JPH04998B2 - - Google Patents
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- JPH04998B2 JPH04998B2 JP58084879A JP8487983A JPH04998B2 JP H04998 B2 JPH04998 B2 JP H04998B2 JP 58084879 A JP58084879 A JP 58084879A JP 8487983 A JP8487983 A JP 8487983A JP H04998 B2 JPH04998 B2 JP H04998B2
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Description
本発明はホスフイニルアルカノイル置換イミノ
酸類、更に詳しくは、式： 〔式、R1はアルキル、ハロ置換低級アルキル、
シクロアルキル−（CH2）n−、
酸類、更に詳しくは、式： 〔式、R1はアルキル、ハロ置換低級アルキル、
シクロアルキル−（CH2）n−、
【式】
【式】
【式】または
【式】
R2は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アル
キル、ベンジルまたはフエネチル、 Ｘは
キル、ベンジルまたはフエネチル、 Ｘは
【式】
または
【式】
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、低級ア
ルキル、ベンジル、ベンズヒドリルおよび
ルキル、ベンジル、ベンズヒドリルおよび
【式】（R6は水素、アルキル、シク
ロアルキルまたはフエニル、R7は水素、アルキ
ル、シクロアルキル、低級アルコキシ、フエニ
ル、ベンジルまたはフエネチル、またはR6とR7
は合して−（CH2）2−、−（CH2）3−、−CH＝CH−
または
ル、シクロアルキル、低級アルコキシ、フエニ
ル、ベンジルまたはフエネチル、またはR6とR7
は合して−（CH2）2−、−（CH2）3−、−CH＝CH−
または
【式】を形成してもよい）からなる
群から選ばれるもの、
ｎは０〜１、
ｍは０または１〜７の整数、
R5は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
リフルオロメチルまたはヒドロキシ、および ｐは１、２または３（但し、R5が水素、メチ
ル、メトキシ、クロロまたはフルオロの場合のみ
ｐは１より大）である〕 で示されるホスフイニルアルカノイルイミノ酸
類、エステル類および医薬的に許容しうる塩類に
関する。 本発明はその最も広い見地において、上記式
〔〕のホスフイニルアルカノイルイミノ酸化合
物、かかる化合物を含む組成物およびかかる化合
物を血圧降下剤として使用する方法に関する。 上記R1の定義に用いる語句「アルキル」とは、
炭素数10以下の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基
（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ヘプチル、オクチル、デシル
等）を指称する。各種記号の定義に用いる語句
「低級アルキル」とは、炭素数７以下の直鎖もし
くは分枝鎖基を指称する。好ましい低級アルキル
基は炭素数４以下のもので、メチルおよびエチル
が最も好ましい。同様に語句「低級アルコキシ」
および「低級アルキルチオ」とは、上記低級アル
キル基が酸素または硫黄に結合したものを指称す
る。 語句「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の
飽和環を指称し、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルが最も好ましい。 語句「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモおよび
フルオロを指称する。 語句「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級
アルキル基において１個もしくはそれ以上の水素
がクロロ、ブロモまたはフルオロ置換されたもの
を指称し、例えばトリフルオロメチル（これが好
ましい）、ペンタフルオロエチル、２，２，２−
トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチル
等が挙げられる。
素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
リフルオロメチルまたはヒドロキシ、および ｐは１、２または３（但し、R5が水素、メチ
ル、メトキシ、クロロまたはフルオロの場合のみ
ｐは１より大）である〕 で示されるホスフイニルアルカノイルイミノ酸
類、エステル類および医薬的に許容しうる塩類に
関する。 本発明はその最も広い見地において、上記式
〔〕のホスフイニルアルカノイルイミノ酸化合
物、かかる化合物を含む組成物およびかかる化合
物を血圧降下剤として使用する方法に関する。 上記R1の定義に用いる語句「アルキル」とは、
炭素数10以下の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基
（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ヘプチル、オクチル、デシル
等）を指称する。各種記号の定義に用いる語句
「低級アルキル」とは、炭素数７以下の直鎖もし
くは分枝鎖基を指称する。好ましい低級アルキル
基は炭素数４以下のもので、メチルおよびエチル
が最も好ましい。同様に語句「低級アルコキシ」
および「低級アルキルチオ」とは、上記低級アル
キル基が酸素または硫黄に結合したものを指称す
る。 語句「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の
飽和環を指称し、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルが最も好ましい。 語句「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモおよび
フルオロを指称する。 語句「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級
アルキル基において１個もしくはそれ以上の水素
がクロロ、ブロモまたはフルオロ置換されたもの
を指称し、例えばトリフルオロメチル（これが好
ましい）、ペンタフルオロエチル、２，２，２−
トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチル
等が挙げられる。
【式】
および
【式】の記号は、アルキレン橋
が適切な炭素子に結合しているのを示す。
式〔〕の化合物は、式：
（式中、R3は低級アルキル（例えばエチル）、
ベンジルまたはベンズヒドリルが好ましい。）の
ホスフイニル酢酸またはプロピオン酸を、式：
HX〔〕のイミノ酸エステル（Ｘ中のR4はベン
ジルなどのエステル基が好ましい）とカツプリン
グさせることにより、製造される。反応完了後、
R3およびR4エステル基を除去すれば、式〔〕
の対応するジ酸生成物（即ち、R3とR4が共に水
素）が得られる。 上記カツプリング反応は、公知のアミド結合形
成法を採用して逐行することができる。例えば、
カツプリング剤（カルボニルジイミダゾール、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド等）の存在下でカ
ツプリング反応を行なうことができ、あるいは式
〔〕の酸をその混合無水物、対称無水物、酸ハ
ライド（好ましくは酸クロリド）もしくは酸エス
テルの形成によつて、またはウツドワード試薬
Ｋ、Ｎ−家エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジシドロイソキノリンもしくはその類似
物の使用によつて活性化することができる。これ
らの方法はホウベン−ウエイル著「Methoden
der Organischen Chemie」（Vol.XV、パート
、１頁以下、1974年）に記載されている。 ｎが１である式〔〕のホスフイニルアルカノ
イルイミノ酸は、式〔〕の化合物を式： のホスホランと反応させることによつても製造す
ることができる。かかる反応は、有機塩基（例え
ばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン等）の存在下不活性有機溶媒（例えば
アセトニトリル、ジクロロメタン、エーテル、テ
トラヒドロフラン等）中で行う場合に最も容易に
進行する。 式〔〕のホスフイニル酢酸またはプロピオン
酸誘導体は、公知操作を用いて製造することがで
きる（例えば1979年９月18日発行の米国特許第
4168267参照）。式〔〕のホスホラン類は、「Zh.
Obsh.Kim.」（37、411頁、1967年）および「Zh.
