身的適
用後の発毛促進に関する文献を再検討後、発毛サ
イクルの制御に関与する生物学的及び生化学的機
序についてさらに詳細な研究が進められた。毛包
基部にある真皮乳頭の役割及び毛包を取り巻く結
合組織鞘の密接に関連した細胞が、毛包の周期的
行動を支配する重要なキーであることが主張され
ている。このことは例えばoliver，R.F.（1970）
（J.Embryol.Exp.Morphol.，23，219〜236）に明
示されており、また発毛サイクル中の真皮乳頭の
変化はこれらの所見と一致する。成長相の終期に
真皮乳頭の結合組織マトリツクスからフイブロネ
クチンが突然喪失し［Couchman，J.R.及び
Gibson，W.T.，（1985）Dev.Biol.，108，290〜
298］、かつ異染性（グリコミサミノグリカン）染
色が消え［Montagna，W.等，（1952），Q.J.
Microsc.Sci.，93241〜245］、次いでそのマトリ
ツクスは凝縮する。 逆に、新しいマトリツクスの拡張及び構築は、
成長相の開始と関連する。発毛刺激におけるマト
リツクス成分の直接的役割が、Meyer等（1961）
［上記参照］により示唆されている。 したがつて、グリコサミノグリカン損傷はカタ
ーゲンにおける重要な初期変化であることは明白
であり、無傷のグリコサミノグリカンの存在と発
毛との関連についてはすでに立証されているた
め、グリコサミノグリカンの損傷（breakdown）
防止は成長相の早期開始及び／又は延長を引き起
こし得ることが示唆された。これは毛髪喪失を効
果的に阻止し、禿頭を後退させるであろう。 グリコサミノグリカンの損傷を考えるときこれ
らがヘキソースアミン単位及びウロン酸単位が交
互に存在する複雑な多糖類であることに留意され
たい。これらの単位をＮ−硫酸化及び／又はＯ−
硫酸化により並びにＮ−アセチル化により修飾す
る（modification）と、多様範囲がさらに広がる
が、これには完全な分解が生じるために複数の酵
素の連続作用を要する。重要な機序は、特定の部
位でグリコサミノグリカン分子を開裂するエンド
グリコシダーゼ、エキソグリコシターゼ及びスル
フアターゼ（すなわちグリコサミノグリカナー
ゼ）の作用を伴う。その後、皮膚のグリコサミノ
グリカナーゼ活性を阻害することによりグリコサ
ミノグリカン損傷が防止され得る。 本出願人は、ヒトの皮膚への局所適用に適し且
つ安全であり、加えて上記の理論に基づいて予測
される如く発毛を実際に刺激すると考えられる活
性を有する物質を見出した。 発明の要旨 本発明により提供される発毛を誘発、継続又
は、増進させるために哺乳動物の皮膚又は毛髪に
局所適用するのに適した組成物は、(i)グリコサミ
ノグリカナーゼ阻害剤と(ii)該阻害剤に対する化粧
上許容し得るビヒクルとを含む。 グリコサミノグリカナーゼ阻害剤は、 (a) 構造： （式中、 A¹は

【式】

【式】又は

【式】 であり、 A⁶は

【式】

【式】又は−CH₂OR³で あり、 Ｂは−OR³，−NHR³，−NHR⁴又は１位もしく
は６位にラクトン結合、及び／又はＱにエーテ
ル結合であつて、置換基Ｂは同一であつても異
なつてもよく且つラクトン環を伴わないC²〜
C⁵位において上記構造の骨格に対して何れか
に立体配置され（in either confiquration
with respect the backbone）、 R¹は−Ｈ，C₁〜C₂₀アルキル，金属カチオン，
NH₄ ⁺又はアルカノールアミンカチオンであ
り、 R²は２位〜５位の別の炭素原子を介して結合
してラクトンを形成する分子の残余であり、 R³は−Ｈ，−CH₃，ベンジル又はC₂〜C₆アシル
であり、 R⁴は−Ｈ，−CH₃，ベンジル又はC₃〜C₆アシル
であり、 ＱはC⁴もしくはC⁵にエーテル結合を介して結
合してピラノースもしくはフラノース環を形成
する分子の残余である； 但しA¹が

【式】のときにはA⁶は

【式】であり、 但しA⁶がCH₂OHのときには１つ又はそれ以上
の置換基Ｂが−CH₃，C₂〜C₄アシル又は−
NHR⁴であり、 但しA¹が

【式】であり且つすべての置換 基Ｂが−OHのときにはA⁶は

【式】又は− CH₂OR³であり且つR¹はC₁もしくはC₉〜C₂₀ア
ルキルである） を有するアルドノモノラクトン又はアルドウロ
ノモノラクトン誘導体、及び (b) 構造： ［式中、 Ａは−OY又は−NHR⁵であり、 Ｂは−OY又はＤにエーテル結合であり、 Ｄは

【式】（ここで、ＸはC⁴もしくはC⁵ にエーテル結合してピラノースもしくはフラノ
ース環を形成する）であり、 Ｙは−Ｈ，−SO₃M，C₂〜C₄アシル又はC₁〜C₁₈
アルキルであり、 上記置換基Ａ，Ｂ及びOYは同一でも異なつて
もよく且つ構造の骨格に対して何れかに立体配
置され、Ｚは−Ｈ又は−OYであり、 R⁵は−Ｈ，−SO₃M又はC₃〜C₄アシルであり、 Ｍは−Ｈ，金属カチオン，NH₄ ⁺又はアルカノ
ールアミンカチオンである； 但し、R⁵が−Ｈのときには１つ又はそれ以上
のＹは−SO₃M，C₂〜C₄アシルより選択され
る］ を有するアシル化単糖類、 及びその混合物から選択される。 組成物中に存在する阻害剤の総量は、該組成物
を最長３カ月間に亘り局所適用したときにラツト
発毛試験において上記阻害剤を含まない対照組成
物に比べて少なくとも10％、ラツトの発毛を増大
させるに十分な量である。 「グリコサミノグリカナーゼ阻害剤」という用
語は例えばエステル化により適当に修飾された分
子である前駆物質をも包含し、前記したような修
飾により前駆物質が保護され、皮膚を介して毛包
にデリバリーされるのが増強される。皮膚中に自
然に存在するエステラーゼのような酵素が保護基
を脱離して、活性阻害剤を産生すものと考えられ
る。また、その他の生理学的機序も同様に関与し
得ると考えられる。 グリコサミノグリカナーゼ阻害剤 本発明組成物は、アルドノモノラクトン誘導体
及びアルドウロノモノラクトン誘導体、アシル化
単糖類及びその混合物より選択されるグリコサミ
ノグリカナーゼ阻害剤を含む。 これらの酵素阻害剤は以下のように表わされ
る： (a) 以下の構造を有するアルドノモノラクトン又
はアルドウロモノラクトン誘導体： （式中、 A¹は

【式】

【式】又は

【式】 であり、 A⁶は

【式】

【式】又は−CH₂OR³で あり、 Ｂは−OR³，−NHR³，−NHR⁴又は１位もしく
は６位にラクトン結合、及び／又はＱにエーテ
ル結合であつて、置換基Ｂは同一であつても異
なつてもよく且つラクトン環を伴わないC²〜
C⁵位において上記構造の骨格に対して何れか
に立体配置され、 R¹は−Ｈ，C₁〜C₂₀アルキル，金属カチオン，
NH₄ ⁺又はアルカノールアミンカチオンであ
り、 R²は２位〜５位の別の炭素原子を介して結合
してラクトンを形成する分子の残余であり、 R³は−Ｈ，−CH₃，ベンジル又はC₂〜C₆アシル
であり、 R⁴は−Ｈ，−CH₃，ベンジル又はC₃〜C₆アシル
であり、 ＱはC⁴もしくはC⁵にエーテル結合を介して結
合してピラノースもしくはフラノース環を形成
する分子の残余である； 但しA¹が

