JPH0228161A - 新規なシクロブタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、例えば抗ウィルス薬等の医薬として期待され
るシクロブタン誘導体に間する。

［従来の技術］ 核酸関連物質には抗ウィルス作用を持つものが数多く知
られて居り、そのうちいくつかのものは有用な医薬品と
して臨床に供されている。例えば抗ウィルス剤としては
ビダラビン（Ｍ、Ｐｒ１ｖａｔ　ｄｅ　Ｇａｒｉｌｈｅ
　ａｎｄ　Ｊ、ｄｅ　Ｒｕｂｂｅｒ、　Ｃ，Ｒ，Ａｃａ
ｄ、Ｓｏｃ、Ｄ（Ｐａｒｉｓ）２５９．２７２５（１９
６４））、アシクロビル（Ｇ、Ｂ、Ｅｌｉｏｎ　ｅｔａ
＋、、　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、Ｕ
ＳＡ、　７４．５７１６（２９７７））、アジドチミジ
ン（Ｈ，Ｍｉｔｓｕｙａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、
Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、ｔＪＳＡ、　８２．７
０９６（１９８５））等が知られている。

［発明が解決しようとする課題］ しかしながら、上記抗ウィルス薬は適用範囲が狭く、ま
た溶解度、経口吸収性、代謝等の影響により投与方法が
限られる、また、骨髄前等の副作用のため長期投与が困
難である等問題点を多く残している。更に、多くのウィ
ルス性疾患、例えば、ウィルス性肝炎、小児に多発する
ウィルス性消化器疾患・呼吸器疾患等は、適当な抗ウィ
ルス薬がなく対症療法に頼っている状況である。また、
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、成人Ｔ細胞白血病
（ＡＴＬ）等悪性なウィルス病が増加の傾向にあること
から、優れた抗ウィルス薬の開発が望まれている。

［課題を解決するための手段］ そこで、本発明者らは種々検討した結果、一般式（Ｉ） ［式中Ａは、水素、水酸基、アジド基、または（ここで
Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、またはを示す］ に示すような、従来全く知られていないシクロブタン骨
格を持つヌクレオシド誘導体が、抗ウィルス作用を示す
ことを見いだし、また、この化合物は、一般式（ｎ） ［式中Ｒは水素原子または保護基を示すコで表されるシ
クロブタン誘導体から、容易に導くことができることも
見いだした。

一般式（Ｉ）で示される化合物は、種々のウィルスによ
って引き起こされるウィルス病に有効であることが期待
される。

本発明は上記知見に基づいて完成されたものである。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物としては、次の
様な化合物があげられる。ここで相対立体配置について
は、シクロブタンを平面と考えたとき、平面の下方に位
置する置換基をα、平面の上方に位置する置換基をβで
示している。

１、（±）−１−［（１β、２α、３β）−２−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イルコ
ー２．　４　（ＩＨ，３Ｈ）　−ピリミジンジオン及び
その光学活性体。

２、（±）−５−フルオロ−１−４（１β、２α。

３β）−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルシクロ
ブタン−１−イル］−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン及びその光学活性体。

３、（±）−１−［：　（１β、２α、３β）−２−ヒ
ドロキシ−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イ
ルコー５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン及びその光学活性体。

４、（±）−４−アミノ−１−［（１β、２α。

３β）−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルシクロ
ブタン−１−イル］　−２（ＩＨ）−ピリミジノン及び
その光学活性体。

５、（±）−１−［（１α、２β、３β）−２−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イルコ
ー２．　４　（ＩＨ，３Ｈ）　−ピリミジンジオン及び
その光学活性体。

６、（±）−５−フルオロ−１−［（１α、２β。

３β）−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルシクロ
ブタン−１−イルコ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン及びその光学活性体。

７、（±）−１−［（１β、２β、３Ｂ）−２−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イル］
　−２，４（ＩＨ，３Ｈ）　−ピリミジンジオン及びそ
の光学活性体。

８、（±）−５−フルオロ−１−［（１β、２β。

３β）−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルシクロ
ブタン−１−イル］−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン及びその光学活性体。

９、（±）−１−［（１β、２β、３β）−２−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イル］
−５−メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン及びその光学活性体。

１０、（±）−４−アミノ−１−４（１β、２β。

３β）−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルシクロ
ブタン−１−イル］　−２（ＩＨ）−ピリミジノン及び
その光学活性体。

１１、（±）−１−４（１β、２α、３β）−２−アジ
ド−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イル］　
−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン及びその光
学活性体 １２、（±）−１−［（１β、２α、３β）−２−アジ
ド−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イル］−
５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン及びその光学活性体 １３、（±）−１−［（１β、２α、３β）−２−アジ
ド−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イルコー
５−メチル−２，４（ＩＨ。

３Ｈ）−ピリミジンジオン及びその光学活性体 １４、（±）−４−アミノ−１−［（１β、２α。

３β）−２−アジド−３−ヒドロキシメチルシクロブタ
ン−１−イル］　−２（ＩＨ）−ピリミジノン及びその
光学活性体 １５、（±）−１−［（１β、２α、３β）−２−アミ
ノ−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イル］　
−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン及びその光
学活性体 １６、（±）−１−［（１β、２α、３β）−２−アミ
ノ−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イル］−
５−フルオロ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン及びその光学活性体 １７、　（±）−１−［（１β、　２α、　３β）−２
−アミノ−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イ
ル］−５−メチル−２，４（ＩＨ。

３Ｈ）−ピリミジンジオン及びその光学活性体 １８、（±）−４−アミノ−１−［（１β、２α。

３β）−２−アミノ−３−ヒドロキシメチルシクロブタ
ン−１−イル］　−２（ＩＨ）−ピリミジノン及びその
光学活性体 １９．１−［（１β、３β）−３−ヒドロキシメチルシ
クロブタン−１−イル］−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオン ２０．５−フルオロ−１−［（１β、３β）−３−ヒド
ロキシメチルシクロブタン−１−イル］−２，４（ＩＨ
，３Ｈ）−ピリミジンジオン２１．１−［（１β、３β
）−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イル］−
５−メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
２２．４−アミノ−１−［（１β、３β）−３−ヒドロ
キシメチルシクロブタン−１−イル］−２（ＩＨ）−ピ
リミジノン 一般式（ｎ）で表される化合物としては１例えば次のも
のがあげられる。

ａ、　　（±）−（１α、２β、４α）−２−ヒドロキ
シメチル−５−オキサビシクロ［２，１゜０］ペンタン
及びその光学活性体。

ｂ・（±）−（１α、２β、４α）−２−アセトキシメ
チル−５−オキサビシクロ［２，１゜０］ペンタン及び
その光学活性体。

ｃ、　　（±）−（１α、２β、４α）−２−ベンゾイ
ロキシメチル−５−オキサビシクロ〔２゜１．０コペン
タン及びその光学活性体。

ｄ、　　（±）−（１α、２β、４α）−２−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル−５−オキサビシクロ［
２，１，ＯＦペンタン及びその光学活性体。

ｅ、　　（±）−（１α、２β、４α）−２−ｔ−ブチ
ルジフェニルシリルオキシメチル−５−オキサビシクロ
［２，１，Ｏ］ペンタン及びその光学活性体。

ｆ。

ｇ・ ｈ。

ｌ　。

ｊ・ ｋ。

１゜ （±）−（ｌα、２β、４α）−２−ベンジルオキシメ
チル−５−オキサビシクロ［２゜１、　　Ｏ］ペンタン
及びその光学活性体。

（±）−（１α、２β、４α）−２−メトキシメトキシ
メチル−５−オキサビシクロ［２゜１．０１ペンタン及
びその光学活性体。

（±）−（１β、２β、４β）−２−ヒドロキシメチル
−５−オキサビシクロ［２，１゜０コペンタン及びその
光学活性体。

（±）−（ｌβ、２β、４β）−２−アセトキシメチル
−５−オキサビシクロ［２，１゜０コペンタン及びその
光学活性体。

（±）−（１β、２β、４β）−２−ベンゾイロキシメ
チル−５−オキサビシクロ［２゜１．０コペンタン及び
その光学活性体。

（±）−（１β、２β、４β）−２−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル−５−オキサビシクロ［２，１，
０］ペンタン及びその光学活性体。

（±）−（ｌβ、２β、４β）−２−ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシメチル−５−オキサビシクロ［２，１
，０］ペンタン及びその光学活性体。

ｍ、　　（±）−（１β、２β、４β）−２−ベンジル
オキシメチル−５−オキサビシクロ［２゜１．０］ペン
タン及びその光学活性体。

ｎ、　　（±）−（１β、２β、４β）−２−メトキシ
メトキシメチル−５−オキサビシクロ［２゜１．０］ペ
ンタン及びその光学活性体。

一般式（１）の本発明化合物のうち一般式（■Ａ） ［式中Ｂは、一般式（Ｉ）におけるＢと同じ］で表され
る化合物は次のようにして製造できる。

即ち、一般式（ｎ）で表される化合物に、一般式［式中
Ｘは、一般式（Ｉ）と同じ、Ｙは、０−シリル基または
、ＮＲ−シリル基、Ｚは、シリル基である。また、Ｒは
、水素原子または保護基を示す、］ （Ｉ［Ｉ）〜（Ｖ）で表される化合物を反応させ、−般
式（ＶＩＡ） （ここでＸは、水素原子、ハロゲン原子、またはを示し
、Ｒは水素原子または保護基を示すコで表されろ化合物
を得、次いで、残存する保護基を除去するか、さらに、
　　一般式（ＶＩＡ）で表される化合物を、光延法（０
，Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、１、（１
９８１））あるいは、酸化−還元等の方法により、２′
位の水酸基を反転させて得られる一般式（■Ａ）で表さ
れる化合物の保護基を適当な試薬を用いて脱保護すれば
よい。

一般式（ｎ）に於ける保護基（Ｒ）としては、一般に保
護基として使用されるものなら特に制限なく、例えば、
アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、ジメチルカル
バモイル基、ジフェニルカルバモイル基等のカルバモイ
ル基または、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチル
ジフェニルシリル基等のシリルエーテル型保護基または
、メトキシメチル基、ベンジル基等のエーテル型保護基
等があげられる。

一般式（Ｖ）に於けるシリル基としては、トリメチルシ
リル基等があげられ、保護基は、一般式（ＩＩ）に於け
る保護基と同じであり、アルキル基としては、ブチル基
、ベンジル基、２−メトキシエトキシ基等が挙げられる
。

又、一般式（Ｖ）で表される化合物は、既知の方法（Ｔ
、ＮｉｓｈＮ１５ｈｉ　ａｎｄ　１．１ｗａｉ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、１２，３５２（１９６４
）、Ｒ，Ｚｏｕ　ａｎｄ　Ｍ、Ｊ、Ｒｏｂｉｎｓ、Ｃａ
ｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、　、６５．１４３６（１９８７））
により、対応する一般式（ｍ）（ｒＶ’）で表される化
合物から製造される。

一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）　’−（Ｖ
）の化合物の使用割合は、前者１当量に対し後者約０．
５−１０倍当量、好ましくは約１−４当量程度が良い。

