JPH04983B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−クロル−６−アルコキシ−３−
ニトロピリジンの純粋製造方法に関する。この化
合物は、鎮痛剤を製造するための重要な中間生成
物である。

最終生成物の製薬上の使用に基づき、既に中間
生成物においても純度に高められた要求が課せら
れる。

２−クロル−６−アルコキシ−３−ニトロピリ
ジンは、硝酸による２−クロル−６−アルコキシ
ピリジンのニトロ化によつてつくられる。その際
粗生成物が得られ、これは更に処理する前に精製
しなければならない。通常、この精製は、溶剤混
合物からの再結晶により行なわれる。しかし、こ
れによれば望ましくない不純物は分離が極めて困
難であるので、数度の再結晶が必要である。この
方法の莫大な作業費およびエネルギー費は別とし
ても、収量が損なわれ、従つて純生成物は理論的
収量の約50〜55％で得られるにすぎない。そのつ
ど母液に残留する生成物は、もはや分離できな
い。種々の溶剤系の選択によつても、この精製法
を改良する事が出来ない。

従つて、２−クロル−６−アルコキシピリジン
のニトロ化による得られる生成物が、簡単な工程
で出来るだけわずかな収量損失下に、出来るだけ
純粋な形で得られる、２−クロル−６−アルコキ
シ−３−ニトロピリジンの純粋製法を見出すとい
う課題が生じた。

本課題の解決は、特許請求の範囲第１項〜第６
項による方法により行なわれる。この課題を解決
するためには、２−クロル−６−アルコキシピリ
ジンのニトロ化法が既に、収量、純度およびニト
ロ化された生成物の精製可能性にとつて決定的で
ある事が見出された。ニトロ化は、通常有機物質
のニトロ化の際に実施されるような形式で、つま
り硫酸および硝酸から成る混合物を装入された２
−クロル−６−アルコキシピリジンに加えるよう
にして実施され、こうして主な副生成物として２
−クロル−６−アルコキシ−５−ニトロピリジン
が生成する。これらの異性体は、極端に手数をか
けて、そのつどの主生成物から分離しうるにすぎ
ない。

驚いた事に、２−クロル−６−アルコキシピリ
ジンを少量ずつ、装入された硫酸および硝酸から
成る混合物に加える、本発明により実施されるニ
トロ化後に、２−クロル−６−アルコキシ−５−
ニトロピリジンはほとんど認められない。

さらに、２−クロル−６−アルコキシピリジン
のニトロ化の際に得られる粗生成物の全不純物
は、粗生成物を極性溶剤中のアルカリ作用化合物
の溶液により、室温ないしわずかに高められた温
度で、かくはんしながら数時間処理される場合に
簡単な方法で分離しうることが見出された。この
処理は、そのつど単離されたニトロ化粗生成物を
アルカリ溶液中で数時間浸出し、引き続き濾別
し、蒸留水で洗浄し、乾燥するように実施するか
あるいはニトロ化粗生成物をトルオールまたはキ
シロールのような水に不溶の不活性有機溶剤に溶
解し、この溶液を激しく混和しながら数時間アル
カリ水溶液と接触させ、その後分離するように実
施する事が出来る。精製された２−クロル−６−
アルコキシ−３−ニトロピリジンは溶剤の蒸留に
より単離される。またこの単離は、精製された生
成物を、場合によつては既に濃縮されている溶液
から、たとえばヘキサンのような他の溶剤で沈殿
させる事により実施する事も出来る。

この工程は、２−クロル−６−アルコキシ−３
−ニトロピリジンを簡単に、高い純度および良好
な収量で製造する事を可能にする。この方法の別
な利点は、方法を連続的に実施しうる事である。

この方法には、直鎖状または分枝鎖状のアルキ
ル鎖を有する全ての２−クロル−６−アルコキシ
ピリジン、特に炭素原子数１〜４のアルキル鎖を
有するもの、たとえば ２−クロル−６−メトキシピリジン ２−クロル−６−エトキシピリジン ２−クロル−６−プロポキシピリジン ２−クロル−６−ｉ，プロポキシピリジン ２−クロル−６−ブトキシピリジン ２−クロル−６−ｉ，ブトキシピリジン を使用しうる。これらは、０〜40℃の範囲内の温
度で、装入されたニトロ化混合物に配量する方法
でニトロ化する。その後、原料ピリジンを望まし
くは酸性の反応混合物から分離し、アルカリ作用
化合物で処理する。

処理時間が溶液のアルカリ性および処理温度に
対して反比例することは明らかである。それで、
強アルカリ性アルコラートを使用する場合、０℃
にまで冷却された溶液を用いる短時間処理が有効
である。実際に、冷却されたアルカリ水溶液で浸
出することも可能であるが、これは長い処理時間
により経済的に重要でない。他面では、50℃より
上の温度では、アルカリ性溶媒中での２−クロル
−６−アルコキシ−３−ニトロピリジンの分解反
応が期待され、溶媒のアルカリ性が大きければ大
きいほど、この反応はますます容易に起きる。

極性溶剤は、たとえば水またはアルコールのよ
うなプロトンを放出出来るような溶剤である。極
性溶剤中のアルカリ溶液は、このような極性溶剤
にアルカリ作用化合物を溶解する事により得られ
る。このような化合物は、アルカリ金属酸化物お
よびアルカリ土類金属酸化物、アルカリ金属水酸
化物およびアルカリ土類金属水酸化物、ならびに
水酸化アンモニウムであるが、加水分解によりア
ルカリ反応を呈する塩、たとえば炭酸アルカリま
たはリン酸三アルカリ塩のような塩、他面ではま
たたとえばメチル−、ジメチル−、トリメチル
−、エチルアミン、エタノールアミンまたはピペ
リジンのような水溶性の有機アミノ化合物であ
る。

