JPH04993B2 - - Google Patents

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JPH04993B2
JPH04993B2 JP58015097A JP1509783A JPH04993B2 JP H04993 B2 JPH04993 B2 JP H04993B2 JP 58015097 A JP58015097 A JP 58015097A JP 1509783 A JP1509783 A JP 1509783A JP H04993 B2 JPH04993 B2 JP H04993B2
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JP
Japan
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thiopyrano
dihydro
pyrimidine
piperazino
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Expired
Application number
JP58015097A
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JPS59141583A (ja
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Sachio Oono
Seishi Mizukoshi
Osamu Komatsu
Hajime Yamamoto
Yasuo Kuno
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Maruko Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to CA000422274A priority patent/CA1217186A/en
Priority to SE8301038A priority patent/SE451135B/sv
Priority to HU83641A priority patent/HU189666B/hu
Priority to GB08305175A priority patent/GB2119368B/en
Priority to KR1019830000757A priority patent/KR840003638A/ko
Priority to ES520075A priority patent/ES8504810A1/es
Priority to DE19833306485 priority patent/DE3306485A1/de
Priority to FR8303183A priority patent/FR2522000B1/fr
Priority to US06/469,657 priority patent/US4435566A/en
Priority to CH1077/83A priority patent/CH651305A5/de
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Priority to ES538649A priority patent/ES8604597A1/es
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
本発明は、䞀般匏 匏䞭R1はアミノ基、メチルアミノ基、ヒド
ロキシ゚チルアミノ基、ピペラゞノ基たたは−
眮換ピペラゞノ基を、R2はアミノ基、メチルア
ミノ基、ゞメチルアミノ基、ピペラゞノ基、−
眮換ピペラゞノ基、ピロリゞノ基、ピペリゞノ基
たたはモルホリノ基をそれぞれ衚わすで瀺され
るチオピラノピリミゞン誘導䜓およびその酞付加
塩に関する。 前蚘−眮換ピペラゞノ基ずしおは、−䜎玚
アルキルピペラゞノ基−メチル、−゚チ