【式】のときにA⁶は

【式】 であり、 但しA⁶がCH₂OHのときには１つ又はそれ以上
の置換基Ｂが−CH₃，C₂〜C₄アシル又は−
NHR⁴であり、 但しA¹が

【式】であり且つすべての置換 基Ｂが−OHのときにはA⁶は

【式】又は− CH₂OR³であり且つR¹はC₁もしくはC₉〜C₂₀ア
ルキルである） を有するアルドノモノラクトン又はアルドウロ
ノモノラクトン誘導体。 グリコサミノグリカナーゼを阻害するアルド
ノモノラクトン誘導体の好ましい具体例は以下
の通りである： 実施例中の 阻害剤番号 ６−アセチル−ガラクトノ−１，４−ラクトン
１ ６−プロピオニル−ガラクトノ−１，４−ラク
トン ２ ６−ブチリル−ガラクトノ−１，４−ラクトン
３ ２−プロピオンアミド−２−デオキシグルコノ
ラクトン ４ ２−ブチルアミド−２−デオキシグルコノラク
トン ５ ２−プロピオンアミド−２−デオキシガラクト
ノラクトン ６ ２−ブチルアミド−２−デオキシガラクトノラ
クトン ７ ６−プロピオニル−２−アセトアミド−２−デ
オキシグルコノラクトン ８ ジアセチル−６−プロピオニル−２−アセトア
ミド−２−デオキシグルコノラクトン ９ ６−ブチリル−２−アセトアミド−２−デオキ
シガラクトノラクトン 10 ジアセチル−６−ブチリル−２−アセトアミド
−２−デオキシガラクトノラクトン 11 ２，３，５，６−テトラアセチル−ガラクトノ
−１，４−ラクトン 12 ２，３，５−トリアセチル−６−プロピオニル
ガラクトノ−１，４−ラクトン 13 トリアセチル−２−プロピオンアミド−２−デ
オキシガラクトノラクトン 14 トリアセチル−２−ブチルアミド−２−デオキ
シグルコノラクトン 15 ６−メチル−グルカロ−１，４−ラクトン
16 ２，３，５，６−テトラメチル−グルカロ−
１，４−ラクトン 17 ６−メチル−２，３，５−トリアセチルグルカ
ロ−１，４−ラクトン 18 ６−メチル−３−メチル−グルカロ−１，４−
ラクトン 19 ６−メチル−３−アセチル−グルカロ−１，４
−ラクトン 20 グリコサミノグリカナーゼを阻害するアルド
ウロモノラクトン誘導体の好ましい具体例は、
１，２，５−トリアセチル−グルクロノ−６，
３−ラクトン（阻害剤番号21）である。 (b) 以下の構造を有するアシル化単糖類： ［式中、 Ａは−OY又は−NHR⁵であり、 Ｂは−OY又はＤにエーテル結合であり、 Ｄは

【式】（ここで、ＸはC⁴もしくはC⁵ へのエーテル結合で、ピラノースもしくはフラ
ノース環を形成する）であり、 Ｙは−Ｈ，−SO₃M，C₂〜C₄アシル又はC₁〜C₁₈
アルキルであり、 上記置換基Ａ，Ｂ及びOYは同一でも異なつて
もよく且つ構造の骨格に対して何れかに立体配
置され、Ｚは−Ｈ又は−OYであり、 R⁵は−Ｈ，−SO₃M又はC₃〜C₄アシルであり、 Ｍは−Ｈ，金属カチオン，NH₄ ⁺又はアルカノ
ールアミンカチオンである； 但し、R⁵が−Ｈのときには１つ又はそれ以上
のＹは−SO₃M，C₂〜C₄アシルから選択され
る］ グリコサミノグリカナーゼを阻害するアシル
化単糖類の好ましい具体例は、以下の通りであ
る： 実施例中の 阻害剤番号 ２−プロピオンアミド−２−デオキシグルコー
ス 22 １，３，４，６−テトラアセチル−２−プロピ
オンアミド−２−デオキシグルコース 23 ２−ブチルアミド−２−デオキシガラクトース
24 １，３，４，６−テトラアセチル−２−ブチル
アミド−２−デオキシガラクトース 25 ２−スルフアミド−２−デオキシガラクトース
26 ２−スルフアミド−２−デオキシグルコース
27 ２−ブチルアミド−２−デオキシマンノース
28 １，３，４，６−テトラアセチル−２−ブチル
アミド−２−デオキシマンノース 29 ２−ブチルアミド−２−デオキシグルコース
30 １，３，４，６−テトラアセチル−２−ブチル
アミド−２−デオキシグルコース 31 本発明の組成物中に存在するグリコサミノグ
リカナーゼ阻害剤の総量は、上記組成物を最長
３カ月間に亘り適用したときにラツト発毛試験
において上記阻害剤を含んでいない対照組成物
に比べて少なくとも10％ラツトの発毛を増大さ
せるに十分な量である。 阻害剤の量は、ラツトの発毛を好ましくは少
なくとも20％、より好ましくは少なくとも30
％、最も好ましくは少なくとも40％、理想的に
は少なくとも50％増大させるに足る量であるべ
きである。 阻害剤の十分量は阻害剤の有効性に依存する
が、一般に組成物の0.0001〜99重量％、好まし
くは0.1〜20重量％の量が局所適用後の皮膚に
対して十分量であろう。 ビヒクル 本発明の組成物は、阻害剤を適当に希釈して皮
膚への運搬を可能にする固体、半固体又は液体の
化粧品的及び／又は生理学的に許容し得るビヒク
ルを含む。ビヒクルの種類は、組成物の局所適用
に応じて選択される方法に依存する。ビヒクルは
それ自体不活性であるか又はそれ自体生理学的又
は薬学的作用を有するものである。 このため、ビヒクルは組成物の製品形態に応じ
て広範囲から選択され得る。適当なビヒクルは以
下の記載の如く分類される。 ビヒクルは、化学的阻害剤が適当な濃度で毛髪
および／又は頭皮に均一に適用且つ分布され得る
ように／阻害剤に対して希釈剤、分散剤又は溶剤
として作用し得る物質である。ビヒクルとして
は、阻害剤が皮膚に浸入して毛包周囲に到達する
のを助けるものが好ましい。本発明の組成物は、
ビヒクルとして水及び／又は水以外の化粧品上許
容し得るビヒクルの少なくとも１つを含む。 本発明の組成物中に使用可能な水以外のビヒク
ルには、皮膚緩和剤、溶剤、湿潤剤、増粘剤及び
粉末のような固体又は液体が包含され得る。単独
であるいは混合物として使用し得るビヒクルの具
体例を以下に示す： ステアリルアルコール，グリセリルモノリシノ
リエート，グリセリルモノステアレート，プロパ
ン−１，２−ジオール，ブタン−１，３−ジオー
ル，ミンク油，セチルアルコール，イソプロピル
イソステアレート，ステアリン酸，イソブチルパ
ルミテート，イソセチルステアレート，オレイル
アルコール，イソプロピルラウレート，ヘキシル
ラウレート，デシルオレエート，オクタデカン−
２−オール，イソセチルアルコール，セチルパル
ミテート，ジメチルポリシロキサン，ジ−ｎ−ブ
チルセバケート，イソプロピルミリステート，イ
ソプロピルパルミテート，イソプロピルステアレ
ート，ブチルステアレート，ポリエチレングリコ
ール，トリエチレングリコール，ラノリン，ゴマ
油、ココナツツ油、ピーナツ油、ヒマシ油、アセ
チル化ラノリンアルコール、石油，鉱油，ブチル
ミリステート，イソステアリン酸，パルミチン
酸，イソプロピルリノレート，ラウリルラクテー
ト，ミリスチルラクテート，デシルオレエート，
ミリスチルミリステートのような皮膚緩和剤； トリクロロフルオロメタン，ジクロロジフルオ
ロメタン，ジクロロテトラフルオロエタン，モノ
クロロジフルオロメタン，トリクロロトリフルオ
ロエタン，プロパン，ブタン，イソブタン，ジメ
チルエーテル，二酸化炭素，酸化窒素のような推
進剤； エチルアルコール，塩化メチレン，イソプロパ
ノール，ヒマシ油，エチレングリコールモノエチ
ルエーテル，ジエチレングリコールモノブチルエ
ーテル，ジエチレングリコールモノエチルエーテ
ル，ジメチルスルホキシド，ジメチルホルムアミ
ド，テトラヒドロフランのよううな溶剤； グリセリン，ソルビトール，２−ピロリドン−
５−カルボン酸ナトリウム，可溶性コラーゲン，
ジブチルフタレート，ゼラチンのような湿潤剤； チヨーク，タルク，フラー土，カオリン，デン
プン，ゴム，コロイド状二酸化ケイ素，ポリアク
リル酸ナトリウム，テトラアルキル及び／又はト
リアルキルアリールアンモニウム，スメクタイ
ト，化学的修飾ケイ酸アルミニウムマグネシウ
ム，有機的修飾モンモリロナイト粘土，水和ケイ
酸アルミニウム，いぶしシリカ，カルボキシビニ
ルポリマー，ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース，エチレングリコールモノステアレートのよ
うな粉末。 組成物中のビヒクルの量は、好ましくは、選択
された阻害剤の少なくとも一部を発毛を有効に増
強する量皮膚に運搬するに十分な量であるべきで
ある。ビヒクルの量は、組成物（特に他の成分が
組成物中に全く乃至ほとんど存在しないときに
は）の残部である。即ち、ビヒクルは組成物の１
〜99.99重量％、好ましくは50〜99.5重量％、理
想的には90〜99重量％を占める。 香 料 本発明の組成物は、任意に、消費者が組成物を
心地よく使用し得る好ましいものとするに足る量
の香料を含んでも良い。通常、香料は組成物の
0.01〜10重量％を占める。 活性強化剤 本発明の組成物は、任意に活性強化剤を含んで
も良い。 活性強化剤は、種々の方法でグリコサミノグリ
カナーゼ阻害剤の発毛作用を増強し得る広範な物
質から選択され得る。特殊な活性強化剤には、他
の発毛刺激剤，浸透強化剤及びカチオンポリマー
が包含されるが、これらが存在すると、阻害剤の
角質層を介しての毛包周囲の作用部位へのデリバ
リーがさらに改善される。 ある種の活性強化剤は、阻害剤に対するビヒク
ルとしても機能し得る。 (a) その他の発毛刺激剤 (i) それ自体が発毛を刺激するか又は増進する
能力を有する他の物質を以下に例示する： 塩化ベンザルコニウム，塩化ベンゼトニウ
ム，フエノール，エストラジオール，塩酸ジ
フエンヒドラミン，マレイン酸クロロフエニ
ラミン，クロロフイリン誘導体，コレステロ
ール，サリチル酸，シスチン，レツドペツパ
ーチンキ剤，ニコチン酸ベンジル，dl−メン
トール，ペパーミント油，パントテン酸カル
シウム，パンテノール，ヒマシ油，ヒノキチ
オール，プレドニソロン，レゾルシノール。 (ii) それ自体が終毛の成長速度を増加させる能
力を有する別の物質を以下に例示する： 構造： ［式中、 Ｚはアジドのような官能性窒素基、あるいは
構造−NHB（ここでＢは−Ｈ、アセチルの
ような官能基、又は有機カチオン又は鉱物カ
チオンを有する塩として硫酸塩のような官能
基）を有する基を表わし； Ｍは−Ｈ、−SO₃M₁（ここでM₁は有機もしく
は金属カチオン、特にアルカリ金属カチオ
ン）、又はアセチル基であり； ＲはC₁〜C₄アルキル基（特にメチル）、又は
アリール基を表わし； Ａは酸又は−COOR₁（ここでR₁は−Ｈ、C₁
〜C₄アルキル基等にメチル）のような官能
基又は金属特にアルカリ金属を表わす］ を有する欧州特許公開0064012号（choay S.
A.）に記載のα−１，４−エステル化二糖
類， 構造： を有するウロン酸残基と構造： を有するヘキソサミン残基とから構成される
エステル化二糖類単位の少なくとも１つを含
む、EP−Ａ−0.211610（Unilever）に記載の
エステル化オリゴ糖類。 上記式中、 R′は−Ｈ，C₃〜C₁₀アルキル又は

