JPH0510334B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、鎮痛活性を有する或る種のＮ−フエ
ニルメチルアルケンアミドを含有する組成物に関
する。 「疼痛」は、その基本的に主観的な特性のため
正確な定義をすることができないが、前記用語
は、分化した神経終末の刺激によつて生ずる窮迫
感または苦痛を意味すると一般に言うことができ
る。ヒトおよび他の動物の疼痛を減少するための
各種の薬物が、開発されている。或るものは、そ
の源における疼痛を排除することに向けられ、そ
して他のものは、脳による疼痛の同化を遮断する
ことに向けられる。疼痛の知覚を遮断しようとす
る後者の群の薬物のうちには、一般に無意識状態
を生じさせずに疼痛を軽減する鎮痛薬がある。鎮
痛薬は、更に２つの主要カテゴリー、即ちオピオ
イド（opioid）鎮痛薬、例えば、モルヒネ、コデ
イン、レボルフアノール、およびモルヒネ様鎮痛
薬、メペリジン、およびメサドン；および下熱鎮
痛薬、例えばアスピリン、フエナセチン、アセト
アミノフエン、フエニルブタゾン、およびインド
メタシンに分類される。 これらの鎮痛薬の正確な薬理作用は、不確かで
あるが、オピオイド鎮痛薬を下熱薬から容易に区
別する或る種の効果がある。詳細には、、下熱薬
は、弱い鎮痛薬であり、多くの効果は、末梢神経
系においてであり、それ故挙動変化は通常生じな
い。一般に、これらの鎮痛薬は、筋肉、関節、腱
および筋膜から生ずる体性痛を軽減するだけであ
り、そして深い内臓痛に対しては有効ではない。
しかしながら、オピオイド鎮痛薬は、すべての種
類の疼痛に対して全く有効であり、大体は中枢神
経系における作用に基づく。効力のある無痛覚
（analgesia）のほかに、麻酔薬としても既知のオ
ピオイドは、しばしば気分および他の挙動変化に
対して影響を与える。多分、オピオイド鎮痛薬の
最も顕著な副作用は、それらの反復使用が許容性
並びに精神身体的依存性に関連するという事実で
ある。 最近、カプサイシン、即ちトウガラシ
（Capsicum）属の或る種の天然物は、動物におい
て無痛覚を生ずることが発見されている。カプサ
イシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−6E−ノネ
ンアミド）および「合成」カプサイシン（Ｎ−バ
ニリルノナンアミド）は、米国特許第4313958号
明細書に鎮痛薬として開示されている。カプサイ
シンの鎮痛活性も、化学および医学の文献、例え
ばヤクシユ等、Science，206，481−483（1979）
に記載されている。ジピラトリー（dipilatory）
刺激を防止するためにカプサイシンを使用するこ
とも、1981年12月14日出願の米国特許出願第
330713号明細書に開示されている。 詳細には、カプサイシンは、皮膚痛覚過敏の発
生を防止し、そして深い内臓痛および激痛の軽減
も与える。或る試験においては、カプサイシン
は、モルヒネに匹適する水準の無痛覚を生じさせ
るが、ナロルフインおよびナロキソンのような麻
酔拮抗薬によつて拮抗されない。このように、カ
プサイシンは、前記鎮痛薬の主要カテゴリーのい
ずれにも属さないらしい。 カプサイシンに構造的に類似の化合物は、化学
文献に記載されている。しかしながら、これらの
文献は、これらの化合物の鎮痛活性を示唆してい
ない。例えば、ニユーマン、「天然および合成ペ
パー香物質(6)」、Chemical Products，102−106
（1954）は、約164種の化合物、例えばカプサイシ
ンのＮ−バニリルオレアミド誘導体および他のア
ルケンアミド誘導体の相対刺激性を記載してい
る。オツトおよびチンマーマン、Liebigs Ann.，
425，314−337（1921）は、Ｎ−バニリルオレアミ
ドの合成法を開示している。Ｎ−バニリルリノレ
アミドの合成法は、フエリス、Australian