ル、−プロピルピペラゞノ基など、−ベン
ゞルピペラゞノ基、−ホルミルピペラゞノ基、
−ハロゲノベンゞルピペラゞノ基などが適
圓である。 たた、前蚘の酞付加塩ずしおは、生理的に蚱容
しうる無機酞たたは有機酞塩であればよく、䟋え
ば塩酞塩、硫酞塩、臭化氎玠酞塩、メタンスルホ
ン酞塩、マレむン酞塩、フマル酞塩、酒石酞塩な
どが適圓である。 本発明者らは、以前チオピラノピリミゞン誘導
䜓およびその酞付加塩を合成し、特蚱出願した
特願昭57−29594。今回、さらにチオピラノピ
リミゞン誘導䜓の医薬ぞの応甚に関し、鋭意に研
究を重ねた結果、優れた血糖降䞋䜜甚を有する本
発明物質を埗るこずに成功した。埓぀お、本発
明物質は糖尿病治療薬ずしお産業䞊有甚であ
る。 本発明物質は、次匏に埓い補造するこずがで
きる。 R2NH2の堎合 即ち、新芏化合物、−アミノ−−クロロ−
−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔−
〕ピリミゞンに、無溶媒たたはゞクロル
メタン、クロロホルム、ベンれン、メタノヌル、
゚タノヌル、テトラヒドロフランなどの溶媒存圚
䞋、過剰の察応するアミン類、䟋えばアンモニ
ア、メチルアミン、゚タノヌルアミン、ピペラゞ
ンたたは−眮換ピペラゞンを、0゜〜100℃にお
30分〜10時間反応させた埌、生成物に再結晶ある
いはカラムクロマトグラフむヌなどの化孊的操䜜
を斜し粟補するこずにより、目的物質を埗るこ
ずができる。 たた、R1が−眮換ピペラゞノ基の堎合は、
R1がピペラゞノ基である−アミノ−−ピペ
ラゞノ−−ゞヒドロ−6H−チオピラノ
〔−〕ピリミゞンを埗、次に炭酞カリり
ム、炭酞ナトリりム、炭酞氎玠ナトリりムなどの
塩基存圚䞋に、−ゞメチルホルムアミド、
ゞメチルスルホキシド、テトラヒドロフランなど
の溶媒䞭、メチルブロミド、゚チルブロミド、プ
ロピルクロリドなどの䜎玚アルキルハラむド、ベ
ンゞルハラむドたたはクロロベンゞルクロリド、
ブロモベンゞルクロリド、フルオロベンゞルクロ
リドなどのハロゲノベンゞルハラむドを反応させ
お補造するこずもできる。 なお、原料物質は新芏化合物であり、次のよ
うにしお補造するこずができる。即ち、次匏 の劂く、゚チル−オキ゜テトラヒドロチオピラ
ン−−カルボキシレヌトず炭酞グアニゞンず
を、氎酞化ナトリりム、氎酞化カリりム、ナトリ
りムメトキシド、ナトリりム゚トキシドなどの塩
基存圚䞋、メタノヌル、゚タノヌル、む゜プロピ
ルアルコヌルなどの溶媒䞭で反応させお新芏化合
物、−アミノ−−ヒドロキシ−−ゞヒ
ドロ−6H−チオピラノ〔−〕ピリミゞ
ンを埗、これを−ゞメチルアニリン、
−ゞ゚チルアニリンなどの第玚アミン存圚
䞋、オキシ塩化リンず共に加熱反応させるこずに
より埗るこずができる。 次に、R2≠NH2の堎合は、次匏 に埓い、−ゞクロロ−−ゞヒドロ−
6H−チオピラノ〔−〕ピリミゞン
ず、無溶媒たたはゞクロルメタン、クロロホル
ム、ベンれン、メタノヌル、゚タノヌル、テトラ
ヒドロフラン、氎などの溶媒䞭、過剰の察応する
アミン類、䟋えばアンモニア、メチルアミン、゚
タノヌルアミン、ピペラゞンたたは−眮換ピペ
ラゞンずを、0゜〜100℃で30分〜10時間反応させ
た埌、生成物を再結晶、カラムクロマトグラフむ
ヌなどの化孊的操䜜により粟補し、新芏化合物
を埗、次いで、R2に察応するアミン類、䟋えば
メチルアミン、ゞメチルアミン、ピペラゞン、
−眮換ピペラゞン、ピロリゞン、ピペリゞンたた
はモルホリンを、前蚘せるず同様の条件䞋に反応
させた埌、生成物に再結晶、カラムクロマトグラ
フむヌなどの化孊的操䜜を斜し、粟補するこずに
より目的物質を埗るこずができる。 たた、䜍がピペラゞノ基である目的物質の
堎合は、化合物に−ホルミルピペラゞンを反
応させお−クロロ−−−ホルミルピペラ
ゞノ−−ゞヒドロ−6H−チオピラノ
〔−〕ピリミゞンを埗、次いで前蚘所望
のアミン類を反応させお−眮換−−−ホ
ルミルピペラゞノ−−ゞヒドロ−6H−チ
