JPH05105668A - 結晶形態のチオール化合物 - Google Patents
結晶形態のチオール化合物Info
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- JPH05105668A JPH05105668A JP9298691A JP9298691A JPH05105668A JP H05105668 A JPH05105668 A JP H05105668A JP 9298691 A JP9298691 A JP 9298691A JP 9298691 A JP9298691 A JP 9298691A JP H05105668 A JPH05105668 A JP H05105668A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- crystalline form
- formula
- nitrobenzyloxycarbonyl
- crystal form
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Abstract
(57)【要約】
［構成］
【化５】
式中、ＰＮＺはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基
を表わす、で示される結晶形態の４−メルカプト−１，
２−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾ
リジン。 ［効果］ この結晶形態の化合物は取扱い易い粉末状態
を示し、保存安定性も良好である。特に、カルバペネム
化合物の合成中間体として有用である。
を表わす、で示される結晶形態の４−メルカプト−１，
２−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾ
リジン。 ［効果］ この結晶形態の化合物は取扱い易い粉末状態
を示し、保存安定性も良好である。特に、カルバペネム
化合物の合成中間体として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は結晶形態のチオール化合
物に関し、詳細には、各種医薬品の合成中間体として有
用な下記式
物に関し、詳細には、各種医薬品の合成中間体として有
用な下記式
【０００２】
【化２】
【０００３】式中、ＰＮＺはｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基を表わす、で示される結晶形態の４−メル
カプト−１，２−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピラゾリジンに関する。
カルボニル基を表わす、で示される結晶形態の４−メル
カプト−１，２−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピラゾリジンに関する。
【０００４】
【従来の技術と問題点】上記式（Ｉ）で示される化合物
は、各種の医薬品、農薬、その他工業薬品の合成中間体
として有用であり、特に、本発明者らが先に開発した下
記式
は、各種の医薬品、農薬、その他工業薬品の合成中間体
として有用であり、特に、本発明者らが先に開発した下
記式
【０００５】
【化３】
【０００６】で示される優れた抗菌活性を有するカルバ
ペネム化合物（特開昭６４−２５７７９号公報参照）の
重要な合成原料となるものである。
ペネム化合物（特開昭６４−２５７７９号公報参照）の
重要な合成原料となるものである。
【０００７】ところで、式（Ｉ）の化合物は、これまで
の報告ではいずれも無晶形態のまま単離されている（特
開平２−６７２６８号公報参照）。しかしながら、特に
工業的な規模での製造を考えた場合には、各工程で取扱
い易い結晶状態で単離、精製されることが好ましいが、
式（Ｉ）の化合物の結晶化については、これまで全く試
みられていないのが現状であつた。
の報告ではいずれも無晶形態のまま単離されている（特
開平２−６７２６８号公報参照）。しかしながら、特に
工業的な規模での製造を考えた場合には、各工程で取扱
い易い結晶状態で単離、精製されることが好ましいが、
式（Ｉ）の化合物の結晶化については、これまで全く試
みられていないのが現状であつた。
【０００８】
【問題点を解決するための手段】本発明は上記実情に鑑
みなされたものであり、各種医薬品の合成中間体として
有用な、結晶形態の式（Ｉ）で示される化合物を提供す
るものである。
みなされたものであり、各種医薬品の合成中間体として
有用な、結晶形態の式（Ｉ）で示される化合物を提供す
るものである。
【０００９】本発明で提供される結晶形態の式（Ｉ）の
化合物は、偏光顕微鏡による観察および粉末Ｘ線回折分
析によって結晶形態であることを確認することができ
る。特に粉末Ｘ線回折図形において、面間隔（ｄ）９.
８０、７.７０、６.６７、５.３４、４.９６、４.４
８、４.３５、４.１２、３.８５、３.６４、３.４５、
３.２０、３.１３、２.９４、２.７２、２.５０、２.４
３、２.３９に特徴的ピークを有することによって同定
され、そのピークパターンは下表のとおりである。
化合物は、偏光顕微鏡による観察および粉末Ｘ線回折分
析によって結晶形態であることを確認することができ
る。特に粉末Ｘ線回折図形において、面間隔（ｄ）９.
