JPH05112463A - 白内障治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は有用な白内障治療剤を提供する。 【構成】本発明は、下記の式〔式中、Ｒは同一または異
なって水素または低級アルキル基を示す。〕で表される
化合物またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分と
して含有する白内障治療剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、有用な白内障治療剤に
関する。さらに詳しくは、生体内物質であるＳ−（α、
β−ジカルボキシエチル）グルタチオンまたはそのエス
テル誘導体もしくはこれらの薬理学的に許容できる塩を
含有してなる有用な白内障治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】白内障は種々の原因で水晶体に混濁が生
ずる疾患であり、たとえば老人性白内症やステロイドな
どの薬物による白内障などが知られている。

【０００３】また、糖尿病に罹患して全身状態が改善さ
れないまま長期間が経過した場合にも、その代表的な合
併症の一つである糖尿病性白内障を発症することが多
い。白内障に罹患した場合最悪の場合には失明に至り、
視力回復のため白内障手術を受けざるを得ないこともあ
る。

【０００４】従来、老人性白内障や糖尿病性白内障など
の種々の原因による白内障治療剤が知られているが、未
だその薬効等の点で充分満足すべき薬剤が見当たらない
のが現状である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明者ら
は、優れた抗白内障作用を有する化合物を求めて、鋭意
献索したところ、生体内化合物であるＳ−（α、β−ジ
カルボキシエチル）グルタチオンおよびそのエステル誘
導体が意外にも極めて強力な抗白内障作用を有すること
を見出し、これらの新知見に基づいて本発明を完成する
に至った。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、次
の式

【化２】 〔式中、Ｒは同一または異なって水素または低級アルキ
ル基を示す。〕で表される化合物またはその薬理学的に
許容できる塩（以下「本化合物］という。）を有効成分
として含有することを特徴とする白内障治療剤である。

【０００７】本発明の白内障治療剤の有効成分のうちＳ
−（α、β−ジカルボキシエチル）グルタチオンはＤ．
Ｈ．ＣａｌａｍおよびＳ．Ｇ．Ｗａｌｅｙ（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｊ．８６ ２２６（１９６３））によって牛水晶
体から発見された生体内化合物であるが、本発明者ら
は、さきに本化合物が血液凝固阻止作用、血小板凝集抑
制作用、抗炎症・抗アレルギー作用および肝障害抑制作
用などがあることを見出している（特開昭６３−８３３
７、特願平１−７９９５６、特願平１−１８３４８４、
特願平１−２５６３７０）。

【０００８】式中のＲは同一または異なって水素または
低級アルキル基を示し、アルキル基の炭素数としては１
ないし１０が好ましい。アルキル基における炭素鎖は直
鎖でも分岐鎖でも環状でもよくさらに環状部分を含んで
いてもよい。すなわちアルキル基としては、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、
ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、１−エチルプロピル、ｉ−ペンチルやベンジルなど
が挙げられる。

【０００９】本発明の白内障治療剤においては、本化合
物は遊離酸として、あるいは薬理学的に許容できる塩、
たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土
類金属塩として用いることができる。これらの塩は、本
化合物中に存在するカルボキシル基の全部が塩を形成し
ていてもよく、またその一部が塩を形成しているもので
あってもよい。本化合物において塩を形成するカルボキ
シル基の数は、塩の種類や製造時のｐＨなどによって異
なる。それらはいずれも本製剤を調製するため便宜に使
用することができる。

【００１０】本発明の白内障治療剤には、目的と必要に
応じて、本活性成分のうち１種または２種以上を適宜組
み合わせて含有させることもできる。

【００１１】本発明の白内障治療剤の有効成分として用
いられる本化合物は、たとえば次のような種々の手段に
よって得ることができる。すなわち、Ｓ−（α、β−ジ
カルボキシエチル）グルタチオンは酵母や牛の水晶体等
に存在するので、それらから公知の方法で抽出、単離精
製することにより得ることができる。一方、合成的手段
としては、たとえば、原料化合物としてグルタチオンを
使用し、これとマレイン酸との等モル混合物を水溶液ま
たはアルコール性水溶液中で加温下にまたは室温下で１
〜２日間放置することによりＳ−（α、β−ジカルボキ
シエチル）グルタチオンが得られる。同様にして、マレ
イン酸モノエステルまたはマレイン酸ジエステルを使用
するとそれぞれ対応するＳ−（α、β−ジカルボキシエ
チル）グルタチオンエステル誘導体が得られる。このよ
うにして得られるこれら化合物はいずれも分子中に不斉
炭素原子を有するので、光学異性体が存在するが、いず
れの光学活性を有するものも、またそれらの混合物であ
っても、本発明の目的に便宜に使用することができる。