オピラノ〔−〕ピリミゞンずした埌、塩
酞、硫酞などの鉱酞により脱ホルミル化しおも埗
るこずができる。 さらに、目的物質が−眮換ピペラゞノ基を
有する堎合は、R2NH2の堎合に蚘茉したず同
様の方法で、察応するピペラゞン䜓を䜎玚アルキ
ル化、ベンゞル化たたはハロゲノベンゞル化しお
も埗るこずができる。 このようにしお埗られた本発明物質は、遊離の
塩基であり、氎、メタノヌル、゚タノヌル、む゜
プロピルアルコヌル、ゞクロルメタン、クロロホ
ルムなどの溶媒䞭で、所望の酞ず通垞の方法に埓
い反応させるこずにより、酞付加塩ずしお埗るこ
ずができる。 次に、本発明物質の合成䟋およびこれによ぀お
合成された化合物の薬理䜜甚に぀いお、曎に詳现
に説明する。 実斜䟋  −アミノ−−クロロ−−ゞヒドロ−
6H−チオピラノ〔−〕ピリミゞン11
をベンれン150mlに溶解し、熱時30の無氎ピペ
ラゞンを添加する。時間加熱埌、枛圧留去し、
炭酞カリりムアルカリ性䞋クロロホルム抜出、也
燥埌溶媒を留去し、結晶を埗る。この結晶をクロ
ロホルム−゚ヌテル混液より再結晶し、無色針状
晶の−アミノ−−ピペラゞノ−−ゞヒ
ドロ−6H−チオピラノ〔−〕ピリミゞ
ン11を埗た。融点176〜178℃NMRCDCl3
Ύ1.801H、brs、1.96〜2.402H、、2.60
〜3.158H、、3.22〜3.534H、、4.99
2H、brs。 埗られた遊離塩基の䞀郚を゚タノヌル䞭におマ
レむン酞塩ずする。メタノヌル−氎−む゜プロピ
ルアルコヌルより再結晶し、無色針状晶の−ア
ミノ−−ピペラゞノ−−ゞヒドロ−6H
−チオピラノ〔−〕ピリミゞン・マレ
むン酞塩を埗た。融点185〜187℃。塩酞塩メ
タノヌル−む゜プロピルアルコヌルより再結晶
し、無色針状晶、融点231〜234℃。 尚、原料ずなる−アミノ−−クロロ−
−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔−〕
ピリミゞンは次のようにしお合成した。 ゚チル−オキ゜テトラヒドロチオピラン−
−カルボキシレヌト56.4を、゚タノヌル300ml
ず金属ナトリりム6.9より補した溶液䞭に、宀
枩撹拌䞋添加する。䞀倜撹拌した埌、氎ず加え、
酢酞酞性ずし、析出した結晶をろ取する。氎掗
埌、少量のむ゜プロピルアルコヌルで掗い、颚也
し、−アミノ−−ヒドロキシ−−ゞヒ
ドロ−6H−チオピラノ〔−〕ピリミゞ
ンの無色針状晶45を埗る。融点300℃以䞊、
NMRCDCl3Ύ1.70〜2.252H、、2.30〜
2.662H、、2.69〜3.032H、、6.10〜6.83
2H、。次に、これの14をオキシ塩化リン
65mlおよび−ゞメチルアニリン10mlず共に
倖济135℃にお時間加熱、冷埌、氷䞊に泚ぎ分
解、冷华䞋におアンモニア氎によりPH玄ずす
る。析出した結晶をろ取し氎掗、少量の゚ヌテル
にお掗い颚也、茶色結晶14を埗る。䞀郚をクロ
ロホルムより再結晶し、無色プリズム晶の−ア
ミノ−−クロロ−−ゞヒドロ−6H−チ
オピラノ〔−〕ピリミゞンを埗た。融点
196〜198℃、NMRCDCl3Ύ1.95〜2.502H、
、2.60〜3.304H、、5.322H、brs。 実斜䟋  実斜䟋ず同様にしお、−アミノ−−
−メチルピペラゞノ−−ゞヒドロ−6H−
チオピラノ〔−〕ピリミゞンを埗た。ゞ
クロルメタン−゚ヌテルより再結晶し、無色プリ
ズム晶、融点156〜159℃NMRCDCl3Ύ1.90
〜3.0510H、、2.333H、、3.20〜3.70
4H、、5.102H、brs。マレむン酞塩メ
タノヌル−氎より再結晶し、無色針状晶、融点
180〜185℃分解。 実斜䟋  実斜䟋で埗た−アミノ−−ピペラゞノ−
−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔−
〕ピリミゞンを、−ゞメチルホルム
アミド50mlにずかし、炭酞カリりムず共に加
熱撹拌、これに、ベンゞルクロリドを滎䞋
し、時間反応。冷埌、゚ヌテルを加え、塩酞酞