Obsh.Kim」（38、288頁、1968年）に記載の方法
により製造することができる。 R3とR4のいずれか一方または両方が低級アル
キル、ベンジルまたはベンズヒドリルである式
〔〕の生成物は、例えばパラジウム／炭素触媒
の存在下水素で処理して水素添加するかまたは例
えば水性ジオキサン中水酸化ナトリウムでもしく
はジクロロメタン中トリメチルシリルプロミドで
化学処理して、R3およびR4が水素である式〔〕
の生成物を得ることができる。 R4が
ベンジルまたはベンズヒドリルが好ましい。）の
ホスフイニル酢酸またはプロピオン酸を、式：
HX〔〕のイミノ酸エステル（Ｘ中のR4はベン
ジルなどのエステル基が好ましい）とカツプリン
グさせることにより、製造される。反応完了後、
R3およびR4エステル基を除去すれば、式〔〕
の対応するジ酸生成物（即ち、R3とR4が共に水
素）が得られる。 上記カツプリング反応は、公知のアミド結合形
成法を採用して逐行することができる。例えば、
カツプリング剤（カルボニルジイミダゾール、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド等）の存在下でカ
ツプリング反応を行なうことができ、あるいは式
〔〕の酸をその混合無水物、対称無水物、酸ハ
ライド（好ましくは酸クロリド）もしくは酸エス
テルの形成によつて、またはウツドワード試薬
Ｋ、Ｎ−家エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジシドロイソキノリンもしくはその類似
物の使用によつて活性化することができる。これ
らの方法はホウベン−ウエイル著「Methoden
der Organischen Chemie」（Vol.XV、パート
、１頁以下、1974年）に記載されている。 ｎが１である式〔〕のホスフイニルアルカノ
イルイミノ酸は、式〔〕の化合物を式： のホスホランと反応させることによつても製造す
ることができる。かかる反応は、有機塩基（例え
ばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン等）の存在下不活性有機溶媒（例えば
アセトニトリル、ジクロロメタン、エーテル、テ
トラヒドロフラン等）中で行う場合に最も容易に
進行する。 式〔〕のホスフイニル酢酸またはプロピオン
酸誘導体は、公知操作を用いて製造することがで
きる（例えば1979年９月18日発行の米国特許第
4168267参照）。式〔〕のホスホラン類は、「Zh.
Obsh.Kim.」（37、411頁、1967年）および「Zh.
Obsh.Kim」（38、288頁、1968年）に記載の方法
により製造することができる。 R3とR4のいずれか一方または両方が低級アル
キル、ベンジルまたはベンズヒドリルである式
〔〕の生成物は、例えばパラジウム／炭素触媒
の存在下水素で処理して水素添加するかまたは例
えば水性ジオキサン中水酸化ナトリウムでもしく
はジクロロメタン中トリメチルシリルプロミドで
化学処理して、R3およびR4が水素である式〔〕
の生成物を得ることができる。 R4が
【式】である式〔〕のエス
テル生成物は、上記反応において既に適切な位置
にエステル基を有する式〔〕のイミノ酸を用い
ることにより得られてよい。かかるエステル反応
体は、イミノ酸を
にエステル基を有する式〔〕のイミノ酸を用い
ることにより得られてよい。かかるエステル反応
体は、イミノ酸を
【式】ま
たは
【式】などの酸クロリドで処
理してＮ−原子を保護することにより製造するこ
とができる。次いで保護された酸化合物を、塩基
の存在下式： （式中、Ｌは塩素、臭素、トリルスルホニルな
どの脱離しうる基である） の化合物と反させた後、例えば酸処理または水素
添加によりＮ−保護基を除去する。 またR4が
とができる。次いで保護された酸化合物を、塩基
の存在下式： （式中、Ｌは塩素、臭素、トリルスルホニルな
どの脱離しうる基である） の化合物と反させた後、例えば酸処理または水素
添加によりＮ−保護基を除去する。 またR4が
【式】である式〔〕の
エステル生成物は、R4が水素である式〔〕の
生成物を等モルの式〔〕の化合物で処理するこ
とによつても得ることができる。R3とR4が同一
で
生成物を等モルの式〔〕の化合物で処理するこ
とによつても得ることができる。R3とR4が同一
で
【式】であるジエステル生成物は、
R3とR4が共に水素、アルカリ金属またはテトラ
アルキルアンモニウムである式〔〕の生成物を
２当量もしくはそれ以上の式〔〕の化合物で処
理することにより、得ることができる。 R3が
アルキルアンモニウムである式〔〕の生成物を
２当量もしくはそれ以上の式〔〕の化合物で処
理することにより、得ることができる。 R3が
【式】である式〔〕のエス
テル生成物は、R3が水素、アルカリ金属または
テトラアルキルアンモウムで、R4がベンジルま
たはベンズヒドリルである式〔〕の生成物を塩
基の存在下式〔〕の化合物で処理することによ
り、得ることができる。R4エステル基を例えば
水素添加で除去して、R3が
テトラアルキルアンモウムで、R4がベンジルま
たはベンズヒドリルである式〔〕の生成物を塩
基の存在下式〔〕の化合物で処理することによ
り、得ることができる。R4エステル基を例えば
水素添加で除去して、R3が
【式】
で、R4が水素である式〔〕の生成物を得る。
本発明の好ましい化合物は、
Ｘが
【式】
R4が水素、アルカリ金属または
【式】（R6が水素、炭素数１〜４の
直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルまたはシクロヘ
キシル、およびR7が炭素数１〜４の直鎖もしく
は分枝鎖低級アルキルまたはフエニル）、特に水
素、
キシル、およびR7が炭素数１〜４の直鎖もしく
は分枝鎖低級アルキルまたはフエニル）、特に水
素、
【式】
【式】
【式】
【式】
またはアルカリ金属、
R2が水素、
ｎが０、
R3が水素、アルカリ金属、炭素数１〜４の低
級アルキル、ベンジルまたは
級アルキル、ベンジルまたは
【式】
（R6が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖
低級アルキルまたはシクロアルキル、R7が炭素
数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルまた
はフエニル）、特に水素、アルカリ金属、エチル、
低級アルキルまたはシクロアルキル、R7が炭素
数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルまた
はフエニル）、特に水素、アルカリ金属、エチル、
【式】
【式】または
【式】
R1が炭素数１〜10のアルキル、
【式】シクロアルキル−
（CH2）n−
（シクロアルキルの炭素数５または６）、
【式】
または
【式】（ｍは０または１〜４の
整数、
R5は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）、
特に
クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）、
特に
【式】
の場合の化合物である。
R3またはR4の少なくとも一方が水素である本
発明化合物は、各種無機および有機塩基と塩基性
塩を形成し、これらも本発明の技術的範囲内に属
する。かかる塩としては、アンモニウム塩、リチ
ウム、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカ
リ金属塩（これらが好ましい）、カルシウムおよ
びマグネシウム塩などのアルカリ士類金属塩、有
機塩基との塩（例えばシシクロヘキシルアミン
塩、ベンゼン塩、Ｎ−メチル−ｄ−グルカミン
塩、ヒドラドミン塩）、およびアルギニン、リシ
ン等などのアミノ酸との塩が包含される。非毒性
の生理学的に許容しうる塩が好ましいが、その他
の塩も例えば目的生成物の単離あるいは精製に有
用である。かかる塩は通常の技法を用いて形成さ
れる。 上記で示した如く、Ｘで表わされる式〔〕の
生成物の分子のイミノ酸またはエステル部分は、
Ｌ−立体配置にある。またR2が水素以外である
場合、不斉中心がホスフイニルアルカノイル側鎖
に存在する。従つて、適当に当該化合物の幾つか
はジアステレオマー形状またはその混合物で存在
しうる。上述の製法は出発物質としてラセミ化合
物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利
用することができる。ジアステレオマー生成物を
製造する場合、それらを通常のクロマトグラフイ
ーまたは分別結晶法で分離することができる。 式〔〕の化合物および生理的に許容しうる塩
は血圧降下剤である。それらはデカペプチドアン
ギオテンシンのアンギオテンシンへの変換を
抑制し、このためアンギオテンシン関連高血圧症
を減少または緩和するのに有用である。酵素レニ
ンのアンギオテンシノーゲン（血漿中のプソイド
グロブリン）に対する作用によつて、アンギオテ
ンシンが生成する。アンギオテンシンは、ア
ンギオテンシン変換酵素（ACE）によつてアン
ギオテンシンに変換される。後者は、各種哺乳
動物種（例えば人）の高血圧症の各種症状の原因
物質してかかわり合う活性な昇圧物質である。発
明の化合物は、アンギオテンシン変換酵素を抑制
し、昇圧物質のアンギオテンシンの形成を減少
または削除するこにより、アンギオテンシノ−ゲ
ン→（レニン）→アンギオテンシン→アンギオ
テンシン連鎖を干渉する。このように本発明化
合物の１種（またはこれらの混合物）を含有する
組成物を投与することにより、アンギオテンシン
依存高血圧症に悩む哺乳動物（例えば人）の高血
圧は軽減される。血圧減少させるには、約0.1〜
100mg／体重（Kg）／日に基づくことを条件とし
て、１回用量または好ましくは２〜４回分割１日
用量が適当である。かかる物質は経口投与するこ
とが好ましいが、皮下経路、筋肉内経路、静脈内
経路または腹腔内注射経路などの非経口経路も採
用することができる。 本発明の化合物は、高血圧症治療用利尿薬と併
用して配合することもできる。本発明化合物と利
尿薬からなる併用生成物は、それを必要とする哺
乳動物種に対して、本発明化合物の総１日用量約
30〜600mg、好ましくは約30〜300mgで、および利
尿薬の場合約15〜300mg、好ましくは15〜200mgか
らなる有効量で投与することができる。本発明化
合物との併用使用に企図される利薬の具体例は、
チアジド利尿薬（例えばクロルチアジド、ヒドロ
クロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメ
チアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチ
アジド、トリクロロチアジド、ポリチアジドまた
はベンズチアジド）、加えてエタクリニツク酸、
チクリナフエン、クロルタリドン、フロセミド、
ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミ
ロリドおよびスピロノラクトン、並びにそれらの
塩類である。 式〔〕の化合物は、血圧の減少に使用するた
め経口投与の場合錠剤、カプセル剤またはエリキ
シル剤などの組成物に、あるいは非経口投与の場
合滅菌溶液もしくは懸濁液に配合することができ
る。式〔〕の化合物約10〜500mgを、許容医薬
プラクテイス（accepted pharmaceutical
practice）で要求される単位用量形態の、生理学
的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合
剤、保存剤、安定化剤、芳香剤等と調剤する。こ
れらの成物または調物の活性物質の量は、上記指
示範囲の適当な用量が得られるように設定され
る。 以下に挙げる実施例は発明説明するためのもの
である。温度は摂氏目盛りの度数で示す。「AG
−50W−X8」は、架橋ポスチレン−ジビニルベ
ンゼンスルホン酸・カチオン交換樹脂を指称す
る。また「HP−20」とは、多孔性架橋ポリスチ
レン−ジビルベンゼンポリマー樹脂を指称する。 実施例 １ （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイ
ニル〕アセチル−３−イソキノリンカルボン
酸・ジリチウム塩の製造：− ａ） （４−フエニルブチル）亜ホスホン酸ジエ
チルエステルの製造：− マグネシウム金属（4.8ｇ、0.2モル）を50ml
のジエチルエーテルにスラリー化し、100mlの
ジエチルエーテル中の１−クロロ−４−フエニ
ルブタン（36.4ｇ、0.22モル）の溶液を緩かな
還流を維持する速度で滴下した後、還流温度で
１時間撹拌する。冷却およびアルゴン下の過
後、100mlのエーテル中のジエチルクロロホス
フアイト（25.7ｇ、0.16モル）の冷却（0°）溶
液にグリニヤ溶液（滴定により0.147モル）を、
内部温度０〜10゜に維持する速度で滴下する。
滴下後、混合物還流温度で1.5時間加熱する。
大気圧でアルゴン下の過および濃縮後、残渣
減圧で分別して29.7ｇの（４−フエニルブチ
ル）亜ホスホン酸ジエチルエステル得る。b.
