JPH051044A - 新規な核酸誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式（１） 【化１】 ［式中Ｂは核酸塩基誘導体であり、Ａ¹ 及びＡ² はそれ
ぞれ独立に、ＯＲ¹ 、ＯＣＯＲ¹ を示す。Ｒ¹ は水素原
子、置換または無置換アルキル基、または置換または無
置換アリル基を示す。ｌは０または１であり、ｍ、ｎは
０−２の整数である。但し、ｌ、ｍが０のときｎは０ま
たは２である］で表される新規核酸誘導体又はその生理
学的に許容される塩。 【効果】本発明化合物は、強い抗ウイルス作用を持ち、
毒性も少ないことから、抗ウイルス薬として期待され
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、例えば抗ウイルス薬、
制癌剤等の医薬として期待される新規な核酸誘導体及び
その製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】核酸関連物質には抗ウイルス作用あるい
は制癌作用を持つものが数多く知られており、そのうち
いくつかのものは有用な医薬品として臨床に供されてい
る。例えば抗ウイルス剤としてはビダラビン（Ｍ．Ｐｒ
ｉｖａｔ ｄｅ Ｇａｒｉｌｈｅ ａｎｄ Ｊ．ｄｅ
Ｒｕｂｂｅｒ， Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｏｃ．Ｄ（Ｐａ
ｒｉｓ）２５９， ２７２５（１９６４））、アシクロ
ビル（Ｇ．Ｂ．Ｅｌｉｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ， ７４，５
７１６（２９７７））、アジドチミジン（Ｈ．Ｍｉｔｓ
ｕｙａｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ， ８２，７０９６（１９８５））
等が知られている。また、制癌剤としては５−フルオロ
ウラシル、シトシンアラビノシド等が知られている。

【０００３】また、下記式で表わされる抗ウイルス作用
を有する核酸誘導体も知られている（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉ
ｏｔ．，４２， Ｎｏ．１２， １９８９， ｐｐ．１
８５４−１８５９； Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎ
ｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， ３２， Ｎｏ．７，１
９８８， ｐｐ．１０５３−１０５６； Ｊ． Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔ．， ４２， Ｎｏ．４， １９８９， ｐ
ｐ．６４４−６４６）。

【０００４】

【化５】

【０００５】［式中Ｂはアデニン、グアニンであり、Ｘ
は酸素原子またはメチレンを示す］

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記抗
ウイルス薬は適用範囲が狭く、また溶解度、経口吸収
性、代謝等の影響により投与方法が限られる、また、骨
髄毒等の副作用のため長期投与が困難である等問題点を
多く残している。また、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）等悪性なウイルス病
が増加の傾向にあることから、新たな抗ウイルス薬の開
発が望まれている。また、上記制癌剤についても適用範
囲、副作用などに問題を多く残している。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）

【０００８】

【化６】

【０００９】［式中Ｂは核酸塩基誘導体であり、Ａ¹ 及
びＡ² はそれぞれ独立に、ＯＲ¹ 、ＯＣＯＲ¹ を示す。
Ｒ¹ は水素原子、置換または無置換アルキル基、または
置換または無置換アリル基を示す。ｌは０または１であ
り、ｍ、ｎは０−２の整数である。但し、ｌ、ｍが０の
ときｎは０または２である］で表される新規核酸誘導体
又はその生理学的に許容される塩及びそれらの製造法に
関する。

【００１０】一般式（１）において、Ｂの核酸塩基誘導
体としては、例えばプリン塩基やピリミジン塩基及びこ
れらに保護基が付いているものが挙げられる。プリン塩
基としては、例えば式

【００１１】

【化７】

【００１２】［ここで、Ｙは水素、アミノ基、及び塩
素、臭素、フッ素等のハロゲンを示し、Ｒ⁵ は、メチル
基、エチル基、ブチル基、メトキシエチル基、ベンジル
基等のアルキル基を示す］で示される化合物が挙げられ
る。ピリミジン塩基としては例えば、

【００１３】

【化８】

【００１４】［ここで、Ｒ⁶ は、水素、メチル基、エチ
ル基、ブチル基、ベンジル基等のアルキル基、２−ブロ
モビニル、２−ヨウドビニル等のビニル基、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等のハロゲンを示す］で示される化合
物が挙げられる。

【００１５】置換または無置換アルキル基としては例え
ば、メチル基、エチル基、オクチル基、オクタデシル基
などの直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、ヒドロキシ
エチル基等の水酸基の導入されたアルキル基、ジメチル
アミノプロピル基、１，４−ジヒドロ−１−メチルピリ
ジル基などのアミノ基が導入されたアルキル基、ベンジ
ル基、ｐ−メトキシベンジル基などの芳香環が導入され
たアルキル基などが挙げられる。置換または無置換アリ
ル基としては例えばフェニル基、ｐ−メトキシフェニル
基、ｏ−クロロフェニル基などが挙げられる。

【００１６】また、生理学的に許容される塩とは、ナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マ
グネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、
置換アンモニウム塩、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸塩、酢
酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸
等の有機酸塩が挙げられる。

【００１７】一般式（１）に示される本発明化合物のう
ち、好ましいものは下記式

【００１８】

【化９】

【００１９】［式中、ｍ’は０または２、ｎ’は１また
は２、Ｂ、Ａ¹ 、Ａ² は前記と同じ。但し、ｍ’が０の
ときｎ’は２であり、ｍ’が２のときｎ’は１である］
で示される化合物であり、具体的には例えば実施例５、
１６、及び２１の化合物が挙げられる。

【００２０】また、特に好ましい化合物は下記式

【００２１】

【化１０】

【００２２】で示される化合物であり、具体的には例え
ば実施例５の化合物が挙げられる。

【００２３】一般式（１）で示される化合物の具体例を
次に示す。なおここに示した化合物について存在する全
ての異性体、光学活性体、ラセミ体を含む。また、塩に
ついてはここに示していない。

【００２４】１．９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−１−シクロプロピル］アデニン ２．９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シ
クロプロピル］グアニン ３．９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シ
クロプロピル］ヒポキサンチン ４．２−アミノ−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−１−シクロプロピル］プリン ５．２−アミノ−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−１−シクロプロピル］−６−クロロプリン

【００２５】６．２，６−ジアミノ−９−［２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）−１−シクロプロピル］プリン ７．１−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シ
クロプロピル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジ
オン ８．１−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シ
クロプロピル］−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン ９．１−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シ
クロプロピル］−５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン １０．１−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロプロピル］−５−ヨード−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン

【００２６】１１．１−［２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロプロピル］−５−（２−ブロモビニ
ル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン １２．４−アミノ−１−［２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロプロピル］−２（１Ｈ）−ピリミジ
ノン １３．９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］アデニン １４．９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］グアニン １５．９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］ヒポキサンチン