【式】であり、 R″は−Ｈ，C₁〜C₄アルキル， −CO（CH₂）_nCH₃又は−SO₃Mであり、Ｒ
は−Ｈ，−CO（CH₂）_nCH₃又は−SO₃Mであ
り、 Ｍは−Ｈ又は金属もしくは有機カチオンであ
り、 ｎは０又は整数１〜７であり、 ｍは０あるいは整数１又は２であつて、
R″は同一であつても異なつてもよく、各ピ
ラノース環構造からの１つのR″は立体配置
α−１，３，α−１，４，β−１，３もしく
はβ−１，４−を有するグリコシド結合によ
り結合しており、且つ−COOR′，−
CH₂OR″及び−OR″基はピラノース環に対し
て何れかに立体配置されている。 (iii) EP0.242967（Unilever）に記載のミノキシ
ジルクロニド。 (iv) WO86／04231（Upjohn Co.）に記載の硫
酸ミノキシジル。 (v) 米国特許第4139619号（Upjohn Co.）に記
載のミノキシジル及びその他の誘導体。 特に好ましいミノキシジルと本発明のグリ
コサミノグリカナーゼ阻害剤の混合物として
は： ミノキシジルと６−プロピオニル−２−ア
セトアミド−２−デオキシグルコノラクトン
の混合物、 ミノキシジルとジアセチル−６−プロピオ
ニル−２−アセトアミド−２−デオキシグル
コノラクトンの混合物、 ミノキシジルと６−ブチリル−２−アセト
アミド−２−デオキシガラクトノラクトンの
混合物、が挙げられる。 (vi) １，10−フエナントロリンのような直接プ
ロテオグリカナーゼ阻害剤。 (vii) 構造： ［式中、 E¹及びE⁶は−Ｈ，−CH₃，

【式】又は

【式】であり、 Ｌは−OJ″、１位もしくは６位へのラクトン
結合、又は−NHCOCH₃であり、 Ｊは−Ｈ又はC₂〜C₈アルキルであり、 J′は２位〜５位で別のＣ原子を介して結合し
てラクトンを形成する分子の残りであり、 J″は−Ｈ又はこの分子の骨格に対して何れか
に立体配置されるC₂（すなわちアセチル）〜
C₄アシルである］ を有するアルドノラクトン及エステル化アル
ドノラクトンのようなグリコサミノグリカナ
ーゼ阻害剤。 好ましい具体例としては、 Ｌ−ガラクトノ−１，４−ラクトン，Ｌ−ア
ラビノ−１，５−ラクトン，Ｄ−フコノ−
１，５−ラクトン，Ｄ−グルカロ−１，４−
ラクトン，Ｄ−グルクロノ−６，３−−ラク
トン，ガラクタル酸ラクトン，２−アセトア
ミド−２−デオキシグルコノラクトン，２−
アセトアミド−２−デオキシガラクトノ−ラ
クトン，Ｄ−グルカロ−１，４：６，３−ジ
ラクトン，Ｌ−イダロ−１，４−ラクトン，
２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グル
カロ−１，４−ラクトン，２，５−ジ−Ｏ−
アセチル−Ｄ−グルカロ−１，４：６，３−
ジラクトンが挙げられる。 (viii) 構造： （式中、 Ａは−OG又は−NHCOCH₃であり、 Ｇは−Ｈ，−SO₃M″，C₂（すなわちアセチル）
〜C₄アシルであり、 G′は−Ｈ又は−OGであり、 M″は−Ｈ又は金属カチオンであつて、 上記官能基は上記分子の骨格に対して何れか
に立体配置され得る） を有する単糖類及びエステル化単糖類のよう
なグリコサミノグリカナーゼ阻害剤。 これらの好ましい具体例としては、 Ｎ−アセチルグルコサミン， Ｎ−アセチルガラクトサミン， Ｄ−ガラクトサミン， Ｄ−グルコサミン−３−スルフエート， Ｎ−アセチルマンノサミン， か挙げられる。 (ix) 構造： （式中、 Ｇは−Ｈ，−SO₃M″，C₂（即ちアセチル）〜
C₄アシルであり、 Ｄは−Ｈ又はC₂〜C₈アルキルであり、 M″は−Ｈ又は金属カチオンであつて、 上記官能基は上記分子の骨格に対して何れか
に立体配置され得る） により表わされるヘキスロン酸及びそのエス
テルのようなグリコサミノグリカン鎖細胞摂
取（cellular uptake）阻害剤。 (x) 構造： （式中、 B¹及びB⁶は−Ｈ，−CH₃，

