JPH0511115B2

JPH0511115B2 -

Info

Publication number: JPH0511115B2
Application number: JP177185A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Ogawa; Tadashi Terada; Tomio Yamazaki; Shozo Yamada
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-01-09
Filing date: 1985-01-09
Publication date: 1993-02-12
Also published as: JPS61161277A

Description

[Detailed description of the invention]

（産業上の利用分野）本発明は新規な１，４−オキサチイン誘導体に
関するものである。（従来の技術）本発明の１，４−オキサチイン誘導体は文献末
記載の新規化合物である。（発明が解決しようとする問題点）本発明の目的は抗炎症作用、抗菌作用を有する
医薬品として有用な化合物を提供することにあ
る。（問題点を解決するための手段）本発明は下記一般式(1)で示される１，４−オキ
サチイン誘導体に関する。一般式〔式中、R¹は水素、低級アルキル基、低級アル
コキシ基又はハロゲン原子を、R²は水素、低級
アルキル基又は低級アルコキシカルボニル基を、
R³は低級アルキル基、フエニル基、置換基とし
て低級アルキル基もしくはハロゲン原子を有する
フエニル基、ピリジル基又は低級アルコキシカル
ボニル基を示す〕上記一般式(1)において、R¹、R²、R³で定義さ
れる低級アルキル基としては、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル基等が、
R¹で定義される低級アルコキシ基としては、例
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ
基等が、R²、R³で定義される低級アルコキシカ
ルボニル基としては、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル基等を、
R¹、R³で定義されるハロゲン原子としては、ク
ロム、ブロム、ヨード原子が、それぞれ好ましい
ものとして挙げられる。本発明の上記一般式(1)で表わされる化合物は例
えば下記に示すＡ法またはＢ法により製造され
る。（Ａ法）；一般式（式中、R¹は前記に同じ）で表わされるα−ア
セチルチオ桂皮酸誘導体と一般式（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R²及びR³は
前記に同じ）で表わされる化合物とを反応させる
ことにより製造される。式中Ｘで定義されるハロ
ゲン原子としては、クロル、ブロム、ヨード原子
等が挙げられる。本発明における上記の反応は通常、溶媒中で行
うのが好ましい。溶媒としてはジクロメタン、ク
ロロホルム、ベンゼン等の無極性溶液が好適であ
る。本反応は１，８−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕−７−ウンデセン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、トルエチルアミン等のアルカリ触媒下で進行
し、特にトリエチルアミンの使用が好適である。
又、反応温度は５℃〜溶媒の沸点の範囲で行うの
が好ましく、特に40〜50℃の程度が有利である。
α−アセチルチオ桂皮酸誘導体(2)と化合物(3)との
使用割合は一般に当量使用するのが好ましい。（Ｂ法）；一般式（式中、R¹、R²及びR³は前記に同じ）で表わさ
れる桂皮酸誘導体を脱水閉環させることにより製
造される。本発明における上記反応は好ましくは溶媒中で
行われる。溶媒としては、ジクロルメタン、クロ
ロホルム、ベンゼン、ジメチルホルムアミド等が
用いられるが、特にベンゼンが好適である。本反
応は脱水剤の存在下で進行する。脱水剤としては
ジシクロヘキシルカルボジイミド、エトキシカル
ボニルクロライド、ビルスマイヤー試薬等が用い
られるが、最も有利なものはビルスマイヤー試薬
である。また、反応温度は０℃〜室温で行うのが
よいが、特に20〜30℃が好適である。尚、Ａ法での出発原料となる一般式(2)で表わさ
れる化合物も新規化合物であり、例えば一般式(5)
で表わされるα−メルカプト桂皮酸誘導体と無水
酢酸から一般的なアシル化法により容易に製造す
ることができる。又、Ｂ法での出発原料となる一般式(4)で示され
る化合物も新規化合物であり、例えば一般式(3)示
されるハロゲノケトン体とα−メルカプト桂皮酸
誘導体とを通常の方法によりアルキル化させるこ
とにより容易に製造することができる。前記Ａ法及びＢ法により得られる本発明化合物
は通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフ
イー、再結晶等により単離精製が可能である。（実施例）次に参考例及び実施例を挙げて本発明を具体的
に説明する。参考例１ α−メルカプト−β−（４−メトキシフエニル）
アクリル酸1.0ｇを20％水酸化カルシウム水溶液
28mlに溶解し、氷冷下無水酢酸4.9ｇを滴下した。
滴下後、室温で30分攪拌を行なう。反応後、冷塩
酸中に注加し析出した結晶をロ取し、水洗後、乾
燥すると融点141〜143℃のα−アセチルチオ−β
−（４−メトキシフエニル）アクリル酸（化合物
ハ）1.1ｇが得られた（収率 91.7％）。参考例２参考例１と同様の操作を行い、第１表に記載の
化合物イ、ロを得た。参考例３ α−メルカプト−β−フエニルアクリル酸1.0
ｇ、クロルアセトン0.5ｇ、トリエチルアミン
0.75mlを乾燥ジクロルメタン50ml中で３時間加熱
攪拌する。反応後、水洗し有機層は無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。乾燥後、減圧下に溶媒を留去
し残渣をエーテルから再結晶すると融点98〜100
℃のα−（２−オキソプロピルチオ）−β−フエニ
ルアクリル酸（化合物Ａ）1.2ｇが得られた
（収率91.6％）。参考例４参考例３と同様の操作により、第２表に記載の
化合物Ｂ〜Ｊを合成した。実施例１ α−アセチルチオ−β−フエニルアクリル酸
1.1ｇとα−ブロモアセトフエノン1.0ｇをジクロ
ルメタン30mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン
1.5mlを滴下する。滴下後、一夜攪拌の後、１時
間加熱攪拌する。反応後、有機層は希塩酸で洗つ
て無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。乾燥後、溶
媒を留去し残渣をカラムクロマトグラフイー（展
開溶媒：クロロホルム）にて分離精製し融点117
〜118℃の３−ベンゾジリデン−６−フエニル−
１，４−オキサチイン−２−オン（化合物２）
0.8ｇが得られた（収率57.9％）。実施例２実施例１と同様にして第３表に記載の化合物