又、両者の反応は、酸触媒または塩基触媒存在下に行な
われる。酸触媒としては、三フッ化ホウ素ニーテラー）
　（ＢＦ３・０Ｅｔ２）、四塩化スズ、四塩化チタン、
塩化亜鉛、臭化マグネシウム等のルイス酸または、トリ
メチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、エタン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸を用
い、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベ
ンゼン、トルエン、クロロベンゼン、アセトニトリル等
の、有機溶媒中、−３０℃から溶媒の還流温度、好まし
くは、０℃から３０℃程度で行われる。酸触媒の使用量
は一般式（ｎ）の化合物に対して０．１から５倍当量、
好ましくは１から２倍当量程度がよい。塩基触媒として
は、炭酸カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム
等を用い、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、１．３−ジメチル−２−イミダゾリノン、ヘキサメ
チルフォスフォリツク　トリアミド等の溶媒中、室温付
近から溶媒の還流温度、好ましくは、８０℃から２００
℃程度で行なわれる。塩基触媒の使用量は、一般式（ｆ
Ｉ）の化合物に対して０．０１当量から５倍当量、好ま
しくは、０．１から１．２倍当量程度がよい。

一般式（ｎ）で表される化合物は、一般式（■）［式中
Ｒは一般式（ｎ）に於けるＲと同じコで示される化合物
をエポキシ化して得られる。

エポキシ化反応は、過ギ酸、過酢酸、ｍ−クロロ過安息
香酸、モノ過フタル酸等の過酸を、水、ギ酸、酢酸、エ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロ
ホルム等の溶媒、あるいはこれらの混合溶媒中０℃から
溶媒の還流温度で反応させるか、または、式（■）〜（
ＸＩ）メタンスルホニル化、ｐ−）ルエンスルホニル化
等の、スルホニル化、或は臭素化、ヨウ素化等、ハロゲ
ン化する等、活性化したのち、ナトリウムアジド、カリ
ウムアジド等の、アジドイオンを反応させて得られる一
般式（ＶＩＢ　） て示されるようなオキサチリジン類を、ベンゼン、クロ
ロホルム、アセトニトリル等の有機溶媒中Ｏ℃から溶媒
の還流温度で反応させること等によって達成される。

一般式（Ｉ）の本発明化合物のうち一般式（ＩＢ） ［式中Ｂ２及びＲは、一般式（ＶＩＡ）と同じ］て表さ
れる化合物の保護基を適当な試薬を用いて脱保護すれば
よい。

本発明化合物のうち一般式（ＩＣ） ［式中Ｂは、一般式（１）に於けるＢと同じ］で表され
る化合物は次のようにして製造できる。

即ち、一般式（ＶＩＡ）で表される化合物の２′位の水
酸基を、メタンスルホニル化、トリフルオロ［式中日は
、一般式（１）と同じコ で表される化合物は次のようにして製造できる。

即ち、一般式（ＶＩＢ）で表される化合物のアジド基を
、接触還元等の適当な還元試剤で還元し、得られる一般
式（ＶＩＣ） ［式中８２及びＲは、一般式（ＶＩＡ）と同じ］て表さ
れる化合物の保護基を適当な試薬を用いて脱保護すれば
よい。

本発明化合物のうち一般式（ＩＤ） ［式中Ｂは、一般式（１）と同じコ で表される化合物は次のようにして製造できる。

即ち、一般式（Ｘｎ） ［式中Ｒは、一般式（ＶＩＡ）と同じ、Ｘは脱離基を示
すコ で表される化合物に、一般式（ＩＩＩ）〜（Ｖ）で表さ
れる化合物を反応させ、得られる一般式（ＶＩＤ）［式
中８２及びＲは、一般式（ＶＩＡ）と同じ］で表される
化合物の保護基を適当な試薬を用いて脱保護すればよい
。

一般式（Ｘ　ＩＩ）に於ける脱離基（Ｘ）としては、メ
タンスルホニルオキシ基、ｐ−）ルエンスルホニルオキ
シ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスル
ホニルオキシ基、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンが挙
げられる。

一般式（Ｘ　ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）〜（Ｖ
）の化合物の使用割合は、前者１当量に対し後者約０．
５−１０倍当量、好ましくは約１−４当量程度が良い。

又、両者の反応は、塩基触媒存在下に或は無触媒で行な
われる。塩基触媒としては、炭酸カリウム、水素化リチ
ウム、水素化ナトリウム等を用い、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、１．３−ジメチル−２−イ
ミダゾリノン、ヘキサメチルフォスフォリツク　トリア
ミド等の溶媒中、室温付近から溶媒の還流温度、好まし
くは、４０℃から１７０℃程度で行なわれる。

塩基触媒の使用量は、一般式（Ｘ　ＩＩ）の化合物に対
して０．１当量から５倍当量、好ましくは、１゜０から
１．２倍当量程度がよい。

一般式（ＸＩ）で表される化合物は、一般式く■）で表
される化合物より製造される。即ち、−般式（ＩＩ）　
　（Ｒ＝Ｈ）で表される化合物を、水素化リチウムアル
ミニウム、ナトリウム　水素化ビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウム等の還元試剤で還元し得られる一般
式（ＸＩ［Ｉ）で表される化合物の一級水酸基に保護基
を導入し二級水酸基を脱離基に導くことによって一般式
（Ｘｎ）で表される化合物が製造される。

一般式（ＶＩＡ）〜（ＶＩＤ）に於ける保護基（Ｒ）と
しては、一般に保護基として使用されるものなら特に制
限なく、例えば、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル
基、ジメチルカルバモイル基、ジフェニルカルバモイル
基等のカルバモイル基または、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等のシリルエーテ
ル型保護基または、メトキシメチル基、ベンジル基等の
エーテル型保護基等があげられる。また、一般式（ＶＩ
Ａ）〜（ＶＩＤ）で示される化合物の保護基の除去は、
その保護基の違いにより適当な脱保護試剤、或は、脱保
護方法を用いることで達成される。例えば、水酸化ナト
リウム、ナトリウムメチラート、アンモニア等のアルカ
リ、フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ素試剤、
塩酸等の酸、水素化分解等が挙げられる。

一般式（Ｉ）で表される化合物のうち不斉炭素を有する
ものについては、本発明はそれらのラセミ体及び光学活
性体を包含するものである。光学活性体はラセミ体から
公知の方法、例えば光学活性力ラムを用いる方法、ある
いは光学活性な分割補助剤を反応させ得られるジアステ
レオマーを分離精製する等の方法により得ることができ
る。又、光学活性な一般式（ＩＩ）の化合物を用いるこ
とにより、光学活性な一般式（Ｉ）の化合物を得ること
もできる。

また、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち可能なもの
は所望により酸付加塩にすることができる。酸付加塩と
しては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の
無機酸塩、また、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、メタンスルホ
ン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

［作用コ 本発明化合物は次の実験例から明らかなように、ＤＮＡ
ウィルス、ＲＮＡウィルスのいずれに対しても抗ウィル
ス作用を発揮する。

実験例１゜ ＤＮＡウィルスである単純ヘルペス２型ウイルス（ＨＳ
Ｖ−４）、ＲＮＡウィルスである水痘性口内炎ウィルス
（Ｖ　Ｓ　Ｖ）及びシンドビスウイルス（ＳＢＶ）に対
する抗ウィルス作用を下記の方法で試験した。

（方法１） 細胞培養用培地（５％のウシ胎児血清を含むイーグルＭ
ＥＭ培地）で約１５Ｘ　１０’個／ｍｌにしたＶｅｒｏ
細胞（アフリカミドリザル腎細胞由来）浮遊液１００μ
ｌを９６穴マイクロプレートに入れ、３７℃５％（Ｖ／
Ｖ）炭酸ガスフ卵器中で、２４時間培養した後、培地を
除き、５０−１００感染単位のウィルスを含む培地（血
清不合イーグルＭＥＭ培地）１００μｌを加え同条件下
で１時間培養しウィルスを感染させる。感染後ウィルス
液を除き、試料の一定量を含む培地（血清不合イーグル
ＭＥＭ培地）１００μｌを加え４８時間培養した。培養
後の細胞に０．０１％ニュートラルレッド（Ｎ　Ｒ’）
を含む培地１００μｍを加え、細胞のＮＲの取り込みを
波長５４６ｎｍの光の吸収で測定し、５０％細胞変性阻
害濃度を求めた。

実験例２゜ ＤＮＡウィルスであるヒトサイトメガロウィルス（ＨＣ
ＭＶ）に対する作用を下記の方法で試験した。

（方法２） 抗サイトメガロウィルス活性は人胎児繊維芽細胞の単層
を有する３５市デイシユ（ｄｉｓｈ）にサイトメガロウ
ィルス（Ａ０１６９株’）１００ＰＦＵ（Ｐｌａｑｕｅ
　Ｆｏｒｍｉｎｇ　Ｌｌｎｉｔ）を感染させ、１時間吸
着後、各濃度の本化合物を含む培地〔０，５％アガロー
ス（ａｇａｒｏｓｅ）、２％生胎児血清（ｆｅｔａｌ　
ｃａｌｆｓｅｒｕｍ）　）で重層し、３７℃、５％（ｖ
／ｖ）の炭酸ガスフ卵器中にて１０日間培養した後プラ
ーク（Ｐｌａｑｕｅ）形成を測定し、５０％抑制値（Ｉ
Ｃｓａ）を求めた。

実験例３゜ ＤＮＡウィルスであるＢ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）に対
する作用を下記の方法で試験した。

（方法３） 活性Ｂ型肝炎ウィルスを産生放出する培養肝細胞株ＨＢ
　６１１　（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓ
ｃｉ、　ＵＳＡ８４　（１９８７）、Ｐ４４４）をＤｕ
　Ｉ　ｂｅｃｃｏに従いｍｏｄｉｆｉｅｄＥａｇ　Ｉ　
ｅ培地（ＧＩＢＣＯ）中にて１０％子牛脂児血清、２０
０μｇ／−Ｇ４１Ｂ、ペニシリンおよびストレプトマイ
シンＣ各１００　ｕ＃％ｌ）存在下に３７℃、５％ＣＯ
２を用いて培養する。６穴プレートに５×１０’　ｃｅ
ｌｌ／穴（３５ｍｍ）となるよう接種し、１〜２日後５
０％コンフルエントとなったところで本化合物の一定量
を加えて培養、以降３日毎に同じ濃度に薬剤を含む培地
と交換しつつ１５日間培養を続けた後、培地を除去。細
胞を０．５艷のりシスバッハ−（Ｌｙｓｉｓ　ｂｕｆｆ
ｅｒ）　　（１０ｍＭ　ＴｒｉｓｔｌＣｌ　ｐＨ７，８
１５ｍＭ　Ｎａ２ＥＤＴＡ、　１％５０５１０．１ｍｇ
／ｄ　Ｐｒｏｎａｓｅ　Ｋ）にて３７℃ｌｈｒ処理して
溶解し、得られたＯＮＡをＲＮａｓｅ処理、フェノール
◆クロロホルム処理エタノール沈澱法により純化した。