【００２７】１６．２−アミノ−９−［２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンチル］プリン １７．２−アミノ−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロペンチル］−６−クロロプリン １８．２，６−ジアミノ−９−［２，３−ビス（ヒドロ
キシメチル）−１−シクロペンチル］プリン １９．１−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン ２０．１−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン

【００２８】２１．１−［２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロペンチル］−５−フルオロ−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ２２．１−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］−５−ヨード−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン ２３．１−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］−５−（２−ブロモビニル）−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ２４．４−アミノ−１−［２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロペンチル］−２（１Ｈ）−ピリミジ
ノン ２５．９−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］アデニン

【００２９】２６．９−［３，４−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロペンチル］グアニン ２７．９−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］ヒポキサンチン ２８．２−アミノ−９−［３，４−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロペンチル］プリン ２９．２−アミノ−９−［３，４−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロペンチル］−６−クロロプリン ３０．２，６−ジアミノ−９−［３，４−ビス（ヒドロ
キシメチル）−１−シクロペンチル］プリン

【００３０】３１．１−［３，４−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン ３２．１−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン ３３．１−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］−５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン ３４．１−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］−５−ヨード−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン ３５．１−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］−５−（２−ブロモビニル）−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン

【００３１】３６．４−アミノ−１−［３，４−ビス
（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンチル］−２（１
Ｈ）−ピリミジノン ３７．９−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロヘキシル］アデニン ３８．９−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロヘキシル］グアニン ３９．９−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロヘキシル］ヒポキサンチン ４０．２−アミノ−９−［３，４−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロヘキシル］プリン

【００３２】４１．２−アミノ−９−［３，４−ビス
（ヒドロキシメチル）−１−シクロヘキシル］−６−ク
ロロプリン ４２．２，６−ジアミノ−９−［３，４−ビス（ヒドロ
キシメチル）−１−シクロヘキシル］プリン ４３．１−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロヘキシル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン ４４．１−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロヘキシル］−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン ４５．１−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロヘキシル］−５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン

【００３３】４６．１−［３，４−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロヘキシル］−５−ヨード−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ４７．１−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロヘキシル］−５−（２−ブロモビニル）−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ４８．４−アミノ−１−［３，４−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロヘキシル］−２（１Ｈ）−ピリミジ
ノン ４９．９−［４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２−
ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］アデニン ５０．９−［４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２−
ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］グアニン

【００３４】５１．９−［４，５−ビス（ヒドロキシメ
チル）−２−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］ヒポキ
サンチン ５２．２−アミノ−９−［４，５−ビス（ヒドロキシメ
チル）−２−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］プリン ５３．２−アミノ−９−［４，５−ビス（ヒドロキシメ
チル）−２−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］−６−
クロロプリン ５４．２，６−ジアミノ−９−［４，５−ビス（ヒドロ
キシメチル）−２−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］
プリン ５５．１−［４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２−
ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン

【００３５】５６．１−［４，５−ビス（ヒドロキシメ
チル）−２−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］−５−
メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ５７．１−［４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２−
ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］−５−フルオロ−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ５８．１−［４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２−
ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］−５−ヨード−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ５９．１−［４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２−
ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］−５−（２−ブロモ
ビニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ６０．４−アミノ−１−［４，５−ビス（ヒドロキシメ
チル）−２−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］−２
（１Ｈ）−ピリミジノン

【００３６】本発明化合物の一般式（１）で表される化
合物は、例えば、一般式（２）あるいは（３）

【００３７】

【化１１】

【００３８】［式中、Ｘは脱離基を示し、Ａ³ 及びＡ⁴
はそれぞれ独立に、ＯＲ³ 、またはＯＣＯＲ¹ を示す。
Ｒ¹ は水素原子、置換または無置換アルキル基、または
置換または無置換アリル基を示し、Ｒ³ は水素原子、保
護基、置換または無置換アルキル基、または置換または
無置換アリル基を示す。ｍ、ｎは０−２の整数である。
但し、ｍが０のときｎは０または２である］で表わされ
る化合物と核酸塩基誘導体とを溶媒中反応させ、一般式
（５）

【００３９】

【化１２】

【００４０】［式中Ｂは核酸塩基誘導体であり、Ａ³ 、
Ａ⁴、ｌ、ｍ、ｎは前記と同じ］で表される化合物を
得、次いで一般式（５）の化合物に保護基が存在する場
合、また、一般式（５）におけるｌが１である場合、所
望によりその保護基及び／またはｌの水酸基を除去する
ことにより製造される。一般式（２）の化合物として好
ましいものは下記式

【００４１】

【化１３】

【００４２】［式中、ｍ’、ｎ’、Ｘ、Ａ³ 、Ａ⁴ は前
記と同じ］で示される化合物であり、さらに好ましいも
のは下記式

【００４３】

【化１４】

【００４４】［式中、Ｘ、Ｒ³ は前記と同じ］で示され
る化合物である。

【００４５】一般式（２）に於ける脱離基（Ｘ）として
は、例えば、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ基等のスルホニルオキシ基、塩素、臭素、ヨウ素等
のハロゲン等容易に脱離する置換基が挙げられる。

【００４６】また、保護基としては、一般に保護基とし
て使用されるものなら特に制限なく、エステル型保護基
例えば、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、ジメ
チルカルバモイル基、ジフェニルカルバモイル基等のカ
ルバモイル基または、エーテル型保護基例えば、ｔ−ブ
チルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基
等のシリル基または、メトキシメチル基等の（Ｃ１−Ｃ
４アルコキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、テトラヒドロピ
ラニル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、トリ
チル基等の１つ以上の置換または無置換フェニル基で置
換されたメチル基が挙げられる。

【００４７】核酸塩基誘導体としては、例えばアデニ
ン、ヒポキサンチン、グアニン、２−アミノ−６−クロ
ロプリン、２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリ
ン、２−アミノ−６−エトキシプリン、２−アミノ−６
−（２−メトキシエトキシ）プリン等のプリン型塩基が
挙げられる。これらの化合物は保護基を有していても良
く、例えば一般式（６）

【００４８】

【化１５】

【００４９】［式中、Ｒ⁷ は水素または保護基を示す。
Ｙ¹は水素またはＮＨＲ⁷ を示し、Ｙ² はＹ¹ またはＯ
Ｒ⁸ を示す。Ｒ⁸ は水素または保護基を示す］に示され
るような化合物が挙げられる。

【００５０】ここで保護基としては上記の保護基が挙げ
られる。また、Ｒ⁸ の保護基には、上記の保護基の他
に、核酸塩基の保護基として一般に使用されるもの、例
えば、ベンジル基、ブチル基などのアルキル基Ｃ１−Ｃ
５の低級アルキル基、メトキシエチル基等の（Ｃ１−Ｃ
５アルコキシ）Ｃ１−Ｃ５アルキル基等も含まれる。

【００５１】またウラシル、チミン、シトシン、５−ヨ
ードウラシル、５−フルオロウラシル、５−（２−ブロ
モビニル）ウラシル等のピリミジン型塩基も挙げられ
る。これらの化合物は保護基を有していても良く、例え
ば一般式（７）