【式】− CH₂OT又は

【式】であつて、 B¹及びB⁶は同一であつても異なつてもよく、
且つその少なくとも１つがラクタム環におけ
る

【式】基であり、 Ｗは−OT′，−NHT′又はB¹又はB⁶とのラク
タム結合であつて、Ｗ基は同一であつても異
なつてもよく、且つその少なくとも１つがラ
クタム結合に関与しており、 Ｔは同一であつても異なつてもよく、−Ｈ，−
C_pH_2p+1又は金属イオンから選択され、T′は
−Ｈ又は−COC_pH_2p+1であり、ｐは１〜22
の整数である、 但し、Ｗ基のいずれかが−OT′又は−
NHT′であるときその基は環平面に対して何
れかの立体化学構造をとり得る） を有するラクタムから選択されるグリコシダ
ーゼ活性の化学的阻害剤。 これらの好ましい具体例としては、 Ｄ−グルカロ−１，５−ラクタム， Ｌ−ガラクトノ−１，４−ラクタム， Ｌ−アラビノ−１，５−ラクタム， Ｄ−フコノ−１，５−ラクタム， Ｄ−グルカロ−１，４−ラクタム， Ｄ−グルクロノ−６，３−ラクタム， １，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グル
クロノ−６，３−ラクタム， ２−アセトアミド−２−デオキシグルコノラ
クタム， ２−アセトアミド−２−デオキシガラクトノ
ラクタム， Ｄ−グルカロ−１，４：６，３−ジラクタ
ム， Ｌ−イダロ−１，４−ラクタム， ２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グル
カロ−１，４−ラクタム， ２，５−ジ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカロ−
１，４：６，３−ジラクタム， Ｄ−グルカロ−１，５−ラクタムエチルエス
テル， が挙げられる。 （） 構造： ［式中、 X′は同一であつても異なつてもよく、基 （ここでＸは０又は１〜28の整数、Ｙは０
又は１〜５の整数）で表わされ、Ｒ基はグリ
セロール分子の炭素骨格に対して何れかの立
体化学構造をとり、二重結合はシス又はトラ
ンスのいずれかである］ を有するジアシルグリセロールから選択され
る蛋白質キナーゼＣ酵素の化学的活性剤。 これらの好ましい具体例としては、 １，２−ジブタノイル−rac−グリセロール， １，２−ジヘキサノイル−sn−グリセロー
ル， １，２−ジオクタノイル−rac−グリセロー
ル， １，２−ジオクタノイル−sn−グリセロー
ル， １，２−ジデカノイル−rac−グリセロール， １−オレオイル−２−アセチル−rac−グリ
セロール， １−オレオイル−２−アセチル−sn−グリセ
ロール， １−ステアロイル−２−アラキドノイル−sn
−グリセロール， １，２−ジステアロイル−rac−グリセロー
ル， １，２−ジペンタデカノイル−sn−グリセロ
ール， １，２−ジペンタデカノイル−rac−グリセ
ロール， １，２−ジパルミトイル−rac−グリセロー
ル， １，２−ジパルミトイル−sn−グリセロー
ル， １，２−ジセプタデカノイル−rac−グリセ
ロール， １，２−ジオレオイル−sn−グリセロール， １，２−ジオレオイル−rac−グリセロール， １，２−ジアラキドノイル−sn−グリセロー
ル， １，２−ジエイコサノイル−sn−グリセロー
ル， １，２−ジドエイコサノイル−rac−グリセ
ロール， 及び １，２−ジオクタエイコサノイル−sn−グリ
セロール， が挙げられる。 (b) 浸透強化剤 上記の通り、浸透強化剤（penetration
enhancers）を存在させると、角質層を介する
真皮乳頭に近接した毛包周囲の作用部位への阻
害剤のデリバリーが改善されるため、阻害剤の
作用が強化され得る。 浸透強化剤は種々の方法で機能し得る。例え
ば、皮膚表面に対する発毛促進剤の分布を改良
したり、局所適用したとき組成物から皮膚内へ
の分配を増大して、その作用部位への通過を促
進し得る。阻害剤の利点を増強するその他の機
序も関与する。 浸透強化剤の具体例としては、 ２−メチルプロパン−２−オール， プロパン−２−オール， エチル−２−ヒドロキシプロパノエート， ヘキサン−２，５−ジオールPOE(2)エチルエ
ーテル， ジ（２−ヒドロキシプロピル）エーテル， ペンタン−２，４−ジオール， アセトン， POE(2)メチルエーテル， ２−ヒドロキシプロピオン酸， ２−ヒドロキシオクタン酸， プロパン−１−オール， １，４−ジオキサン， テトラヒドロフラン， ブタン−１，４−ジオール， プロピレングリコールジペラルゴネート， ポリオキシプロピレン15ステアリルエーテル， オクチルアルコール， オレイルアルコールのPOEエステル， オレイルアルコール， ラウリルアルコール， ジオクチルアジペート， ジカプリルアジペート， ジイソプロピルアジペート， ジイソプロピルセバケート， ジブチルセバケート， ジエチルセバケート， ジメチルセバケート， ジオクチルセバケート， ジブチルスベレート， ジオクチルアゼレート， ジベンジルセバケート， ジブチルフタレート， ジブチルアゼレート， エチルミリステート， ジメチルアゼレート， ブチルミリステート， ジブチルスクシネート， ジデシルフタレート， デシルオレエート， エチルカプロエート， エチルサリチレート， イソプロピルパルミテート， エチルラウレート， ２−エチル−ヘキシルペラルゴネート， イソプロピルイソステアレート， ブチルラウレート， ベンジルベンゾエート， ブチルベンゾエート， ヘキシルラウレート， エチルカプレート， エチルカプリレート， ブチルステアレート， ベンジルサリチレート， ２−ヒドロキシプロパン酸， ２−ヒドロキシオクタン酸， が挙げられる。 他の浸透強化剤には、構造： ［式中、 ＲはC₁〜C₃₀アルキル又は

【式】 （ここでT′及びT″は同一であつても異なつても
よく、Ｈ又は基 ［（CH₃）_u，（CH₂OH）_v，（CH₂）_w，（CH₃CH₂）
_x，（CH＝CH）_z］−(2) によつて表わされ、 ｕは０又は１， ｖは０又は１〜２の整数， ｗは０又は１〜21の整数， ｘは０又は１〜４の整数， ｙは０又は１〜２の整数， ｚは０又は１〜22の整数，且つ ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚは１〜22の整数であ
る）但し、サブ基（CH＝CH）が存在すると
きには上記基の炭素原子の総数は10〜22であ
る］ を有するピログルタミン酸のエステルが包含さ
れる。 構造(1)のＲがC₁〜C₃₀アルキルであるピログ
ルタミン酸エステルの適当な具体例としては、 ピログルタミン酸メチルエステル， ピログルタミン酸エエルエステル， ピログルタミン酸 ｎ−プロピルエステル， ピログルタミン酸 ｎ−ブチルエステル， ピログルタミン酸 ｎ−ヘプチルエステル， ピログルタミン酸 ｎ−オクチルエステル， ピログルタミン酸 ｎ−ノニルエステル， ピログルタミン酸 ｎ−デシルエステル， ピログルタミン酸 ｎ−ウンデシルエステル， ピログルタミン酸 ｎ−ドデシルエステル， ピログルタミン酸 ｎ−トリデシルエステル， ピログルタミン酸 ｎ−テトラデシルエステ
ル， ピログルタミン酸 ｎ−ヘキサデシルエステ
ル， ピログルタミン酸 ｎ−オクタデシルエステ
ル， ピログルタミン酸 ｎ−エイコシルエステル， ピログルタミン酸イソプロピルエステル， ピログルタミン酸 ２−メチルヘキシルエステ
ル， ピログルタミン酸 ２−エチルヘキシルエステ
ル， ピログルタミン酸 ３，７−ジメチルオクチル
エステル， ピログルタミン酸 ２−ヘキシルデシルエステ
ル， ピログルタミン酸 ２−オクチルドデシルエス
テル， ピログルタミン酸 ２，４，４−トリメチル−
１−ペンタンエステル， ピログルタミン酸メチルオクチルエステル， が挙げられる。 上記した中で特に好ましいエステルは、構造
(1)のＲがC₁〜C₁₄アルキル（直鎖又は分枝鎖）、
殊にC₁〜C₆（直鎖又は分枝鎖）のエステルであ
る。 ピログルタミン酸の好ましい例としては、構
造(1)のＲが