次いて５μｇＤＮＡをＨｉｎｄｍ処理し、サザン法によ
って３２ｐ−標式Ｂ型肝炎ウィルスＤＮＡをプローブと
してＤＮＡのパターンを分析した。

実験例４゜ ＲＮＡウィルスであるＡＩ　ＤＳウィルス（ＨＩ■）に
対する作用を下記の方法で試験した。

（方法−４） 抗ＨＩ　Ｖ　（Ｈｕｍａｎ　１ｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉ
ｅｎｃｙ　Ｖｉｒｕｓ）活性２４穴トレーにＭＴ−４細
胞約５万個／＋ｎｌＪ入れ、さらに本発明化合物の一定
量を含む溶液１００μΩを加え、３７℃、５％（Ｖ／Ｖ
）炭酸ガスフ卵器中にて２時間培養した後、ＨＩ　Ｖ　
１０３〜１０４感染単位を加え、４日間培養後、培養液
の一部をスライドグラスに塗抹し、アセトン固定をした
後、螢光抗体法にてウィルス抗原の発現をみた。

なお、螢光抗体法の一次抗体にはエイズ患者の血清、二
次抗体にはＦＩＴＣをラベルした抗ヒト■ｇＧを用いた
。

（結果） ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３５＋
　；　３０％ａｔ　３５ｕｇ／ｍｌ ［効果コ 本発明の一般式（１）で表される化合物は広い抗ウィル
ス作用を持つことから、口唇、性器ヘルペス、帯状庖疹
、免疫抑制時の単純ヘルペスウィルス−１型、２型（Ｈ
ＳＶ−Ｉ、　　ＩＩ）、バリセラシスターウィルス（Ｖ
ＺＶ）、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、エプスタイ
ン−パールウィルス（ＥＢＶ）９染症、ウィルス性肝炎
、ウィルス性呼吸器疾患、ウィルス性消化器疾患、ＡＩ
　ＤＳ、ＡＴＬ等の多くのウィルス性疾患に有効である
ことが期待される。また、制癌作用も期待される。

以上のようにして得られた本発明化合物を抗ウィルス剤
として使用する場合、経口投与、静脈内投与、経皮投与
することができる。投与量は投与する患者の症状、年齢
、投与方法によっても異なるが、通常０．１−５００ｍ
ｇ／ｋｇ／日である。

本発明化合物は、適当な製剤用担体と混合して調整した
製剤の形で投与される。製剤の形としては、錠剤・か粒
剤・細粒剤・散剤・カプセル剤・注射剤・クリーム・坐
剤等が用いられる。

［実施例コ 次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造について具体
的に説明する。

実施例１゜ （±）−１−［（１β、２α、３β）−２−ヒドロキシ
−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イルコー２
．　４　（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物１
）の製造 工程１゜ （±）−１−［（１β、２α、３β）−３−ｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシメチル−２−ヒドロキシシクロ
ブタン−１−イルコー２．４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオンの製造 （±）−（ｌα、２β、４α）−２−ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシメチル−５−オキサビシクロＣ２，１
，Ｏ］ペンタン（化合物ｅ）（３３９ｍｇ、　　１．　
０ｍｍｏ　Ｉ　）及び２．４−ビストリメチルシリルオ
キシピリミジン（１，０３ｇ。

４．０ｍｍｏ　Ｉ）を無水塩化メチレン（１０ｍｌ）に
溶解し、アルゴン雰囲気中、室温で三フッ化ホウ素エー
テラート（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏ　ｌ）の無水塩化
メチレン溶液（１ｍ　ｌ　）を加え、そのまま１日攪拌
する。反応液に０．２Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）
を加え、しばらく攪拌した後、塩化メチレンで抽出する
。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶
媒を溜去する。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン：メタノール＝５（）：　１　（ｖ
／ｖ））で精製し、　（±’）−１−［（１β、２α、
３β）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル
＝２−ヒドロキシシクロブタン−１−イル］−２゜４（
ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（２２２ｍｇ、４９％
）を得る。

ＮＭＲ（４００ＭＨｚ・ＦＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ
：１．０１（９Ｈ，ｓ）。

１．４９（ＩＬａｐｐａｒｅｎｔ　ｑ、Ｊ＝９．９Ｈｚ
）。

２．０５（ＩＨ、ｍ）　。

２．１２（１，）１．ａｐｐａｒｅｎｔ　Ｑ、Ｊ：８．
８Ｈ２）。

３．７７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．７８２）。

４．０８（ｌ）Ｉ、ａｐｐａｒｅｎｔ　ｑ、Ｊ＝７．３
Ｈｚ、ｃｈａｎｇｅｄ　　ｔｏ　ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ
（Ｊ＝７．３Ｈｚ）　ａｆｔｅｒ　ａｄｄｉｔｉｏｎ　
ｏｆ　０２０）。

４．４１（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　Ｑ、Ｊ：８．６８
２）。

５．５９５（１）１．ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ｅｘｃｈａ
ｎｇｅａｂｌｅ　ｗｉｔｈ　０２０）。

５．６０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．ＩＨ２）。

７．３８−７．５２（６Ｈ、ｍ）　。

７．６０−７．６６（４Ｈ，ｍ）。

７．６６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。

１１．２７（ＩＨ，ｓ、ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　ｗ
ｉｔｈ　Ｄ２０）。

工程２゜ （±）　−１−［（１β、２α、３β）−２−ヒドロキ
シ−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イル］　
−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物１
）の製造 （±）−１−［（１β、２α、３β）−３−を−ブチル
ジフェニルシリルオキシメチル−２−ヒドロキシシクロ
ブタン−１−イル］−２，４（ＩＨ，３８）−ピリミジ
ンジオン（９０ｍｇ、Ｏ−２０ｍ０−２Ｏをメタノール
（１ｍ　ｌ　）に溶解し、４Ｎ−塩酸／ジオキサン（０
，１ｍｌ、　　０．　４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩
で撹拌する。反応液を濃縮した後、エーテル可溶部を除
去し、セファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフ
ィー（メタノール）で精製する。精製物は水に溶解した
後、凍結乾燥し、　（±）−１−［（１β、２α。

３β）−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルシクロ
ブタン−１−イル］　−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン（化合物１）（４２ｍｇ、９９％）を得る。

ＮＭＲ（４００ＭＨ２・ＦＴ、ＣＤ３０Ｄ＋０２０）δ
：１．６０（ｌｔｌ、ａｐｐａｒｅｎｔ　ｑ、Ｊ＝９．
８）１ｚ）。

２．１４（１）１．ＩｒＩ）。

２．３０（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　ｑ、Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ）。

３．７１（２Ｎ、ｍ）。

４．１６（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）。

４．４７（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　ｑ＋Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）。

５．８０（１）１．ｄ、Ｊ：８．１Ｈｚ）。

７．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．ＩＨ２）。

実施例２゜ （±）−５−フルオロ−１−［（１β、２α。

３β）−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルシクロ
ブタン−１−イル］　−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン（化合物２）の製造工程１゜ （±）−１−［：（１β、２α、３β）−３−を−ブチ
ルジフェニルシリルオキシメチル−２−ヒドロキシシク
ロブタン−１−イルコー５−フルオロ−２，４（ＩＨ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンの製造 （±）−（１α、２β、４α）−２−ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシメチル−５−オキサビシクロ［２，１
，０］ペンタン（化合物ｅ）（１３５ｍｇ、０．４０ｍ
ｍｏｌ）及び２．４−ビストリメチルシリルオキシ−５
−フルオロピリミジン（３２９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ
）を無水塩化メチレン（４ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰
囲気中、室温で三フッ化ホウ素ニーテラー）（６８ｍｇ
。

０．４８ｍｍｏ　ｌ）の無水塩化メチレン溶液（１ｍ　
ｌ　）を加え、そのまま１日攪拌する。反応液に０．２
Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）を加え、しばらく攪拌
した後、塩化メチレンで抽出する。

抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧上溶媒
を溜去する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン：メタノール＝５０：　　１　（ｖ
／ｖ））で精製し、　（±）−１−［（１β、２α、３
β’）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル
−２−ヒドロキシシクロブタン−１−イルコー５−フル
オロ−２，４（ＩＨ。

３Ｈ）−ピリミジンジオン（１４０ｍｇ、７５％）を得
る。

ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＦＴ、ＣＤＣｌ５）δ：１．０
７（９Ｈ，ｓ）。

１．７１（ＩＨ，ｍ）。

２．１３−２．２７（２Ｈ，ｍ）。

３．５１（Ｈ，ｂｒｓ）。

３．７４（１１，ｄｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ｊ＝１１．０
ｔｌｚ）。

３．８４（）Ｉ、ｄｄ、Ｊ：３．３）１ｚ、Ｊ＝１１．
０ｆｌｚ）。

４．２０（Ｈ，ｍ）。

７．２０（Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．８ｔｌｚ）。

７．３３−７．５０（６Ｈ，ｍ）。

７．６０−７．７０（４Ｈ，ｍ）。

９．２５（ＩＨ，ｂｒｓ）。

工程２゜ （±）−５−フルオロ−１−［（１β、２α。

３β）−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルシクロ
ブタン−１−イルコー２．　４　（１８，３８）−ピリ
ミジンジオン（化合物２）の製造（±）−１−［（１β
、２α、３β）−３−を−ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル−２−ヒドロキシシクロブタン−１−イルコー
５−フルオロ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏ　ｌ）をメタノール（
２ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩酸／ジオキサン（０゜１５
ｍ　ｌ、　　０．　６ｍｍｏ　Ｉ　）を加え、室温で一
晩で攪拌する。反応液を濃縮した後、エーテル可溶部を
除去し、セファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラ
フィー（メタノール）で精製する。精製物は水に溶解し
た後、凍結乾燥し、　（±）−５−フルオロ−１−［（
１βｌ　２α、３β）−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチルシクロブタン−１−イルコー２．　４　（ＩＨ
，３８）−ピリミジンジオン（化合ｖＡ２）（６７ｍｇ
、９７％）を得る。

ＮＭＲ（４００Ｍ）ｌｚ−ＦＴ、ｃＤ３０Ｄ）　　δ：
１．５７（ｌＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　Ｑ、Ｊ：１０．３
Ｈ２）１２．０５（ＩＩ（、ｍ）。

２．２４（ｉｆｔ、ａｐｐａｒｅｎｔ　Ｑ、Ｊ：９．０
Ｈ２）。

３．６０−３．７５（２Ｈ、ｍ）　。

４．１０（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ、Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ）。

４．４６（Ｉｔ（、ａｐｐａｒｅｎｔ　ｑ＋Ｊ＝８．７
Ｈｚ）。

７．８６＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈ２）。

実施例３゜ （±）−１−［（１β、２α、３β）−２−ヒドロキシ
−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イル］−５
−メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（
化合物３）の製造工程１゜ （±）−１−［（１β、２α、３β）−３−ｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシメチル−２−ヒドロキシシクロ
ブタン−１−イル］−５−メチル−２，４（ｌＨ，３Ｈ
）−ピリミジンジオンの製造 （±）−（１α、２β、４α）−２−ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシメチル−５−オキサビシクロ［２，１
，０１ペンタン（化合物ｅ）（１６９ｍ′ｇ、０．５０
ｍｍｏ　ｌ）及び２，４−ビストリメチルシリルオキシ
−５−メチルピリミジン（５４１ｍｇ、２．ＯＯｍｍｏ
　１）を無水塩化メチレン（５１ＴＩ　ｌ　）に溶解し
、アルゴン雰囲気中、室温て三フッ化ホウ素ニーテラー
）（８５ｍｇ。