【００５２】

【化１６】

【００５３】［式中、Ｙ³ はＯＲ⁷ 、Ｙ⁴ はＹ³ または
ＮＨＲ⁷ を示す。Ｒ⁷ は水素または保護基を示す。Ｒ⁹
は水素、メチル基、エチル基、ブチル基、ベンジル基等
のアルキル基、２−ブロモビニル、２−ヨウドビニル等
のビニル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン
を示す］に示す化合物が挙げられる。

【００５４】一般式（２）または（３）で表される化合
物と、核酸塩基、例えば一般式（６）または（７）の化
合物との反応に於て、一般式（２）または（３）の化合
物と例えば一般式（６）または（７）の化合物の使用割
合は、前者１当量に対し後者約０．５−１０倍当量、好
ましくは約１−５当量程度が良い。又、両者の反応は、
塩基触媒存在下にあるいは不存在下に、溶媒中、０℃か
ら溶媒の還流温度、好ましくは、室温付近から１７０℃
程度で行なわれる。

【００５５】塩基触媒としては、例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸
リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ
金属塩、水素化リチウム、水素化ナトリウム等のアルカ
リ金属水素化物等が挙げられる。塩基触媒の使用量は、
例えば一般式（６）または（７）の化合物に対して０当
量から２倍当量、好ましくは、０．１から２倍当量程
度、さらに好ましくは、０．３から１．２倍当量程度が
よい。

【００５６】溶媒としては、非プロトン性の溶媒が好ま
しく、非プロトン性極性溶媒がより好ましい。より好ま
しい非プロトン性極性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノン（ＤＭＩ）、ヘキサメチルフォスフォリック トリ
アミド（ＨＭＰＡ）等が挙げられる。

【００５７】上記一般式（２）または（３）で表わされ
る化合物と核酸塩基誘導体との反応で得られた、一般式
（５）で示される化合物に保護基が存在する場合、その
除去は、その保護基の違いにより適当な脱保護試剤、或
いは、脱保護方法を用いることで達成される。例えば、
水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラート、アンモニア
等のアルカリ、塩酸、硫酸等の酸、フッ化テトラブチル
アンモニウム等のフッ素試剤、水素化分解等が挙げられ
る。

【００５８】また、一般式（５）におけるｌが１である
化合物からｌの水酸基を除去する場合、その水酸基は通
常還元的に除去される。例えば、その水酸基をチオカル
ボニル誘導体のような還元的に脱離しやすい基に誘導し
た後、水素化トリブチルスズのような還元剤を用いてそ
の除去が行なわれる。一般式（２）で表される化合物の
うち下記の一般式（２ａ）で表される化合物は、例えば
反応式（１）

【００５９】

【化１７】 反応式（１）

【００６０】［ここで、Ｒはアルキル基または、一般式
（２）のＲ³ を示す］に示すように製造できる。即ち、
文献記載（Ｆ． Ｆｅｉｓｔ， Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，
２６， ７５０（１８９３））の化合物（８）をエス
テル化後、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化
ジ（イソブチル）アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム、ジボラン等の金属水素化物
を用いて還元し、化合物（１０）で表されるアルコール
を得る。さらに、化合物（１０）の水酸基を保護して得
られる一般式（１１）で表される化合物の二重結合部分
を、例えばオゾン酸化、過ヨウ素酸ナトリウム存在下の
４酸化オスミウム酸化などの酸化により一般式（１２）
で表されるケトンへ導く。一般式（１２）で表される化
合物を、還元剤として例えば水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化リチウムトリ（ｔ−ブトキシ）アルミニウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム、水素化リチウムトリ（ｓ−ブチル）ホウ素、水
素化ホウ素リチウム等の金属水素錯化合物または、水素
化ジイソブチルアルミニウム、ジボラン等の金属水素化
物を用い、溶媒として、例えばペンタン、ヘキサン、ヘ
プタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、エチルベ
ンセン等の炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭素系溶媒、エーテル、テトラヒドロ
フラン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等
のアルコール系溶媒、水及びこれらの混合溶媒を用い、
反応温度としては、−１００℃から５０℃、好ましく
は、−８０℃から３０℃位で還元し、一般式（１３）で
表される化合物を得る。このようにして得られる一般式
（１３）で表される化合物の二級水酸基を脱離基へ導く
ことにより一般式（２ａ）で表される化合物が製造され
る。

【００６１】一般式（２）で表される化合物のうち下記
の一般式（２ｂ）または（２ｃ）で表される化合物は、
例えば反応式（２）

【００６２】

【化１８】 反応式（２）

【００６３】［ここで、Ｒは一般式（２）のＲ³ を示
す］に示すように製造できる。即ち、文献記載（Ｙ．
Ｉｃｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９１
９（１９８９））のシクロブタノン（１４）をジアゾメ
タン、トリメチルシリルジアゾメタン等を反応させるこ
とにより環拡大反応を行い、シクロペンタノン誘導体
（１５）及び（１６）へ導く。化合物（１５）及び（１
６）はそれぞれ還元後、二級水酸基を脱離基へ導くこと
により一般式（２ｂ）及び（２ｃ）で表される化合物が
製造される。

【００６４】一般式（２）で表される化合物のうち下記
の一般式（２ｄ）で表される化合物は、例えば反応式
（３）

【００６５】

【化１９】 反応式（３）

【００６６】［ここで、Ｒはアルキル基または、一般式
（２）のＲ³ を示す］に示すように製造できる。即ち、
文献記載（Ｎ． Ｎａｒａｓａｋａｅｔ ａｌ．，
Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１１， ５
３４０（１９８９））の化合物より直ちに誘導できる化
合物（１９）を還元し、化合物（２０）で表されるアル
コールを得る。さらに、化合物（２０）の水酸基を保護
して得られる一般式（２１）で表される化合物の二重結
合部分を、例えばジボラン、９−ＢＢＮ、ジシアミルボ
ラン等を用い、ハイドロボレーション−オキシデーショ
ン反応を行い一般式（２２）で表されるアルコールへ導
く。この化合物の二級水酸基を脱離基へ導くことにより
一般式（２ｄ）で表される化合物が製造される。

【００６７】一般式（３）で表される化合物のうち下記
の一般式（３ａ）で表される化合物は、例えば反応式
（４）

【００６８】

【化２０】 反応式（４）

【００６９】［ここで、Ｒは一般式（２）のＲ³ を示
す］に示すように製造できる。即ち、一般式（２１）で
表される化合物を、ｍ−クロロ過安息酸等の過酸でエポ
キシ化する事により得られる。

【００７０】

【作用】

実験例１．ＤＮＡウイルスである単純ヘルペス１型ウイ
ルス（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペス２型ウイルス（ＨＳ
Ｖ−２）に対する抗ウイルス作用を下記の方法で試験し
た。