p.110〜113゜（0.09〜0.1mm）。 ｂ） 〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル酢酸メチルエステルの製造：− 16.9ｇ（0.11モル）のブロモ酢酸メチルおよ
び5.0ｇ（0.019モル）の（４−フエニルブチ
ル）亜ホスホン酸ジエチルエステルの混合物
を、臭化エチルの蒸留が検出されるまで140〜
150°油浴にて加熱する。次いで反混合物に、別
途16ｇ（0.063モル）の（４−フエニルブチル）
亜ホスホン酸ジエチルエステルを徐々に加え
る。次に加熱45分間継続する。100゜に冷却後、
過剰の試薬を減圧除去して25ｇの粗生成物
（Rf＝0.25、シリカゲル／酢酸エチル）を得る。
酢酸エチルを用いるフラツシユクロマトグラフ
イーにより、より高いRf値持つ不純物を分離
する。この結果、18.3ｇ〔エトキシ（４−フエ
ニルブチル）ホスフイニル〕酢酸メチルエステ
ルが得られる。 ｃ） 〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル〕酢酸の製造：− 51mlの0.99N−水酸化ナトリウム（0.05モル）
中の15ｇ（0.05モル）の〔エトキシ（４−フエ
ニルブチル）ホスフイニニル〕酢酸メチルエス
テルの溶液を、室温で30分間撹拌する。エーテ
ルで抽出後、溶液8.5mlの5N−塩酸で処理す
る。生成物酢酸エチルに抽出し、乾燥し、溶媒
減圧蒸発させて13.6ｇの〔エトキシ（４−フエ
ニルブチル）ホスフイニル酢酸を油状物で得
る。Rf＝0.75（シリカゲルにて、ジクロロメタ
ン／酢酸／メタノール（８：１：１）使用）。 ｄ） １，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソ
キノリンカルボン酸フエニルメチルエステル・
ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造：− （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３
−イソキノリンカルボン酸（26.1ｇ、147mモ
ル）、ベンジルアルコール（78ml、750mモル）、
ｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（34.5ｇ、
181mモル）および450mlのトルエンの混合物を
５時間還流し、その間デイーン−スタークトラ
ツプを用いて生成水を除去する。冷却後、溶媒
を減圧除去する。残渣にエーテルを加え、白色
沈殿物を取する。これを水性メタノール
（１：１）より再結晶して、45.6ｇの１，２，
３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカル
ボン酸フエニルメチルエステル・ｐ−トルエン
スルホン酸塩を白色粉末で得る。〔α〕20 D＝−
50.2゜（ｃ＝１、メタノール）、m.p.146゜ ｅ） （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカルボ
ン酸フエニルメチルエステルの製造：− 〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフイ
ニル〕酢酸（2.0ｇ、7.0mモル）、アセトニトリ
ル（20ml）およびカルボニルジイミダゾール
（1.0ｇ、10当量）の混合物を、アルゴン雰囲気
中0゜（浴）で１時間撹拌する。氷浴を取外し、
反混合物を１，２，３，４−テトラヒドロ−３
−イソキノリンカルボン酸フエニルメチルエス
テル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（3.1ｇ、1.0
当量）およびトリエチルアミン（1.0ml、1.0当
量）で処理する。16時間後アセトニトリルを除
去し、残渣を酢酸エチルに吸収する。酢酸エチ
ル液を飽和重炭酸ナトリウム、５％重硫酸カリ
ウム、水、塩水で洗い、乾燥し（MgSO4）、蒸
発させる。残渣（3.5ｇ）シリカ（120ｇ）に
て、ヘキサン／アセトン（２：１）で溶離して
クロマトグラフイーし、2.0ｇ（3.7mモル）の
（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕アセチル−３−イソキノリンカルボン酸フ
エニルメチルエステルを油状物で得る。Tlc
（ヘキサン／アセトン＝３：２）シングルスポ
ツト；Rf＝0.4。 ｆ） （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカルボ
ン酸の製造：− 上記項目(e)のジエステル生成物（2.0ｇ、
3.7mモル）、メタノール、および10％パラジウ
ム／炭素触媒の混合物をパール（Parr）装置
にて50psiで２時間水素添加する。触媒を過
（セライト床）で除去し、溶媒を除去して1.6ｇ
（3.6mモル）の（Ｓ）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−〔〔エトキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アセチル〕−３−イソキノ
リンカルボン酸を油状物で得る。Tle（ジクロ
ロメタン／メタノール／酢酸＝100：５：５）
シングルスポツト；Rf＝0.6。 ｇ） （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカル
ボン酸・ジリチウム塩の製造：− 乾燥ジクロロメタン（10ml）中の上記項目(f)
のモノエステル生成物（1.6ｇ、3.6mモル）を
アルゴン雰囲気中、25゜にてトリメチルシリル
ブロミド（1.5ml、3.0当量）で処理する。16時
間後、ジクロロメタンおよび過剰トリメチルシ
リルブロミドを減圧除去する。残渣酢酸エチル
および水に取り、５分間撹拌する。各相を分離
し、酢酸エチル部を塩水で洗い、乾燥
（MgSO4）し、蒸発させる。残渣（1.5ｇ）を
1N−水酸化リチウム（7.0ml、2.0当量）に吸収
し、HP−20（200ml）カラムにて直線勾配水→
アセトニトリル（０→90％）で溶離してクロマ
トグラフイーする。所定の画分を集め、過
（ミリポア）し、凍結乾燥して1.1ｇ（2.6mモ
ル）の（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホ
スフイニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカ
ルボン酸・ジリチウム塩を白色固体で得る。
m.p.234〜236゜（分解）、Tlc（イソプロパノー
ル／濃NH4OH／水＝７：２：１）シングルス
ポツト；Rf＝0.7、〔α〕D＝＋5.2゜（ｃ＝10mg／
ml、CH3OH）、〔α〕365＝−41.6゜（ｃ＝10mg／
ml、CH3OH）。 元素分析（C22H24NO5P・2Li・2H2Oとして） 計算値：C56.78、H6.06、 N3.01、P6.6゜。 実測値：C56.84、H5.79、 N2.92、P6.5。 実施例 ２〜18 下記欄に示すホスフイニル酸および欄に示
すイミノ酸エステルを用いる以外は、実施例１の
手順を追行して欄に示す生成物を得る。
発明化合物は、各種無機および有機塩基と塩基性
塩を形成し、これらも本発明の技術的範囲内に属
する。かかる塩としては、アンモニウム塩、リチ
ウム、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカ
リ金属塩（これらが好ましい）、カルシウムおよ
びマグネシウム塩などのアルカリ士類金属塩、有
機塩基との塩（例えばシシクロヘキシルアミン
塩、ベンゼン塩、Ｎ−メチル−ｄ−グルカミン
塩、ヒドラドミン塩）、およびアルギニン、リシ
ン等などのアミノ酸との塩が包含される。非毒性
の生理学的に許容しうる塩が好ましいが、その他
の塩も例えば目的生成物の単離あるいは精製に有
用である。かかる塩は通常の技法を用いて形成さ
れる。 上記で示した如く、Ｘで表わされる式〔〕の
生成物の分子のイミノ酸またはエステル部分は、
Ｌ−立体配置にある。またR2が水素以外である
場合、不斉中心がホスフイニルアルカノイル側鎖
に存在する。従つて、適当に当該化合物の幾つか
はジアステレオマー形状またはその混合物で存在
しうる。上述の製法は出発物質としてラセミ化合
物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利
用することができる。ジアステレオマー生成物を
製造する場合、それらを通常のクロマトグラフイ
ーまたは分別結晶法で分離することができる。 式〔〕の化合物および生理的に許容しうる塩
は血圧降下剤である。それらはデカペプチドアン
ギオテンシンのアンギオテンシンへの変換を
抑制し、このためアンギオテンシン関連高血圧症
を減少または緩和するのに有用である。酵素レニ
ンのアンギオテンシノーゲン（血漿中のプソイド
グロブリン）に対する作用によつて、アンギオテ
ンシンが生成する。アンギオテンシンは、ア
ンギオテンシン変換酵素（ACE）によつてアン
ギオテンシンに変換される。後者は、各種哺乳
動物種（例えば人）の高血圧症の各種症状の原因
物質してかかわり合う活性な昇圧物質である。発
明の化合物は、アンギオテンシン変換酵素を抑制
し、昇圧物質のアンギオテンシンの形成を減少
または削除するこにより、アンギオテンシノ−ゲ
ン→（レニン）→アンギオテンシン→アンギオ
テンシン連鎖を干渉する。このように本発明化
合物の１種（またはこれらの混合物）を含有する
組成物を投与することにより、アンギオテンシン
依存高血圧症に悩む哺乳動物（例えば人）の高血
圧は軽減される。血圧減少させるには、約0.1〜
100mg／体重（Kg）／日に基づくことを条件とし
て、１回用量または好ましくは２〜４回分割１日
用量が適当である。かかる物質は経口投与するこ
とが好ましいが、皮下経路、筋肉内経路、静脈内
経路または腹腔内注射経路などの非経口経路も採