８０、７.７０、６.６７、５.３４、４.９６、４.４
８、４.３５、４.１２、３.８５、３.６４、３.４５、
３.２０、３.１３、２.９４、２.７２、２.５０、２.４
３、２.３９に特徴的ピークを有することによって同定
され、そのピークパターンは下表のとおりである。
【００１０】
【表１】
【００１１】本発明の結晶形態の式（Ｉ）で示される化
合物は、たとえば、以下の方法によって得ることができ
る。
合物は、たとえば、以下の方法によって得ることができ
る。
【００１２】すなわち、無晶形態の式（Ｉ）の化合物を
酢酸エチルに溶解した後溶媒を減圧下留去し、得られる
油状の残渣を室温下数時間放置し固化させる。得られた
固体を少量の酢酸エチルで洗浄後乾燥することによっ
て、結晶形態の式（Ｉ）の化合物を得ることができる
（後記実施例１参照）。
酢酸エチルに溶解した後溶媒を減圧下留去し、得られる
油状の残渣を室温下数時間放置し固化させる。得られた
固体を少量の酢酸エチルで洗浄後乾燥することによっ
て、結晶形態の式（Ｉ）の化合物を得ることができる
（後記実施例１参照）。
【００１３】また、上記で得られる結晶形態の式（Ｉ）
で示される化合物を種結晶として用いることによって、
各種有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン等のエー
テル類；酢酸エチル等のエステル類；ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；
ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素類から選択さ
れる１又は２以上の溶媒に溶解した式（Ｉ）の化合物を
溶液中から結晶形態で析出させることもできる（後記実
施例２及び３参照）。
で示される化合物を種結晶として用いることによって、
各種有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン等のエー
テル類；酢酸エチル等のエステル類；ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；
ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素類から選択さ
れる１又は２以上の溶媒に溶解した式（Ｉ）の化合物を
溶液中から結晶形態で析出させることもできる（後記実
施例２及び３参照）。
【００１４】なお、無晶形態の式（Ｉ）で示される化合
物は既知であり、それ自体公知の方法により合成するこ
とができるが（上掲特開平２−６７２６８号公報参
照）、この後処理として前記方法を実施すれば、結晶形
態の式（Ｉ）で示される化合物を容易に得ることができ
る（後記実施例４参照）。
物は既知であり、それ自体公知の方法により合成するこ
とができるが（上掲特開平２−６７２６８号公報参
照）、この後処理として前記方法を実施すれば、結晶形
態の式（Ｉ）で示される化合物を容易に得ることができ
る（後記実施例４参照）。
【００１５】以上の如くして製造される本発明の結晶形
態の式（Ｉ）で示される４−メルカプト−１，２−ジ
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン
は、後記安定性試験（参考例）の結果からも明らかなと
おり、極めて安定性が高い。また、溶液中から結晶形態
で析出させた場合には、得られる固体は取扱い易い粉末
状態を示す。したがって、その有用性は、工業的規模で
の製造を考えた場合極めて高いものといえる。
態の式（Ｉ）で示される４−メルカプト−１，２−ジ
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン
は、後記安定性試験（参考例）の結果からも明らかなと
おり、極めて安定性が高い。また、溶液中から結晶形態
で析出させた場合には、得られる固体は取扱い易い粉末
状態を示す。したがって、その有用性は、工業的規模で
の製造を考えた場合極めて高いものといえる。
【００１６】以下、参考例及び実施例によって本発明を
更に詳細に説明するが、本発明はこれらの記載によって
何ら限定されるものでないことはいうまでもない。
更に詳細に説明するが、本発明はこれらの記載によって
何ら限定されるものでないことはいうまでもない。
【００１７】
【実施例１】４−メルカプト−１，２−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピラゾリジン（Ｉ）の結晶化（１） 無晶形態の４−メルカプト−１，２−ジ（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン（Ｉ）２ｇを酢
酸エチル２０ｍｌに溶解した後、溶媒を減圧下留去す
る。得られる油状物を室温下８時間放置して、析出する
固体を少量の酢酸エチルで洗浄後乾燥することにより結
晶形態の目的化合物（Ｉ）を２ｇ（収率定量的）得た。
シカルボニル）ピラゾリジン（Ｉ）の結晶化（１） 無晶形態の４−メルカプト−１，２−ジ（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン（Ｉ）２ｇを酢
酸エチル２０ｍｌに溶解した後、溶媒を減圧下留去す
る。得られる油状物を室温下８時間放置して、析出する
固体を少量の酢酸エチルで洗浄後乾燥することにより結