性ずし、氎局を分取、炭酞カリりムアルカリ性䞋
クロロホルム抜出、氎掗、也燥MgSO4、留
去、粗結晶をベンれン−゚ヌテルより再結晶し、
無色リン片状晶の−アミノ−−−ベンゞ
ルピペラゞノ−−ゞヒドロ−6H−チオピ
ラノ〔−〕ピリミゞンを埗た。融点
124〜127℃、NMRCDCl3Ύ2.03〜2.462H、
、2.47〜3.068H、、3.30〜3.654H、、
3.562H、、4.812H、brs、7.16〜7.505H、
。塩酞塩メタノヌル−む゜プロピルアル
コヌル−゚ヌテルより再結晶し、無色プリズム
晶、融点215〜217℃。 実斜䟋  −クロロ−−−ホルミルピペラゞノ−
−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔−
〕ピリミゞンを、メタノヌル−゚タノヌル
混液100mlにずかし、メチルアミン40
氎溶液50mlを加え、時間匱く加熱撹拌。倚量の
氎を加えおクロロホルム抜出、氎掗、也燥
MgSO4、留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフむヌ酢酞゚チル−ヘキサン
にお粟補し、無色プリズム晶の−メチルア
ミノ−−−ホルミルピペラゞノ−−
ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔−〕ピリ
ミゞンを埗た。融点149〜151℃、NMR
CDCl3Ύ1.95〜2.432H、、2.63〜3.08
4H、、2.963H、、3.25〜3.858H、、
4.971H、、8.101H、。 尚、原料ずなる−クロロ−−−ホルミ
ルピペラゞノ−−ゞヒドロ−6H−チオピ
ラノ〔−〕ピリミゞンは、−ゞク
ロロ−−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔
−〕ピリミゞン40をクロロホルム200mlに
ずかし、氷冷䞋にお−ホルミルピペラゞン87
を滎䞋し時間撹拌、氎を加えおクロロホルム局
を分取し、氎掗、也燥MgSO4、留去埌再結晶
しお埗た。収量40、ゞクロルメタン−石油゚ヌ
テルより再結晶し、無色針状晶、融点138〜140
℃、NMRCDCl3Ύ2.05〜2.532H、、
2.76〜3.204H、、3.36〜3.868H、、8.12
1H、。 実斜䟋  実斜䟋で埗た−メチルアミノ−−−
ホルミルピペラゞノ−−ゞヒドロ−6H−
チオピラノ〔−〕ピリミゞン2.5を、
゚タノヌル50ml、濃塩酞mlず共に、氎济䞊時
間加熱。冷埌、炭酞カリりムアルカリ性䞋、クロ
ロホルム抜出、氎掗、也燥、MgSO4、留去し、
残枣を゚タノヌル50mlにずかし、マレむン酞塩ず
する。メタノヌル−む゜プロピルアルコヌルより
再結晶し、無色針状晶の−メチルアミノ−−
ピペラゞノ−−ゞヒドロ−6H−チオピラ
ノ〔−〕ピリミゞンのマレむン酞2.5
を埗た。融点162〜165℃。 実斜䟋  実斜䟋を同様にしお、−モルホリノ−−
−ホルミルピペラゞノ−−ゞヒドロ−
6H−チオピラノ〔−〕ピリミゞンを埗
た。ゞクロルメタン−石油゚ヌテルより再結晶
し、無色針状晶、融点131〜134℃、NMR
CDCl3Ύ1.90〜2.402H、、2.52〜3.06
4H、、3.23〜3.9016H、、8.061H、
。 実斜䟋  実斜䟋で埗た−モルホリノ−−−ホ
ルミルピペラゞノ−−ゞヒドロ−6H−チ
オピラノ〔−〕ピリミゞン2.3を゚タ
ノヌル10ml、濃塩酞mlず共に、氎济䞊にお30分
加熱、冷埌、炭酞カリりムアルカリ性䞋、クロロ
ホルム抜出、也燥MgSO4、留去し、−モル
ホリノ−−ピペラゞノ−−ゞヒドロ−
6H−チオピラノ〔−〕ピリミゞン
を埗た。黄色油状物、NMRCDCl3〕Ύ1.86
1H、、2.00〜2.452H、、2.63〜3.18
8H、、3.23〜3.564H、、3.728H、。
マレむン酞塩メタノヌル−氎より再結晶し、無
色針状晶、融点202〜204℃。 実斜䟋  実斜䟋ず同様にしお、−ピペリゞノ−−
−ホルミルピペラゞノ−−ゞヒドロ−