【式】であつて、 基(2)で示される構造を有するT′及び／又は
T″がアルキル基、例えば メチル， エチル， プロピル， イソプロピル， ブチル， イソブチル， ｎ−バレリル， イソ−バレリル， ｎ−カプロイル， ｎ−ヘプチル， ｎ−カプリリル， ｎ−カプリル， ラウリル， ミリスチル， パルミチル， ステアリル，及び アラキジル， やC₁₀〜C₂₂アルケニル基、例えば リノレイル， リノレニル， γ−リノレニル， アラキドニル，及び コラムビニル， のような１〜22個の炭素原子を有する直鎖及び
分枝鎖の飽和もしくは不飽和脂肪族基を含有す
るものが挙げられる。 さらなる基(2)の具体例としては、 ヒドロキシメチル， ２−ヒドロキシエチル， ２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル， ３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル， ２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル， ３−ヒドロキシ−ｎ−ブチル， ４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル， ５−ヒドロキシ−ｎ−バレリル， ６−ヒドロキシ−ｎ−カプロイル， ２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル， ２，３−ジヒドロキシ−ｎ−ブチル， 12−ヒドロキシステアリル， のような１〜22個の炭素原子を有するヒドロキ
シアルキル基が挙げられる。 上記例示は一部にすぎず、基(2)により表わさ
れるアルキル基又は置換アルキル基の例として
は他に多数の例があるものと理解されたい。 さらに、浸透強化剤として使用するに特に適
したピログルタミン酸エステルの具体例として
は、２−［ピログルタモイルオキシ］−プロピオ
ン酸，メチル−２−［ピログルタモイルオキシ］
−アセテート， エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
プロピオネート， エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
ブチレート， エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−イソ
ブチレート， エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
バレレート， エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
カプロエート， エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
ヘプチレート， エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
カプリレート， エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
ペラルゴネート， エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−３−
ヒドロキシブチレート， イソプロピル−２−［ピログルタモイルオキシ］
−ｎ−プロピオネート， イソプロピル−２−［ピログルタモイルオキシ］
−ｎ−カプリレート， ｎ−プロピル−２−［ピログルタモイルオキシ］
−ｎ−プロピオネート， ｎ−プロピル−２−［ピログルタモイルオキシ］
−ｎ−カプリレート， ステアリル−２−［ピログルタモイルオキシ］−
ｎ−プロピオネート， 12−ヒドロキシステアリル−２−［ピログルタ
モイルオキシ］−ｎ−プロピオネート， ステアリル−２−［ピログルタモイルオキシ］−
ｎ−ステアレート， パルミチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−
ｎ−プロピオネート， リノレイル−２−［ピログルタモイルオキシ］−
ｎ−プロピオネート， リノレイル−２−［ピログルタモイルオキシ］−
ｎ−カプリレート， ラウリル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ
−カプリレート， ステアリル−２−［ピログルタモイルオキシ］−
ｎ−カプリレート， グリセリルモノ（２−［ピログルタモイルオキ
シ］−ｎ−プロピオネート）， グリセリルモノ（２−［ピログルタモイルオキ
シ］−ｎ−カプリレート），及び グリセリルジ（２−［ピログルタモイルオキシ］
−ｎ−プロピオネート）， が包含される。 ピログルタミン酸エステルの上記した例示は
一部にすぎず、これらエステルには他にも一般
構造で表わされる多数の例があると理解された
い。 さらに、浸透強化剤の例としては、 ジメチルスルホキシド， Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド， Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド， ２−ピロリドン， １−メチル−２−ピロリドン， ５−メチル−２−ピロリドン， １，５−ジメチル−２−ピロリドン， １−エチル−２−ピロリドン， ホスフインオキシド， 糖エステル， テトラヒドロフルフラルアルコール， 尿素， ジエチル−ｍ−トルアミド，及び １−ドデシルアザシロヘプタン−２−オン， が挙げられる。 さらに他の浸透強化剤の例としては、本明細
書に記載のグリコサミノグリカナーゼ阻害剤を
封入するのに使用可能なリポソームが含まれ
る。リポソームは当業界で慣用されている各種
のサイズを有する脂質物質から形成されるが、
阻害剤の皮膚へのデリバリーを増強するために
本発明の組成物中に配合され得る。 浸透強化剤のさらなる例としては界面活性剤
が挙げられるが、その好ましい例は以下の通り
である： (i) 陰イオン界面活性剤、例えばラウリン酸ナ
トリウムやオレイン酸トリエタノールアミン
のような脂肪酸の金属塩又はアルカノールア
ミン塩， ドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノー
ルアミンのようなアルキルベンゼンスルホン
酸塩， ラウリル硫酸ナトリウムのようなアルキル
硫酸塩， ラウリルエーテル硫酸ナトリウム［２〜
8EO］のようなアルキルエーテル硫酸塩， ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムのよ
うなスルホコハク酸塩， グリセリルモノステアリン酸モノ硫酸ナト
リウムのようなモノグリセリド硫酸塩， イセチオン酸ナトリウムのようなイセチオ
ン酸塩， Igepon Ｔのようなメチルタウリド， ミリスチルサルコシン酸ナトリウムのよう
なアシルサルコシネート， MayponsやLameponsのようなアシルペプ
チド， アシルラクチレート， トリデセス−７−カルボン酸のようなポリ
アルコキシル化エーテルグリコレート， ジラウリルリン酸ナトリウムのようなリン
酸塩。 (ii) 陽イオン界面活性剤、例えばサパミン塩酸
塩のようなアミン塩， Quaternium ５，Quaternium 31及び
Quaternium 18のような四級アンモニウム
塩。 (iii) 両性界面活性剤、例えばMiranolのような
イミダゾール化合物， コカミノプロピオン酸ナトリウムやアスパ
ラギン誘導体のようなＮ−アルチルアミノ
酸， ココアミドプロピルベタインのようなベタ
イン。 (iv) 非イオン界面活性剤、例えばオレイン酸エ
タノールアミドのような脂肪酸アルカノール
アミド， Spanのようなポリアルコールのエステル， C₁₂〜C₁₈脂肪酸と１つ又は数個のOH基で
エステル化したようなポリグリセロールエス
テル， ステアリン酸ポリオキシ：ポリオキシエチ
レンやオクチルフエノキシポリエトキシエタ
ノール（TRITON Ｘ−100）のようなポリ
アルコキシル化誘導体， ポリオキシエチレンラウリルエーテルのよ
うなエーテル， Tweenのようなエステルエーテル， ココナツ及びドデシルジメチルアミンオキ
シドのようなアミンオキシド。 上記界面活性剤を２つ又はそれ以上含む混合
物として本発明の組成物中に用いてもよい。 (c) カチオン性ポリマー 以下のポリマーから選択される： グアルヒドロキシプロピルトリモニウムクロラ
イド， Quaternium−19， Quaternium−23， Quaternium−40， Quaternium−57， ポリ（ジプロピルジアリルアンモニウムクロラ
