JPH11130672A

JPH11130672A - 脂質過酸化抑制剤

Info

Publication number: JPH11130672A
Application number: JP9295729A
Authority: JP
Inventors: Hidetoshi Takahashi; 英俊高橋; Kenichi Kimura; 賢一木村; Takeshi Aoki; 健青木; Makoto Yoshihama; 誠吉浜; Kazuma Shioda; 一磨塩田; Kazuko Sanai; 和子讃井; Masae Ichikawa; 雅江市川; Keisoku Negishi; 恵則根岸; Kenji Seri; 謙二世利
Original assignee: Godo Shusei KK; Snow Brand Milk Products Co Ltd
Current assignee: Godo Shusei KK; Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority date: 1997-10-28
Filing date: 1997-10-28
Publication date: 1999-05-18

Abstract

(57)【要約】【課題】脂質過酸化抑制剤の提供。【解決手段】オーロン骨格を有する化合物、詳しくは
マリチメイン及び／又はスルフレチンを有効成分とする
脂質過酸化抑制剤。【効果】脂質過酸化の抑制に優れた効果を示し、動脈
効果、虚血性疾患、糖尿病、白内障などの疾患の予防及
び／又は治療剤として、医薬あるいは食品添加剤として
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は脂質過酸化抑制剤、
詳しくは、オーロン骨格を有する化合物を有効成分とす
る脂質過酸化抑制剤に関する。本発明の脂質過酸化抑制
剤は、脂質過酸化の抑制に優れた効果を示し、動脈硬
化、虚血性疾患、糖尿病、白内障などの疾患の予防及び
／又は治療剤として、医薬あるいは食品添加剤として有
用である。

【０００２】

【従来の技術】生体や食品に存在する脂質は容易に酸化
され、脂質ペルオキシラジカル、アルコキシラジカル、
ヒドロペルオキシドなどの活性酸素種を生じることが知
られている。生体内では活性酸素種が種々の細胞機能障
害を誘起することにより、動脈硬化、虚血性疾患、糖尿
病、白内障などの疾患や老化に関わるとされている。ま
た、食品においては光や熱などによって脂質が脂質ラジ
カルを生成し、これが酸化されたペルオキシラジカルに
より連鎖的なラジカル反応が進行し、食品劣化を招く過
酸化脂質を生じるとされている。従って、生体内や食品
中において酸化反応を抑制、防御することは極めて重要
な課題である。

【０００３】このような脂質過酸化を抑制する物質とし
て、ビタミンＥなどの各種ビタミン類、植物成分由来の
各種フラボノイド類やタンニン類、食品添加物として既
に用いられている合成抗酸化剤であるＢＨＡ、ＢＨＴな
どが知られている。これら既存の抗酸化剤はその作用が
比較的緩やかであり、その効果は決して充分とは言えな
いのが現状である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは上述の状
況に鑑み、天然物に脂質過酸化抑制効果を有する物質を
求めて鋭意探索の結果、オーロン骨格を有する化合物が
脂質過酸化抑制活性を有することを見出し、本発明を完
成するに至った。即ち、本発明は、オーロン骨格を有す
る化合物を有効成分とする、脂質過酸化抑制剤を提供す
ることを課題とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明の脂質過酸化抑制
剤は、オーロン骨格を有する化合物を有効成分とするこ
とを特徴とする。この脂質過酸化抑制剤は、脂質の過酸
化によって生じる活性酸素種が関与する疾患の予防また
は治療薬として有用である。

【０００６】なお、脂質過酸化の各種疾患への関与につ
いては、「抗酸化物質−フリーラジカルと生体防御−」
（学会出版センター編）等に記載されているとおりであ
る。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明において脂質過酸化抑制剤
の有効成分として利用される化合物は下記式（１）：

【０００８】

【化１】で表される構造のオーロン骨格を有する化合物である。
すなわち、本発明の脂質過酸化抑制剤の有効成分は、上
記のオーロン骨格を有し、かつ脂質過酸化活性を有し、
薬学的に、あるいは食品添加剤として許容されるもので
あれば制限なく利用できる。更に、この化合物は、薬学
的に許容される塩の形態でも利用することがきる。薬学
的に許容される塩を得るために用いられる塩基として
は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウ
ム、アルミニウム等の無機塩基；低級アルキルアミン、
低級アルコールアミンなどの有機塩基；リジン、アルギ
ニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸；およびアンモ
ニア等を挙げることができ、公知の方法によって塩とす
ることができる。