6H−チオピラノ〔−〕ピリミゞンを埗
た。ゞクロルメタン−石油゚ヌテルより再結晶
し、無色針状晶、融点103−5゜、NMRCDCl3
Ύ1.40〜1.836H、、2.00〜2.462H、、
2.60〜3.134H、、3.20〜3.9012Hm、8.06
1H、。 実斜䟋  実斜䟋で埗た−ピペリゞノ−−−ホ
ルミルピペラゞノ−−ゞヒドロ−6H−チ
オピラノ〔−〕ピリミゞンを実斜䟋ず
同様にしお、−ピペリゞノ−−ピペラゞノ−
−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔−
〕ピリミゞンより埗た。黄色油状物。NMR
CDCl3Ύ1.46〜1.806H、、1.861H、
、2.03〜2.462H、、2.63〜3.168H、、
3.23〜3.534H、、3.53〜3.904H、。マレ
むン酞塩メタノヌル−氎−む゜プロピルアルコ
ヌルより再結晶し、無色針状晶、融点198〜200
℃。 実斜䟋 10 実斜䟋ず同様にしお、−ゞメチルアミノ−
−−ホルミルピペラゞノ−−ゞヒド
ロ−6H−チオピラノ〔−〕ピリミゞン
を埗た。ゞクロルメタン−石油゚ヌテルより再結
晶し、無色プリズム晶、融点132〜133℃。NMR
CDCl3Ύ1.95〜2.472H、、2.62〜3.05
4H、、3.096H、、3.23〜3.858H、、
8.081H、。 実斜䟋 11 実斜䟋10で埗た−ゞメチルアミノ−−
−ホルミルピペラゞノ−−ゞヒドロ−6H
−チオピラノ〔−〕ピリミゞンより、実
斜䟋ず同様にしお、−ゞメチルアミノ−−
ピペラゞノ−−ゞヒドロ−6H−チオピラ
ノ〔−〕ピリミゞンを埗た。ゞクロルメ
タン−石油゚ヌテルより再結晶し、無色プリズム
晶、NMRCDCl3Ύ1.921H、、1.97〜
2.432H、、2.62〜3.208H、、3.096H、
、3.25〜3.654H、。埗られた遊離塩基を
゚タノヌル−氎䞭におフマル酞塩ずする。゚タノ
ヌル−氎より再結晶し、無色プリズム晶、融点
155〜157℃。 実斜䟋 12 実斜䟋ず同様にしお、−ピロリゞノ−−
−ホルミルピペラゞノ−−ゞヒドロ−
6H−チオピラノ〔−〕ピリミゞンを埗
た。酢酞゚チル−−ヘキサンより再結晶し、無
色プリズム晶、融点135〜137℃、NMRCDCl3
Ύ1.79〜2.436H、、2.63〜3.074H、、
3.27〜3.8312H、、8.081H、。 実斜䟋 13 実斜䟋12より埗た−ピロリゞノ−−−
ホルミルピペラゞノ−−ゞヒドロ−6H−
チオピラノ〔−〕ピリミゞンより、実斜
䟋を同様にしお、−ピロリゞノ−−ピペラ
ゞノ−−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔
−〕ピリミゞンを埗た。ベンれン−石油゚ヌ
テルより再結晶し、無色プリズム晶、融点130〜
135℃、NMRCDCl3Ύ1.77〜2.407H、、
2.60〜3.138H、、3.20〜3.758H、。フ
マル酞塩゚タノヌル−氎より再結晶し、無色プ
リズム晶、融点166〜169℃。 実斜䟋 14 実斜䟋13より埗た−ピロリゞノ−−ピペラ
ゞノ−−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔
−〕ピリミゞンより実斜䟋ず同様にしお、
−−ベンゞルピペラゞノ−−ピロリゞノ
−−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔
−〕ピリミゞンを埗た。無色リン片状晶、融点
137〜139℃、NMRCDCl3Ύ1.80〜2.426H、
、2.45〜3.028H、、3.30〜3.7010H、
、7.18〜7.505H、。塩酞塩アセトン
−メタノヌルより再結晶し、淡黄色プリズム晶、
融点193〜195℃。 実斜䟋 15 −クロロ−−−メチルピペラゞノ−
−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔−