４、６〜９、11〜12を合成した。実施例３ α−（２−フエニル−２−オキソエチル）チオ
−β−（４−メチルフエニル）アクリル酸0.1ｇを
ベンゼン５mlに溶解し、氷冷下これにジメチルホ
ルムアミド0.3mlと塩化チオニル0.1mlを加えた
後、室温下で24時間攪拌する。反応後、水で洗つ
て無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後、溶媒
を留去し残渣をカラムクロマトグラフイー（展開
溶液：クロロホルム）にて分離精製し融点134〜
135℃の３−（４−メエチルベンジリデン）−６−
フエニル−１，４−オキサチイン−２−オン（化
合物３）0.06ｇが得られた（収率63.8％）。実施例４実施例３と同様にして第３表に記載の化合物
１、２、５、８〜13を合成した。実施例５ α−メルカプト−β−（４−メチルフエニル）
アクリル酸1.0ｇとブロモピルビン酸エチルエス
テル1.0ｇをジクロルメタン30mlに溶解し、トリ
エチルアミン0.9mlを加えて１時間加熱攪拌する。
反応後、希塩酸で洗つて有機層は無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。乾燥後、溶媒を留去し残渣にベ
ンゼン20mlとジメチルホルムアミド１mlを加え氷
冷下、塩化チオニル1.5mlを滴下する。滴下後、
室温で２時間攪拌の後、水洗する。有機層は無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後、溶媒を留去
し残渣をエタノールにて再結晶を行ない融点78〜
79℃の３−（４−メチルベンジリデン）−６−エト
キシカルボニル−１，４−オキサチイン−２−オ
ン（化合物15）0.6ｇが得られた（収率38.3％）。実施例６実施例５と同様にして第３表に記載の化合物14
及び16を合成した。尚、表中、元素分析値の項に
おいて上段は計算値、下段は分析値を示す。 (Industrial Application Field) The present invention relates to a novel 1,4-oxathiine derivative. (Prior Art) The 1,4-oxathiine derivative of the present invention is a novel compound described at the end of the literature. (Problems to be Solved by the Invention) An object of the present invention is to provide a compound useful as a pharmaceutical having anti-inflammatory and antibacterial effects. (Means for Solving the Problems) The present invention relates to a 1,4-oxathiine derivative represented by the following general formula (1). general formula [In the formula, R ¹ is hydrogen, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a halogen atom, and R ² is hydrogen, a lower alkyl group, or a lower alkoxycarbonyl group,
R ³ represents a lower alkyl group, a phenyl group, a phenyl group, a pyridyl group, or a lower alkoxycarbonyl group having a lower alkyl group or a halogen atom as a substituent] In the above general formula (1), R ¹ , R ² , R ³ Examples of the lower alkyl group defined by include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl group, etc.
Examples of lower alkoxy groups defined for R ¹ include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy groups, etc.; examples of lower alkoxycarbonyl groups defined for R ² and R ³ include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl groups, etc. of,
Preferred examples of the halogen atoms defined by R ¹ and R ³ include chromium, bromine, and iodine atoms. The compound represented by the above general formula (1) of the present invention can be produced, for example, by method A or method B shown below. (Method A); General formula (In the formula, R ¹ is the same as above) and the general formula (wherein, X represents a halogen atom, and R ² and R ³ are the same as above). Examples of the halogen atom defined by X in the formula include chloro, bromine, and iodo atoms. The above reaction in the present invention is usually preferably carried out in a solvent. As the solvent, nonpolar solutions such as dichloromethane, chloroform, and benzene are suitable. This reaction involves 1,8-diazabicyclo[5,4,
[0]-7-Undecene, N,N-dimethylaniline, toluethylamine or the like is used as an alkali catalyst, and the use of triethylamine is particularly preferred.