【００７１】（方法１）Ｖｅｒｏ細胞（アフリカミドリ
ザル腎細胞由来）は１０％ウシ胎児血清を添加したＭＥ
Ｍメディウムで培養した。２０万ｃｅｌｌ／ｍｌに調整
した細胞浮遊液を９６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（ＣＯＳＴ
ＡＲ）にまき、細胞がｃｏｎｆｌｕｅｎｔになるように
２４時間培養した。メディウムを抜き取り、ＨＳＶ−１
ウイルスを加え、１時間感染させた。ウイルス液を抜
き、薬剤を含む新鮮なメディウムで約７２時間培養し
た。Ｎｅｕｔｒａｌ Ｒｅｄを含む染色液で生細胞を染
色し、波長５４６ｎｍにおける吸光度（Ａ₅₄₆ ）でウイ
ルスによる細胞変性作用（ＣＰＥ）を測定した。

【００７２】下式によりＣＰＥの抑制度を求め、ウイル
スによるＣＰＥを５０％抑制するサンプル量をＩＣ
₅₀（μｇ／ｍｌ）とした。

【００７３】

【数１】 以上の実験の結果は表１に示す。

【００７４】実験例２．ＲＮＡウイルスであるＨＩＶ
（Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖ
ｉｒｕｓ）に対する作用を下記の方法で試験した。

【００７５】（方法２）４８穴トレーにＭＴ−４細胞約
５万個／０．５ｍｌ入れ、さらに本発明化合物の一定量
を含む溶液５０μｌを加え、３７℃、５％（ｖ／ｖ）炭
酸ガスフ卵器中にて２時間培養した後、２．５ｘ１０⁵
−５．０ｘ１０⁵ ＰＦＵ／ｍｌのＨＩＶを５０μｌ加
え、４日間培養後、培養細胞の一部をスライドグラスに
塗抹し、アセトン固定をした後、間接螢光抗体法にてウ
イルス抗原の発現をみた。なお、螢光抗体法の一次抗体
にはエイズ患者の血清、二次抗体にはＦＩＴＣをラベル
した抗ヒトＩｇＧを用いた。以上の実験例の結果を次表
に示す。

【００７６】

【表１】

【００７７】実験例３．ＤＮＡウイルスであるＢ型肝炎
ウイルス（ＨＢＶ）に対する作用を下記の方法で試験し
た。 （方法３） （細胞株）被検化合物の抗ＨＢＶ活性は、持続的にＨＢ
Ｖ粒子を産生している細胞株ＨＢ６１１（Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ，８４，
４４４−４４８（１９８７））を用いて試験した。ＨＢ
６１１細胞は釣本俊樹博士（大阪大学細胞工学センター
助教授）によって樹立され、同センターで１０％ウシ胎
児血清（Ｇｉｂｃｏ社）を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ
ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ ｍｅｄｉｕｍ（Ｇｉｂ
ｃｏ社）に、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌ、ペ
ニシリンＧ １００ＩＵ／ｍｌ）、Ｇ４１８ ２００μ
ｇ／ｍｌ（全てＧｉｂｃｏ社製）を加えた培養液（以
下、単に培養液と略す）を用いて系代維持されているも
のを用いた。

【００７８】（試験方法）試験は上田らの方法（Ｖｉｒ
ｏｌｏｇｙ，１６９，２１３−２１６（１９８９））に
準じて行なった。ＨＢ６１１細胞を２４穴プレート（Ｃ
ｏｒｎｉｎｇ社）に３ｘ１０⁴ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌず
つ播き、２日間前培養後、培養液を被検化合物を含むも
のと交換し１５日間培養した。培養液（被検化合物を含
む）は培養期間中３日毎に新しいものと交換した。培養
終了後、細胞をＬｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（１０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４／５ｍＭ Ｎａ₂ ＥＤＴ
Ａ／１％ＳＤＳ／０．１ｍｇ／ｍｌＰｒｏｔｅｉｎａｓ
ｅ Ｋ）で溶解し、フェノール−クロロホルム法／エタ
ノール沈澱法で細胞総ＤＮＡを抽出精製した。次いでＤ
ＮＡを制限酵素ＨｉｎｄＩＩＩ（宝酒造）で完全消化
し、その一部（２−３μｇ）を１．５％アガロースゲル
で電気泳動後、ナイロンメンブランＨｙｂｏｎｄ−Ｎ＋
（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）を用いてサザンブロット（Ｊ．
Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，９８，５０３−５１７（１９７
５））を行なった。プローブは³²Ｐ−標識ＨＢＶ−ＤＮ
Ａを用いた。得られたオートラジオグラムをデンシトメ
ーター（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，Ｃｈｒｏｍａｔｏｓｃａｎ
ａ Ｓ９３０）で走査してバンド面積を測定し、以下の
式に従って阻害率（％）を算出した。

【００７９】

【数２】

【００８０】［Ｓ，Ｄ１，Ｄ２は細胞内のＨＢＶ−ＤＮ
Ａ複製中間体に由来するバンド面積を示す。Ｉは染色体
に組み込まれたＨＢＶ−ＤＮＡに由来するバンド面積を
示す。ｄｒｕｇ，ｃｏｎｔはそれぞれ被検化合物添加
群、非添加群を示す。］

【００８１】

【表２】

【００８２】抗ＨＢＶ活性（ＩＤ₅₀）は、ＨＢＶ−ＤＮ
Ａの合成を対象群と比較して５０％阻害する被検化合物
の濃度（μｇ／ｍｌ）で表現した。ＩＤ₅₀は被検化合物
濃度と阻害率をグラフ上にプロットして算出した。以上
の実験例の結果を次表に示す。

【００８３】

【表３】

【００８４】

【効果】本発明の一般式（１）で表される化合物は抗ウ
イルス作用を持つことから、口唇、性器ヘルペス、帯状
疱疹、免疫抑制時の単純ヘルペスウイルス−１型、２型
（ＨＳＶ−１，２）、バリセラゾスターウイルス（ＶＺ
Ｖ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン
−バールウイルス（ＥＢＶ）感染症、Ｂ型肝炎ウイル
ス、Ｃ型肝炎ウイルス等によるウイルス性肝炎、ウイル
ス性呼吸器疾患、ウイルス性消化器疾患、ＡＩＤＳ、Ａ
ＴＬ等の多くのウイルス性疾患に有効であることが期待
される。また、制癌剤としても期待される。

【００８５】以上のようにして得られた本発明化合物を
抗ウイルス剤或は制癌剤として使用する場合、経口投
与、静脈内投与、経皮投与することができる。投与量は
投与する患者の症状、年齢、投与方法によっても異なる
が、通常０．１−５００ｍｇ／ｋｇ／日である。本発明
化合物は、適当な製剤用担体と混合して調整した製剤の
形で投与される。製剤の形としては、錠剤・顆粒剤・細
粒剤・散剤・カプセル剤・注射剤・クリーム・坐剤等が
用いられる。製剤中に含まれる有効成分の量は、０．０
１％から９９％程度である。