〕ピリミゞンを50mlの゚タノヌルに溶か
し、ゞメチルアミン氎溶液30mlず共に封管䞭90〜
100℃にお時間加熱、濃瞮し、クロロホルム抜
出、氎掗、也燥MgSO4。留去し埗られた油状
物を゚タノヌル−゚ヌテル䞭におマレむン酞塩ず
し、゚タノヌル−む゜プロピルアルコヌルより再
結晶し、無色プリズム晶、の−ゞメチルア
ミノ−−−メチルピペラゞノ−−ゞ
ヒドロ−6H−チオピラノ〔−〕ピリミ
ゞンのマレむン酞塩を埗た。融点143〜144℃。
この塩の䞀郚を炭酞カリりムアルカリ性䞋、ゞク
ロルメタン抜出し、遊離塩基を埗た。黄色油状
物。NMRCDCl3Ύ1.95〜3.0510H、、
2.323H、、3.126H、、3.30〜3.704H、
。 尚、原料ずなる−クロロ−−−メチル
ピペラゞノ−−ゞヒドロ−6H−チオピラ
ノ〔−〕ピリミゞンは、−ゞクロ
ロ−−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔
−〕ピリミゞンず、−メチルピペラゞンず
を、実斜䟋に蚘茉の方法に準じお合成した。無
色プリズム晶、融点81〜84℃、NMRCDCl3
Ύ2.00〜2.706H、、2.373H、、2.73〜
3.166H、、2.34〜3.804H、。 実斜䟋 16 実斜䟋15に準じお、−−メチルピペラゞ
ノ−−モルホリノ−−ゞヒドロ−6H−
チオピラノ〔−〕ピリミゞンを埗た。゚
ヌテル−石油゚ヌテルより再結晶し、無色針状
晶、融点114〜115℃。NMRCDCl3Ύ1.95〜
3.0610H、、2.353H、、3.33〜3.604H、
、3.708H、brs。マレむン酞塩メタノ
ヌル−む゜プロピルアルコヌルより再結晶し、無
色針状晶、融点150〜151℃。 実斜䟋 17 無氎ピペラゞン12を、ベンれン70mlにずか
し、熱時−アミノ−−クロロ−−ゞヒ
ドロ−6H−チオピラノ〔−〕ピリミゞ
ンを添加する。時間加熱埌、枛圧濃瞮し、
炭酞カリりムアルカリ性䞋クロロホルム抜出、氎
掗、10塩酞抜出し、氎局をアルカリ性ずした埌
クロロホルム抜出、也燥MgSO4、留去し、゚
タノヌル䞭におマレむン酞塩ずする。メタノヌル
−む゜プロピルアルコヌルより再結晶し、無色針
状晶の−アミノ−−ピペラゞノ−−ゞ
ヒドロ−6H−チオピラノ〔−〕ピリミ
ゞンのマレむン酞塩を埗た。融点163〜165
℃。䞀郚を遊離塩基ずし、ゞクロルメタン−石油
゚ヌテルより再結晶し、無色プリズム晶、融点
110〜112℃、NMRCDCl3Ύ1.90〜2.433H、
、2.56〜3.168H、、3.53〜3.874H、、
4.932H、brs。 尚、原料ずなる−アミノ−−クロロ−
−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔−〕
ピリミゞンは、−ゞクロロ−−ゞヒ
ドロ−6H−チオピラノ〔−〕ピリミゞ
ンず、アンモニア氎、゚タノヌルずを封管䞭倖济
箄100℃にお数時間加熱埌、゚タノヌルより再結
晶するこずにより合成した。融点196〜197℃。 実斜䟋 18 実斜䟋17ず同様にしお、−アミノ−−
−メチルピペラゞノ−−ゞヒドロ−6H−
チオピラノ〔−〕ピリミゞンを埗た。ゞ
クロルメタン−石油゚ヌテルより再結晶し、無色
針状晶、融点140〜141℃、NMRCDCl3Ύ
1.90〜3.1010H、、2.283H、、3.47〜
3.834H、、4.982H、brs。マレむン酞
塩メタノヌルより再結晶し、無色針状晶、融点
168〜170℃。 実斜䟋 19 −クロロ−−メチルアミノ−−ゞヒ
ドロ−6H−チオピラノ〔−〕ピリミゞ
ンず、無氎ピペラゞンずを実斜䟋17ず同様にし
お、−メチルアミノ−−ピペラゞノ−
−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔−〕ピ
リミゞンを埗た。ベンれン−石油゚ヌテルより再
結晶し、無色針状晶、融点105〜107℃、NMR
CDCl3Ύ1.881H、、1.95〜2.402H、
、2.50〜3.068H、、2.953H、、3.60