Commonwealth，Dep.Supply，Def.Stand.Lab.，
No.89（1966）（Chem.Abs.67：22919）に開示され
ている。 米国特許第4238505号明細書は、動物において
無痛感を生じさせる際に使用される３−ヒドロキ
シアセトアニリドを開示している。1982年３月18
日出願の米国特許出願第359464号明細書は、鎮痛
活性および抗刺激活性を有するヒドロキシフエニ
ルアセトアミドを記載している。同様に、鎮痛活
性および抗刺激活性は、Ｎ−バニリルスルホンア
ミドに対しては1982年３月23日出願の米国特許出
願第360953号明細書に開示され、Ｎ−バニリル尿
素に対しては1982年５月25日出願の米国特許出願
第381672号明細書に開示され、そしてＮ−バニリ
ルカルバメートに対しては1982年６月３日出願の
米国特許出願第384685号明細書に開示されてい
る。 或る種のＮ−フエニルメチルアルカジエンアミ
ドは、ヒトおよび下等動物において鎮痛活性を有
することが今や発見されている。詳細には、これ
らのアルケンアミドは、カプサイシンと類似の効
力のある鎮痛活性を有するが、実質上、より毒性
が小さい。 発明の概要 本発明は、(a)式 （式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒは炭素数11
〜23を有する直鎖または分枝鎖ジエンであり、こ
のジエンの立体化学はZE，EZ又はEEであり、
R₁はＨ、OH、またはOCH₃であり、R₂はOHま
たは短鎖エステルであり、そしてR₁およびR₂の
少なくとも１つはOHまたはOCH₃である） の、ヒトおよび下等動物において無痛覚を生じさ
せるのに有用な化合物およびそれらの製薬上許容
可能な塩を提供する。 尚、本明細書において下等動物とはヒト以外の
動物をさす。 本発明は、安全かつ有効な量のこれらの化合
物、またはそれらの混合物、および製薬上許容可
能なキヤリヤーからなる組成物も提供する。 発明の具体的説明 本発明の組成物は、式 （式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒは炭素数11
〜23を有する直鎖または分枝鎖ジエンであり、
R₁はＨ、OHまたはOCH₃であり、R₂はOHまた
は短鎖エステルであり、そしてR₁およびR₂の少
なくとも１つはOHまたはOCH₃である） の或る種のＮ−〔（置換フエニル）メチル〕−ジ不
飽和アミド（例えば、Ｎ−バニリル−ジ不飽和ア
ミド）、またはそれらの製薬上許容可能な塩（本
明細書では「アルカジエンアミド」）を使用する。
Ｒは、好ましくは、炭素数16〜21を有し、そして
好ましくは不飽和結合は、６以上の位置であり、
即ちＲは（ｍ，ｎ−アルカジエン）であり、ｍは
少なくとも６である。ＸがＯであるアルカジエン
アミド、R₁がOCH₃であり、かつR₂がOHである
アルカジエンアミド、およびR₂が短鎖（即ち、
C₁〜C₆）エステル、例えばアセトキシであるア
ルカジエンアミドも、好ましい。 好ましいアルカジエンアミドは、Ｒが（Ｚ，
Ｚ）−９，12−オクタデカジエン（リノール）酸、
（Ｅ，Ｅ）−９，12−オクタデカジエン（リノエラ
イジン）酸、（Ｚ，Ｅ）−９，12−オクタデカジエ
ン酸、（Ｚ，Ｅ）−９，11−オクタデカジエン酸、
（Ｅ，Ｅ）−10，13−ノナデカジエン酸、および
（Ｅ，Ｅ）−11，14−エイコサジエン酸のようなジ
不飽和脂肪酸から誘導されるものである。好まし
い製薬上許容可能なアルカジエンアミド塩は、例
えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩、およびアンモニウム塩である。 本発明では亦、Ｎ−バニリル−（Ｚ，Ｚ）−11，
14−エイコサジエンアミドおよびその製薬上許容
可能な塩も提供される。 本明細書に記載のアルカジエンアミドは、以下
の一般合成反応式によつて容易に生成され得る。 好ましいアルカジエンアミドの合成法で使用さ