【００８６】

【実施例】次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造に
ついて具体的に説明する。

【００８６】実施例１． （２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニル
シリルオキシメチル）−１−シクロペンタノン及び（３
Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシメチル）−１−シクロペンタノンの製造 文献記載（Ｙ． Ｉｃｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕ
ｎ．， １９１９（１９８９））の方法で合成した（２
Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシメチル）−１−シクロブタノン（１２．１４
ｇ，２０ｍｍｏｌ）のエーテル（２００ｍｌ）溶液にジ
アゾメタン（約２ｇ）のエーテル（２００ｍｌ）を加
え、室温で１週間撹拌する。反応液は、減圧下溶媒を溜
去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテ
ル：ヘキサン＝１：１０，ｖ／ｖ）で精製し、（２Ｓ，
３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシメチル）−１−シクロペンタノン（２．０７ｇ，１
７％）

【００８７】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ） δ：０．９８（９Ｈ，ｓ），１．０２（９
Ｈ，ｓ），１．７９（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．５０
（４Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．
６８（２Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
３，１０．３Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．
６，１０．５Ｈｚ），７．２５−７．４７（１２Ｈ，
ｍ），７．５５−７．６８（８Ｈ，ｍ）．

【００８８】及び（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−シクロペ
ンタノン（２．６３ｇ，２１％）を得る。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ：１．０１（１８Ｈ，ｓ），２．１２−２．５１（６
Ｈ，ｍ），３．５１−３．７３（４Ｈ，ｍ），７．２６
−７．４８（１２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６５（８
Ｈ，ｍ）．

【００８９】実施例２． （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシメチル）−１−シクロペンタノール
及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシメチル）−１−シクロペンタノ
ールの製造 アルゴン雰囲気下、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−シクロ
ペンタノン（１．４０ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）のトルエ
ン（２３ｍｌ）溶液に、−７８℃で１Ｍ−水素化ジイソ
ブチルアルミニウム／トルエン（２．７ｍｌ，２．７ｍ
ｍｏｌ）を徐々に加え、同温で１５分間撹拌する。反応
液に０．２Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ７）を加え、しばら
く撹拌した後、過剰の塩化メチレンを加え無機物を濾去
する。濾液は、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を溜去する。残渣はシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１０，ｖ／ｖ）で精製し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−
２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル）−１−シクロペンタノール（１．１２０ｇ，８０
％）

【００９０】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ） δ：０．９６（９Ｈ，ｓ），１．０５（９
Ｈ，ｓ），１．３４−２．１８（６Ｈ，ｍ），２．９０
（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３５−３．５２（２Ｈ，ｍ），
３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１０．５Ｈｚ），
３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．４Ｈｚ），
４．４６（１Ｈ，ｄｉｆｆ．ｑ），７．２５−７．４６
（１２Ｈ，ｍ），７．５２−７．７１（８Ｈ，ｍ）．

【００９１】及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−シ
クロペンタノール（１４８ｍｇ，１１％）を得る。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ：０．９８（９Ｈ，ｓ），１．０５（９Ｈ，ｓ），
１．５０−２．００（６Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．
５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１０．０Ｈｚ），３．
８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１０．０Ｈｚ），４．
１２（１Ｈ，ｄｉｆｆ．ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．２
６−７．４８（１２Ｈ，ｍ），７．５５−７．７７（８
Ｈ，ｍ）．

【００９２】実施例３． （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシメチル）−１−シクロペンチル メ
タンスルホネートの製造 （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシメチル）−１−シクロペンタノール
（１．０８ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン（０．４４ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（９ｍｌ）溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド
（０．２０ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５
分間撹拌する。反応液に０．２Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ
７．０）を加え、エーテルで抽出する。エーテル抽出液
は、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を溜去す
る。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：９，ｖ／ｖ）で精製し（１Ｓ，
２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシ
リルオキシメチル）−１−シクロペンチル メタンスル
ホネート（１．１６９ｇ，９６％）を得る。

【００９３】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ） δ：０．９７（９Ｈ，ｓ），１．０４（９
Ｈ，ｓ），１．５６（１Ｈ，ｍ），１．７８−２．２２
（５Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．４２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．
４７（１２Ｈ，ｍ），７．５３−７．４７（８Ｈ，
ｍ）．

【００９４】実施例４． ９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチ
ルジフェニルシリルオキシメチル）−１−シクロペンチ
ル］アデニンの製造 アルゴン雰囲気下、アデニン（１３５ｍｇ，１．０ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ）懸濁液に６０％水素化ナトリ
ウム（４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌
する。反応液に（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−シ
クロペンチル メタンスルホネート（３５０ｍｇ，０．
５ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で１．５時間撹拌する。
冷却後０．２Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ７）を加え酢酸エ
チルで抽出する。抽出液は、水洗後飽和食塩水で洗浄し
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を溜去する。残
渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：メタノール＝３０：１，ｖ／ｖ）で精製し、９−
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル）−１−シクロペンチル］
アデニン（１４０ｍｇ，３８％）を得る。

【００９５】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ） δ：０．９３（９Ｈ，ｓ），１．０４（９
Ｈ，ｓ），１．８６−２．００（２Ｈ，ｍ），２．０２
−２．３８（３Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），３．
５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．０Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．０Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，
ｄｉｆｆ．ｑ），５．６６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１９
−７．４４（１２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５５（４
Ｈ，ｍ），７．５９−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．６４
（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）．

【００９６】実施例５． ９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）−１−シクロペンチル］アデニンの製造 ９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチ
ルジフェニルシリルオキシメチル）−１−シクロペンチ
ル］アデニン（１２９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のメタ
ノール（１ｍｌ）溶液に４Ｎ−塩酸／ジオキサン（０．
１７ｍｌ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌す
る。反応液は、減圧下溶媒を溜去した後、水を加えエー
テル可溶部を除いた後、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
で中和し溶媒を溜去する。残渣はダイヤイオンＨＰ−２
０カラムクロマトグラフィー（メタノール濃度勾配）で
精製し、９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンチル］アデニン
（４３ｍｇ，９４％）を得る。

【００９７】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
₃ ＯＤ） δ：１．７４−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．
０２−２．３１（３Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），
３．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．６９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ａｐｐａ
ｒｅｎｔ ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，
ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．

【００９８】実施例６． ２−アミノ−９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−
シクロペンチル］−６−（２−メトキシ）エトキシプリ
ンの製造 アルゴン雰囲気下、２−アミノ−６−（２−メトキシエ
トキシ）プリン（２２１ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（７ｍｌ）懸濁液に水素化リチウム（８．４ｍｇ，
１．０６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌する。反応液に
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシメチル）−１−シクロペンチル メ
タンスルホネート（３７０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を
加え、１４０℃で１時間撹拌する。冷却後０．２Ｍ−リ
ン酸緩衝液（ｐＨ７）を加え酢酸エチルで抽出する。抽
出液は、水洗後飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を溜去する。残渣はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５
０：１，ｖ／ｖ）で精製し、２−アミノ−９−［（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル）−１−シクロペンチル］−６−
（２−メトキシエトキシ）プリン（１２４ｍｇ，２９
％）を得る。