【００１２】本発明の白内障治療剤の活性成分として使
用される本化合物は、生体内物質およびそのエステル誘
導体であるため、後記の実施例２から明らかなように極
めて毒性が低く、安全性に優れ、各種の投与形態で種々
の白内障に有利に使用することができる。

【００１３】本発明の白内障治療剤は老人性白内障や糖
尿病性白内障などの種々の白内障の予防、治療のため、
経口的にあるいは非経口的に適宜に使用される。製剤の
形態としてはたとえば錠剤、夥粒剤、散剤、カプセル剤
等の固形製剤または点眼剤、注射剤等の液剤などいずれ
の形にも公知の方法により適宜調製することができる。
これらの製剤には通常用いられる結合剤、崩壊剤、増粘
剤、分散剤、再吸収促進剤、矯味剤、緩衝剤、界面活性
剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤
やｐＨ調整剤等の賦形剤を適宜使用してもよい。

【００１４】本発明の目的における本化合物の用量はそ
の化合物の種類、患者の年令、体重、その剤型や適応症
状等によって異なるが、たとえば注射剤の場合成人１日
１回約１〜１００ｍｇ程度、内服剤の場合は、成人１日
数回、１回量約１０〜１０００ｍｇ程度投与するのがよ
い。点眼剤の場合は、濃度約０．１〜５％程度のものを
１日数回程度点眼するのがよい。本発明の白内障治療剤
には本発明の目的に反しないかぎり、他の白内障治療剤
および／または別種の薬効を奏する成分を適宜含有させ
てもよい。

【００１５】

【実施例】以下、実験例および実施例を挙げて本発明を
詳細に説明する。 〔実験例１〕ストレプトゾトシン惹起によるラット糖白内障に対する
抑制作用

【００１６】（実験方法）４週齢の雄性ＳＤラット２８
匹に７０ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシン（以下、ＳＴ
Ｚと略称する。）を静脈内投与し、糖尿病を惹起させ
た。その後、動物を３群（２群１０匹、１群８匹）に分
け、１群には２％グルタチオン溶液（生理食塩液に溶解
したもの、以下ＧＳＨ投与群と略称する。）、１群にＳ
−（ジエチルα，β−カルボキシエチル）グルタチオン
ナトリウム（生理食塩液に溶解したもの、以下ＤＣＥ−
ＥｔＧＳ投与群と略称する。）を、残りの１群には生理
食塩液（以下、対照群と略称する。）を０．５ｍｌ／１
００ｇ体重ずつ１日１回５６日間腹腔内投与した（薬物
の投与量として１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）。水晶体観
察は観察開始前及び薬物投与開始後７日毎にミドリンＰ
（登録商標）で散瞳した後、スリットランプで行った。
白内障の程度は以下に示すＳａｓａｋｉらの採点基準
（Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｒｅｓ．１５：１８５ １９
０，１９８３）に従って採点し、時系列分散分析により
各薬物の抗白内障作用を検定した。また、各観察日には
体重測定も行った。なお、ＳＴＺ投与５日後に血糖値を
測定し、高血糖であることを確認して試験を継続した。

【００１７】Ｓａｓａｋｉらの採点基準 ０：異常なし １：水晶体赤道部に空胞が出現する。 ２：空胞が前嚢皮質下に前極部に向かって拡がる。 ３：空胞が融合しはじめる。 ４：前嚢皮質深層部が混濁する。 ５：水晶体の中心部が乳白色になる。 ６：水晶体のほぼ全体が乳白色になる（成熟白内障）。

【００１８】（実験結果）各観察時点における採点結果
を表１、平均スコアを図１に示した。

【表１】 対照群では７日後に総眼数の４５％に空胞が現れていた
のに対し、ＤＣＥ−ＥｔＧＳ投与群では２５％であり、
また、２，４，５，６の各スコアに進行した時期が対照
群に比べて遅かった。白内障の進行度に関し時系列分散
分析を行うと、ＤＣＥ−ＥｔＧＳ投与群は対照群に比べ
て有意に遅かった。同様にＧＳＨについてスコアの進行
をみてみると、７日後には対照群を上回る総眼数の５
６．３％に空胞が現れており、５，６の各スコアに進行
した時期は対照群に比べると遅いが、時系列分散分析を
行うと有意差はなかった。従って、ＤＣＥ−ＥｔＧＳは
白内障の進行を遅延する効果があると判断した。投与期
間中の体重変化を図２に示した。体重増加もＤＣＥ−Ｅ
ｔＧＳ投与群はコントロール群に比べて有意に大きく、
全身的にも糖尿病性合併症を軽減する可能性が本試験よ
り示唆された。