０．６０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン溶液（１ｍ　ｌ
　）を加え、そのまま１日攪拌する。反応液に０．２Ｍ
−リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）を加え・しばらく攪拌し
た後、塩化メチレンで抽出する。

抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒
を溜去する。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン：メタノール＝５０：　　１　　（
ｖ／ｖ））　　で精製し、　　（±’）−１−［（１β
、２α、３β）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル−２−ヒドロキシシクロブタン−１−イル］−
５−メチル−２，４（ＩＨ。

３Ｈ）−ピリミジンジオン（１５３ｍｇ、６６％）を得
る。

ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＦＴ、ＣＤＣ１３）δ：１．０
７（９Ｎ、ｓ）。

１．７５（ＩＨ，ｍ）。

１．９３（３Ｈ、ｓ）　。

２．１５−２．３０（２Ｈ，ｍ）。

３．６６（１Ｎ、ｂｒＳ）。

３．７６（ｌｔｌ、ａｐｐａｒｅｎｔ　ｄ、Ｊ＝１０．
６Ｈｚ）。

３．８４（ｌＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　ｄ、Ｊ＝１０．６
Ｈｚ）。

４．１５（２Ｈ，ｍ）。

６．９５（ｌｔｌ、ｓ）。

７．３３−７．５０（６ｔ（、ｍ）。

７．６０−７．７０（４Ｈ，ｍ）。

８．９４（１）１．ｂｒ）。

工程２゜ （±）−１−［（１β、２α、３β）−２−ヒドロキシ
−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イル］−５
−メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（
化合物３）の製造（±）−１−［（１β、２α、３β＞
−ａ−ｔ−プチルジフェニルシリルオキシメチル−２−
ヒドロキシシクロブタン−１−イルコー５−メチル−２
，４（ＩＨ，３８）−ピリミジンジオン（１４２ｍｇ、
０．３１ｍｍｏ　ｆ）をメタノ−°ル（１ｍ　ｌ　）に
溶解し、４Ｎ−塩酸／ジオキサン（０゜１５ｍ１．０．
６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩で攪拌する。反応液を
濃縮した後、エーテル可溶部を除去し、セファデックス
ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（メタノール）て
精製する。精製物は水に溶解した後、凍結乾燥し、　（
±）−１−［（１β、２α、３β）−２−ヒドロキシ−
３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イル］−５−
メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化
合物３）（６７ｍｇ、９７％）を得る。

ＮＭＲ（４００ＭＨ２・ＦＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１
．４０（ｌＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　ｑ、Ｊ＝９．９Ｈｚ
）。

１．８０（３Ｈ、ｓ）　。

１．９０（ＩＬｍ）。

２．０３（ｉｔ（、ａｐｐａｒｅｎｔ　Ｑｌ＝８．８８
２）。

３．４３−３．６０（２ｔｌ、ｍ）。

３．９７（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　ｑ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ、ｃｈａｎｇｅｄ　ｔｏ　ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ（Ｊ
＝７．７Ｈｚ）　ａｆｔｅｒ　ａｄｄｉｔｉｏｎ　ｏｆ
　Ｄ２０）。

４．４１（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　ＱＪ：８．６）１
２）１４．５７（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、ｅｘｃｈ
ａｎｇｅａｂｔｅ　ｗｉｔｈ　０２０）。

５．４７（１）１．ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ｅｘｃｈａｎ
ｇｅａｂｌｅ　ｗｉｔｈ　０２０）。

７．５５（ＩＨ，ｓ）。

１１．２４（ＩＮ、ｂｒｓ、ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ
　ｗｉｔｈ　Ｄ２０）。

実施例４゜ （±）−４−アミノ−１−［（１β、２α、３β）−２
−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１
−イルコー２（ＩＨ）−ピリミジノン（化合物４）の製
造 工程１゜ （±）−４−アミノ−！−［（］β、２α、３β）−３
−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−２−ヒド
ロキシシクロブタン−１−イル］−２（ＩＨ）−ピリミ
ジノンの製造 （±）−（１α、２β、４α）−２−ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシメチル−５−オキサビシクロ［２，１
，０コペンタン（化合物ｅ）（１７ｓｍｇ、ｏ、５３ｍ
ｍｏ　ｌ）及びビストリメチルシリル−Ｎ−アセチルシ
トシン（４７６ｍｇ。

１．６０ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（５ｍｌ）に溶
解し、アルゴン雰囲気中、室温で三フッ化ホウ素エーテ
ラート（９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の無水塩化メチ
レン溶液（１ｍ　ｌ　）を加え、そのまま１日攪拌する
。反応液に０．２Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）を加
え、しばらく攪拌した後、塩化メチレンで抽出する。抽
出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を
溜去する。残）査は、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン：メタノール＝５０：　　１続いて
３０：１　（ｖ／ｖ））で精製し、　（±）−４−アセ
チルアミノ−１−［（１β、２α、３β）−３−ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル−２−ヒドロキシシ
クロブタン−１−イル］　−２（ＩＨ）　−ピリミジノ
ン（８３ｍｇ、３２％）を得る。

ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＦＴ、ＣＤＣ１３）δ：１．０
３（９Ｈ，ｓ）。

１．８３（１）１．ｍ）。

２．２０−２．４０（２８、ｍ）　。

２．２５（３Ｈ，ｓ）。

３．７５（ＩＮ、ｄｄ、Ｊ＝２．７）１ｚ、、、Ｉ＝１
０．８ｔｌｚ）。

３．８３（１）１．ｄｄ、Ｊ＝３．５１１２．Ｊ＝１０
．８８２）。

４．１１（１）１．ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ、Ｊ＝６．８
１１ｚ）。

４．２０（１Ｂ、ａｐｐａｒｅｎｔ　ｑ、Ｊ＝７．５ｔ
ｔｚ）。

４．５４（ＩＨ，ｓ）。

７．３２−７．５４（８）１　、ｍ）　。

７．５７−７．７０（４Ｎ、ｍ）。

８．８６（ＩＨ，ｂｒｓ）。

工程２゜ （±）−４−アミノ−１−［（１β、２α、３β）−２
−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルジメチルシクロブ
タン−１−イル］　−２（’Ｉ　Ｈ）　−ピリミジノン
（化合物４）の製造 （±）−４−アセチルアミノ−１−［（１β。

２α、３β）−３−１−ブチルジフェニルシリルオキシ
メチル−２−ヒドロキシシクロブタン−１−イルコー２
（ＩＨ）−ピリミジノン（７６ｍｇ。

０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、
ＩＭ−ナトリウムメチラート／メタノール（０，２ｍ　
ｌ、　　０．　２ｍｍｏ　１）を加え、室温で３０分間
攪拌する。反応液にＡｍｂｅｒｌｉｓｔｌ　５　（４２
ｍｇ、０．２１ｍｍｏ　ｌ）を加え、１０分間攪拌し、
樹脂を濾去した後濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン
（２ｍ　ｌ　）に溶解し、水冷下ＩＭ−テトラブチルア
ンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン（０，２５
ｍ１．０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間攪拌す
る。反応液はメタノールで希釈しＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１
５　（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏ　りを加え撹拌した後
に樹脂を濾去し溶媒を溜去する。残渣は、エーテル可溶
部を除去し、セファデックスＬＨ−２０カラムクロマト
グラフィー（メタノール）で精製し、（±）−４−アミ
ノ−１−［（１β、２α、３β）−２−ヒドロキシ−３
−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イルコー２（Ｉ
Ｈ）−ピリミジノン（化合物４）（３６ｍｇ、　　定量
的）を得る。

ＮＭＲ（４００ＭＨ２−ＦＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１
．５７（１）１．ｍ）。

１．８９（１）１．ｍ）。

２．０４（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　Ｑ、Ｊ＝９．０Ｈ
２）１３．４０−３．５６（２Ｂ、＋ｏ）。

３．９０（１）１．ｍ）。

４．３９（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　Ｑ、Ｊ＝８．８）
１２）。

４．５６（ｌＨ，ｂｒｓ、ｅｘｃｈａｎ３ｅａｂｌｅ　
ｗｉｔｈ　０２０）。

５．３９（ＩＨ，ｂｒｓ、ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　
ｗｉｔｈ　Ｄ２ＣＩ）。

５．７０（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝７．３）１２）。

７．０１（２）１　、ｂｒｄ） 実施例５゜ （±）−１−［（１α、２β、３β）−２−ヒドロキシ
−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イルコー２
．　４　（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物５
）の製造 工程１゜ （±）−１−［（１α、２β、３β）−３−ｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシメチル−２−ヒドロキシシクロ
ブタン−１−イル］−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオンの製造 （±）−（１β、２β、４β）−２−ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシメチル−５−オキサビシクロ［２，１
，０］ペンタン（化合物１）（１０２ｍｇ、０．３０ｍ
ｍｏｌ）及び２．４−ビストリメチルシリルオキシピリ
ミジン（３０８ｍｇ。

１．２ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（３ｍ　ｌ　）に
溶解し、アルゴン雰囲気中、室温で三フッ化ホウ素ニー
テラー）　（５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏ　ｌ）の無水塩
化メチレン溶液（１ｍ　ｌ　）を加え、そのまま１日攪
拌する。反応液に０．２ｒＶｆ−リン酸緩衝液（ｐＨ７
，０）を加え、しばらく攪拌した後、塩化メチレンで抽
出する。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下溶媒を溜去する。残）査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５０：　１
　（ｖ／ｖ））で精製し、　（±）　−１−［（１α、
２β、３β）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ
メチル−２−ヒドロキシシクロブタン−１−イルコー２
゜４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（８８ｍｇ。

６５％）を得る。

ＮＭＲ（４００Ｍｆｌｚ−ＦＴ、ＣＤＣｌ５）　　δ：
１．１０（９Ｈ，Ｓ）。

１．９２（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　Ｑｌ：１０．３Ｈ
２）。

２．２６（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ、Ｊ＝１０．８
Ｈｚ）。

２．６４（ＩＨ，ｍ）。

３．７０（ｉｌｌ、ｄ）。

３．９５（ＩＨ、ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝１１．０
Ｈｚ）。

４．０２（Ｉｔｌ、ｄｄｊ＝５．３Ｈｚ、Ｊ：１１．０
Ｈｚ）。

４．４６（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　ｑ、Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ’）。