用することができる。 本発明の化合物は、高血圧症治療用利尿薬と併
用して配合することもできる。本発明化合物と利
尿薬からなる併用生成物は、それを必要とする哺
乳動物種に対して、本発明化合物の総１日用量約
30〜600mg、好ましくは約30〜300mgで、および利
尿薬の場合約15〜300mg、好ましくは15〜200mgか
らなる有効量で投与することができる。本発明化
合物との併用使用に企図される利薬の具体例は、
チアジド利尿薬（例えばクロルチアジド、ヒドロ
クロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメ
チアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチ
アジド、トリクロロチアジド、ポリチアジドまた
はベンズチアジド）、加えてエタクリニツク酸、
チクリナフエン、クロルタリドン、フロセミド、
ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミ
ロリドおよびスピロノラクトン、並びにそれらの
塩類である。 式〔〕の化合物は、血圧の減少に使用するた
め経口投与の場合錠剤、カプセル剤またはエリキ
シル剤などの組成物に、あるいは非経口投与の場
合滅菌溶液もしくは懸濁液に配合することができ
る。式〔〕の化合物約10〜500mgを、許容医薬
プラクテイス（accepted pharmaceutical
practice）で要求される単位用量形態の、生理学
的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合
剤、保存剤、安定化剤、芳香剤等と調剤する。こ
れらの成物または調物の活性物質の量は、上記指
示範囲の適当な用量が得られるように設定され
る。 以下に挙げる実施例は発明説明するためのもの
である。温度は摂氏目盛りの度数で示す。「AG
−50W−X8」は、架橋ポスチレン−ジビニルベ
ンゼンスルホン酸・カチオン交換樹脂を指称す
る。また「HP−20」とは、多孔性架橋ポリスチ
レン−ジビルベンゼンポリマー樹脂を指称する。 実施例 １ （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイ
ニル〕アセチル−３−イソキノリンカルボン
酸・ジリチウム塩の製造：− ａ） （４−フエニルブチル）亜ホスホン酸ジエ
チルエステルの製造：− マグネシウム金属（4.8ｇ、0.2モル）を50ml
のジエチルエーテルにスラリー化し、100mlの
ジエチルエーテル中の１−クロロ−４−フエニ
ルブタン（36.4ｇ、0.22モル）の溶液を緩かな
還流を維持する速度で滴下した後、還流温度で
１時間撹拌する。冷却およびアルゴン下の過
後、100mlのエーテル中のジエチルクロロホス
フアイト（25.7ｇ、0.16モル）の冷却（0°）溶
液にグリニヤ溶液（滴定により0.147モル）を、
内部温度０〜10゜に維持する速度で滴下する。
滴下後、混合物還流温度で1.5時間加熱する。
大気圧でアルゴン下の過および濃縮後、残渣
減圧で分別して29.7ｇの（４−フエニルブチ
ル）亜ホスホン酸ジエチルエステル得る。b.
p.110〜113゜（0.09〜0.1mm）。 ｂ） 〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル酢酸メチルエステルの製造：− 16.9ｇ（0.11モル）のブロモ酢酸メチルおよ
び5.0ｇ（0.019モル）の（４−フエニルブチ
ル）亜ホスホン酸ジエチルエステルの混合物
を、臭化エチルの蒸留が検出されるまで140〜
150°油浴にて加熱する。次いで反混合物に、別
途16ｇ（0.063モル）の（４−フエニルブチル）
亜ホスホン酸ジエチルエステルを徐々に加え
る。次に加熱45分間継続する。100゜に冷却後、
過剰の試薬を減圧除去して25ｇの粗生成物
（Rf＝0.25、シリカゲル／酢酸エチル）を得る。
酢酸エチルを用いるフラツシユクロマトグラフ
イーにより、より高いRf値持つ不純物を分離
する。この結果、18.3ｇ〔エトキシ（４−フエ
ニルブチル）ホスフイニル〕酢酸メチルエステ
ルが得られる。 ｃ） 〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル〕酢酸の製造：− 51mlの0.99N−水酸化ナトリウム（0.05モル）
中の15ｇ（0.05モル）の〔エトキシ（４−フエ
ニルブチル）ホスフイニニル〕酢酸メチルエス
テルの溶液を、室温で30分間撹拌する。エーテ
ルで抽出後、溶液8.5mlの5N−塩酸で処理す
る。生成物酢酸エチルに抽出し、乾燥し、溶媒
減圧蒸発させて13.6ｇの〔エトキシ（４−フエ
ニルブチル）ホスフイニル酢酸を油状物で得
る。Rf＝0.75（シリカゲルにて、ジクロロメタ
ン／酢酸／メタノール（８：１：１）使用）。 ｄ） １，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソ
キノリンカルボン酸フエニルメチルエステル・
ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造：− （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３
−イソキノリンカルボン酸（26.1ｇ、147mモ
ル）、ベンジルアルコール（78ml、750mモル）、
ｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（34.5ｇ、
181mモル）および450mlのトルエンの混合物を
５時間還流し、その間デイーン−スタークトラ
ツプを用いて生成水を除去する。冷却後、溶媒
を減圧除去する。残渣にエーテルを加え、白色
沈殿物を取する。これを水性メタノール
（１：１）より再結晶して、45.6ｇの１，２，
３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカル
ボン酸フエニルメチルエステル・ｐ−トルエン
スルホン酸塩を白色粉末で得る。〔α〕20 D＝−
50.2゜（ｃ＝１、メタノール）、m.p.146゜ ｅ） （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカルボ
ン酸フエニルメチルエステルの製造：− 〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフイ
ニル〕酢酸（2.0ｇ、7.0mモル）、アセトニトリ
ル（20ml）およびカルボニルジイミダゾール
（1.0ｇ、10当量）の混合物を、アルゴン雰囲気
中0゜（浴）で１時間撹拌する。氷浴を取外し、
反混合物を１，２，３，４−テトラヒドロ−３
−イソキノリンカルボン酸フエニルメチルエス
テル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（3.1ｇ、1.0
当量）およびトリエチルアミン（1.0ml、1.0当
量）で処理する。16時間後アセトニトリルを除
去し、残渣を酢酸エチルに吸収する。酢酸エチ
ル液を飽和重炭酸ナトリウム、５％重硫酸カリ
ウム、水、塩水で洗い、乾燥し（MgSO4）、蒸
発させる。残渣（3.5ｇ）シリカ（120ｇ）に
て、ヘキサン／アセトン（２：１）で溶離して
クロマトグラフイーし、2.0ｇ（3.7mモル）の
（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕アセチル−３−イソキノリンカルボン酸フ
エニルメチルエステルを油状物で得る。Tlc
（ヘキサン／アセトン＝３：２）シングルスポ
ツト；Rf＝0.4。 ｆ） （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカルボ
ン酸の製造：− 上記項目(e)のジエステル生成物（2.0ｇ、
3.7mモル）、メタノール、および10％パラジウ
ム／炭素触媒の混合物をパール（Parr）装置
にて50psiで２時間水素添加する。触媒を過
（セライト床）で除去し、溶媒を除去して1.6ｇ
（3.6mモル）の（Ｓ）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−〔〔エトキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アセチル〕−３−イソキノ
リンカルボン酸を油状物で得る。Tle（ジクロ
ロメタン／メタノール／酢酸＝100：５：５）
シングルスポツト；Rf＝0.6。 ｇ） （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカル
ボン酸・ジリチウム塩の製造：− 乾燥ジクロロメタン（10ml）中の上記項目(f)
のモノエステル生成物（1.6ｇ、3.6mモル）を
アルゴン雰囲気中、25゜にてトリメチルシリル
ブロミド（1.5ml、3.0当量）で処理する。16時
間後、ジクロロメタンおよび過剰トリメチルシ
リルブロミドを減圧除去する。残渣酢酸エチル
および水に取り、５分間撹拌する。各相を分離
し、酢酸エチル部を塩水で洗い、乾燥
（MgSO4）し、蒸発させる。残渣（1.5ｇ）を
1N−水酸化リチウム（7.0ml、2.0当量）に吸収
し、HP−20（200ml）カラムにて直線勾配水→
アセトニトリル（０→90％）で溶離してクロマ
トグラフイーする。所定の画分を集め、過
（ミリポア）し、凍結乾燥して1.1ｇ（2.6mモ
ル）の（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホ
スフイニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカ
ルボン酸・ジリチウム塩を白色固体で得る。
m.p.234〜236゜（分解）、Tlc（イソプロパノー
ル／濃NH4OH／水＝７：２：１）シングルス
ポツト；Rf＝0.7、〔α〕D＝＋5.2゜（ｃ＝10mg／
ml、CH3OH）、〔α〕365＝−41.6゜（ｃ＝10mg／