【００１９】〔実験例２〕静脈内投与による急性毒性試験 体重約２０ｇの雄性ｄｄｙ系マウス各群５匹を使用し、
ＤＣＥ−ＧＳの静脈内注射による急性毒性試験を行っ
た。投与量は１００，２００，４００，８００，１６０
０ｍｇ／ｋｇ（公比２）とした。注射液は１Ｎ水酸化ナ
トリウムでｐＨを７に調整したものを使用した。その結
果、７２時間の観察において死亡例はなくまた異常行動
も認められなかった。

【００２０】〔合成例１〕Ｓ−（α，β−ジカルボキシエチル）グルタチオン グルタチオン９．２ｇおよびマレイン酸５．０ｇを水１
５０ｍｌに溶かし室温で１２時間放置後、反応液１〜２
滴を取り、これに０，０１Ｎ−沃素試験（日本薬局方第
１２版）を１滴加えて沃素の消費がなくなったことを確
認してから、反応液に酢酸銅（１水塩）６．６ｇを加え
て溶かし、少量の沈澱物があれば濾別する。濾液を約７
０ｍｌまで濃縮し、これにエタノールを加えて析出する
青色の銅塩を濾取する。これを水−エタノールから再結
晶させる。さらにこの銅塩を水２００ｍｌに溶かし、こ
れに硫化水素を通じて硫化銅を沈澱させ、これを濾別後
濾液を減圧下で濃縮し、これにエタノールを加えて固化
する白色結晶を濾取してエタノールで洗い、水−エタノ
ールから再結晶させると、白色無定形の結晶として目的
化合物約９ｇが得られる（吸湿性）。

【００２１】〔合成例２〕Ｓ−（α，β−ジカルボキシエチル）グルタチオンナト
リウム塩 Ｓ−（α，β−ジカルボキシエチル）グルタチオン２ｇ
を水４０ｍｌに溶かし、１Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ７とした
のち減圧下、３０°以下で濃縮し、これにエタノールを
加えて固化する白色結晶を濾取、これを水−エタノール
から再結晶すると、白色粉末結晶として目的化合物２．
１ｇが得られる。

【００２２】〔合成例３〕Ｓ−（α，β−ジカルボキシエチル）グルタチオンカル
シウム塩 Ｓ−（α，β−ジカルボキシエチル）グルタチオン２ｇ
を水４０ｍｌに溶かし、これに炭酸カルシウム１ｇを加
えて加温攪拌する。炭酸ガスの発生が止んだら余分の炭
酸カルシウムを濾別し、濾液を減圧下で濃縮する。これ
にエタノールを加えて析出する白色結晶を濾取、水−エ
タノールから再結晶すると、白色粉末結晶として目的化
合物２．２ｇが得られる。

【００２３】〔合成例４〕Ｓ−（α，β−ジカルボキシエチル）グルタチオンマグ
ネシウム塩 Ｓ−（α，β−ジカルボキシエチル）グルタチオン２ｇ
と塩基性炭酸マグネシウム１ｇを用いて上記カルシウム
塩の製法と同様に処理すると、マグネシウム塩２．２ｇ
が得られる。

【００２４】〔合成例５〕Ｓ−（ジエチルα，β−ジカルボキシエチル）グルタチ
オンナトリウム塩 グルタチオン９．２ｇおよびマレイン酸ジエチルエステ
ル５．６ｇを３０（Ｖ／Ｖ％エタノール１５０ｍｌに溶
かし、これを２Ｎ水酸化ナトリウム液でｐＨ６に調整し
たのち、５０°、約５時間攪拌後、反応液２滴を取り出
し０．０１Ｎ沃素試験（日本薬局方第１２版）１滴を加
えて沃素の色が消えなくなってから硫化水素ガスを導入
して一夜放置する。次に反応液を濃縮して硫化水素ガス
を留去したのち、水１５０ｍｌを加えて溶かし、これに
酢酸銅（１水塩）６．６ｇを加えて溶かすと徐々に銅塩
を析出する。これを濾取、水洗後水１５０ｍｌに懸濁し
て置き、攪拌下に硫化水素ガスを導入して硫化銅とす
る。これを濾別し、濾液を濃縮後、エタノール２００ｍ
ｌを加えて溶かし、さらに水酸化ナトリウム−エタノー
ル液を徐々に加えてｐＨ６に調整すると白色結晶が析出
する。これを濾取しエタノールで洗浄、さらに再結晶の
ため水に溶解しできるだけ濃縮し、エタノールを加えて
析出する結晶を濾取乾燥すると、Ｓ−（ジエチルα，β
−ジカルボキシエチル）グルタチオンナトリウム塩８．
５ｇが得られる。ＴＬＣシリカゲル、Ｒｆ＝０．２８
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。