【００９９】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ） δ：０．９７（９Ｈ，ｓ），１．０４（９
Ｈ，ｓ），１．７６−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９７
−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．４８（２Ｈ，
ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３．７Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，
１０．２Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，
１０．２Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．６５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ａｐｐａｒｅ
ｎｔ ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１−７．４２（１
２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５
８（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．６９（４Ｈ，ｍ）．

【０１００】実施例７． ９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）−１−シクロペンチル］グアニンの製造 ２−アミノ−９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−
シクロペンチル］−６−（２−メトキシ）エトキシプリ
ン（１０５ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）のメタノール
（１ｍｌ）溶液に４Ｎ−塩酸／ジオキサン（０．１３ｍ
ｌ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌する。反
応液は、減圧下溶媒を溜去した後、水を加えエーテル可
溶部を除いた後、溶媒を溜去する。残渣に、２Ｎ−塩酸
水溶液（３ｍｌ）を加え、１時間１００℃に加熱する。
反応液は１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液で中和した後、ダ
イヤイオンＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（メタ
ノール濃度勾配）で精製し、９−［（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロ
ペンチル］グアニン（２９ｍｇ，８１％）を得る。

【０１０１】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
₃ ＯＤ） δ：１．７２−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．
９０−２．３７（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．５，１１．２Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４．６，１１．２Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ａｐｐａｒｅｎｔ．
ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ）．

【０１０２】実施例８． （４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（メトキシカルボニル）
−１−シクロヘキセンの製造 アルゴン雰囲気下、文献記載（Ｎ． Ｎａｒａｓａｋａ
ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏ
ｃ．， １１１， ５３４０（１９８９））の（４Ｓ，
５Ｓ）−５−メトキシカルボニル−４−（オキサゾリジ
ン−２−オン−３−イル）カルボニル−１−シクロヘキ
セン（８．５０ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）のメタノール
（５０ｍｌ）溶液を１Ｍ−ジメトキシマグネシウム／メ
タノール（１６８ｍｌ，１６８ｍｍｏｌ）へ加え０℃で
１５分間撹拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、トルエンで抽出する。トルエン抽出液は飽和
食塩水で洗浄した後、減圧下溶媒を溜去する。残渣はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：９，ｖ／ｖ）で精製し（４Ｓ，５Ｓ）−４，
５−ビス（メトキシカルボニル）−１−シクロヘキセン
（１．８９ｇ，３０％）を得る。

【０１０３】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ） δ：２．０７−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．
３３−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．９７（２
Ｈ，ｍ），３．７０（６Ｈ，ｓ），５．７０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．

【０１０４】実施例９． （４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−
１−シクロヘキセンの製造 アルゴン雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（７１
３ｍｇ，１８．８ｍｍｏｌ）のエーテル懸濁液（１００
ｍｌ）に、０℃で（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（メト
キシカルボニル）−１−シクロヘキセン（１．８６ｇ，
９．４ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１０ｍｌ）を徐々に
加え０℃で２時間撹拌する。反応液に飽和硫酸ナトリウ
ム水溶液を加え過剰の還元剤を分解した後、無水硫酸ナ
トリウムを加えしばらく撹拌する。無機物を濾去し、更
に熱イソプロピルアルコールで洗浄した後、濾液及び洗
液を合わせて減圧下溶媒を溜去する。残渣はシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
２：１，ｖ／ｖ）で精製した後、酢酸エチル−ヘキサン
より再結晶し（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ヒドロキ
シメチル）−１−シクロヘキセン（１．０９ｇ，８２
％）を得る。

【０１０４】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ） δ：１．６３−２．１３（６Ｈ，ｍ），３．
４０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５８（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ
＝５．５，１０．１Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｂｒｄ，
Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ）． 本化合物の一部を取り常法（（Ｒ）−ＭＴＰＡＣｌ，Ｄ
ＭＡＰ／ｐｙｒ）に従い（Ｒ）−ＭＴＰＡエステルに導
き、４００ＭＨｚＮＭＲを観察したところ、本物質の光
学純度は８５−９０％ｅｅであった。

【０１０５】実施例１０．（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビ
ス（ベンゾイルオキシメチル）−１−シクロヘキセンの
製造 （４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−１−シクロヘキセン（１．００ｇ，７．０ｍｍｏ
ｌ）をピリジン（７ｍｌ）に溶解した溶液に、氷冷下塩
化ベンゾイル（２．０ｍｌ，１７ｍｍｏｌ）を徐々に加
え０℃で１時間撹拌する。反応液に、ジメチルアミノプ
ロピルアミンを加え同温で１５分間撹拌した後、水を加
えエーテルで抽出する。エーテル抽出液は、水洗後、希
塩酸ついで飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。エーテル抽出液は、減圧下溶媒を溜去した後シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：９，ｖ／ｖ）で精製し（４Ｓ，５Ｓ）−４，
５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−１−シクロヘキ
セン（２．５ｇ，１００％）を得る。

【０１０６】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ） δ：１．９５−２．４０（６Ｈ，ｍ），４．
４１（４Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．７１（２
Ｈ，ｓ），７．３５−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．４８
−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．９６−８．０６（４Ｈ，
ｍ）．

【０１０７】実施例１１． （３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシメチ
ル）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタンの製
造 （４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチ
ル）−１−シクロヘキセン（１．０５ｇ，３．０ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン（６ｍｌ）に溶解した溶液に、氷冷
下ｍ−クロロ過安息香酸（７７７ｍｇ，４．５ｍｍｏ
ｌ）を加え室温で２時間撹拌する。反応液に、飽和亜硫
酸水素ナトリウム水溶液を加え過剰の過酸を分解した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えエーテルで抽
出する。エーテル抽出液は、水洗後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
エーテル抽出液は、減圧下溶媒を溜去した後シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：３，ｖ／ｖ）で精製し（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビ
ス（ベンゾイルオキシメチル）−７−オキサビシクロ
［４．１．０］ヘプタン（１．０２５ｇ，９３％）を得
る。

【０１０８】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ） δ：１．７６−２．４２（６Ｈ，ｍ），３．
２１−３．３３（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．４４（４
Ｈ，ｍ），７．３３−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．４８
−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．９４−８．０６（４Ｈ，
ｍ）．

【０１０９】実施例１２． ９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ベ
ンゾイルオキシメチル）−２−ヒドロキシシクロヘキシ
ル］アデニンの製造 アルゴン雰囲気下、アデニン（２０２．５ｍｇ，１．３
４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁液に、６０
％水素化ナトリウム （２０ｍｇ，０．６５ｍｏｌ）を
加え、室温で１時間撹拌した後、（３Ｓ，４Ｓ）−３，
４−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−オキサビシ
クロ［４．１．０］ヘプタン（２４５ｍｇ，０．６７ｍ
ｍｏｌ）を加え、１４０ ℃の油浴中で３時間加熱す
る。反応液に０．２Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）を
加え、しばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出する。抽
出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を
溜去する。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン：メタノール＝５０：１，ｖ／ｖ）で精
製し、９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビ
ス（ベンソイルオキシメチル）−２−ヒドロキシシクロ
ヘキシル］アデニン（１６１ｍｇ，４８％）を得る。