晶形態の目的化合物（Ｉ）を２ｇ（収率定量的）得た。
【００１８】得られた結晶形態の式（Ｉ）の化合物は、
偏光顕微鏡の観察で結晶であることが確認された。ま
た、粉末Ｘ線回折図において、前記する特徴ピークを有
する結晶体であることが確認された。
偏光顕微鏡の観察で結晶であることが確認された。ま
た、粉末Ｘ線回折図において、前記する特徴ピークを有
する結晶体であることが確認された。
【００１９】ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1；１７４０、１７１０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１.２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７.０Ｈｚ）、２.６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２.０Ｈ
ｚ）、３.３２〜４.６３（５Ｈ，ｍ）、５.３３（４
Ｈ，ｓ）、７.５３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０）、８.２２
（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０）
＝７.０Ｈｚ）、２.６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２.０Ｈ
ｚ）、３.３２〜４.６３（５Ｈ，ｍ）、５.３３（４
Ｈ，ｓ）、７.５３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０）、８.２２
（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０）
【００２０】
【実施例２】結晶化（２） 無晶形態の化合物（Ｉ）２．３１ｇをジクロロメタン２
３ｍｌに溶解した後、溶媒を減圧下留去する。得られる
油状物にジクロロメタン０．２ｍｌ及び酢酸エチル２．
３ｍｌを加えて、撹拌下さらにイソプロピルエーテル
０．２ｍｌを加える。この溶液に上記実施例１で得られ
た結晶形態の化合物（Ｉ）２３ｍｇを加えてさらに１時
間撹拌する。析出する固体を濾取して少量のイソプロピ
ルエーテルで洗浄した後真空乾燥することによって、結
晶形態の化合物（Ｉ）を２．０５ｇ（収率８８％）得
た。
３ｍｌに溶解した後、溶媒を減圧下留去する。得られる
油状物にジクロロメタン０．２ｍｌ及び酢酸エチル２．
３ｍｌを加えて、撹拌下さらにイソプロピルエーテル
０．２ｍｌを加える。この溶液に上記実施例１で得られ
た結晶形態の化合物（Ｉ）２３ｍｇを加えてさらに１時
間撹拌する。析出する固体を濾取して少量のイソプロピ
ルエーテルで洗浄した後真空乾燥することによって、結
晶形態の化合物（Ｉ）を２．０５ｇ（収率８８％）得
た。
【００２１】本品は、偏光顕微鏡によって結晶形態を有
することが確認された。
することが確認された。
【００２２】
【実施例３】結晶化（３） 無晶形態の化合物（Ｉ）１０ｇをジクロロメタン１００
ｍｌに溶解した後、溶媒を減圧下留去する。得られる油
状物にジクロロメタン５ｍｌ及びｎ−ヘキサン１ｍｌの
混合溶媒に溶解し、この溶液に前記実施例１で得られた
結晶形態の化合物（Ｉ）１００ｍｇを加えて３０分間撹
拌する。さらに、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（４：１）
の混合溶液１４ｍｌを５分間かけて滴下した後、３０分
間撹拌する。析出する固体を濾取してｎ−ヘキサン２０
ｍｌで洗浄した後真空乾燥することによって、結晶形態
の化合物（Ｉ）を８．７５ｇ（収率８７．５％）得た。
ｍｌに溶解した後、溶媒を減圧下留去する。得られる油
状物にジクロロメタン５ｍｌ及びｎ−ヘキサン１ｍｌの
混合溶媒に溶解し、この溶液に前記実施例１で得られた
結晶形態の化合物（Ｉ）１００ｍｇを加えて３０分間撹
拌する。さらに、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（４：１）
の混合溶液１４ｍｌを５分間かけて滴下した後、３０分
間撹拌する。析出する固体を濾取してｎ−ヘキサン２０
ｍｌで洗浄した後真空乾燥することによって、結晶形態
の化合物（Ｉ）を８．７５ｇ（収率８７．５％）得た。
【００２３】本品は、偏光顕微鏡によて結晶形態を有す
ることが確認された。
ることが確認された。
【００２４】
【実施例４】結晶形態の４−メルカプト−１，２−ジ（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン（Ｉ）
ンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン（Ｉ）
【００２５】
【化４】
【００２６】４−アセチルチオ−１，２−ジ（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−１，２−ピラゾリジン
１０．９１ｇの無水ジクロロメタン１１０ｍｌ溶液にメ
タノール２５ｍｌを加えて−５°〜−３℃に冷却する。
この溶液に、ナトリウムメトキシドの２８％メタノール
溶液４．０２ｇを加えて、５分間撹拌する。反応液に４
規定塩酸水溶液６．８ｍｌを加えた後、飽和食塩水で洗