れる脂肪酸は、商業上入手可能である。 組成物 本発明の組成物は、 (a) 安全かつ有効な量のアルカジエンアミド、 および (b) 製薬上許容可能なキヤリヤー からなる。 アルカジエンアミドの安全かつ有効な量は、無
痛覚を与え、それによつて薬物療法で意図される
ように合理的な利益／危険比で治療すべき疼痛を
軽減または予防する量である。明らかに、アルカ
ジエンアミドの量は、治療すべき特定の状態、状
態の重篤度、治療期間、患者の身体的状態、同時
治療薬の特性（あるならば）、使用される特定の
処方物およびキヤリヤー、およびアルカジエンア
ミドの溶解度および濃度のような因子に応じて変
化するであろう。 特定の投与ルートに応じて、技術上周知の各種
の製薬上許容可能なキヤリヤーが、使用され得
る。これらは、例えば固体または液体充填剤、希
釈剤、ヒドロトロープ、界面活性剤、およびカプ
セル化物質である。アルカジエンアミドと一緒に
使用されるキヤリヤーの量は、鎮痛薬の単位量当
たり実際量の物質を与えるのに十分である。 本発明の組成物に配合できる全身投与用の製薬
上許容可能なキヤリヤーは、例えば糖類、デンプ
ン、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチ
ン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、
ポリオール、アルギニン酸、ホスフエート緩衝
液、乳化剤、等張生理食塩水、および発熱物質を
含まない水である。特定の製薬上許容可能なキヤ
リヤーは、下記米国特許出願、即ち1982年３月18
日出願の米国特許出願第359464号明細書、1982年
３月23日出願の米国特許出願第360953号明細書、
1982年５月25日出願の米国特許出願第381672号明
細書および1982年６月３日出願の米国特許出願第
384685号明細書に記載されている。非経口投与用
に好ましいキヤリヤーは、例えばプロピレングリ
コール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノ
ール、およびごま油である。好ましくは、非経口
投与用の組成物中の製薬上許容可能なキヤリヤー
は、全組成物の少なくとも約90重量％を構成す
る。 各種の経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、顆
粒剤およびバルク粉末のような固体形態が、使用
され得る。これらの経口剤形は、アルカジエンア
ミドの安全かつ有効な量、通常少なくとも約５
％、好ましくは約25％〜約50％を含有する。錠剤
は、圧縮、錠剤粉砕、腸溶皮形成、糖被覆、フイ
ルム被覆または多段圧縮され、好適な結合剤、潤
滑剤、希釈剤、解体剤、着色剤、フレーバー、流
動化剤、および溶融化剤を含有できる。液体経口
剤形は、例えば水溶液、乳濁液、懸濁液、非泡立
ち顆粒から再構成された溶液および（または）懸
濁液および泡立ち顆粒から再構成された泡立ち製
剤であり、好適な溶剤、防腐剤、乳化剤、懸濁化
剤、希釈剤、甘味剤、溶融化剤、着色剤およびフ
レーバーを含有する。経口投与用に好ましいキヤ
リヤーは、例えばゼラチン、プロピレングリコー
ル、綿実油およびごま油である。経口剤形を処方
するのに使用でき、かつアルカジエンアミドを含
有する経口剤形を処方する際に使用できる製薬上
許容可能なキヤリヤーおよび賦形剤の特定例は、
米国特許第3903297号明細書に記載されている。
固体経口剤形の製造技術および組成物は、マーシ
ヤル、「固体経口剤形」、Modern
Pharmacentics，Vol.7（編集者バンカーおよびロ
ーデス）、359−427（1979）に記載されている。 本発明の組成物は、生物被検者に局所的に投与
することもでき、即ち組成物を表皮または上皮組
織上に直接塗るか広げることによつても投与でき
る。このような組成物は、例えばローシヨン、ク