〜3.804H、、4.681H、。マレむン酞
塩メタノヌル−む゜プロピルアルコヌルにより
再結晶し、無色針状晶、融点172〜174℃。 尚、原料ずなる−クロロ−−メチルアミノ
−−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔
−〕ピラミゞンは、−ゞクロロ−
−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔−〕ピ
リミゞンず、メチルアミン氎溶液およびテトラヒ
ドロフランずを封管䞭にお倖济玄100℃にお数時
間加熱反応埌、垞法により凊理、゚タノヌルより
再結晶するこずにより埗た。融点171〜172℃。
NMRCDCl3Ύ1.93〜2.472H、、2.53〜
3.207H、、4.67〜5.071H、。 実斜䟋 20 実斜䟋18ず同様にしお、−メチルアミノ−
−−メチルピペラゞノ−−ゞヒドロ−
6H−チオピラノ〔−〕ピリミゞンを埗
た。ゞクロルメタン−−ヘキサンより再結晶
し、無色針状晶、融点71〜73℃。NMRCDCl3
Ύ2.06〜3.1713H、、2.333H、、3.67
〜3.974H、、4.43〜4.831H、。マレ
むン酞塩゚タノヌルより再結晶し無色針状晶、
融点176〜178℃分解。 実斜䟋 21 実斜䟋19で埗た−メチルアミノ−−ピペラ
ゞノ−−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔
−〕ピリミゞンず、−クロロベンゞルクロ
リドから、実斜䟋に蚘茉した方法に準じお、
−〔−−クロロベンゞルピペラゞノ〕−
−メチルアミノ−−ゞヒドロ−6H−チオ
ピラノ〔−〕ピリミゞンを埗た。 ゞクロルメタン−゚ヌテルより再結晶し、無色
針状晶、融点82〜85℃。NMRCDCl3Ύ1.95
〜2.362H、、2.42〜3.088H、、2.93
3H、、3.60〜3.954H、、3.642H、、
4.601H、、7.07〜7.654H、。塩酞
塩メタノヌル−アセトンより再結晶し、無色針
状晶、融点195〜198℃。 実斜䟋 22 実斜䟋11で埗た−ゞメチルアミノ−−ピペ
ラゞノ−−ゞヒドロ−6H−チオピラノ
〔−〕ピリミゞンずベンゞルブロミドず
を実斜䟋ず同様に反応させお−−ベンゞ
ルピペラゞノ−−ゞメチルアミノ−−
ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔−〕ピリ
ミゞンを埗た。ゞクロルメタン−゚ヌテルより再
結晶し、無色プリズム晶、融点106〜108℃、
NMRCDCl3Ύ1.95〜2.402H、、2.45〜
3.028H、、3.096H、、3.33〜3.654H、
、3.542H、、7.13〜7.455H、。塩
酞塩メタノヌル−アセトンより再結晶し、無色
プリズム晶、融点199〜205℃。 実斜䟋 23 −クロロ−−−ヒドロキシ゚チルア
ミノ−−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔
−〕ピリミゞンず−メチルピペラゞン
15より実斜䟋20ず同様にしお−−ヒドロ
キシ゚チルアミノ−−−メチルピペラゞ
ノ−−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔
−〕ピリミゞン7.2を埗た。メタノヌル−
゚ヌテルより再結晶し、無色プリズム晶、融点
162〜164℃、NMRCDCl3Ύ1.93〜3.20
10H、、2.353H、、3.42〜3.969H、
、5.00〜5.351H、。マレむン酞塩゚
タノヌル−氎より再結晶し、無色プリズム晶、融
点169〜173℃。 尚、原料ずなる−クロロ−−−ヒドロ
キシ゚チルアミノ−−ゞヒドロ−6H−
チオピラノ〔−〕ピリミゞンは、
−ゞクロロ−−ゞヒドロ−6H−チオピラ
ノ〔−〕ピリミゞンず゚タノヌルアミン
より実斜䟋に蚘茉の方法に準じお合成した。メ
タノヌルより再結晶し、無色針状晶、融点139〜