Further, the reaction temperature is preferably carried out within a range of 5°C to the boiling point of the solvent, and a temperature of 40 to 50°C is particularly advantageous.
It is generally preferable to use equivalent amounts of α-acetylthiocinnamic acid derivative (2) and compound (3). (Method B); General formula It is produced by dehydrating and ring-closing a cinnamic acid derivative represented by the formula (wherein R ¹ , R ² and R ³ are the same as above). The above reaction in the present invention is preferably carried out in a solvent. As the solvent, dichloromethane, chloroform, benzene, dimethylformamide, etc. are used, and benzene is particularly preferred. This reaction proceeds in the presence of a dehydrating agent. As the dehydrating agent, dicyclohexylcarbodiimide, ethoxycarbonyl chloride, Vilsmeier's reagent, etc. are used, and the most advantageous one is Vilsmeier's reagent. Further, the reaction temperature is preferably 0°C to room temperature, particularly preferably 20 to 30°C. Incidentally, the compound represented by the general formula (2) which is the starting material in Method A is also a new compound, for example, the compound represented by the general formula (5)
It can be easily produced by a general acylation method from an α-mercaptocinnamic acid derivative represented by the formula and acetic anhydride. In addition, the compound represented by the general formula (4), which is the starting material in Method B, is also a new compound. It can be easily manufactured by The compounds of the present invention obtained by methods A and B can be isolated and purified by conventional separation means such as column chromatography, recrystallization, etc. (Example) Next, the present invention will be specifically described with reference to Reference Examples and Examples. Reference example 1 α-mercapto-β-(4-methoxyphenyl)
1.0g of acrylic acid in 20% calcium hydroxide aqueous solution
The solution was dissolved in 28 ml, and 4.9 g of acetic anhydride was added dropwise under ice-cooling.
After dropping, stir at room temperature for 30 minutes. After the reaction, the precipitated crystals were poured into cold hydrochloric acid, collected by filtration, washed with water, and dried to give α-acetylthio-β with a melting point of 141-143°C.
1.1 g of -(4-methoxyphenyl)acrylic acid (compound III) was obtained (yield 91.7%). Reference Example 2 Compounds A and B listed in Table 1 were obtained by carrying out the same operations as in Reference Example 1. Reference example 3 α-mercapto-β-phenylacrylic acid 1.0
g, chloracetone 0.5g, triethylamine
Heat and stir 0.75 ml in 50 ml of dry dichloromethane for 3 hours. After the reaction, the organic layer is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After drying, the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is recrystallized from ether to give a melting point of 98-100.
1.2 g of α-(2-oxopropylthio)-β-phenylacrylic acid (compound A) was obtained (yield 91.6%). Reference Example 4 Compounds B to J listed in Table 2 were synthesized by the same operation as in Reference Example 3. Example 1 α-acetylthio-β-phenylacrylic acid