リーム、溶液、ゲルおよび固体である。これらの
局所組成物は、アルカジエンアミドの安全かつ有
効な量、通常少なくとも約0.5％、好ましくは約
１％〜約２％を含有する。アルカジエンアミドの
局所投与用に好適なキヤリヤーは、好ましくは連
続膜として皮膚上の所定位置に残り、そして汗に
よりまたは水中浸漬により容易には洗い流されな
いようにする。一般に、キヤリヤーは、特性が有
機であり、かつアルカジエンアミドをその中に分
散または溶解させることができる。キヤリヤー
は、例えば製薬上許容可能なエモリエント、乳化
剤、増粘剤、および溶媒であることができる。 本発明で有用な特定の全身処方物および局所処
方物は、下記米国特許出願、即ち1982年３月18日
出願の米国特許出願第359464号明細書、1982年３
月23日出願の米国特許出願第360953号明細書、
1982年５月25日出願の米国特許出願第381672号明
細書および1982年６月３日出願の米国特許出願第
384685号明細書に記載されている。本発明で有用
な局所ビヒクルは、下記米国特許出願、即ち1983
年６月21日出願の米国特許出願第506275号明細書
「１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンを
含有する浸透局所製薬組成物」および1983年６月
21日出願の米国特許出願第506273号明細書「Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）ピロリドンを含有する
「浸透局所製薬組成物」に開示されている。アル
カジエンアミドの非経口投与、経口投与、および
局所投与用に有用な追加の処方物は、以下の米国
特許出願、即ちローハンおよびバツクウオルター
の「無痛覚を生じさせるのに有用な組成物」ジヤ
ヌツおよびローハンの「無痛覚を生じさせるのに
有用な新規化合物および組成物」、およびジヤヌ
ツ、バツクウオルターおよびローハンの「無痛覚
を生じさせるのに有用な新規化合物および組成
物」に開示されている。 無痛覚を生じさせる方法 ヒトまたは下等動物にアルカジエンアミドの安
全かつ有効な量、通常約１mg〜約3600mg／日、好
ましくは約200mg〜約2000mg／日を投与すること
によつてヒトまたは下等動物において無痛覚を生
じさせることができる。前記量よりも多い投与量
は、無痛気を生じさせるのに有効であるが、副作
用を防止するための注意が、若干の個人において
は払わなければならない。本発明のアルカジエン
アミドおよび組成物は、疼痛を治療しかつ予防す
るのに使用でき、そして疼病および外傷に関連す
る深い構造物、筋肉、腱、のうおよび関節におけ
る各種の疾患、およびアスピリン、コデイン、お
よびモルヒネのような化合物が従来疼痛および不
快を軽減するのに使用されている各種の他の状態
において無痛覚を与えるのに使用できる。 本発明のアルカジエンアミドおよび組成物は、
局所的または全身的に投与され得る。全身適用法
は、アルカジエンアミドを体の組織に導入する如
何なる方法、例えば鞘内投与、硬膜外投与、筋肉
内投与、経口投与、静脈内投与、腹膜組織内投
与、皮下投与、舌下投与、および経口投与も包含
する。 好ましい非経口投与法は、筋肉内注射による。
技術上既知であり、かつ実用されるように、非経
口投与用のすべての処方物は、無菌でなければな
らない。哺乳動物、特にヒトの場合には（体重約
70Kgと仮定）、アルカジエンアミド約２mg〜約400
mgの個別的な投与量が、許容できる。約50mg〜約
200mgの個別的な投与量が、好ましい。 アルカジエンアミドの好ましい全身適用法は、
経口投与による。哺乳動物、特にヒトの場合には
（体重約70Kgと仮定）、アルカジエンアミド約１mg
〜約900mgの個別的な投与量が、許容できる。約
50mg〜約600mgの個別的な投与量が、特に好まし
い。 局所投与は、安全かつ有効な量のアルカジエン
アミド、またはアルカジエンアミドを含有する組