ml、CH3OH）。 元素分析（C22H24NO5P・2Li・2H2Oとして） 計算値：C56.78、H6.06、 N3.01、P6.6゜。 実測値：C56.84、H5.79、 N2.92、P6.5。 実施例 ２〜18 下記欄に示すホスフイニル酸および欄に示
すイミノ酸エステルを用いる以外は、実施例１の
手順を追行して欄に示す生成物を得る。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例２〜14の欄に示すジエステル生成物を
処理してR3およびR4エステル基の両方を除去し、
対応するジ酸を得る。実施例15〜18の欄に示す
エステル生成物を処理してR3エステル基のみを
除去し、対応するモノエステル生成物を得る。 実施例 19 （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔〔（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキ
シ）メトキシ〕（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカルボ
ン酸の製造：− ａ） （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカル
ボン酸フエニルメチルエステルの製造：− 乾燥ジクロロメタン（５ml）中の実施例１(e)
の（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフイ
ニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカルボン
酸フエニルメチルエステル（1.07ｇ、2.0mモ
ル）の溶液を、ブロモトリメチルシラン（0.4
ml、3mモル）で処理し、アルゴン下室温で16
時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、残渣を酢
酸エチル−水間に分配する。酢酸エチル相を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥
（Na2SO4）し、蒸発させて（Ｓ）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−〔〔ヒドロキシ（４
−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕
−３−イソキノリンカルボン酸フエニルメチル
エステルを得る。 ｂ） （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−〔〔〔（２，２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ）メトキシ〕（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカル
ボン酸フエニルメチルエステルの製造：− ジメチルホルムアミド中の（Ｓ）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−〔〔ヒドロキシ（４
−フエニルブチル）ホスフイル〕アセチル〕−
３−イソキノリンカルボン酸フエニルメチルエ
ステルの溶液にアルゴン雰囲気下、トリエチル
アミン（２当量）およびクロロメチルピバレー
ト（２当量）を加え、得られる混合物を室温で
数時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、水、塩水で洗い、乾燥（MgSO4）し、
蒸発させる。粗生成物をシリカゲルにてクロマ
トグラフイーし、（Ｓ）−１，２，３，４−２−
〔〔〔（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキ
シ）メトキシ〕（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカルボ
ン酸フエニルメチルエステルを得る。 ｃ） （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−〔〔〔（２，２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ）メトキシ〕（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカル
ボン酸の製造：− メタノール中の上記項目(b)のジエステル生成
物の溶液を10％パラジウム／炭素触媒に加え、
得られる混合物をパール水素添加装置にて数時
間振とうする。触媒を去し、液からメタノ
ールを除去する。粗生成物をシリカゲルにてク
ロマトグラフイーし、（Ｓ）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−〔〔〔（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）メトキシ〕（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−３−イ
ソキノリンカルボン酸を得る。 実施例 20〜24 クロロメチルピパレートの代わりに下記欄に
示すアルキル化剤を用いる以外は、実施例19の手
順を追行して欄に記載の生成物を得る。 実施例 20 欄 欄 （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔〔（アセチルオキシ）メトキシ〕（４−フエニル
ブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−３−イソキ
ノリンカルボン酸。 実施例 21 欄 欄 （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔〔１−（エトキシカルボニルオキシ）エトキシ〕
（４−フエルブチル）ホスフイニル）アセチル〕−
３−イソキノリンカルボン酸。 実施例 22 欄 欄 （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔（３−オキソ−１−イソベンゾフラニルオキシ）
（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕
−３−イソキノリンカルボン酸。 実施例 23 欄 欄 （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔〔（ベンゾイルオキシ）メトキシ〕（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−３−イソ
キノリンカルボン酸。 実施例 24 欄 欄 （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔〔２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プ
ロポキシ〕（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕
アセチル〕−３−イソキノリンカルボン酸。 実施例 25 （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイ
ニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカルボン
酸・ジナトリウム塩の製造：− 項目(g)においてAG−50W−X8（Na+）樹脂を
用いる以外は、実施例１の手順を追行して（Ｓ）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔〔ヒドロ
キシ−（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕ア
セチル〕−３−イソキノリンカルボン酸・ジナト
リウム塩を得る。 この操作を実施例２〜24で採用して、対応する
モノまたはジナトリウム塩を得ることができる。
また同様に、カリウム樹脂を用いて対応するモノ
またはジカリウム塩が得られる。 実施例 26 成 分 （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕アセチル〕−３−イソキノリンカルボン酸・
ジナトリウム塩 …100mg コーンスターチ …50mg ゼラチン …7.5mg アビセル（Avicel）（微結晶性セルロースと）
…25mg ステアリン酸マグネシウム …2.5mg 185mg 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を十
分なバルク量から調製する。即ち、（Ｓ）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−〔〔ヒドロキシ
（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕
−３−イソキノリンカルボン酸・ジナトリウム塩
およびコーンスターチをゼラチンの水溶液と共に
混合する。混合物を乾燥し、微粉末に粉砕する。
造粒しながらアビセル次いでステアリン酸マグネ
シウムを混合する。次いでこの混合物をダブレツ
ト成形機で圧縮して、活性成分100mgをそれぞれ
含有する1000個の錠剤を形成する。 同様にして、実施例１〜24のいずれかの生成物
100mgを含有する錠剤を調製することができる。 また同様に上記操作を用い各成分の量を変化さ
せて、活性化合物50mgを含有する錠剤を製する。 実施例 27 注射液を以下の手法で調製する。 （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕アセチル〕−３−イソキノリンカルボン酸・
ジナトリウム …500ｇ メチルパラペン …５ｇ プロピルパラベン …１ｇ 塩化ナトリウム …25ｇ 注射用水 …５ 活性物質、保存剤および塩化ナトリウムを３