【０１１０】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ） δ：１．８３−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．
４３−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｍ），
４．３７−４．７５（６Ｈ，ｍ），６．０９（２Ｈ，ｂ
ｒｓ），７．２６−７．６４（６Ｈ，ｍ），７．７１
（１Ｈ，ｓ），７．９９−８．１１（５Ｈ，ｍ）．

【０１１１】実施例１３． ９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ヒ
ドロキシメチル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ア
デニンの製造 ９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ベ
ンゾイルオキシメチル）−２−ヒドロキシシクロヘキシ
ル］アデニン（１８５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の無水
メタノール（４ｍｌ）及び無水ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液
に、氷冷下ナトリウムメトキシド（４０ｍｇ，０．７４
ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間撹拌する。反応液は、希
塩酸で中和し減圧下溶媒を溜去した後、水を加えエーテ
ル可溶部を除き溶媒を溜去する。残渣はダイヤイオンＨ
Ｐ−２０カラムクロマトグラフィー（メタノール濃度勾
配）にて精製し、９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−
４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシシ
クロヘキシル］アデニン（１０９ｍｇ，１００％）を得
る。

【０１１２】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
₃ ＯＤ） δ：１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．
１４（４Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｍ），３．６４−
３．８６（４Ｈ，ｍ），４．２５−４．４９（２Ｈ，
ｍ），８．１８６（１Ｈ，ｓ），８．１９１（１Ｈ，
ｓ）．

【０１１３】実施例１４． ９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４、５−ビス（ベ
ンゾイルオキシメチル）−２−（フェノキシチオカルボ
ニルオキシ）シクロヘキシル）］アデニンの製造 アルゴン雰囲気下、９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）
−４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−２−ヒド
ロキシシクロヘキシル］アデニン（１５１ｍｇ，０．３
ｍｍｏｌ）を アセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、４
−ジメチルアミノピリジン（７５．１ｍｇ，０．６２ｍ
ｍｏｌ）及びフェニルオキシチオカルボニルクロライド
（５７μｌ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時
間撹拌する。反応液に、０．１Ｍ炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液は、水洗
後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧下溶媒を溜去する。残渣はシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５
０：１，ｖ／ｖ）で精製し、９−［（１Ｒ，２Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）
−２−（フェノキシチオカルボニルオキシ）シクロヘキ
シル］アデニンを（１０９ｍｇ，５６．８％）を得る。

【０１１４】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ） δ：２．０２−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．
４８−２．７５（３Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｍ），
４．４４−４．６９（４Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，
ｍ），５．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２３（１Ｈ，
ｍ），６．８０−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１８−
７．６４（９Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．０
１−８．１２（４Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．

【０１１５】実施例１５． ９−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ベンゾイ
ルオキシメチル）シクロヘキシル］アデニンの製造 アルゴン雰囲気下、９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）
−ビス−（ベンゾイルオキシメチル）−２−（フェノキ
シチオカルボニルオキシ）シクロヘキシル］アデニン
（１０３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（４
ｍｌ）溶液に、２，２’−アゾビスイソブチルロニトリ
ル（５．３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び水素化トリブ
チルスズ（５．３ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、
室温で２０分間撹拌した後、７５℃で３時間反応する。
反応液は減圧下溶媒を溜去し、残渣はシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０
０：１，ｖ／ｖ）で精製し、９−［（１Ｓ，３Ｓ，４
Ｓ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロ
ヘキシル］アデニン（２６．０ｍｇ，３３．２％）を得
る。

【０１１６】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ） δ：１．８０−２．６３（８Ｈ，ｍ），４．
５４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，
ｍ），５．８４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３６−７．５０
（４Ｈ，ｍ），７．５１−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．
９４（１Ｈ，ｓ），８．０３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．

【０１１７】実施例１６． ９−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロヘキシル］アデニンの製造 ９−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ベンゾイ
ルオキシメチル）シクロヘキシル］アデニン（２５ｍ
ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２ｍｌ）溶
液に、氷冷下ナトリウムメトキシド（２．７ｍｇ，０．
５５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌する。反応液は、
希塩酸で中和し減圧下溶媒を溜去した後、水を加えエー
テル可溶部を除き溶媒を溜去する。残渣はダイヤイオン
ＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（メタノール濃度
勾配）で精製し、９−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アデニン
（９．４ｍｇ，６６．２％）を得る。

【０１１８】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．５８−２．３１（８Ｈ，ｍ），
３．４５−３．６５（４Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，
ｍ），４．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６
１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｂ
ｒｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，
ｓ）．

【０１１９】実施例１７． ２−アミノ−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，
５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−２−ヒドロキシ
シクロヘキシル］−６−（２−メトキシエトキシ）プリ
ンの製造 アルゴン雰囲気下、２−アミノ−６−（２−メトキシエ
トキシ）プリン（３５４．４ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）
の無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）懸濁液に、水素化リチウム
（４．８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間
撹拌した後、（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ベンゾイ
ルオキシメチル）−７−オキサビシクロ［４．１．０］
ヘプタン（３１０．４ｍｇ， ０．８５ｍｍｏｌ）を加
え、油浴中１４０℃で１．５時間反応する。反応液は冷
却しながら、０．２Ｍ−リン酸緩衝液（ＰＨ７．０）を
加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧下溶媒を溜去する。残査はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノ
ール＝５０：１，ｖ／ｖ）で精製し、２−アミノ−９−
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス−（ベン
ゾイルオキシメチル）−２−ヒドロキシシクロヘキシ
ル］−６−（２−メトキシエトキシ）プリン（３２０ｍ
ｇ，６５．６％）を得る。

【０１２０】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ） δ：１．８０−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．
４１−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），
３．３７（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
０Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．９０
（７Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３２−
７．５１（４Ｈ，ｍ），７．５１−７．６４（２Ｈ，
ｍ），７．９９−８．１１（５Ｈ，ｍ）．

【０１２１】実施例１８． ９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ヒ
ドロキシメチル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］グ
アニンの製造 ２−アミノ−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，
５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−２−ヒドロキシ
シクロヘキシル］−６−（２−メトキシエトキシ）プリ
ン（１９０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の無水メタノール
（３ｍｌ）溶液に、氷冷下ナトリウムメトキシド（３６
ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間撹拌す
る。反応液は、希塩酸で中和し減圧下溶媒を溜去した
後、水を加えエーテル可溶部を除き溶媒を溜去する。残
渣に、２Ｎ−塩酸水溶液（７ｍｌ）を加え、１時間１０
０℃に加熱する。反応液は１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液
で中和した後、ダイヤイオンＨＰ−２０カラムクロマト
グラフィー（メタノール濃度勾配）で精製し、９−
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ヒドロ
キシメチル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］グアニ
ン（７０ｍｇ，６９％）を得る。