成物を表皮組織または上皮組織、例えば外皮およ
び口腔組織、歯肉組織、および鼻組織上に直接塗
るか広げることによつて局所または全身無痛覚を
生じさせるのに使用され得る。局所的に投与すべ
きアルカジエンアミドの量は、治療すべき組織の
敏感性、種類および位置、投与すべき組成物およ
びキヤリヤー（あるならば）、および投与すべき
特定のアルカジエンアミド並びに治療すべき特定
の疾患および全身（局所とは区別される）鎮痛効
果が望まれる程度のような因子に依存する。全身
無痛覚の程度も、アルカジエンアミドの量、覆わ
れるべき組織の面積、および皮膚組織に浸透する
アルカジエンアミド組成物の能力のような因子に
依存する。 以下の非限定例は、本発明の組成物、方法およ
び用途を説明する。 例 Ｎ−バニリル−（Ｅ，Ｅ）−９，12−オクダデカ
ジエンアミドは、以下の方法によつて合成され
た。 詳細には、４−ヒドロキシ−３−メトキシベン
ジルアミンHCl6.88ｇが、テトラヒドロフラン
（THF）50mlに溶解され、そして攪拌された。
NaOHの5N溶液14mlが、添加され、そして混合
物は、10〜15分間攪拌された。次いで、THFに
溶解された塩化（Ｅ，Ｅ）−９，12−オクタデカ
ジエノイル（塩化リノエライドイル）10.6ｇが、
滴下された。次いで、混合物は、一夜攪拌され、
室温に冷却された。溶媒は、蒸発され、そして残
留物は、エチルエーテルと水との間に分配され
た。有機相抽出物は、HCl、重炭酸ナトリウム、
水およびブラインで洗浄され、次いで乾燥され、
かつ過された。粗Ｎ−バニリル−（Ｅ，Ｅ）−
９，12−オクタデカジエンアミド16ｇが、得られ
た。エーテルおよびペンタンからの再結晶によ
る。 精製は、分析上純粋な生成物9.4ｇを与えた。
その構造は、核磁気共鳴および赤外分光分析によ
つて確認された。 前記例において、塩化（Ｅ，Ｅ）−９，12−オ
クタデカジエノイルの代わりに、塩化（Ｚ，Ｚ）
−９，12−オクタデカジエノイル、塩化（Ｚ，
Ｅ）−９，12−オクタデカジエノイル、塩化（Ｚ，
Ｅ）−９，11−オクタデカジエノイル、塩化（Ｅ，
Ｅ）−10，13−ノナデカジエノイル、および塩化
（Ｅ，Ｅ）−11，14−コサジエノイルが、それぞれ
使用され、それによつて各々それぞれのＮ−バニ
リル−アルカジエンアミドを得る。 例 以下の成分からなる本発明に係る鎮痛組成物が
調製された。 Ｎ−バニリル−（Ｅ，Ｅ）−９，12−オクタデカ
ジエンアミド 127.2mg エタノール 0.75ml ピロリドン 0.75ml 組成物は、アルカジエンアミドを液体溶媒に単
純に溶解することによつて調製された。体重30ｇ
のマウスに組成物0.1mlが皮下注射されて、無痛
覚を生じさせた。 例 以下の成分を有する非経口投与用の本発明に係
る組成物が、調製される。 Ｎ−バニリル−（Ｅ，Ｅ）−９，12−オクタデカ
ジエンアミド 100ml／キヤリヤー１mlキヤリヤー （重量％） プロピレングリコール 72％ ポリエチレングリコール 17％ 水 10％ ベンジルアルコール １％ アルカジエンアミドが、キヤリヤーに溶解さ
れ、そして体重70Kgのヒトの被検者に前記で調製
された組成物1.0mlが皮下注射され、無痛覚を生
じさせる。８時間間隔で、更に投与当たり組成物
１mlの更に２回の皮下注射がなされる。合計300
mgのＮ−バニリル−（Ｅ，Ｅ）−９，12−オクタデ
カジエンアミドが24時間の期間にわたつて投与さ
れる。 前記例において、Ｎ−バニリル−（Ｅ，Ｅ）−
９，12−オクタデカジエンアミドの代わりに、Ｎ
−バニリル−（Ｚ，Ｚ）−９，12−オクタデカジエ
ンアミド、Ｎ−バニリル−（Ｚ，Ｅ）−９，12−オ
クタデカジエンアミド、Ｎ−バニリル−（Ｚ，Ｅ）
−９，11−オクタデカジエンアミド、Ｎ−バニリ
ル−（Ｅ，Ｅ）−10，13−ノナデカジエンアミド、
Ｎ−バニリル−（Ｚ，Ｚ）−11，14−エイコサジエ
ンアミド、およびＮ−バニリル−（Ｅ，Ｅ）11，