の注射用水に溶解し、次いで容量を５とする。
溶液を殺菌フイルターで過し、予備殺菌バイア
ルに無菌的に充填し、バイアルを予備殺菌ゴム蓋
で密閉する。各バイアルは、活性成分100mg／注
射液１mlの濃度の注射液５mlを含有する。 同様に実施例１〜24のいずれかの生成物に対し
て、活性成分100mg／注射液１mlの注射液を調製
することができる。 実施例 28 成 分 （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕アセチル〕−３−イソキノリンカルボン酸・
ジナトリウム …100mg アビセル …100mg ヒドロクロロチアジド …12.5mg ラクトース 113mg コーンスターチ …17.5mg ステアリン酸 …７mg 350mg 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を十
分なバルク量から調製する。即ち、（Ｓ）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−〔〔ヒドロキシ
（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕
−３−イソキノリンカルボン酸・ジナトリウム
塩、アビセルおよび一部のステアリン酸をスラグ
する（slug）。かかるスラグを粉砕し、＃２スク
リーンに通し、次いでヒドロクロロチアジド、ラ
クトース、コーンスターチおよび残りのステアリ
ン酸と混合する。混合物をタブレツト成形機にお
いて350mgのカプセル型錠剤に圧縮する。かかる
錠剤に半分に分割するため刻み目を入れる。 同様にして、実施例１〜24のいずれかの生成物
100mgを含有する錠剤を調製することができる。
処理してR3およびR4エステル基の両方を除去し、
対応するジ酸を得る。実施例15〜18の欄に示す
エステル生成物を処理してR3エステル基のみを
除去し、対応するモノエステル生成物を得る。 実施例 19 （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔〔（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキ
シ）メトキシ〕（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカルボ
ン酸の製造：− ａ） （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカル
ボン酸フエニルメチルエステルの製造：− 乾燥ジクロロメタン（５ml）中の実施例１(e)
の（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフイ
ニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカルボン
酸フエニルメチルエステル（1.07ｇ、2.0mモ
ル）の溶液を、ブロモトリメチルシラン（0.4
ml、3mモル）で処理し、アルゴン下室温で16
時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、残渣を酢
酸エチル−水間に分配する。酢酸エチル相を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥
（Na2SO4）し、蒸発させて（Ｓ）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−〔〔ヒドロキシ（４
−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕
−３−イソキノリンカルボン酸フエニルメチル
エステルを得る。 ｂ） （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−〔〔〔（２，２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ）メトキシ〕（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカル
ボン酸フエニルメチルエステルの製造：− ジメチルホルムアミド中の（Ｓ）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−〔〔ヒドロキシ（４
−フエニルブチル）ホスフイル〕アセチル〕−
３−イソキノリンカルボン酸フエニルメチルエ
ステルの溶液にアルゴン雰囲気下、トリエチル
アミン（２当量）およびクロロメチルピバレー
ト（２当量）を加え、得られる混合物を室温で
数時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、水、塩水で洗い、乾燥（MgSO4）し、
蒸発させる。粗生成物をシリカゲルにてクロマ
トグラフイーし、（Ｓ）−１，２，３，４−２−
〔〔〔（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキ
シ）メトキシ〕（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカルボ
ン酸フエニルメチルエステルを得る。 ｃ） （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−〔〔〔（２，２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ）メトキシ〕（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカル
ボン酸の製造：− メタノール中の上記項目(b)のジエステル生成
物の溶液を10％パラジウム／炭素触媒に加え、
得られる混合物をパール水素添加装置にて数時
間振とうする。触媒を去し、液からメタノ
ールを除去する。粗生成物をシリカゲルにてク
ロマトグラフイーし、（Ｓ）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−〔〔〔（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）メトキシ〕（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−３−イ
ソキノリンカルボン酸を得る。 実施例 20〜24 クロロメチルピパレートの代わりに下記欄に
示すアルキル化剤を用いる以外は、実施例19の手
順を追行して欄に記載の生成物を得る。 実施例 20 欄 欄 （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔〔（アセチルオキシ）メトキシ〕（４−フエニル
ブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−３−イソキ
ノリンカルボン酸。 実施例 21 欄 欄 （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔〔１−（エトキシカルボニルオキシ）エトキシ〕
（４−フエルブチル）ホスフイニル）アセチル〕−
３−イソキノリンカルボン酸。 実施例 22 欄 欄 （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔（３−オキソ−１−イソベンゾフラニルオキシ）
（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕
−３−イソキノリンカルボン酸。 実施例 23 欄 欄 （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔〔（ベンゾイルオキシ）メトキシ〕（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−３−イソ
キノリンカルボン酸。 実施例 24 欄 欄 （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔〔２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プ
ロポキシ〕（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕
アセチル〕−３−イソキノリンカルボン酸。 実施例 25 （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイ
ニル〕アセチル〕−３−イソキノリンカルボン
酸・ジナトリウム塩の製造：− 項目(g)においてAG−50W−X8（Na+）樹脂を
用いる以外は、実施例１の手順を追行して（Ｓ）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔〔ヒドロ
キシ−（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕ア
セチル〕−３−イソキノリンカルボン酸・ジナト
リウム塩を得る。 この操作を実施例２〜24で採用して、対応する
モノまたはジナトリウム塩を得ることができる。
また同様に、カリウム樹脂を用いて対応するモノ
またはジカリウム塩が得られる。 実施例 26 成 分 （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕アセチル〕−３−イソキノリンカルボン酸・
ジナトリウム塩 …100mg コーンスターチ …50mg ゼラチン …7.5mg アビセル（Avicel）（微結晶性セルロースと）
…25mg ステアリン酸マグネシウム …2.5mg 185mg 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を十
分なバルク量から調製する。即ち、（Ｓ）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−〔〔ヒドロキシ