浄して有機層を分離する。得られた有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して油状物
の残渣を得る。得られた油状物を無水テトラヒドロフラ
ン５ｍｌ及びｎ−ヘキサン１ｍｌの混合溶媒に溶解し、
この溶液に前記実施例１で得られた結晶形態の化合物
（Ｉ）１００ｍｇを加えて３０分間撹拌する。さらに、
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（４：１）の混合溶液１４ｍ
ｌを５分間かけて滴下した後、３０分間撹拌する。析出
する固体を濾取してｎ−ヘキサン２０ｍｌで洗浄した後
真空乾燥することによって、結晶形態の化合物（Ｉ）を
９．０９ｇ（収率９１％）得た。
ロベンジルオキシカルボニル）−１，２−ピラゾリジン
１０．９１ｇの無水ジクロロメタン１１０ｍｌ溶液にメ
タノール２５ｍｌを加えて−５°〜−３℃に冷却する。
この溶液に、ナトリウムメトキシドの２８％メタノール
溶液４．０２ｇを加えて、５分間撹拌する。反応液に４
規定塩酸水溶液６．８ｍｌを加えた後、飽和食塩水で洗
浄して有機層を分離する。得られた有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して油状物
の残渣を得る。得られた油状物を無水テトラヒドロフラ
ン５ｍｌ及びｎ−ヘキサン１ｍｌの混合溶媒に溶解し、
この溶液に前記実施例１で得られた結晶形態の化合物
（Ｉ）１００ｍｇを加えて３０分間撹拌する。さらに、
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（４：１）の混合溶液１４ｍ
ｌを５分間かけて滴下した後、３０分間撹拌する。析出
する固体を濾取してｎ−ヘキサン２０ｍｌで洗浄した後
真空乾燥することによって、結晶形態の化合物（Ｉ）を
９．０９ｇ（収率９１％）得た。
【００２７】本品は、実施例１で得られた化合物とその
ＮＭＲスペクトルが完全に一致し、また、偏光顕微鏡で
の観察から結晶形態を有することが確認された。
ＮＭＲスペクトルが完全に一致し、また、偏光顕微鏡で
の観察から結晶形態を有することが確認された。
【００２８】
【参考例】結晶形態の化合物（Ｉ）の保存安定性試験 実施例１〜４で得た結晶形態の化合物（Ｉ）を約２０ｍ
ｇ採取し、ガラスビンに入れて密封し、４０℃の恒温室
にて１ケ月放置したが、その結果、外観のいろ、形状と
もに変化はなかった。また、上記試験において、試験開
始日の活性を１００％としてＨＰＬＣによる残存活性を
測定した。結果は以下のとおりであり、本発明の結晶形
態の式（Ｉ）の化合物の保存安定性は極めて高いことが
明らかである。
ｇ採取し、ガラスビンに入れて密封し、４０℃の恒温室
にて１ケ月放置したが、その結果、外観のいろ、形状と
もに変化はなかった。また、上記試験において、試験開
始日の活性を１００％としてＨＰＬＣによる残存活性を
測定した。結果は以下のとおりであり、本発明の結晶形
態の式（Ｉ）の化合物の保存安定性は極めて高いことが
明らかである。
【００２９】
【表２】
Claims (2)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 式中、ＰＮＺはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基
を表わす、で示される結晶形態の４−メルカプト−１，
２−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾ
リジン。 - 【請求項２】 粉末Ｘ線回折図形において、面間隔
（ｄ）９.８０、７.７０、６.６７、５.３４、４.９
６、４.４８、４.３５、４.１２、３.８５、３.６４、
３.４５、３.２０、３.１３、２.９４、２.７２、２.５
０、２.４３、２.３９に特徴的ピークを有する請求項１
記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9298691A JPH05105668A (ja) | 1991-03-30 | 1991-03-30 | 結晶形態のチオール化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9298691A JPH05105668A (ja) | 1991-03-30 | 1991-03-30 | 結晶形態のチオール化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05105668A true JPH05105668A (ja) | 1993-04-27 |
Family
ID=14069698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9298691A Pending JPH05105668A (ja) | 1991-03-30 | 1991-03-30 | 結晶形態のチオール化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05105668A (ja) |
-
1991
- 1991-03-30 JP JP9298691A patent/JPH05105668A/ja active Pending
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