14−エイコサジエンアミドが、そらぞれ使用さ
れ、実質上同様の結果が得られる。 例 以下の成分を有する非経口投与用の本発明に係
る組成物が、調製される。 Ｎ−バニリル−（Ｅ，Ｅ）−９，12−オクタデカ
ジエンアミド 100mg／キヤリヤー１mlキヤリヤー （重量％） ごま油 98％ ベンジルアルコール ２％ 体重70Kgのヒトの被検者に、前記で調製された
組成物1.0mlが深い筋肉内注射によつて注射され、
無痛覚を生じさせる。 前記例において、Ｎ−バニリル−（Ｅ，Ｅ）−
９，12−オクタデカジエンアミドの代わりに、Ｎ
−バニリル−（Ｚ，Ｚ）−９，12−エイコサジエン
アミド、15−ヒドロキシ−Ｎ−バニリル−（Ｚ，
Ｚ）−９，12−オクタデカジエンアミド、Ｎ−バ
ニリル−（Ｅ，Ｅ）−９，12−オクタデカジエンエ
チオアミド、およびＮ−〔（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）メチル〕−（Ｅ，Ｅ）−９，12−オクタ
デカジエンアミドが、それぞれ使用され、実質上
同様の結果が得られる。 例 以下の成分を有する非経口投与用の本発明に係
る組成物が、調製される。 Ｎ−バニリル−（Ｚ，Ｚ）−９，12−オクタデカ
ジエンアミド 100mg／キヤリヤー１mlキヤリヤー ：クエン酸ナトリウム緩衝剤 以下の成分を有する（全量に対する重量％） レシチン 0.48％ カルボキシメチルセルロース 0.53％ ポビドン 0.50％ メチルパラベン 0.11％ プロピルパラベン 0.011％ 前記成分が、混合されて懸濁液を調製する。体
重約70Kgのヒトの被検者に筋肉注射によつて、前
記で調製された組成物2.0mlが注射されて無痛覚
を生じさせる。 例 非経口投与用の本発明に係る組成物が、以下の
成分を混合することによつて調製される。 Ｎ−〔（４−アセトキシ−３−メトキシフエニ
ル）メチル〕−（Ｅ，Ｅ）−９，12−オクタデカジ
エンアミド 100mg／キヤリヤー１mlキヤリヤー （重量％） オレイン酸エチル 98.0％ ベンジルアルコール 2.0％ 体重70Kgのヒトの被検者に筋肉注射によつて、
前記で調製された組成物2.0mlが注射されて無痛
覚を生じさせる。 前記例において、Ｎ〔（４−アセトキシ−３−メ
トキシフエニル）メチル〕−（Ｅ，Ｅ）−９，12−
オクタデカジエンアミドの代わりに、Ｎ−〔（４−
ブトキシ−３−メトキシフエニル）メチル〕−
（Ｅ，Ｅ）−９，12−オクタデカジエンアミドが、
使用され、実質上同様の結果が得られる。 例 以下の成分を有する本発明に係る組成物が、調
製される。 Ｎ−バニリル−（Ｅ，Ｅ）−９，12−オクタデカ
ジエンアミド 2000mg ゴマ油 50ml ベンジルアルコール ６ml 水中の８％ゼラチン 100ml 酒石酸 60mg アルカジエンアミドが、ごま油およびベンジル
アルコールに溶解される。乳濁液は、この溶液を
ゼラチンと酒石酸との混合物に添加することによ
つて得られる。この乳濁液は、体重約70Kgのヒト
の被検者に経口投与されて、無痛覚を生じさせ
る。 例 以下の成分を有する経口投与用の本発明に係る
組成物が、調製される。 Ｎ−バニリル−（Ｅ，Ｅ）−10，13−ノナデカジ
エンアミド 100mg／キヤリヤー１ml キヤリヤー（重量％） プロピレングリコール 100％ このようにして調製されたシロツプ5.0mlが、
ヒトの被検者に経口投与されて無痛覚を生じさせ
る。 前記例において、フレーバー、甘味剤、例えば
スクロース、ラクトース、マンニトールおよびサ
ツカリン、および防腐剤、例えばグリセリン、メ
チルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安
息香酸ナトリウムおよびアルコールが、前記で調
製された組成物に単独または組み合わせで添加さ
れて、実質上同様の結果が得られる。 例 以下の成分を有する経口投与用の本発明に係る
組成物が、調製される。 Ｎ−バニリル−（Ｚ，Ｚ）−11，14−エイコサジ