【００２５】〔合成例６〕Ｓ−（ジｎ−ブチルα，β−ジカルボキシエチル）グル
タチオンナトリウム塩 グルタチオン９．２ｇおよびマレイン酸ジｎ−ブチルエ
ステル７．５ｇを５０（Ｖ／Ｖ）％エタノール１５０ｍ
ｌに溶かし、合成例５と同様にして反応させる。溶媒留
去後水１５０ｍｌに溶かし、これに３．３％酢酸銅水溶
液２００ｍｌを加えると水に不溶性の銅塩が析出する。
これを濾取し水洗後、５０（Ｖ／Ｖ）％エタノール３０
０ｍｌに懸濁して置き、攪拌下に硫化水素をを通じて硫
化銅とする。これを濾別した後濾液を濃縮して硫化水素
を除く。再度５０（Ｖ／Ｖ）％エタノール１５０ｍｌに
溶かし、これに２Ｎ−水酸化ヒナトリウム液を加えてｐ
Ｈを約６に調整して濃縮する。これにエタノール、アセ
トンおよびイソプロピルエーテルを加え、析出する白色
結晶を濾取し、アセトンで洗浄し乾燥させると、吸湿性
結晶としてＳ−（ジｎ−ブチルα，β−ジカルボキシエ
チル）グルタチオンナトリウム塩９．７ｇが得られる。
ＴＬＣシリカゲル、Ｒｆ＝０．４０（ｎ−ブタノール：
酢酸：水＝４：１：１）。

【００２６】〔合成例７〕Ｓ−（ジｎ−ブチルα，β−ジカルボキシエチル）グル
タチオンカルシウム塩 合成例６と同様にして、反応処理した。２Ｎ−水酸化ナ
トリウムの代わりに炭酸カルシウムを用いて行い、濃縮
残査にアセトンを加えて白色結晶を得る。これをエタノ
ール−アセトンから再結晶するとＳ−（ジｎ−ブチル
α，β−ジカルボキシエチル）グルタチオンカルシウム
塩７．５ｇが得られる。

【００２７】〔合成例８〕Ｓ−（モノエチルα，β−ジカルボキシエチル）グルタ
チオンナトリウム塩 グルタチオン９．２ｇおよびマレイン酸モノエチルエス
テル４．５ｇを水１５０ｍｌに溶かし、２Ｎ−水酸化ナ
トリウムでｐＨを６．０として合成例５と同様に反応さ
せた後、反応液を濃縮し残査にエタノールを加えて析出
する白色結晶を濾取し再結晶のため水に溶かし濃縮して
エタノールを加えて結晶化させる。収量８．０ｇ。ＴＬ
Ｃシリカゲル、Ｒｆ＝０．１７（ｎ−ブタノール：酢
酸：水＝４：１：１）。

【００２８】〔実施例１〕 点眼剤 Ｓ−（ジｎ−ブチルα，β−ジカルボキシエチル）グルタチオンナトリウム １．０ｇ ホウ酸 ０．７ｇ 塩化ナトリウム ０．６ｇ ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０２ｇ クロロブタノール ０．３ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 全量 １００ｍｌ ｐＨ ６

【００２９】〔実施例２〕 内服錠 Ｓ−（ジエチルα，β−ジカルボキシエチル）グルタチオンナトリウム １００ ｍｇ 乳糖 ８０ ｍｇ デンプン １７ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ ｍｇ 以上を１錠分として常法により製造する。必要に応じて
糖衣を付してもよい。

【００３０】〔実施例３〕 注射剤 Ｓ−（α，β−ジカルボキシエチル）グルタチオンナトリウム １．５ｇ 塩化ナトリウム ０．６ｇ 注射用蒸留水 １００ ｍｌ 以上を混和し無菌濾過する。濾液を無菌的に２ｍｌずつ
ガラスアンプルに充填し、溶閉して注射剤とする。

【００３１】

【発明の効果】本発明の白内障治療剤は、老人性白内障
や糖尿病性白内障などの各種白内障の予防・治療に有利
に使用することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は各観察日における平均スコアを表わす。
横軸は薬物投与開始後の経過日数（日）を示し、縦軸は
スコアを示す。

【符号の説明】 ○はＤＣＥ−ＥｔＧＳ投与群、△はグルタチオン投与群
そして●は対照群をそれぞれ表わす。

【図２】図２は各観察日における平均体重を表わす。横
軸は薬物投与開始後の経過日数（日）を示し、縦軸は体
重（ｇ）を示す。

【符号の説明】

○はＤＣＥ−ＥｔＧＳ投与群、△はグルタチオン投与群
そして●は対照群をそれぞれ表わす。＊及び＊＊は対照
群との有意差を表わす。＊：ｐ＜０．０５，＊＊＜０．
０１。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式 【化１】 〔式中、Ｒは同一または異なって水素または低級アルキ
   ル基を示す。〕で表される化合物またはその薬理学的に
   許容できる塩を有効成分として含有することを特徴とす
   る白内障治療剤。