４．６８（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　Ｑ、Ｊ：８．７１
１２）。

５．７４（ＩＨ、ｄｄ　、　Ｊ＝１．８ｔｌｚ、　Ｊ：
８．１ｔｌｚ）　。

７．２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．１１１２）。

７．４３（６）１．ｍ）。

７．６９（４ｆｔ、ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ、Ｊ＝７．０
ｆｌｚ）。

９．１３（ＩＨ，ｂｒｓ）。

工程２゜ （±）−１−［１α、２β、３β）−２−ヒドロキシ−
３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イル］　−２
，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物５）の
製造 （±）−１−［（１α、２β、３β）−３−ｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシメチル−２−ヒドロキシシクロ
ブタン−１−イル］−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン（２４ｍｇ、０゜０５３ｍｍｏｌ）をテトラヒ
ドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、１Ｍ−テトラブチルア
ンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン（０，１ｍ
１．　０゜１ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した後
、メタノールで希釈しＡｍｂｅｒｌ　１ｓｔ−１５（６
Ｏｍｇ、０．３ｍｍｏ　ｌ）を加えしばらく攪拌し、樹
脂を除去した後減圧下溶媒を溜去する。残渣は、セファ
デックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（メタノ
ール）で精製した後、水に溶解し凍結乾燥し、　（±’
）−１−［１α、２β、３β）−２−ヒドロキシ−３−
ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イルコー２．　４
　（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物５）（１
２ｍｇ、　定量的）を得る。

ＮＭＲ（４００ＭＨｚ・ＦＴ、ＣＤ３０Ｄ）δ：１．９
４（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　Ｑ、Ｊ：ｌｏ、３Ｈ２）
。

２．１３（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ、Ｊ＝１０．５
Ｈｚ）。

２．５７（ＩＨ，ｍ）。

３．７６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝１．１．
２Ｈｚ）。

３．８９（ｉｔ（、ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｊ＝１１．
２Ｈｚ）。

４．５７（１）１．ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ、Ｊ＝８．４
Ｈｚ）。

４．７９（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　Ｑ、Ｊ：８．９Ｈ
２）Ｔ５．６９（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝８．１）ｉｚ）。

７．７１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈ２）。

実施例６゜ （±）−５−フルオロ−１−［（１α、２β。

３β）−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルシクロ
ブタン−１−イル］　−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオンく化合物６）の製造工程１゜ （±’）−１−［（１α、２β、３β）−３−を−ブチ
ルジフェニルシリルオキシメチル−２−ヒドロキシシク
ロブタン−１−イル］−５−フルオロ−２，４（ＩＨ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンの製造 （±）−（１β、２β、４β）−２−ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシメチル−５−オキサビシクロ［２，１
，０］ペンタン（化合物ｌ）（１６９ｍｇ、０．５０ｍ
ｍｏ　ｌ）及び２，４−ビストリメチルシリルオキシ−
５−フルオロピリミジン（５４９ｍｇ、２．０ｍｍｏ　
ｌ）を無水塩化メチレン（５ｍ　ｌ　）に溶解し、アル
ゴン雰囲気中、室温で三フッ化ホウ素ニーテラー）（８
５ｍｇ。

０、　６ｍｍｏ　ｌ　）の無水塩化メチレン溶液（１ｍ
ｌ）を加え、そのまま１日攪拌する。反応液に０゜２Ｍ
−リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）を加え、しばらく攪拌し
た後、塩化メチレンで抽出する。抽出液は無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧上溶媒を溜去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メ
タノール＝５０：１　（ｖ／ｖ））で精製し、　（±’
）−１−［（１α。

２β、３β）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ
メチル−２−ヒドロキシシクロブタン−１−イル］−５
−フルオロ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
（１３６ｍｇ、５８％）を得る。

ＮＭＲ（４００Ｍ）Ｉｚ・ＦＴ、ＣＤＣｌ５）　　δ：
１．１１（９）１．Ｓ）。

１．８９（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　Ｑ、Ｊ：９．５Ｈ
２）。

２．２５（１）１．ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ、Ｊ＝１０．
５Ｈｚ）。

２．６３（ｌｆｔ、ｍ）。

３．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．０１１ｚ）、３．９４（
ＩＨ，ｄｄ、ｊ＝５．ＯＨ’ｚ、Ｊ−１０，８）Ｌｚ）
。

４．０２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：４．８Ｈｚ、Ｊ＝１０．８
Ｈｚ）。

４．４５（ｌＬａｐｐａｒｅｎｔ　ｑｌＪ＝７．５）１
２）。

４．７５（１）１．ａｐｐａｒｅｎｔ　Ｑ、Ｊ＝９．０
１１２）。

７．３００Ｈ，ｄＪ＝５．９Ｈｚ）。

７．３３−７．５０（６Ｈ，ｍ）。

７．６０−７．７５（４Ｈ，ｍ）。

８．９０（ＩＨ，ｂｒｓ）− 工程２゜ （±）−５−フルオロ−１−［（１α、２β。

３β）−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルシクロ
ブタン−１−イルコー２．　４　（ＩＨ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオンく化合物６）の製造（±）−１−［（１α
、２β、３β）−３−ｔ−プチルジフェニルシリルオキ
シメチル−２−ヒドロキシシクロブタン−１−イルコー
ラ−フルオロ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン（１２３ｍｇ、　　０．　２６ｍｍｏ　１　）をメタ
ノール（２ｍｌ）に溶解した溶液に、４Ｎ−塩酸／ジオ
キサン（０，１５ｍ１．０．６ｍ１）を加え室温で終夜
攪拌する。反応液は、減圧下溶媒を溜去した後、エーテ
ル可溶部を除き、セファデックスＬ　Ｈ−２０（メタノ
ール）で精製した後、水に溶解し凍結乾燥し、　（±）
−５−フルオロ−１−［１α。

２β、３β）−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル
シクロブタン−１−イル］　−２，４（ＩＨ。

３　Ｈ＞−ピリミジンジオン（化合物６）（４８ｍｇ、
７９％）を得る。

ＮＭＲ（４００Ｍ）１２・ＦＴ、ＣＤ３０Ｄ）δ：１．
９３（Ｈ，ａｐｐａｒｅｎｔ　ｑ、Ｊ＝１０．６１１ｚ
）。

２．１２（Ｈ，ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ、Ｊ＝１０．３）
１ｚ）。

２．５６（Ｈ，ｍ）。

３．７６（Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝１１．：ｌ
ｚ）。

３．８８（Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、Ｊ＝１１．２）
ｔｚ）。

４．５４（）Ｉ、ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ、Ｊ＝８．２１
（ｚ）＋４．８４（Ｈ，ｌ？Ｉ）。

７．９７（Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６８２）。

実施例７゜ （±）−５−フルオロ−１−［（１β、２β。

３β）−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルシクロ
ブタン−１−イルコー２．　４　（ＩＨ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオン（化合物８）の製造工程１、 （±）−１−［（１β、２β、３β）−３−を−ブチル
ジフェニルシリルオキシメチル−２−ヒドロキシシクロ
ブタン−１−イル］−５−フルオロ−２，４（ＩＨ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンの製造 アルゴン雰囲気中、オキザリルクロライド（３５０μｌ
、４．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（９ｍ　
ｌ　）溶液に、−７８℃でジメチルスルホキシド（５８
３μｌ、８．２ｍｍｏ　ｆ）を徐々に加えた後、−３５
℃に昇温し、同温で５分間攪拌する。反応液を再び一７
８℃に冷却し、　（±）−１−［（１β、２α、３β）
−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−２−
ヒドロキシシクロブタン−１−イルコーラ−フルオロ−
２゜４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１，６０ｍ
ｇ、３．４ｍｍｏｌ＞の無水テトラヒドロフラン（４ｍ
ｌ）溶液を徐々に加えた後、−３５℃に昇温し１５分間
攪拌する。この反応液を、更に一７８℃に冷却した後、
トリエチルアミンク２．４ｍ１．１７ｍｍｏｌ）を加え
、−３５°Ｃに昇温し１５分間攪拌する。この反応液を
一７８°Ｃに冷却し、リチウム水素化トリ（ｔ−ブトキ
シ）アルミニウム（４，３５ｇ、１７ｍｍｏ　ｌ）の無
水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え、攪拌し
ながら徐々に室温まで昇温する。反応液に、０゜２Ｍ−
リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）及び塩化メチレンを加え、
不溶物を　去した後塩化メチレンて抽出する。抽出液は
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を溜去
する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
塩化メチレン：酢酸エチル＝４：　　１　（ｖ／ｖ））
で精製し、　（±）−１−［（１β、２β、３β）−３
−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−２−ヒド
ロキシシクロブタン−１−イルコーラ−フルオロ−２゜
４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（６２８ｍｇ、３
９％）を得る。

ＮＭＲ（４００μｌ２・ＦＴ、ＣＤＣｌ５）δ：１．０
７（９Ｈ、Ｓ　）　。

２．２５−２．４５（３Ｈ，ｍ）。

３．２１（１）１．ｄ、Ｊ＝４．０Ｈ２）。

３．８５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．２ｔ（ｚ、ｊ＝１１．
０Ｈｚ）。

３．９４（ＩＨ、ｃｌｄ　、　Ｊ＝３．５）１ｚ、　Ｊ
＝１１．０Ｈｚ）　。

４．７１（ＩＨ，ｍ）。

４．７９（ＩＨ，ｍ）。

７．３２−７．５０（６）１．ｍ）。

７．５４（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝６．６）１２）。

７．６５（４８，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

８．７７（ＩＨ，ｂｒｓ）、 工程２゜ （±）−５−フルオロ−１−［：（１β、２β。

３β）−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルシクロ
ブタン−１−イル］　−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン（化合物８）の製造（±）−１−［（１β、
２β、３β）　−３−ｔ−プチルジフェニルシリルオキ
シメチル−２−ヒドロキシシクロブタン−１−イルゴー
５−フルオロ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン（９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１
ｍ　ｌ　）に溶解した溶液に、４Ｎ−塩酸／ジオキサン
（０，１ｍ１．　０．　４ｍｍｏ　！、）を加え室温で
終夜攪拌する。反応液は、減圧上溶媒を溜去した後、エ
ーテル可溶部を除き、セファデックスＬＨ−２０カラム
クロマトグラフィー（メタノール）で精製し、　（±）
−５−フルオロ−１−［（１β。

２β、３β）−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル
シクロブタン−１−イルコー２．４（ＩＨ。

３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物８）（４４ｍｇ、９
５％）を得る。

ＮＭＲ（４００ＭＨ２−ＦＴ　、ＣＤ３０Ｄ）　　δ：
２．２７−２．４７（３Ｈ，ｍ）。

３．６２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．１）１ｚ、Ｊ＝１１．
０Ｈｚ）。

３．８０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．３８２．Ｊ＝１１．０
Ｈ２）。

４．５８（ＩＨ，ｍ）。

４．７９（ＩＮ、ｍ）。

７．９１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例８゜ （±）−１−［（１β、２β、３β）−２−ヒドロキシ
−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イル］−５
−メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（
化合物９）の製造工程１゜ （±）−１−［（１β、２β、３β）−３−ｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシメチル−２−ヒドロキシシクロ
ブタン−１−イル］−５−メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ
）−ピリミジンジオンの製造 アルゴン雰囲気中、オキザリルクロライド（２０５ｕ　
ｌ、２．４ｍｍｏ　ｌ）の無水テトラヒドロフラン（５
ｍ　ｌ　）溶液に、−′７８℃でジメチルスルホキシド
（３４１μ１．４．８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、−
３５℃に昇温し、同温で５分間攪拌する。反応液を再び
一７８℃に冷却し、　（±）−１−［（１β、２α、３
β）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−
２−ヒドロキシシクロブタン−１−イルコーラ−メチル
−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（９２９ｍ
ｇ。