（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕
−３−イソキノリンカルボン酸・ジナトリウム塩
およびコーンスターチをゼラチンの水溶液と共に
混合する。混合物を乾燥し、微粉末に粉砕する。
造粒しながらアビセル次いでステアリン酸マグネ
シウムを混合する。次いでこの混合物をダブレツ
ト成形機で圧縮して、活性成分100mgをそれぞれ
含有する1000個の錠剤を形成する。 同様にして、実施例１〜24のいずれかの生成物
100mgを含有する錠剤を調製することができる。 また同様に上記操作を用い各成分の量を変化さ
せて、活性化合物50mgを含有する錠剤を製する。 実施例 27 注射液を以下の手法で調製する。 （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕アセチル〕−３−イソキノリンカルボン酸・
ジナトリウム …500ｇ メチルパラペン …５ｇ プロピルパラベン …１ｇ 塩化ナトリウム …25ｇ 注射用水 …５ 活性物質、保存剤および塩化ナトリウムを３
の注射用水に溶解し、次いで容量を５とする。
溶液を殺菌フイルターで過し、予備殺菌バイア
ルに無菌的に充填し、バイアルを予備殺菌ゴム蓋
で密閉する。各バイアルは、活性成分100mg／注
射液１mlの濃度の注射液５mlを含有する。 同様に実施例１〜24のいずれかの生成物に対し
て、活性成分100mg／注射液１mlの注射液を調製
することができる。 実施例 28 成 分 （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕アセチル〕−３−イソキノリンカルボン酸・
ジナトリウム …100mg アビセル …100mg ヒドロクロロチアジド …12.5mg ラクトース 113mg コーンスターチ …17.5mg ステアリン酸 …７mg 350mg 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を十
分なバルク量から調製する。即ち、（Ｓ）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−〔〔ヒドロキシ
（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕
−３−イソキノリンカルボン酸・ジナトリウム
塩、アビセルおよび一部のステアリン酸をスラグ
する（slug）。かかるスラグを粉砕し、＃２スク
リーンに通し、次いでヒドロクロロチアジド、ラ
クトース、コーンスターチおよび残りのステアリ
ン酸と混合する。混合物をタブレツト成形機にお
いて350mgのカプセル型錠剤に圧縮する。かかる
錠剤に半分に分割するため刻み目を入れる。 同様にして、実施例１〜24のいずれかの生成物
100mgを含有する錠剤を調製することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式、Ｘは 【式】【式】 または 【式】 R1はアルキル、ハロ置換低級アルキル、シク
ロアルキル−（CH2）n−、
【式】 【式】【式】 または 【式】 R2は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アル
キル、ベンジルまたはフエネチル、 R3およびR4はそれぞれ独立して水素、低級ア
ルキル、ベンジル、ベンズヒドリルおよび 【式】（R6は水素、アルキル、シ クロアルキルまたはフエニル、R7は水素、アル
キル、シクロアルキル、低級アルコキシ、フエニ
ル、ベンジルまたはフエネチル、またはR6とR7
は合して−（CH2）2−、−（CH2）3−、−CH＝CH−
または【式】を形成してもよい）からなる 群から選ばれるもの、 ｎは０〜１、 ｍは０または１〜７の整数、 R5は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
リフルオロメチルまたはヒドロキシ、および ｐは１、２または３（但し、R5が水素、メチ
ル、メトキシ、クロロまたはフルオロの場合のみ
ｐは１より大）である〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しう
る塩。 ２ Ｘが 【式】R2が水素、ｎが０、R3が水 素、アルカリ金属、炭素数１〜４の低級アルキ
ル、ベンジルまたは【式】R4が水 素、アルカリ金属または【式】R6 が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級
アルキルまたはシクロヘキシル、R7が炭素数１
〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルまたはフ
エニル、R1が炭素数１〜10のアルキル、
【式】シクロアルキル− （CH2）n−（シクロアルキルの炭素数は５または
６）、【式】 【式】または 【式】ｍが０または１〜４の整 数、R5が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシであ
る前記第１項記載の化合物。 ３ R3が水素、アルカリ金属、エチル、
【式】【式】 【式】または 【式】およびR4が水素、アルカ リ金属、【式】 【式】 【式】または 【式】である前記第２項記載の 化合物。 ４ R1が【式】である前記第３ 項記載の化合物。 ５ R3およびR4が水素である前記第４項記載の
化合物。 ６ R3およびR4がアルカリ金属である前記第４
項記載の化合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/379,678 US4427665A (en) | 1982-05-19 | 1982-05-19 | Phosphinylalkanoyl substituted imino acids and their use in hypotensive compositions |
| US379678 | 1982-05-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58210097A JPS58210097A (ja) | 1983-12-07 |
| JPH04998B2 true JPH04998B2 (ja) | 1992-01-09 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPS58210097A (ja) |
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| US4555579A (en) * | 1983-03-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dioxolenylmethyl ester prodrugs of phosphinic acid ace inhibitors |
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| US4900860A (en) * | 1986-03-13 | 1990-02-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids |
| US4885380A (en) * | 1986-03-13 | 1989-12-05 | Thottathil John K | Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids and derivatives thereof |
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| DE102008055916A1 (de) * | 2008-11-05 | 2010-05-06 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Allylalkoholen und ihre Verwendung |
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| DE102008056339A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-aminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung |
| DE102008056342A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung |
| DE102008056341A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung |
| WO2010051893A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Clariant International Ltd | Verfahren zur herstellung von dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acrylsäurederivaten und ihre verwendung |
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| DE102008060035A1 (de) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung |
| DE102008060535A1 (de) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung |
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