エンアミド 100mg／キヤリヤー１mlキヤリヤー （重量％） 綿実油 99％ ベンジルアルコール １％ 各0.3mlの容量を有する軟質ゼラチンカプセル
に、前記で調製された組成物が充填される。２種
のカプセル剤が、ヒトの被検者に８時間毎に投与
されて持続鎮静効果を生じさせる。 例 以下の成分を有する経口投与用の本発明に係る
組成物が、調製される。 【表】 前記成分は、混合されて全量100ｇのバルク混
合物とする。圧縮錠剤が、技術上既知の錠剤化法
を使用して調製される。各々は、バルク混合物
0.5ｇを含有している。体重約70Kgのヒトの被検
者に錠剤２個（アルカジエンアミドの合計投与量
700mg）が経口投与されて無痛覚を生じさせる。 例 XI 以下の成分を有する経口投与用の本発明に係る
組成物が、調製される。 【表】 前記成分は、混合されて全量217.4ｇのバルク
混合物とする。そしやく性錠剤が、技術上既知の
錠剤化法を使用して調製される。各々はバルク混
合物1.09ｇを含有し、合計200個の錠剤が調製さ
れる。体重約70Kgのヒトの被検者に錠剤３個（ア
ルカジエンアミドの合計投与量1500mg）が経口投
与されて無痛覚を生じさせる。 例 XII 以下の成分を有する経口投与用の本発明に係る
組成物が、調製される。 Ｎ−バニリル−（Ｅ，Ｅ）−９，12−オクタデカ
ジエンアミド 100mg デンプン 10.2 ステアリン酸マグネシウム 5.1 カプセル剤が、前記成分を充填することによつ
て調製され、そして体重70Kgのヒトの被検者に投
与されて無痛覚を生じさせる。 例 局所投与用の本発明に係るローシヨン組成物
が、以下の成分（重量％）を混合することによつ
て調製される。 Ｎ−バニリル−（Ｅ，Ｅ）−11，14−エイコサジ
エンアミド 2.0％ ミリスチン酸イソプロピル 8.0％ とうもろこし油 5.0％ プロピレングリコール 5.0％ オレイン酸トリエタノールアミン 5.0％ キサンタンゴム 0.5％ 水 74.5％ 調製されたローシヨン約４mlが、ヒトの被検者
の皮膚部分80cm²に適用されて無痛覚を生じさせ
る。 前記例において、Ｎ−バニリル−（Ｅ，Ｅ）−
11，14−エイコサジエンアミドの代わりに、15−
メチル−Ｎ−バニリル−（Ｚ，Ｚ）−９，12−オク
タデカジエンアミドおよび15−エチル−Ｎ−バニ
リル−（Ｚ，Ｚ）−９，12−オクタデカジエンアミ
ドが、それぞれ使用されて、実質上同様の結果が
得られる。 例 以下の成分（重量％）を有する局所投与用の本
発明に係る軟膏組成物が、調製される。 Ｎ−バニリル−（Ｅ，Ｅ）−９，12−オクタデカ
ジエンアミド 20.0％ オレイルアルコール 30.0％ セチルアルコール 40.0％ プロピレングリコール 28.0％ 前記成分が混合され、そして軟膏約６mlが、ヒ
トの被検者の皮膚部分100cm²に適用されて、無痛
覚を生じさせる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒは炭素数11
   〜23を有する直鎖または分枝鎖ジエンであり、上
   記ジエンの立体化学はZE，EZ又はEEであり、
   R₁はＨ、OHまたはOCH₃であり、R₂はOHまた
   は短鎖エステルであり、そしてR₁およびR₂の少
   なくとも１つはOHまたはOCH₃である）のアル
   カジエンアミド化合物およびそれらの製薬上許容
   可能な塩。 ２ R₁が、OCH₃であり、そしてR₂がOHである
   特許請求の範囲第１項に記載のアルカジエンアミ
   ド化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩。 ３ R₂が、短鎖エステルである特許請求の範囲
   第１項に記載のアルカジエンアミド化合物、およ
   びそれらの製薬上許容可能な塩。 ４ Ｎ−バニリル−（Ｚ，Ｅ）−９，12−オクタデ
   カジエンアミド、Ｎ−バニリル−（Ｅ，Ｅ）−９，