２．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍ　ｌ
　）溶液を、徐々に加えた後、−３５℃に昇温し１５分
間攪拌する。この反応液を、更に一７８℃に冷却し、ト
リエチルアミン（１，４ｍ１．　１０ｍｍｏｌ）を加え
、−３５℃に昇温した後１５分間攪拌する。この反応液
を一７８℃に冷却し、リチウム水素化トリ（ｔ−ブトキ
シ）アルミニウム（２，５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え、攪拌しな
がら徐々に室温まで昇温する。反応液に、０．２Ｍ−リ
ン酸緩衝液（ｐＨ７，０）及び塩化メチレンを加え、不
溶物を　去した後塩化メチレンで抽出する。抽出液は、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧上溶媒を溜去す
る。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩
化メチレン：酢酸エチル＝４：　　１　（ｖ／ｖ））で
精製し、　（±）−１−［（１β、２β、３β）−３−
ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−２−ヒドロ
キシシクロブタン−１−イルコーラ−メチル−２，４（
ＩＨ，３８）−ピリミジンジオン（３８２ｍｇ。

４１％）を得る。

ＮＭＲ（４００Ｍｔｌｚ・ＦＴ、ＣＤＣｌ２）　　δ　
：１．０８（９Ｍ、Ｓ）。

１．９０（３Ｈ，ｓ）。

２．３２（ＩＨ，ｍ）。

２．３７−２．５０（２Ｈ，ｍ）。

３．３２（ＩＨ，ｍ）。

３．８０−３．９５（２Ｈ，ｍ）。

４．６８−４．７７（２Ｈ，ｍ）。

７．２２（Ｉｌｌ、Ｓ）。

７．３５−７．５０（６Ｈ，ｍ）。

７．６７（４Ｈ、ｄｄ、Ｊ：１．８）１ｚ、　Ｊ＝６．
２ｔｌｚ）　。

工程２゜ （±）−１−［（１β、２β、３β）−２−ヒドロキシ
−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イルツー５
−メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（
化合物９）の製造（±）−１−［（１β、２β、３β）
−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−２−
ヒドロキシシクロブタン−１−イルツー５−メチル−２
，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（９０ｍｇ、０
．１９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍ　ｌ　）に溶解
した溶液に、４Ｎ−塩酸／ジオキサン（０，１ｍ１．０
．４ｍ１）を加え、室温で終夜攪拌する。反応液は、減
圧下溶媒を溜去した後、エーテル可溶部を除き、セファ
デックスＬＨ−２０（メタノール）で精製しく±）−１
−［（１β。

２β、３β）−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル
シクロブタン−１−イルコー５−メチル−２、４（ＩＨ
，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物９）（４３ｍｇ、
９８％）を得る。

ＮＭＲ（４００ＭＨ２・ＦＴ、ＣＤ３０Ｄ）　　δ：１
．８９（３Ｈ，ｓ）。

２．２９−２．４８（３）１．ｍ）。

３．６２（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、Ｊ＝１０．８
ｔｌｚ）。

３．８０（ＩＨ、ｄｄ　、　Ｊ＝６．８Ｈｚ、　Ｊ＝１
０．８Ｈｚ）　。

４．５８（ｌ）Ｉ、ｍ）。

４．７１（ＩＨ，ｍ）。

７．５３（ＩＨ，ｓ）。

実施例９゜ （±）−１−［（１β、２α、３β）−２−アジド−３
−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イルコーラ−フ
ルオロ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）　−ピリミジンジオン（
化合物１２）の製造工程１６ （±）−１−［（１β、２β、３β）−３−を−ブチル
ジフェニルシリルオキシメチル−２−メタンスルホニル
オキシシクロブタン−１−イルコーラ−フルオロ−２，
４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの製造 （±）−１−［（１β、２β、３β）−３−を−ブチル
ジフェニルシリルオキシメチル−２−ヒドロキシシクロ
ブタン−１−イル］−５−フルオロ−２，４（ＩＨ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン（９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏ　
１）及びトリエチルアミン（５０μｌ、０．３６ｍｍｏ
　ｌ）の無水塩化メチレン（１ｍ　ｌ　）溶液に、水冷
下メタンスルホニルクロライド（２３μ１．０．３０ｍ
ｍｏ　ｌ）を加え、同温で３０分間攪拌する。更に、ト
リエチルアミン（８３μ１．０．６０ｍｍｏ　ｌ）及び
メタンスルホニルクロライド（２３μｍ、　　０．　３
０ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌する。反応液に０゜２Ｍ
−リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）を加え、塩化メチレンで
抽出する。抽出液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
減圧下溶媒を溜去する。残渣は、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝２０：　
　１　（Ｖ／Ｖ））で精製しく±）−１−［：（１β、
２β、３β）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ
メチル−２−メタンスルホニルオキシシクロブタン−１
−イルコーラ−フルオロ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオン（３６ｍｇ、３３％）を得る。

工程２゜ （±）−１−［（１β、２α、３β）−２−アジド−３
−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルシクロブタ
ン、−１−イル］−５−フルオロ−２、４（ＩＨ，３Ｈ
）−ピリミジンジオン及び、（±）−１−［（１β、２
α、３β）−２−アジド−３−ヒドロキシメチルシクロ
ブタン−１−イル］−５−フルオロ−２，４（１８，３
Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物１２）の製造 アルゴン雰囲気中、　（±）−１−［（１β、２β、３
β）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−
２−メタンスルホニルオキシシクロブタン−１−イル］
−５−フルオロ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジ
オン（７５ｍｇ、０゜１４ｍｍｏｌ）及び乾燥したナト
リウムアジド（９０ｍｇ、　　１．　４ｍｍｏ　ｌ　）
の無水ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を、１１０
℃で７時間攪拌する。反応液に水を加え塩化メチレンで
抽出する。塩化メチレン抽出液は、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後減圧下溶媒を情夫する。残渣はシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール
＝１５：　　１　（ｖ／ｖ））で精製しく±）−１−［
（１β、２α、３β）−２−アジド−３−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチルシクロブタン−１−イルコー
５−フルオロ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン（１５ｍｇ。

２２％）を得る。

ＮＭＲ（４００ＭＨ２・ＦＴ、ＣＤＣｌ５）δ：１．１
１（９Ｈ，ｓ）。

１．９７（ＩＨ、ｍ）　。

２．２２−２．３５（２Ｈ，ｍ）。

３．７２（ＩＨ、ｄｄ、Ｊ＝３．３）ＩＺ、Ｊ−１１，
４Ｈｚ）。

３．８７（１，Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、Ｊ＝１１．
４Ｈｚ）。

３．９５（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ、Ｊ＝７．７）
１ｚ）。

４．６８（ＩＨ，ｍ）。

７．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）。

７．３２−７．５０（６Ｈ，ｍ）。

７．５７−７．７２（４）１．ｍ）。

８．７２（ＩＬｂｒ）。

先の抽出が行なわれた水層を、更に塩化メチレンで１日
連続抽出をする。塩化メチレン抽出液は、シリカゲル分
取用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノー
ル＝１５：　　１　（ｖ／ｖ））で精製し、（±’）　
−１−［（１β、２α、３β）−２−アジド−３−ヒド
ロキシメチルシクロブタン−１−イル］−５−フルオロ
−２，４（１８，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物１
２）　　（４，８ｍｇ、１４％）を得る。

ＮＭＲ（４００Ｍ）Ｉｚ・ＦＴ、ＣＤＣｌ５）δ：２．
０３（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　Ｑｌ：９．６Ｈ２）１
２．２６−２．４５（２ｔｌ、ｍ）。

３．７４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、Ｊ＝１１．０
）１ｚ）。

３．８７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．３１１２．Ｊ＝１１．
０Ｈ２）。

４．５５（ＩＨ、ｂｒｓ）　。

４．５７−４．７０（２Ｈ，ｍ）。

７．４０（ＩＩＬｄ、Ｊ＝５．９）１２）。

８．２３（ｌｔｌ、ｂｒｄ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：２１１０゜実施例１０゜ （±）−１−［（１β、２α、３β）−２−アジド−３
−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イルツー５−メ
チル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合
物１３）の製造 工程１゜ （±）−１−［（１β、　２β、　３β）−３−ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル−２−メタンスルホ
ニルオキシシクロブタン−１−イルコー５−メチル−２
，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの製造 （±）−１−［（１β、２β、３β）−３−ｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシメチル−２−ヒドロキシシクロ
ブタン−１−イルツー５−メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ
）−ピリミジンジオン（３００ｍｇ、　　０．　６５ｍ
ｍｏ　１　）及びトリエチルアミン（０，５ｍ１．３．
．６ｍｍｏ　ｌ）の無水塩化メチレン（５ｍ　ｌ　）溶
液に、水冷下メタンスルホニルクロライド（１５０ｍｇ
、１．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を加
え、同温で３０分間攪拌する。更に、同量のトリエチル
アミン及びメタンスルホニルクロライドを加え１時間攪
拌する。反応液に０．２Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ７，０
）を加え、塩化メチレンで抽出する。抽出液は、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後減圧下溶媒を溜去する。残渣
は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：酢酸エチル＝３：１　　（ｖ／ｖ））で精製しく±
）−１−［（１β。

２β、３β）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ
メチル−２−メタンスルホニルオキシシクロブタン−１
−イル］−５−メチル−２，，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオン（１８４ｍｇ、５３％）を得る。

工程２゜ （±）　−１−［（１β、２α、３β）−２−アジド−
３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルシクロブ
タン−１−イルツー５−メチル−２゜４（ＩＨ，３Ｈ）
−ピリミジンジオンの製造アルゴン雰囲気中、　（±）
−１−［（１β、２β、３β）−３−ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシメチル−２−メタンスルホニルオキシ
シクロブタン−１−イル］−５−メチル−２，４（ＩＨ
。

３Ｈ）−ピリミジンジオン（２５ｍｇ、４６μｍｏｆ）
及び乾燥したナトリウムアジド（１５ｍｇ。

２３０μｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１ｍｌ
）溶液を、１１０°Ｃで１０時間攪拌する。

反応液に水を加え酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽
出液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下溶媒を
溜去する。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン：酢酸エチル＝１０：　　１　（ｖ／ｖ
））で精製しく±）　−１−［（１β、２α、３β）−
２−アジド−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメ
チルシクロブタン−１−イル］−５−メチル−２，４（
ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１６ｍｇ、７１％）
を得る。

ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＦＴ、ＣＤＣｌ３）δ：１．１
２（９）１．ｓ）。

１．９０（３Ｈ，ｓ）。

２．０４（ｉＨ，ｍ）。

２．１８−２．３４（２Ｈ，ｍ）。

３．７２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．９１１ｚ、Ｊ＝１１．
４Ｈｚ）。

３．８３（１）１　、ｄｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、　Ｊ＝１
１．４Ｈｚ）。

４．０３（ｉＨ，ｔ、Ｊ＝７．’７）１ｚ）。

４．７５（Ｉ）１．Ｑ、Ｊ＝８．８Ｈ２）。

７．０８（１Ｎ、ｓ）。

７．３３−７．５１（６）１．ｍ）。

７．６５（４Ｈ、ｍ）　。

８．７２（ＩＨ，ｂｒ）。

工程３゜ （±）−１−［（１β、２α、３β）−２−アジド−３
−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イル］−５−メ
チル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合
物１３）の製造 （±）−１−［（１β、２α、３β）−２−アジド−３
−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルシクロブタ
ン−１−イル］−５−メチル−２゜４（ＩＨ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン（１１１ｍｇ、　　０．　２３ｍｍｏ
　１　）を、メタノール（１ｍｌ）に溶解した溶液に、
４Ｎ−塩酸／ジオキサン（０゜１５ｍ　１．　０．　６
ｍｍｏ　ｌ　）を加え室温で終夜攪拌する。反応液は、
減圧下溶媒を溜去した後、エーテル可溶部を除き、セフ
ァデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（メタ
ノール）で精製しく±）−１−［（１β、２α、３β）
−２−アジド−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１
−イルツー５−メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン（化合物１３）（５８ｍｇ、　　定量的）を
得る。

ＮＭＲ（４００ＭＨｚ・ＦＴ、ＣＤＣｌ５）δ：１．９
４（３）１．Ｓ）。

２．０８（１）１．ｍ）。

２．２２−２．４０（３）１．ｍ）。

３．７４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、Ｊ＝１１．４
Ｈｚ）。

３．８６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、Ｊ＝１１．４
Ｈｚ）。

４．１４（１）１．ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ、Ｊ＝７．７
Ｈｚ）。

４．５５（ｌ）１．ａｐｐａｒｅｎｔ　Ｑ、Ｊ：８．９
Ｈ２）。

７．１１（ＩＨ，ｓ）。

９．０９（ＩＩ（、ｂ「）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　ｃｍ−１：２１２０゜実施例１１゜ （土）−１−［（１β、２α、３β）−２−アミノ−３
−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イルツー５−フ
ルオロ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）　−ピリミジンジオン（
化合物１６）の製造工程１゜ （±）−１−［（１β、２α、３β）−２−アミノ−３
−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルシクロブタ
ン−１−イル］−５−フルオロ−２、４（ＩＨ，３Ｈ）
−ピリミジンジオンの製造（±）−１−［（１β、２α
、３β）−２−アジド−３−ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシメチルシクロブタン−１−イルツー５−フルオ
ロ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１４ｍ
ｇ、　　２８　ａｍｏ　ｌ　）をメタノール（１ｍ　ｌ
　）に溶解し１０％パラジウム炭素（３ｍ　ｇ　）を゛
加え水素気流中２４時間攪拌する。反応液は触媒を濾去
した後溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：　　１
　（ｖ／ｖ））で精製しく±”）−１−［（１β、２α
、３β）−２−アミノ−３−ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシメチルシクロブタン−１−イルツー５−フルオ
ロ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（７，２
ｍｇ。

る。

ＮＭＲ（４００ＭＨｚ・ＦＴ、ＣＤＣｌ２）　　δ：ｔ
、ｔｏ（９ｕ、ｓ）。

１．７２（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　ｑ、Ｊ＝ｌＯ，Ｉ
Ｈｚ）。

１．９０（ＩＨ，ｍ）。

２．２０（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　Ｑ、Ｊ＝８．９Ｈ
２）。

２．７５−３．５０（２）１．ｂｒ）。

３．３６（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　　ｔ、Ｊ＝８．３
）１ｚ）。

３．７２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：３．８Ｈｚ、Ｊ：１１．０
Ｈｚ）。

３．８３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：３．３）１ｚ、Ｊ＝１１．
０１（ｚ）。

４．４２（ＩＩＩ、ｍ）。

７．３０−７．５０（６８，ｍ）。

７．３５（ＩＮ、ｄ、Ｊ＝５．９８２）。

７．５０−７．７５（４）１．ｍ）。

５４％）を得 工程２゜ （±）−１−［：（１β、２α、３β）−２−アミノ−
３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イル］−５−
フルオロ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）　−ピリミジンジオン
（化合物１６）の製造（±）−１−［（１β、２α、３
β）−２−アミノ−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシメチルシクロブタン−１−イルツー５−フルオロ−
２、４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（７ｍｇ、１
５μｍｏｌ）を、メタノール（１ｍｌ）に溶解した溶液
に、４Ｎ−塩酸／ジオキサン（０゜１ｍｌ、０．４ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌する。反応液は、減圧下
溶媒を溜去した後、エーテル可溶部を除き、セファデッ
クスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（メタノール
）で精製しく±）−１−［（１β、２α、３β）−２−
アミノ−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イル
］−５−フルオロ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）　−ピリミジ
ンジオン塩酸塩（化合物１６）（４ｍｇ。

定量的）を得る。

ＮＭＲ（４００ＭＨ２−ＦＴ　、ＣＤ３０Ｄ）δ：２．
１０（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　ｑ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）
。

２．３Ｃ１２，５２（２Ｈ，ｍ）。

３．５６−３．７８（３Ｈ，ｍ）。

４．５６（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　ｑ、Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）。

７．７９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．３８２）。

実施例１２゜ （±”）−１−［（１β、２α、３β）−２−アミノ−
３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イル］−５−
メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化
合物１７）の製造 工程１゜ （±）−１−［（１β、２α、３β）−２−アミノ−３
−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルシクロブタ
ン−１−イルコー５−メチル−２゜４（ＩＨ，３Ｈ）−
ピリミジンジオンの製造（±）−１−［（１β、２α、
３β）−２−アジド−３−ｔ−ブチルジフェニルシリル
オキシメチルシクロブタン−１−イル］−５−メチル−
２゜４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１２ｍｇ。

２５μｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し１０％
パラジウム炭素（２ｍｇ）を加え水素気流中１０時間攪
拌する。反応液は触媒を濾去した後溶媒を溜去し、残渣
をシリカゲルカラムクコマドグラフィー（塩化メチレン
：メタノール＝２０：１　（ｖ／ｖ））で精製しく±）
　−１−［（１β、。

２α、３β）−２−アミノ−３−ｔ−ブチルジフェニル
シリルオキシメチルシクロブタン−１−イル］−５−メ
チル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１０
ｍｇ、８８％）を得る。

ＮＭＲ（４００Ｍｌ（ｚ−ＦＴ、ＣＤＣｌ５）δ：１．
０８（９Ｈ，Ｓ）。

１．９０（３Ｈ、ｓ）　。

２．３２（１）１．ｍ）。

２．３８−２．５２（２１４、ｍ）。

３．３２（ＩＨ，ｍ）。

３．８５−３．９５（２ｔｌ、ｍ）。

４．６６−４．７８（２Ｈ，ｍ）。

７．２２（ＩＨ，Ｓ）。

７．３３−７，４９（６）１．ｍ）。

７．６７（４）１．ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｊ＝８．２
）１ｚ）。

工程２６ （±’）−１−［（１β、２α、３β）−２−アミノ−
３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イル］−５−
メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化
合物１７）の製造 （±）−１−［（１β、２α、３β）−２−アミノ−３
−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルシクロブタ
ン−１−イルツー５−メチル−２゜４（ＩＨ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン（１０ｍｇ。

２２μｍｏｌ）を、メタノール（１ｍ　ｌ　）に溶解し
た溶液に、４Ｎ−塩酸／ジオキサン（０，１ｍｌ　　０
．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌する。反応液は
、減圧上溶媒を溜去した後、エーテル可溶部を除き、セ
ファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（メ
タノール）で精製しく±’）−１−［：　（１β、２α
、３β）−２−アミノ−３−ヒドロキシメチルシクロブ
タン−１−イルツー５−メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン塩酸塩（化合物１７）（７ｍｇ、定
量的）を得る。

ＮＭＲ（４００ＭＨ２・ＦＴ、ＣＤ３０Ｄ）　　δ：１
．９４（３１１，９）　。

２．１７（ＩＨ，Ｑ、Ｊ＝９．０Ｆ１２）。

２．４０−２．６０（２Ｈ，ｎ＋）。

３．６３（１）１．ｍ）。

３．６５−３．８５（２）１　、ｍ）。

４．５７（ＩＨ，Ｑ、Ｊ：８．５Ｈ２）。

７．４３（ＩＨ，ｓ）。

実施例１３゜ １−［（１β、３β）−３−ヒドロキシメチルシクロブ
タン−１−イル］−５−メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン（化合物２１）の製造 アルゴン雰囲気中、　（１α、３β）−３−ｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシメチル−１−メタンスルホニル
オキシシクロブタン（１２６ｍｇ。

０．３ｍｍｏ　ｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）
に溶解し、ビストリメチルシリル−５−メチルウラシル
（３２５ｍｇ、１．２ｍｍｏ　Ｉ）を加え、１２０℃で
一晩攪拌する。反応液に０．２Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ
７−０）を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液は無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧上溶媒を溜去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：メタノール＝５０：　１　（ｖ／ｖ）　）で精製し
、粗１−［（１β、３β）−３−ｔ−ブチルジフェニル
シリルオキシメチルシクロブタン−１−イル］−５−メ
チル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（４０
ｍ　ｇ　）を得る。

これを、メタノール（１ｍｌ）に溶解した溶液に、４Ｎ
−塩酸／ジオキサン（０，２ｍ１．　０゜８ｍｍｏｌ）
を加え、室温で終夜攪拌する。反応液は、減圧上溶媒を
溜去した後、エーテル可溶部を除き、分取用逆相高速液
体クロマトグラフィー（ＯＤ３．５％−アセトニトリル
水溶液）及びセファデックスＬＨ−２０カラムクロマト
グラフィー（メタノール）で分離精製し１−［（１β、
３β）−３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−イル
ツー５−メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピノミジンジ
オン（化合物２１）を得る。

実施例１４゜ （±）−（１α、２β、４α）−２−ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシメチル−５−オキサビシクロ［２，１
，０］ペンタン（化合物ｅ）及び（±）−（１β、２β
、４β）−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル−５−オキサビシクロ［２，１，０］ペンタン（化合
物ｌ）の製造１−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメ
チル−２−シクロブテン（６，４５ｇ、２０ｍｍｏｌ）
及び２−ベンゼンスルホニル−３−（４−ニトロフェニ
ル）オキサチリジン（Ｘ　ｍ）　（Ｆ、Ａ、Ｄａｖｉｓ
　ｅｔａｌ、、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、
２２．９１７（１９８１））　（７，３５ｇ、２４ｍｍ
ｏｌ）を無水アセトニトリル（１００ｍ　ｌ　）に加え
、アルゴン雰囲気中、６０℃で４日間攪拌する。冷却後
アセトニトリルを減圧下情夫した後、残渣をヘキサンで
抽出する。ヘキサン抽出物は濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（塩化メチレン：ヘキサン＝ｌ：３
続いて１：　２　（ｖ／ｖ））で分離精製し、未反応の
原料（２，１５ｇ、３３％回収）、　（±）−（１α。