アルカリ溶液の量は良好に処理しうる懸濁液な
いしは反応体の十分な接触可能性が達成するよう
に定められているべきである。使用されるアルカ
リ量は、少なくとも不純物の期待量に等量である
べきである。他面において、望ましくは、精製を
可能なかぎり短時間で定量的に実施する事が出来
るためには、過剰のアルカリを用いて作業する。
本発明による方法を以下の実施例により詳述す
る。

例 １ ２−クロル−６−メトキシピリジン143.6g（１
モル）を１時間で０℃に冷却し、濃硫酸1600mlお
よび発煙硝酸800mlから成るかくはん混合物に滴
下する。引き続き、３時間に温度を20℃に上昇さ
せ、同温でさらに３時間後かくはんする。その
後、混合物を砕氷５Kg上に注ぎ、沈殿した生成物
を吸引濾過し、多量の水で酸がなくなるまで洗浄
する。乾燥後、融点67〜69℃、純度84〜85％の黄
色結晶151〜156g（理論値の80〜83％）を得る。

例 ２ 例１により得られた、細かく粉砕した不純な２
−クロル−６−メトキシ−３−ニトロピリジン
3300g、水6600ml、炭酸カリウム910gから成る混
合物を、40℃で２時間かくはんする。引き続き、
生成物を吸収濾過し、水4000mlで洗浄し、40〜45
℃で乾燥する。融点79℃、純度99〜100％の２−
クロル−６−メトキシ−３−ニトロピリジン2772
〜2805gを得る。

例 ３ ２−クロル−６−エトキシピリジン157.6g（１
モル）を45分間にかくはんしながら、濃硫酸190
ml、24％の発煙硫酸190mlおよび97％の硝酸100ml
から成る混合物に配量する。反応混合物を、冷却
により20〜40℃の温度に保つ。その後、かくはん
しながら、さらに５時間、後反応させ、その場合
温度を室温に調整する。引き続き、反応混合物を
０℃に冷却し、ガラスフリツトを通して吸引濾過
し、得られた固体粗生成物を炭酸カリウム100g
と一緒に水250mlに懸濁させ、30℃で３時間かく
はんする。その後生成物を吸引濾過し、水で洗浄
し、40℃で乾燥する。

収量：純度98％の２−クロル−６−エトキシ−
３−ニトロピリジン192g（理論値の93％） 例 ４ トルオール1500ml中の、例１により得られた84
〜85％の２−クロル−６−メトキシ−３−ニトロ
ピリジン500gの溶液を、24％のアンモニア水500
mlとともに40℃で12時間激しくかくはんする。引
き続き、沈殿物を吸引濾過し、相を分離し、トル
オール層から溶剤を真空下で内温最高90℃で留去
し、液状蒸留残渣にヘプタン（〜1000ml）をかく
はん混入する。冷却後、生じた結晶を吸引濾過
し、40〜45℃で乾燥する。融点79℃を有する純度
99〜100％の２−クロル−６−メトキシ−３−ニ
トロピリジン345gを得る。有機母液をほぼ乾涸
するまで濃縮し、ヘプタンとともに充分にかくは
んする事により、さらに融点78〜79℃のもの47g
を単離する。従つて、全収率は、理論値の92％で
ある。

例 ５ トルオール1500ml中の例１により得られた84〜
85％の２−クロル−６−メトキシ−３−ニトロピ
リジン500gの溶液を、50％のメタノール600ml中
のモノメチルアミン124gの溶液と０〜５℃で10
時間かくはんする。引き続き、沈殿物を濾別し、
相を分離する。純粋の２−クロル−６−メトキシ
−３−ニトロピリジンの単離は、例４に記載され
たように実施する。収率は理論値の90〜93％であ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ２−クロル−６−アルコキシピリジンを硝酸
   でニトロ化し、ニトロ化生成物を単離することに
   よる２−クロル−６−アルコキシ−３−ニトロピ
   リジンの純粋製造方法において、ニトロ化を、２
   −クロル−６−アルコキシ−ピリジンを０〜40℃
   の温度で少量ずつ濃硫酸および濃硝酸から成る装
   入された混合物に配量するようにして行ない、そ
   の際得られるまだ不純の２−クロル−６−アルコ
   キシ−３−ニトロピリジンを、極性溶剤中のアル
   カリ作用化合物の溶液で処理し、引き続き純粋に
   単離する事を特徴とする、２−クロル−６−アル
   コキシ−３−ニトロピリジンの純粋製造方法。 ２ 不純の生成物をアルカリ水溶液中に浸漬し、
   引き続き濾別し、洗浄し、乾燥する、特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ３ 不純の生成物を水に不溶の不活性溶剤に溶解
   し、この溶液を激しく混和しながらアルカリ水溶
   液と接触させ、次いで分離し、その後精製した生
   成物を自体公知の方法で単離する、特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ４ 不純な生成物の処理を０〜50℃の温度で実施
   する、特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか
   １項記載の方法。 ５ アルカリ水溶液として、炭酸アルカリの水溶
   液を使用する、特許請求の範囲第１項〜第３項の
   いずれか１項記載の方法。 ６ アルカリ水溶液としてアンモニア水を使用す
   る、特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１
   項記載の方法。