【０１２２】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．４２（１Ｈ，ｍ），１．６７−
１．９７（４Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），３．４
０−３．５９（４Ｈ，ｍ），３．８５−４．１５（２
Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），
４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．３４（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）．

【０１２３】実施例１９． ２−アミノ−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，
５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−２−（フェノキ
シチオカルボニルオキシ）シクロヘキシル］−６−（２
−メトキシエトキシ）プリンの製造 アルゴン雰囲気下、２−アミノ−９［（１Ｒ，２Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）
−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−（２−メトキ
シエトキシ）プリン（２６０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）
にアセトニトリル（７．５ｍｌ）、４−ジメチルアミノ
ピリジン（１２５．２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）及びフ
ェニルオキシチオカルボニルクロライド（１００μｌ，
０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間反応する。
反応液に０．１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出する。抽出液は水洗後、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒
を溜去する。残査はシリカゲルクロマトグラフィー（塩
化メチレン：メタノール＝５０：１，ｖ／ｖ）で精製
し、２−アミノ−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−
４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−２−（フェ
ノキシチオカルボニルオキシ）シクロヘキシル］−６−
（２−メトキシエトキシ）プリン（２２５．９ｍｇ，７
０．３％）を得る。

【０１２４】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ） δ：１．９９−２．２３（２Ｈ，ｍ），
２．４４−２．６５（３Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，
ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．０Ｈｚ），４．４４−４．８６（７Ｈ，ｍ），
４．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２７（１Ｈ，ｍ），
６．８２−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．６７
（９Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．９６−８．
１１（４Ｈ，ｍ）．

【０１２５】実施例２０． ２−アミノ−９−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビ
ス（ベンゾイルオキシメチル）シクロヘキシル］−６−
（２−メトキシエトキシ）プリンの製造 アルゴン雰囲気下、２−アミノ−９−［（１Ｒ，２Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチ
ル）−２−（フェノキシチオカルボニルオキシ）シクロ
ヘキシル］−６−（２−メトキシエトキシ）プリン（１
００ｍｇ ０．１４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３．１
ｍｌ）に溶解し、２，２’−アゾビスイソブチロニトリ
ル（４９．２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及び水素化トリメ
チルスズ（８２μｌ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で
２０分間撹拌した後、７５℃の油浴中で３時間反応す
る。反応液は減圧下溶媒を溜去し、残査はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝
５０：１，ｖ／ｖ）で精製し、２−アミノ−９−［（１
Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシメ
チル）シクロヘキシル］−６−（２−メトキシエトキ
シ）プリン（１７．６ｍｇ，２２．４％）を得る。

【０１２６】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ） δ：１．７４−２．６１（８Ｈ，ｍ），
３．４２（３Ｈ， ｓ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ），４．４６−４．７３（７Ｈ，ｍ），４．
８０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３６−７．５０（４Ｈ，
ｍ），７．５２−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．７３（１
Ｈ，ｓ），７．９８−８．１０（４Ｈ，ｍ）．

【０１２７】実施例２１． ９−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロヘキシル］グアニンの製造 ２−アミノ−９−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビ
ス（ベンゾイルオキシメチル）シクロヘキシル］−６−
（２−メトキシエトキシ）プリン（１７．４ｍｇ，０．
０３ｍｍｏｌ）に無水メタノール（１ｍｌ）を加える。
氷冷下、ナトリウムメトキシド（１．６２ｍｇ，０．０
３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で 一晩撹拌する。反応液
は、希塩酸で中和し減圧下溶媒を溜去した後、水を加え
エーテル可溶部を除き溶媒を溜去する。残渣に、２Ｎ−
塩酸水溶液（１ｍｌ）を加え、１時間１００℃に加熱す
る。反応液は１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液で中和した
後、ダイヤイオンＨＰ−２０でカラムクロマトグラフィ
ー（メタノールの濃度勾配）で精製し、９−［（１Ｓ，
３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロヘキシル］グアニン（５．７ｍｇ，３１．３％）を得
る。

【０１２８】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．４８−１．９８（７Ｈ，ｍ），
２．０８（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．６５（４Ｈ，
ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ，）４．４３−４．７２（２
Ｈ，ｍ），６．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．８４（１
Ｈ，ｓ），１０．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 473/16 8829−4Ｃ 473/18 8829−4Ｃ 473/30 8829−4Ｃ 473/32 8829−4Ｃ 473/34 ３２１ 8829−4Ｃ 473/40 8829−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＹ 7252−4Ｃ 31/52 ＡＤＵ 7252−4Ｃ 7038−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 239/55 (72)発明者 長幡 武光 群馬県高崎市岩鼻町239 (72)発明者 星野 洪郎 群馬県前橋市平和町１−14−５ (72)発明者 関 淳一 群馬県高崎市岩鼻町239

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 ［式中Ｂは核酸塩基誘導体であり、Ａ¹ 及びＡ² はそれ
   ぞれ独立に、ＯＲ¹ 、ＯＣＯＲ¹ を示す。Ｒ¹ は水素原
   子、置換または無置換アルキル基、または置換または無
   置換アリル基を示す。ｌは０または１であり、ｍ、ｎは
   ０−２の整数である。但し、ｌ、ｍが０のときｎは０ま
   たは２である］で表される新規核酸誘導体又はその生理
   学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 一般式（２）または一般式（３） 【化２】 ［式中、Ｘは脱離基を示し、Ａ³ 及びＡ⁴ はそれぞれ独
   立に、ＯＲ³ 、またはＯＣＯＲ¹ を示す。Ｒ¹ は水素原
   子、置換または無置換アルキル基、または置換または無
   置換アリル基を示し、Ｒ³ は水素原子、保護基、置換ま
   たは無置換アルキル基、または置換または無置換アリル
   基を示す。ｍ、ｎは０−２の整数である。但し、ｍが０
   のときｎは０または２である］で表わされる化合物と核
   酸塩基誘導体とを溶媒中反応させ、一般式（５） 【化３】 ［式中Ｂは核酸塩基誘導体であり、Ａ³ 、Ａ⁴ 、ｌ、
   ｍ、ｎは前記と同じ］の化合物を得、次いで一般式
   （５）の化合物に保護基が存在する場合、又、一般式
   （５）におけるｌが１である場合、所望によりその保護
   基及び／またはｌの水酸基を除去することを特徴とする
   一般式（１） 【化４】 ［式中Ｂは核酸塩基誘導体であり、Ａ¹ 及びＡ² はそれ
   ぞれ独立に、ＯＲ¹ 、ＯＣＯＲ¹ を示す。Ｒ¹ は水素原
   子、置換または無置換アルキル基、または置換または無
   置換アリル基を示す。ｌは０または１であり、ｍ、ｎは
   ０−２の整数である。但し、ｌ、ｍが０のときｎは０ま
   たは、２である］で表わされる新規核酸誘導体の製造法