２β、４α）−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ
メチル−５−オキサビシクロ［２，１，０コベンタン（
化合物ｅ）（１，９３ｇ、２９％）及び（±）−（１β
、２β、４β）−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル−５−オキサビシクロ［２，１，０コベンタン
（化合物１）（０゜７１ｇ、１０％）を得る。

（化合物ｅ） ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＦＴ、ＣＤＣ１３）δ：１．０
７（９）１．Ｓ）。

１．６６（Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ）。

１．８３（Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ、Ｊ：１２．１Ｈｚ）。

２．３２（Ｈ，ｍ）。

３．７０（Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝１０．６Ｈ
ｚ）。

３．７９（）１．ｍ）。

３．８２−３．８８（２Ｈ，ｍ）。

７．３４−７．４７（６Ｈ，ｍ）。

７．６０−７．７２（４ＪＩ、ｍ）。

（化合物１） ＮＭＲ（４００ＭＨ２−ＦＴ、ＣＤＣｌ５）δ：１．０
６（９Ｂ、ｓ）。

１．３６（ＩＨ、ｄｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、Ｊ＝３．６
Ｈｚ）。

２．０８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、Ｊ＝Ｉ２．１
）１ｚ）。

２．６３（ＩＮ、ｍ）。

３．４５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、Ｊ＝１０．４
Ｈｚ）。

３．７２−３．８２（２Ｈ，ｍ）。

３．８４（ＩＨ，ｍ）。

７．３３−７．４５（６ｔｌ、ｍ）。

７．６７（４Ｈ，ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）。

実施例１５゜ （±）−（１α、２β、４α）−２−ベンゾイロキシメ
チル−５−オキサビシクロ［２，１，０］ペンタン（化
合物Ｃ）及び（±）　−（１β、２β。

４β）−２−ベンゾイロキシメチル−５−オキサビシク
ロ［２，１，０］ペンタン（化合物ｊ）の製造 方法１゜ １−　　ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−
シクロブテン（１，０ｇ、　　５．　０ｍｍｏ　ｌ）及
び２−ベンゼンスルホニル−３−（４−ニトロフェニル
）オキサチリジン（ＸＩＩＩ）　２．　　’３　ｇ　（
７゜５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（２５ｍｌ）に
加え、アルゴン雰囲気中、６０℃で２日間攪拌する。冷
却後、アセトニトリルを減圧下情夫した後、残渣をペン
タンで抽出。ペンタン抽出液は減圧下溶媒を溜去した後
、無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、ＩＭ
−テトラブチルアンモニウムフルオツド／テトラヒドロ
フラン（６゜Ｏｍｌ、６．０ｍｍｏ　ｌ）を加え、室温
で１時間攪拌する。反応液に０．２Ｍリン酸緩衝）α（
ｐＨ７，０）を加え食塩を飽和させた後、塩化メチレン
−メタノール（４：　　１　（ｖ／ｖ））混合溶媒で１
０回抽出する。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：　　１　（ｖ／
ｖ、）　）で精製し、２−ヒドロキシメチル−５−オキ
サビシクロ［２，１，０］ベンタン（化合物ａと化合物
りの混合物）を２１０ｍｇ（４２％）得る。この化合物
を無水ピリジン（２ｍ　ｌ　）に溶解し、水冷上塩化ベ
ンゾイル（０゜３７ｍ１．３．２ｍｍｏｌ）を加え、同
温で１時間攪拌する。反応液に水を加え、エーテルで抽
出する。エーテル抽出液は、ＩＭ−硫酸水溶液、水、食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減
圧上溶媒を溜去し油状物を得る。このものはシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：ヘキサン＝
１：　１　（ｖ／ｖ））で分離精製し、（±）−（１α
、２β、４α）−２−ベンゾイロキシメチル−５−オキ
サビシクロ［２゜１．０］−ペンタン（化合物Ｃ）（２
６８ｍｇ。

通算収率２６％）及び、　（±）−（１β、２β。

４β）−２−ベンゾイロキシメチル−５−オキサビシク
ロ［２，１，０コペンタン（化合物ｊ）（７６ｍｇ、　
　通算収率７％）を得る。

（化合物Ｃ） ＮＭＲ（４００Ｍｌ（２・ＦＴ、ＣＤＣｌ５）δ：１．
８２（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ：１．８Ｈｚ、Ｊ：４．６Ｈｚ
、Ｊ＝１２．０）１ｚ）。

２．０４（ｌｉｔ、ｄｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、ｊ：５．
６ｔ（ｚ、Ｊ＝１２．０）ｌｚ）。

２．５５（Ｈ，ｍ）。

３．９１（Ｈ，ｍ）。

３．９７（Ｈ，ｔ、Ｊ＝２．８８２）。

４．３９（Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝１１．７ｔ
ｌｚ）。

４．５５（Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｊ＝１１．７Ｈ
ｚ）。

７．４６（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝８．１Ｈｚ）　。

７．５９（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ、Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）。

８．０５（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　ｄ、、Ｉ：８．Ｉ
Ｈｚ）。

（化合物ｊ） ＮＭＲ（４００Ｍ）１２−ＦＴ、ＣＤＣｌ５）δ：１．
６２（ＩＨ、ｄｔ、Ｊ＝１２．１ｆｌｚ、Ｊ＝３．６Ｈ
ｚ）。

２．２９（ＩＨ、ｄｄ　、Ｊ＝９．５８２．　Ｊ＝１２
．１Ｈｚ）　。

２．８６（ＩＨ，ｍ）。

３．８８（ＬＨ，ｍ）。

３．９２（ＩＨ，ｍ）。

４．２１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｊ＝１２．　
ＩＨ２）。

４．３９（ｌｔｌ、ｄｄ、Ｊ：８．９）１ｚ、Ｊ＝１２
．１Ｈｚ）。

７．４４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．２）１２）。

７．５６（ｌ）Ｉ、ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ、Ｊ＝８．２
Ｈｚ）。

８．０４（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎｔ　ｄ、Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ）。

方法２゜ １−ヒドロキシメチル−２−シクロブテン（２５２ｍｇ
、　　３．　０ｍｍｏ　ｌ　）を無水塩化メチレン（１
５ｍｌ）に溶解した溶液に、水冷下８０％ｍ−クロロ過
安息香酸（７７７ｍｇ、３．６ｍｍ。

ｌ）を加え、０℃で３時間攪拌する。反応液に１０％亜
硫酸水素ナトリウム水溶液及び１０％炭酸カリウム水溶
液を加え、塩化メチレンで１０回抽出する。抽出液は無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を溜去し粗精製物
を得る。このものは方法ｌに従フて、塩化ベンゾイル（
０，５２ｍ１゜４．５ｍｍｏｌ）及び無水とリジン（３
ｍｌ）を用いてベンゾイル化した後分離精製し、（±）
−（１α、２β、４α）−２−ベンゾイロキシメチル−
５−オキサビシクロ［２，１，０コーペンタン（化合物
ｃ）（６７ｍｇ、１１％）及び、　（±）−（１β、２
β、４β）−２−ベンゾイロキシメチル−５−オキサビ
シクロ［２，１，０］ペンタン（化合物ｊ）（１８０ｍ
ｇ、２９％）を得る。

［参考例コ （１α、３β）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル−１−メタンスルホニルオキシシクロブタンの
製造 工程１゜ （１α、３β）−３−ヒドロキシメチルシクロブタノー
ルの製造 （±）−（１α、２β、４α）−２−ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシメチル−５−オキサビシクロ［２，１
，０コペンタン（化合物ｅ）　　（３゜００ｇ、７．１
７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１，０ｍ１）に溶
解し、ＩＭ−テトラブチルアンモニウムフルオライド／
テトラヒドロフラン（８，６ｍｌ、８．６０ｍｍｏ　ｌ
）を加え、室温で３．５時間攪拌する。反応液を濃縮し
た後、水を加え溶解しヘキサンで洗浄する。水層は、エ
ーテルで１日間連続抽出する。エーテル抽出液は無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、減圧上溶媒を溜去する。残
渣をテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）に溶解し、７０％
−ナトリウム　水素化ビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウム（４，１，３ｇ。

１４．３ｍｍｏ　ｌ）をテトラヒドロフラン８ｍｌに溶
解した溶液を水冷上滴下した後、室温で７時間攪拌する
。反応液にイソプロピルアルコールを加え、しばらく攪
拌した後、不溶物を濾去する。

濾液は減圧上溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：
　　１　（ｖ／ｖ））て分離精製し、　（１α、３β）
−３−ヒドロキシメチル−シクロブタノール（０，６６
ｇ、９０％）を得る。

工程２゜ （１α、３β）−３−）リチルオキシメチルシクロブタ
ノールの製造 （１α、３β）−３−ヒドロキシメチルシクロブタノー
ル（６６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍｌ
＞に溶解し、水冷下、トリチルクロライド（２，１６ｇ
、７．７５ｍｍｏ　ｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。

反応液を濃縮してピリジンを除去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）で分離精製
し、粗（１α、３β）−３−トリチルオキシメチルシク
ロブタノール（８９８ｍｇ、４０％）を得る。

工程３゜ （１α、３β）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル−１−メタンスルホニルオキシシクロブタンの
製造 上記、粗（１α、３β）−３−）リチルオキシメチルシ
クロブタノール（８９０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン（１０ｍ　ｌ　）に溶解し、水冷下、トリエチ
ルアミン（１，０８ｍｆ、　　７゜７６ｍｍｏｌ）、及
びメタンスルホニルクロライド（４４５ｍｇ、３．８８
ｍｍｏ　ｌ）を加え、３０分間攪拌する。反応液に０．
２Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）を加え、エーテルで
抽出する。

エーテル抽出液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧上溶媒を溜去する。残渣は、メタノール（１０ｍｌ
）に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５　（５２９ｍｇ、
２．６ｍｍｏ　ｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。反応
液は、不溶物を濾過した後、減圧上溶媒を溜去する。残
渣はジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解し、水冷下
、トリエチルアミン（１，０８ｍ１，７．７６ｍｍｏ　
ｌ）、　　及びｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１
，０７ｇ。

３．８８ｍｍｏｌ）を加え、−晩攪拌する。反応液に水
を加え、エーテル抽出する。抽出液は、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧上溶媒を溜去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝
３：　　ｉ　（ｖ／ｖ））で分離精製し、　（１α、３
β）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−
１−メタンスルホニルオキシシクロブタン（７２０ｍｇ
、６６％）を得る。

間Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ： １．０８（９Ｈ、Ｓ）　。

２．３４−２．４８（４Ｈ，ｍ）。

２．５３（ＩＨ，ｍ）。

２．９６（３１１，ｓ）。

３．６５（２）１．ｄ、Ｊ＝４．８）１２）。

５．１６（１Ｎ、ｍ）。

７．３７−７．４９（６Ｈ，ｍ）。

７．６５（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２８２）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ａは、水素、水酸基、アジド基、またはアミノ基
   を示し、Ｂは、▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＸは、水素原子、ハロゲン原子、または低級ア
   ルキル基を示す）または、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ を示す］ で表されるシクロブタン誘導体 ２、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中Ｒは水素原子または保護基を示す］ で表されるシクロブタン誘導体。