イド）， ポリ（メチル−β−プロパニオジアリルアンモ
ニウムクロライド）， ポリ（ジアリルピペリジニウムクロライド）， ポリ（ビニルピリジニウムクロライド）， 四級化ポリ（ビニルアルコール）， 四級化ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレ
ート），及びその混合物。 本発明の組成物中に用いるとき、活性強化剤
の量は、通常、組成物の0.1〜50重量％、好ま
しくは0.5〜25重量％、最も好ましくは0.5〜10
重量％である。 その他の発毛促進剤添加物 本発明の組成物は、所望の製品形態に応じて、
上記した以外の添加物（adjunct）を含み得る。
例えば、防腐剤、保存剤、抗酸化剤、軟化剤、着
色剤を配合することができるが、これらは組成物
の安定性及び消費者に対する好感度を高める。 本発明の組成物は、広範な化粧品的又は薬品的
活性成分、特に皮膚に適用した際に発毛促進以外
の有効な作用を有する成分に対するビヒクルとし
ても使用可能である。 組成物の保存 本発明の組成物は、製造後販売、使用されるま
で長期間に亘り貯蔵寿命を有するように保存され
るのが好ましい。理想的には、組成物の貯蔵寿命
は無期限である。 グリコサミノグリカナーゼ阻害剤が、特に中性
付近のPH値（組成物の好ましい特徴である）で細
菌、カビ類及びその他の微生物感染の侵襲を受け
易いことは明白であるる。したがつて、組成物保
存のために何らかの手段をとらぬ限り、阻害剤の
生物分解のために、組成物の貯蔵寿命は許容でき
ないほどに短くなる。 保存のためには、組成物が、組成物を哺乳類の
皮膚又は毛髪に局所適用する前に組成物の細菌汚
染及び／又は阻害剤の生物分解を引き起こす可能
性のある生育可能な微生物の汚染物質を全く乃至
実質的に全く含まないことが好ましい。しかしな
がら、組成物の使用前に微生物の実質的増殖が生
じない保存条件の場合には、細菌胞子のような生
育可能ではあるが休眠中の微生物を含有していて
も良いと理解されたい。 組成物を保存するために使用可能な方法の例と
しては、以下の方法がある： (i) 減菌 本発明の組成物を減菌して、すべての生育可
能な微生物の汚染物質を除去又は実質的に殺
す。例えば致死量のガンマ線を用いた放射線照
射により、加熱減菌により、又は製薬業界で確
立された技法を用いての限外濾過により実施可
能である。 (ii) 化学的保存剤 本発明の組成物に、細菌、カビ又はその他の
微生物の成長を阻害するか、又は殺すよう作用
する化学的保存剤を配合する。 化学的保存剤の例としては、エタノール，安
息香酸，安息香酸ナトリウム，ソルビン酸，ソ
ルビン酸カリウム，プロピオン酸ナトリウム，
及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステ
ル，エチルエステル，プロピルエステル及びブ
チルエステルが包含される。本発明の組成物中
に包含され得る化学的保存剤の量は、一般的に
は0.05〜５重量％、好ましくは0.1〜２重量％
であつて、この量は微生物の増殖を休止させる
に十分な量である。 (iii) 水活性抑制剤 本発明の組成物に、グリセロール，プロピレ
ングリコール，ソルビトール，糖及び塩（アル
カリ金属ハロゲン化物，硫酸塩およびカルボン
酸塩）のような水活性抑制剤（water activity
depressant）を配合する。 水活性抑制剤を用いるときには、本発明の組
成物中に水活性値（α_W）を１から＜0.9に、好
ましくは＜0.85に、最も好ましくは＜0.8に減
ずるに十分な量を配合する。上記した最低値
は、酵母菌やカビ類が増殖しない値である。 方 法 本発明は、本明細書に記載されている如き阻害
剤を適当なビヒクルと混合して、該阻害剤が組成
物の0.0001〜99重量％を占める哺乳類の皮膚又は
毛髪への局所適用に適した組成物の製造方法をも
提供する。 製品形態及び容器 本発明の組成物は、ロールボール・アプリケー
タのようなアプリケータ、又は推進剤含入噴霧缶
のようなスプレー装置を用いて、又は液体製品を
分与するポンプを装備した容器に入れて使用する
ため、例えばローシヨン，シヤンプー，乳液又は
クリームのような液体として処方され得る。或い
は、本発明の組成物は、適当なアプリケータを用
いて、あるいは単にチユーブ，ボトル又は蓋付ジ
ヤーに入れて、あるいはテイツシユワイプのよう
な液体含浸繊維として使用するために、例えばス
テイツク，クリーム又はゲルのような固体又は半
固体であつても良い。 したがつて、本発明は、本明細書に記載の組成
物を収容した密閉容器をも提供する。 発毛を誘発、継続、又は増進させるためのグリコ
サミノグリカナーゼ阻害剤の使用 本発明は、発毛を誘発、継続又は増進させるた
めに哺乳類の皮膚又は毛髪に局所適用される、本
明細書に記載の阻害剤の使用にも関する。 本発明の組成物は、終毛の再成長を促進するた
めに、ヒト（特に頭が既に禿げているか又は禿げ
つつあるヒト）の頭皮に局所適用するように意図
されている。組成物は毛髪に、それゆえ頭皮にも
予防的に適用して禿頭の開始を抑制又は防止する
ことも可能である。 組成物の量並びに毛髪及び／又は頭皮への適用
回数は個人的要求により広範に変化され得るが、
少なくとも６カ月間に亘り選択された化学阻害剤
を0.00001〜１ｇを含む組成物を毎日0.1〜５ｇ局
所適用したとき、大半の症例において発毛が改善
されることが示唆されている。 ラツトモデルを用いたグリコサミノグリカナーゼ
阻害剤の効力評価 ラツト発毛試験（Rat Hair Growth Test） 発毛に及ぼす化合物の効果を、動物モデルとし
て雄アルビノWistarラツトを用いて調べた。同
腹子ができるけ少ないラツトを選択し、生後約42
日目に試験を開始した。各ラツトは別々に飼育
し、互いに舐め合わないようにした。 各群10匹のラツトを使用し、発毛を以下のよう
に評価した： 各ラツトの上背部の正常皮膚小区画（４cm×４
cm）を開始時に剃毛し、発毛刺激剤組成物（又は
対照組成物）を１日２回、土曜日と日曜日には１
日１回、各剃毛領域に局所的に適用した。組成物
中の試験化合物の濃度は、0.1〜20重量％の範囲
から選択した。 発毛を誘発し、継続し、又は増進させる能力の
点で各阻害剤の性能が均等であるとは認められ
ず、あるものは他よりも強力であり、したがつ
て、総合評価のために選択された阻害剤の濃度
は、発毛促進剤としてのその効果を測定するため
の予備的試験後に、注意深く選定しなければなら
ない。いずれの場合にも、この濃度は、上記の通
り、0.1〜20重量％の範囲内である。 ３カ月の基準期間中、週２回小区画の体毛を刈
り取り、各時点で収集、計量して、累積体毛重量
を算出した。これらのデータから、実験中の発毛
量及び期間に及ぼす試験化合物としての発毛刺激
剤の効果を概算した。陽性反応を示したとき、す
なわち処置３カ月後の体毛が対照と比較した場合
少なくとも10重量％増加したときは、試験化合物
がヒト被験者の毛髪の喪失を防止及び／又は禿頭
を後退させる作用と判定した。 本明細書に記載のグリコサミノグリカナーゼ阻
害剤をラツト発毛試験における試験化合物として
単独で、又は併用して評価すると、毛髪が処置後
３カ月目に少なくとも10重量％増加する。通常、
10重量％の最小値はこの３カ月の期間が終わる前
に達成されると考えられる。 実施例 以下の実施例により、本発明をさらに詳しく説
明する： 実施例 １ 本実施例は、発毛を促進するために頭皮に局所
適用するのに適した本発明のローシヨンを例示す
る。 ローシヨンは以下の処方を有する： ％ ｗ／ｗ 阻害剤 No.１ 0.1 エタノール 99.995 香 料 十分量 実施例 ２ 本実施例は、毛髪又は頭皮に適用するのに適し
たヘアトニツクを例示する。 ヘアトニツクは以下の処方を有する： ％ ｗ／ｗ 阻害剤 No.２ 0.8 エタノール 50 水 49 香 料 十分量 実施例 ３ 本実施例は、頭皮への局所適用に適したローシ
ヨンを例示する。 ローシヨンは以下の処方を有する： ％ ｗ／ｗ 阻害剤 No.３ 1.5 プロパン−２−オール 10 エタノール 88.5 香 料 十分量 実施例 ４ 本実施例は、毛髪又は頭皮への適用に適したヘ
アトニツクを例示する。 ヘアトニツクは以下の処方を有する： ％ ｗ／ｗ 阻害剤 No.４ 0.2 エタノール 40 水 59.80 香 料 十分量 実施例 ５〜８ 以下の処方は、禿げているか又は禿げつつある
男性又は女性の頭の治療に局所的に適用し得るロ
ーシヨンを例示する。