Dissolve 1.1 g of α-bromoacetophenone and 1.0 g of α-bromoacetophenone in 30 ml of dichloromethane, and add triethylamine under ice cooling.
Drop 1.5ml. After the dropwise addition, the mixture was stirred overnight and then heated and stirred for 1 hour. After the reaction, the organic layer is washed with dilute hydrochloric acid and dried over anhydrous sodium sulfate. After drying, the solvent was distilled off and the residue was separated and purified using column chromatography (developing solvent: chloroform) to obtain a solution with a melting point of 117.
3-benzodylidene-6-phenyl- at ~118°C
1,4-oxathiin-2-one (compound 2)
0.8g was obtained (yield 57.9%). Example 2 Compounds 4, 6-9, and 11-12 listed in Table 3 were synthesized in the same manner as in Example 1. Example 3 0.1 g of α-(2-phenyl-2-oxoethyl)thio-β-(4-methylphenyl)acrylic acid was dissolved in 5 ml of benzene, and 0.3 ml of dimethylformamide and 0.1 ml of thionyl chloride were added to this under ice cooling. After that, stir at room temperature for 24 hours. After the reaction, wash with water and dry with anhydrous sodium sulfate. After drying, the solvent was distilled off and the residue was separated and purified using column chromatography (developing solution: chloroform) to obtain a melting point of 134~
3-(4-Methylbenzylidene)-6- at 135℃
0.06 g of phenyl-1,4-oxathiin-2-one (compound 3) was obtained (yield 63.8%). Example 4 Compounds 1, 2, 5, 8 to 13 listed in Table 3 were synthesized in the same manner as in Example 3. Example 5 α-mercapto-β-(4-methylphenyl)
1.0 g of acrylic acid and 1.0 g of bromopyruvic acid ethyl ester are dissolved in 30 ml of dichloromethane, 0.9 ml of triethylamine is added, and the mixture is heated and stirred for 1 hour.
After the reaction, the organic layer is washed with dilute hydrochloric acid and dried over anhydrous sodium sulfate. After drying, the solvent is distilled off, 20 ml of benzene and 1 ml of dimethylformamide are added to the residue, and 1.5 ml of thionyl chloride is added dropwise under ice cooling. After dripping,
After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture is washed with water. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. After drying, the solvent is distilled off and the residue is recrystallized with ethanol to give a melting point of 78~
0.6 g of 3-(4-methylbenzylidene)-6-ethoxycarbonyl-1,4-oxathiin-2-one (compound 15) was obtained at 79°C (yield 38.3%). Example 6 Compound 14 listed in Table 3 was prepared in the same manner as in Example 5.
and 16 were synthesized. In the table, in the elemental analysis value section, the upper row shows calculated values, and the lower row shows analytical values.

【表】【table】

【table】

Claims

[Claims] 1. General formula [In the formula, R ¹ is hydrogen, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a halogen atom, and R ² is hydrogen, a lower alkyl group, or a lower alkoxycarbonyl group,
R ³ is a lower alkyl group, a phenyl group, a phenyl group, a pyridyl group, or a lower alkoxycarbonyl group having a lower alkyl group or a halogen atom as a substituent].