   12−オクタデカジエンアミド、Ｎ−バニリル−
   （Ｚ，Ｅ）−９，11−オクタデカジエンアミド、Ｎ
   −バニリル−（Ｅ，Ｅ）−10，13−ノナデカジエン
   アミド、およびＮ−バニリル−（Ｅ，Ｅ）−11，14
   −エイコサジエンアミドからなる群から選択され
   る特許請求の範囲第２項に記載のアルカジエンア
   ミド化合物、およびそれらの製薬上許容可能な
   塩。 ５ 前記アルカジエンアミドが、Ｎ−〔（４−アセ
   トキシ−３−メトキシフエニル）メチル〕−（Ｅ，
   Ｅ）−９，12−オクタデカジエンアミドである特
   許請求の範囲第３項に記載のアルカジエンアミド
   化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩。 ６ アルカジエンアミド化合物がＮ−バニリル−
   （Ｅ，Ｅ）−９，12−オクタデカジエンアミドであ
   る特許請求の範囲第１項記載のアルカジエンアミ
   ド化合物およびその製薬上許容可能な塩。 ７ (a)式 （式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒは炭素数11
   〜23を有する直鎖または分枝鎖ジエンであり、
   R₁はＨ、OH、またはOCH₃であり、R₂はOHま
   たは短鎖エステルであり、そしてR₁およびR₂の
   少なくとも１つはOHまたはOCH₃である）のア
   ルカジエンアミド化合物またはその製薬上許容可
   能な塩、またはそれらの混合物の安全かつ有効な
   量、および (b) 製薬上許容可能なキヤリヤー からなることを特徴とするヒトまたはヒト以外の
   動物において無痛覚を生じさせる組成物。 ８ Ｒが、炭素数16〜21を有する直鎖または分枝
   鎖ジエンである特許請求の範囲第７項に記載の組
   成物。 ９ R₁が、OCH₃であり、そしてR₂がOHである
   特許請求の範囲第７項に記載の組成物。 １０ R₂が、短鎖エステルである特許請求の範
   囲第７項に記載の組成物。 １１ ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
   塩、マグネシウム塩、およびアンモニウム塩から
   なる群から選択される前記アルカジエンドアミド
   化合物の製薬上許容可能な塩を含有する特許請求
   の範囲第７項に記載の組成物。 １２ 前記製薬上許容可能なキヤリヤー少なくと
   も約90重量％を含有する非経口投与用の特許請求
   の範囲第８項に記載の組成物。 １３ 前記アルカジエンアミド約25〜約50重量％
   を含有する非経口投与用の特許請求の範囲第８項
   に記載の組成物。 １４ 前記アルカジエンアミド化合物が、Ｎ−バ
   ニリル−（Ｚ，Ｚ）−９，12−オクタデカジエンア
   ミド、Ｎ−バニリル−（Ｚ，Ｅ）−９，12−オクタ
   デカジエンアミド、Ｎ−バニリル−（Ｅ，Ｅ）−
   ９，12−オクタデカジエンアミド、Ｎ−バニリル
   −（Ｚ，Ｅ）−９，11−オクタデカジエンアミド、
   Ｎ−バニリル−（Ｅ，Ｅ）−10，13−ノナデカジエ
   ンアミド、Ｎ−バニリル−（Ｚ，Ｚ）−11，14−エ
   イコサジエンアミドおよびＮ−バニリル−（Ｅ，
   Ｅ）−11，14−エイコサジエンアミド、およびそ
   れらの製薬上許容可能な塩およびそれらの化合物
   からなる群から選択される特許請求の範囲第９項
   に記載の組成物。 １５ 前記アルカジエンアミド化合物が、Ｎ−
   〔（４−アセトキシ−３−メトキシフエニル）メチ
   ル〕−（Ｅ，Ｅ）−９，12−オクタデカジエンアミ
   ドである特許請求の範囲第１０項に記載の組成
   物。 １６ 前記アルカジエンアミド化合物が、Ｎ−バ
   ニリル−（Ｅ，Ｅ）−９，12−オクタデカジエンア
   ミドである特許請求の範囲第１４項に記載の組成
   物。