【表】 実施例 ９〜12 以下の処方は、禿頭症の治療に使用可能なクリ
ームを例示する。

【表】

【表】 実施例 13 本実施例は、本発明のグリコサミノグリカナー
ゼ阻害剤を含む油中水型高内相乳濁液を例示す
る。 乳濁液は、10容量％の油相と90重量％の水相よ
り構成されていた。 油相及び水相は以下の組成を有していた： ％ ｗ／ｗ 油 相 ソルビタンモノオレエート 20 Quaternium−18ヘクトライト ５ 液体パラフイン 75水 相 阻害剤 No.13 0.5 キサンタン ガム １ 保存剤 0.3 香 料 十分量 塩化ナトリウム（１％ ｗ／ｗ溶液） 100まで 10容量部の油相を用意し、ゆつくり攪拌しなが
らそれに90容量部の水相を添加して、乳濁液を調
製した。 このようにして形成した高内相油中水型乳濁液
は、毛髪の成長及び再成長を改善するために頭皮
に局所的に適用可能である。 以下の実施例14〜20は、毛髪及頭皮の洗浄の際
に使用し、頭皮上の発毛を促進するシヤンプーを
例示する。 実施例 14 ％ ｗ／ｗ ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（２ EO）
［21％ AD］ 41.4 ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン［30％
AD］ ４ ココナツ脂肪酸ジエエタノールアミン 1.5 オレイルトリエトキシホスフエート
（BRIPHOS 03D） １ ポリグリコール−ポリアミン縮合樹脂
（POLYQUART Ｈ）［50％ AD］ 1.5 保存剤，着色剤，塩 0.58 阻害剤 No.14 ５ 香 料 十分量 水 100まで 実施例 15 ％ ｗ／ｗ ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（２ EO）
［100％ AD］ 12 ポリマー JR 400 2.5 BRIPHOS 03D 2.5 阻害剤 No.15 ４ 硫酸マグネシウム ５ 香 料 十分量 水 100まで 実施例 16 本実施例は、頭皮に局所適用するのに適したロ
ーシヨンを例示する。 ローシヨンは以下の処方を有する： ％ ｗ／ｗ 阻害剤 No.16 1.5 プロパン−２−オール 10 エタノール 88.5 香 料 十分量 実施例 17 本実施例は、毛髪又は頭皮への適用に適したヘ
アトニツクを例示する。 ヘアトニツクは以下の処方を有する： ％ ｗ／ｗ 阻害剤 No.17 0.2 エタノール 40 水 59.80 香 料 十分量 実施例 18 ％ ｗ／ｗ ラウリル硫酸モノエタノールアミン［100％
AD］ 20 JAGUAR C135 ３ BRIPHOS 03D 1.7 ココナツ ジエタノールアミド ５ 阻害剤 No.18 １ グルコン酸亜鉛 ３ 香 料 十分量 水 100まで PHを6.5に調整した。 実施例 19 ％ ｗ／ｗ ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（３ EO）
［100％ AD］ 12 JAGUAR C13S 0.3 BRIPHOS 03D １ 阻害剤 No.19 ２ 塩化ナトリウム ４ 香 料 十分量 水 100まで PHを6.5に調整した。 実施例 20 ％ ｗ／ｗ ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（２ EO）
［100％ AD］ 12 POLYMER JR400 ３ BRIPHOS 03D １ 乳白剤 ９ 阻害剤 No.20 ５ 香 料 十分量 水 100まで PHを6.5に調整した。 実施例 21 本実施例は頭皮に局所適用し得る本発明の粉末
組成物を例示する。 ％ ｗ／ｗ 化学的修飾デンプン ５ 化学的修飾セルロース − ホウ酸 10 酸化亜鉛 ５ 阻害剤 No.21 ３ ミノキシジル グルクロニド ５ 香 料 十分量 チヨーク 10 タルク 100まで 実施例 22 本実施例は頭皮に局所的に適用して、毛髪喪失
を防止し且つ毛髪の再成長を刺激し得る本発明の
ローシヨンを例示する。 ％ ｗ／ｗ 阻害剤 No.22 ７ ミノキシジル 0.2 エタノール 16 クエン酸 1.05 水 100まで 水酸化ナトリウムでPHを4.2に調整した。 実施例 23及び24 これらの実施例は毛髪及び頭皮への適用に適し
たヘアトニツクを例示する。 ヘアトニツクは以下の処方を有する。 （％ ｗ／ｗ） 成 分 23 ４ 阻害剤 No.23 ２ − 阻害剤 No.24 − ３ ミノキシジル １ １ エタノール 50 50 水 48 47 香 料 十分量 十分量 実施例 25 本実施例は毛髪又は頭皮への局所適用に適した
ミクロゲルを例示する。 ゲルは以下の処方を有する： ％ ｗ／ｗ A.ポリオキシエチレン(10)オレイルエーテル14.5 ポリオキシエチレン脂肪グリセリド 14.5 軽質石油 13.7 プロピレングリコール 7.6 ソルビトール 5.9 阻害剤 No.25 ４ B.香料 十分量 C.水 100まで Ａを90℃に加熱し、Ｃを95℃に加熱して、次い
でＣを攪拌しながらＡに添加して、ミクロゲルを
調整した。次いでＢを70℃で添加し、最終混合物
を冷却して55〜60℃で壷に注ぎ入れた。さらに冷
却して、ゲルを形成した。 実施例 26 本実施例は、毛髪を洗浄し、同時に阻害剤を頭
皮にデリバリーして毛髪の成長もしくは再成長を
増強するために、毛髪に局所適用するのに適した
シヤンプーを例示するる。 シヤンプーは以下の処方を有する： ％ ｗ／ｗ ラウリル硫酸トリエタノールアミン 16.8 ココナツジエタノールアミド 3.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロース(1) 0.25 コーンシロツプ（80％固体） (2) 20.5 ジメチルポリシロキサン (3) 1.0 陽イオンセルロース (4) 0.5 エチルアルコール（SDA 40） 9.0 ビニルカルボキシポリマー (5) 0.75 阻害剤 No.26 １ 香料，着色料，保存剤 十分量 水 100まで (1)−Methocel E4M（Dow Chemical） (2)−42 Dextrose equivalent（Staley1300） (3)−60000centistokes（Viscail，GEC） (4)−Polymer JR400 (5)−Carbopol 941（BF Goodrich） 酸又は塩基でPHを6.5に調整した。 実施例 27〜28 以下の処方は禿げているか又は禿げかかつてい
る男性又は女性の治療に局所的に適用可能なロー
シヨンを例示する。