140℃。 実斜䟋 24 −クロロ−−−ヒドロキシ゚チルア
ミノ−−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔
−〕ピリミゞンず無氎ピペラゞンより、実斜
䟋17ず同様にしお、−−ヒドロキシ゚チル
アミノ−−ピペラゞノ−−ゞヒドロ−
6H−チオピラノ〔−〕ピリミゞンを埗
た。゚タノヌルより再結晶し、無色針状晶、融点
116〜120℃、NMRCDCl3Ύ1.95〜2.432H、
、2.56〜3.2210H、、3.43〜3.978H、
、5.00〜5.331H、、 マレむン酞塩メタノヌル−゚ヌテルより再
結晶し、無色針状晶、融点169〜171℃。 次に、本発明化合物の䞀郚に぀き、薬理䜜甚
および毒性詊隓の結果を䟋瀺する。 甚いた化合物は次のずおりである。 化合物−アミノ−−−メチルピペラ
ゞノ−−ゞヒドロ−6H−チオピラノ
〔−〕ピリミゞン・マレむン酞塩
実斜䟋18 化合物−メチルアミノ−−ピペラゞノ−
−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔
−〕ピリミゞン・マレむン酞塩実斜䟋
19 化合物−アミノ−−ピペラゞノ−
−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔−〕
ピリミゞン・マレむン酞塩実斜䟋 化合物−アミノ−−ピペラゞノ−
−ゞヒドロ−6H−チオピラノ〔−〕
ピリミゞン・マレむン酞塩・氎和物実斜
䟋17 血糖降䞋䜜甚  アロキサン糖尿病マりスに察する䜜甚 5WのddY系雄マりス23〜27矀10匹
ずし、アロキサン50ÎŒgKgを尟静脈より投䞎
し、日埌に被怜薬を経口投䞎し、時間埌断
頭により、採血を行ない、血糖倀を−トルむ
ゞン−ホり酞法で枬定した。察照矀より抑制率
を求め、甚量反応曲線より20抑制甚量
ED20を求めた。衚  正垞マりスに察する䜜甚 6WのddY系雄マりスを甚いた。被怜薬を経
口投䞎し、時間埌断頭により採血を行い、血
糖倀を枬定した。ず同様にED20を求めた。
衚 急性毒性 5WのddY系雄性マりスを甚いた。被怜薬を
矀10匹〜甚量段階で経口投䞎し、日埌の臎
死数より、Behrens−Karber法におLD50倀を算
出した。結果を衚に瀺す。
【衚】
【衚】

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 匏䞭R1はアミノ基、メチルアミノ基、ヒド
    ロキシ゚チルアミノ基、ピペラゞノ基たたは−
    眮換ピペラゞノ基を、R2はアミノ基、メチルア
    ミノ基、ゞメチルアミノ基、ピペラゞノ基、−
    眮換ピペラゞノ基、ピロリゞノ基、ピペリゞノ基
    たたはモルホリノ基をそれぞれ衚わすで瀺され
    るチオピラノピリミゞン誘導䜓およびその酞付加
    塩。  R1がアミノ基、メチルアミノ基たたはヒド
    ロキシ゚チルアミノ基であり、䞔぀R2がピペラ
    ゞノ基、−メチルピペラゞノ基、−ベンゞル
    ピペラゞノ基たたは−−クロロベンゞル
    ピペラゞノ基である特蚱請求の範囲第項蚘茉の
    化合物。  R1がピペラゞノ基、−ホルミルピペラゞ
    ノ基、−メチルピペラゞノ基たたは−ベンゞ
    ルピペラゞノ基であり、䞔぀R2がアミノ基、メ
    チルアミノ基、ゞメチルアミノ基、ピロリゞノ
    基、ピペリゞノ基たたはモルホリノ基である特蚱
    請求の範囲第項蚘茉の化合物。  R1がピペラゞノ基であり、䞔぀R2がアミノ
    基である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。
JP58015097A 1982-02-25 1983-02-01 チオピラノピリミゞン誘導䜓およびその酞付加塩 Granted JPS59141583A (ja)

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