【０００９】このオーロン骨格を有する好ましい化合物
としては、例えば、下記式（２）：

【００１０】

【化２】で表されるマリチメイン(Maritimein)またはその薬学的
に許容される塩、及び下記式（３）：

【００１１】

【化３】で表されるスルフレチン (Sulfuretin) またはその薬学
的に許容される塩を挙げることができる。マリチメイン
及びスルフレチンは公知の物質であり、一般に市販され
ており（エクストラシンセス社）、入手可能な化合物で
ある。又、植物より抽出、精製（J. Am. Chem. Soc., 7
5, 1900 (1953)）、あるいは有機合成（Ber., 92, 2847
(1959) ）により得ることもできる。

【００１２】本発明の脂質過酸化抑制剤は、ヒト及び動
物に対し、医薬として経口的及び非経口的に安全に投与
される。非経口的投与には、例えば静脈注射、筋肉内注
射、皮下注射、腹腔内注射、経皮投与、経肺投与、経鼻
投与、経腸投与、口腔内投与、経粘膜投与等が挙げら
れ、これらの投与形態に適合するように製剤化して用い
ることができる。製剤の例としては、例えば注射剤、坐
剤、エアゾール剤、経皮吸収テープ、点眼剤、点鼻剤な
どが挙げられる。又、経口投与製剤としては例えば錠剤
（糖衣錠、コーティング錠、バッカル錠を含む）、散
剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、顆粒剤（コ
ーティングした物も含む）、丸剤、トローチ剤、液剤、
又はこれらの製剤学的に許容され得る徐放化製剤等が挙
げられる。経口投与用液剤には懸濁剤、乳剤、シロップ
剤（ドライシロップを含む）、エリキシル剤などが挙げ
られる。これらの製剤は公知の製剤学的製法に準じ、製
剤として薬理学的に許容され得る担体、賦形剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤等と共に医薬組成物として投与され
る。これらの製剤に用いる担体や賦形剤としては、例え
ば乳糖、ブドウ糖、白糖、マンニトール、馬鈴薯デンプ
ン、トウモロコシデンプン、炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロース、カンゾウ
末、ゲンチアナ末など、結合剤としては例えばデンプ
ン、トラガントゴム、ゼラチン、シロップ、ポリビニル
アルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロー
ス、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースな
ど、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン
末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、炭酸
カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウ
ムなど、滑沢剤としては例えばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、水素添加植物油、マクロゴールなど、着色
剤としては医薬品に添加することが許容されているもの
を、それぞれ用いることができる。錠剤、顆粒剤は必要
に応じ白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、精製セラック、ゼラチン、グリセリン、ソルビトー
ル、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、フタル酸セルロースアセテート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタク
リレート、メタアクリル酸重合体などで被膜しても良い
し、２以上の層で被膜しても良い。さらにエチルセルロ
ースやゼラチンのような物質のカプセルでも良い。又、
注射剤を調製する場合は、主薬に必要に応じｐＨ調整
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加して、常法
により各注射剤とする。

【００１３】又、本発明薬剤を栄養組成物、あるいは食
品などに配合しても良い。食品に配合する場合は、体重
１ｋｇ当り０．１〜１００ｍｇとなるように食品中に混
合して用いることができる。

【００１４】本発明の脂質過酸化抑制剤が適用し得る脂
質過酸化による疾患としては、動脈硬化、虚血性疾患、
糖尿病、白内障などが挙げられる。本発明の脂質過酸化
抑制剤を患者に投与する場合、症状の程度、患者の年
齢、健康状態、体重などの条件によって異なり特に限定
はされないが、成人１日当たり約１０ｍｇ〜１０ｇを経
口或いは非経口的に１日１回若しくはそれ以上投与すれ
ば良い。点眼剤の場合は、成人１日数回、１回数滴、濃
度が０．０３〜５（W/V）％程度を投与すれば良い。
又、本発明の薬剤の毒性は非常に低く、例えば本薬剤
（マリチメイン又はスルフレチン）３００ｍｇ／ｋｇ体
重を４週齢（体重１００〜１２０ｇ）のＳＤ系雄ラット
に経口投与しても毒性を示さず、又、若齢成熟ウサギの
眼に１（W/V）％溶液を０．１ｍｌ投与しても眼刺激反
応性が認められない、非常に安全な薬剤である。

【００１５】

【実施例】以下の実施例によって本発明をさらに詳しく
説明するが、これらは単に例示するのみであり、本発明
はこれらによって何ら限定されるものではない。尚、実
施例中、「マリチメイン／スルフレチン」は、マリチメ
イン又はスルフレチンを意味する。