【表】

【表】 実施例 29 本実施例は、頭皮に局所的に適用して、毛髪喪
失を防止し且つ毛髪の再成長を刺激し得る本発明
のローシヨンを例示する。 ％ ｗ／ｗ 阻害剤 No.29 ７ ミノキシジル 0.2 エタノール 16 クエン酸 1.05 水 100まで 水酸化ナトリウムでPHを4.2に調整した。 実施例 30及び31 これらの実施例は毛髪及び頭皮への適用に適し
たヘアトニツクを例示する。 ヘアトニツクは以下の処方を有する： （％ ｗ／ｗ） 成 分 30 31 阻害剤 No.30 ２ − 阻害剤 No.31 − ３ ミニキシジル − 0.5 エタノール 50 50 水 48 47 香 料 十分量 十分量

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (i) (a) 構造： （式中、 A¹は【式】【式】又は 【式】であり、 A⁶は【式】【式】又は− CH₂OR³であり、 Ｂは−OR³，−NHR³，−NHR⁴又は１位も
   しくは６位にラクトン結合、及び／又はＱに
   エーテル結合であつて、置換基Ｂは同一であ
   つても異なつてもよく且つラクトン環を伴わ
   ないC²〜C⁵位において上記構造の骨格に対
   して何れかに立体配置され、 R¹は−Ｈ，C₁〜C₂₀アルキル，金属カチオ
   ン，NH₄ ⁺又はアルカノールアミンカチオン
   であり、 R²は２位〜５位の別の炭素原子を介して
   結合してラクトンを形成する分子の残余であ
   り、 R³は−Ｈ，−CH₃，ベンジル又はC₂〜C₆ア
   シルであり、 R⁴は−Ｈ，−CH₃，ベンジル又はC₃〜C₆ア
   シルであり、 ＱはC⁴もしくはC⁵にエーテル結合を介し
   て結合してピラノースもしくはフラノース環
   を形成する分子の残余である； 但しA¹が【式】のときにA⁶は 【式】であり、 但しA⁶がCH₂OHのときには１つ又はそれ
   以上の置換基Ｂが−CH₃，C₂〜C₄アシル又
   は−NHR³であり、 但しA¹が【式】であり且つすべての 置換基Ｂが−OHのときにはA⁶は【式】 又は−CH₂OR³であり且つR¹はC₁もしくは
   C₉〜C₂₀アルキルである） を有するアルドノモノラクトン又はアルドウ
   ロノモノラクトン誘導体、及び (b) 構造： ［式中、 Ａは−OY又は−NHR⁵であり、 Ｂは−OY又はＤにエーテル結合であり、 Ｄは【式】（ここで、ＸはC⁴もしく はC⁵にエーテル結合してピラノースもしく
   はフラノース環を形成する）であり、 Ｙは−Ｈ，−SO₃M，C₂〜C₄アシル又はC₁
   〜C₁₈アルキルであり、 上記置換基Ａ，Ｂ及びOYは同一でも異な
   つてもよく且つ構造の骨格に対して何れかに
   立体配置され、Ｚは−Ｈ又は−OYであり、 R⁵は−Ｈ，−SO₃M又はC₃〜C₄アシルであ
   り、 Ｍは−Ｈ，金属カチオン，NH₄ ⁺又はアル
   カノールアミンカチオンである； 但し、R⁵が−Ｈのときには１つ又はそれ
   以上のＹは−SO₃M，C₂〜C₄アシルより選択
   される］ を有するアシル化単糖類、 及びその混合物から選択されるグリコサミ
   ノグリカナーゼ阻害剤と、 (ii) 化粧品上許容し得るビヒクルと、 より成る発毛を誘発、継続又は増進させるため
   に哺乳類の皮膚又は毛髪に局所適用するのに適
   した組成物であつて、組成物が、該組成物を最
   長３カ月間に亘り局所適用したときにラツト発
   毛試験において上記阻害剤を含まない対照組成
   物に比べて少なくとも10％ラツトの発毛を増大
   させるに十分な量の阻害剤を含むことを特徴と
   する組成物。 ２ グリコサミノグリカナーゼ阻害剤が、 ６−アセチル−ガラクトノ−１，４−ラクトン， ６−プロピオニル−ガラクトノ−１，４−ラクト
   ン， ６−ブチリル−ガラクトノ−１，４−ラクトン， ２−プロピオンアミド−２−デオキシグルコノラ
   クトン， ２−ブチルアミド−２−デオキシグルコノラクト
   ン， ２−プロピオンアミド−２−デオキシガラクトノ
   ラクトン， ２−ブチルアミド−２−デオキシガラクトノラク
   トン， ６−プロピオニル−２−アセトアミド−２−デオ
   キシグルコノラクトン， ジアセチル−６−プロピオニル−２−アセトアミ
   ド−２−デオキシグルコノラクトン， ６−ブチリル−２−アセトアミド−２−デオキシ
   ガラクトノラクトン， ジアセチル−６−ブチリル−２−アセトアミド−
   ２−デオキシガラクトノラクトン， ２，３，５，６−テトラアセチル−ガラクトノ−
   １，４−ラクトン， ２，３，５−トリアセチル−６−プロピオニルガ
   ラクトノ−１，４−ラクトン， トリアセチル−２−プロピオンアミド−２−デオ
   キシガラクトノラクトン， トリアセチル−２−ブチルアミド−２−デオキシ
   グルコノラクトン， ６−メチル−グルカロ−１，４−ラクトン， ２，３，５，６−テトラメチル−グルカロ−１，
   ４−ラクトン， ６−メチル−２，３，５−トリアセチルグルカロ
   −１，４−ラクトン， ６−メチル−３−メチル−グルカロ−１，４−ラ
   クトン，及び ６−メチル−３−アセチル−グルカロ−１，４−
   ラクトン， から選択されるアルドノモノラクトンである請求
   項１に記載の組成物。 ３ グリコサミノグリカナーゼ阻害剤がアルドウ
   ロノモノラクトン、すなわち１，２，５−トリア
   セチル−グルクロノ−６，３−ラクトンである請
   求項１に記載の組成物。 ４ グリコサミノグリカナーゼ阻害剤が、 ２−プロピオンアミド−２−デオキシグルコー
   ス， １，３，４，６−テトラアセチル−２−プロピオ
   ンアミド−２−デオキシグルコース， ２−ブチルアミド−２−デオキシガラクトース， １，３，４，６−テトラアセチル−２−ブチルア
   ミド−２−デオキシガラクトース， ２−スルフアミド−２−デオキシガラクトース， ２−スルフアミド−２−デオキシグルコース， ２−ブチルアミド−２−デオキシマンノース， １，３，４，６−テトラアセチル−２−ブチルア
   ミド−２−デオキシマンノース， ２−ブチルアミド−２−デオキシグルコース，及
   び １，３，４，６−テトラアセチル−２−ブチルア
   ミド−２−デオキシグルコース， から選択されるアシル化単糖類である請求項１に
   記載の組成物。 ５ 組成物中に存在するグリコサミノグリカナー
   ゼ阻害剤の量がラツトの発毛を少なくとも20％増
   大させるに十分な量である請求項１〜４のいずれ
   かに記載の組成物。 ６ 組成物中に存在する阻害剤の量が0.0001〜99
   重量％である請求項１〜５のいずれかに記載の組
   成物。 ７ 化粧品上許容し得るビヒクルが組成物の１〜
   99.99重量％を占める請求項１〜６のいずれかに
   記載の組成物。 ８ さらに0.01〜10重量％の香料を含む請求項１
   〜７のいずれかに記載の組成物。 ９ さらに活性増強剤を含む請求項１〜８のいず
   れかに記載の組成物。 １０ 活性増強剤が別の発毛刺激剤である請求項
   ９に記載の組成物。 １１ 他の発毛刺激剤がミノキシジルである請求
   項１０に記載の組成物。 １２ 保存される請求項１〜１１のいずれかに記
   載の組成物。 １３ 軟毛領域の頭皮に請求項１に記載の組成物
   を有効量適用することから成る終毛として成長さ
   せるための軟毛の変換方法。 １４ 終毛領域の頭皮に請求項１に記載の組成物
   を有効量適用することから成る終毛の成長速度を
   増加させる方法。