【００１６】実施例１（注射剤の製造）注射剤組成：マリチメイン／スルフレチン（Ｎａ塩）・・・１．５ｇ生理食塩水・・・１００ｍｌ（合計：１．５ｇ／１００ｍｌ）上記組成でマリチメイン／スルフレチンを生理食塩水に
溶解し、バイアルに充填し加熱殺菌を行って、静注用注
射剤とした。

【００１７】実施例２（錠剤の製造）錠剤組成：マリチメイン／スルフレチン・・・２０ｇ馬鈴薯澱粉・・・６ｇステアリン酸タルク・・・４ｇ６％ＨＰＣ乳糖・・・１７０ｇ（合計：２００ｇ）上記各成分を上記の組成で混合し、マリチメイン／スル
フレチン５０ｍｇを含む５００ｍｇの錠剤４００個を製
造した。

【００１８】実施例３（顆粒剤の製造）マリチメイン／スルフレチン・・・１０ｇ乳糖・・・１８７ｇステアリン酸マグネシウム・・・３ｇ（合計：２００ｇ）上記各成分を上記の組成で混合した後、圧縮成形し、粉
砕、整粒して２０〜５０メッシュの５％顆粒剤を製造し
た。

【００１９】実施例４（カプセル剤の製造）カプセル剤組成：マリチメイン／スルフレチン・・・５ｇ乳糖・・・４０ｇ馬鈴薯澱粉・・・５０ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース・・・３．５ｇステアリン酸マグネシウム・・・１．５ｇ（合計：１００ｇ）上記各成分を上記の組成で良く混和し１号カプセルに充
填し、３００個製造した。

【００２０】実施例５（点眼剤の製造）点眼剤組成：マリチメイン／スルフレチン・・・０．１ｇ塩化ナトリウム・・・０．９ｇ塩化ベンザルコニウム・・・微量１Ｎ水酸化ナトリウム・・・適量１Ｎ塩酸・・・適量滅菌精製水・・・１００ｍｌ上記各成分を上記の滅菌精製水に溶解し、常法により点
眼剤とした。

【００２１】試験例１ 8-13週齢のWistar系雄ラットより常法に従い調製した肝
ミクロソーム（約1.5mg/ml）、4mM ADP、12μM FeCl₃、
10mMニコチン酸アミド、0.3mM NADPH、0.5mMグルコース
−６−リン酸、1U/ml グルコース−６−リン酸デヒドロ
ゲナーゼからなる反応液に10（v/v）％となるように被
験物質溶液を添加し37℃で10分間反応させた後、１％リ
ン酸で反応を停止させた。生成した過酸化脂質はチオバ
ルビツール酸法（ＴＢＡ法）（Ohkawaら、Anal.Bioche
m.,95,351-358,1979)により定量した。結果を表１に示
す。この結果、本発明の有効成分であるスルフレチン及
びマリチメインは陽性対照であるＢＨＴ、ビタミンＥ
を上回る脂質過酸化抑制効果を有することが確認され
た。

【００２２】

【表１】（表中数字は阻害（％）を表す）

【００２３】

【発明の効果】本発明により、オーロン骨格を有する化
合物、好ましくは、マリチメイン及びスルフレチンを有
効成分とする脂質過酸化抑制剤が提供される。本発明薬
剤はその優れた活性により、動脈硬化、虚血性疾患、糖
尿病、白内障などの疾患の予防及び／又は治療剤とし
て、医薬あるいは食品添加剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 307/83 Ｃ０７Ｄ 307/83 Ｃ０７Ｈ 17/04 Ｃ０７Ｈ 17/04 (72)発明者吉浜誠栃木県宇都宮市江曽島町1400−８ (72)発明者塩田一磨栃木県下都賀郡石橋町石橋773−３ＳＫマンション３−Ｂ (72)発明者讃井和子千葉県流山市向小金２−263−４−502 (72)発明者市川雅江千葉県松戸市大谷口179 (72)発明者根岸恵則埼玉県草加市氷川町470−２−203 (72)発明者世利謙二埼玉県八潮市八潮団地５−502

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】オーロン骨格を有する化合物を有効成分
とすることを特徴とする脂質過酸化抑制剤。
【請求項２】オーロン骨格を有する化合物がマリチメ
イン又はその薬学的に許容される塩である、請求項１記
載の脂質過酸化抑制剤。
【請求項３】オーロン骨格を有する化合物がスルフレ
チン又はその薬学的に許容される塩である、請求項１記
載の脂質過酸化抑制剤。