JPH05112552A - ベンゾピラン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 （式中、Ｒ^１は水素原子、低級アルキル基またはフェニ
ル基、Ｒ^２は置換もしくは非置換ナフチル基またはベン
ゾチエニル基、Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子または水
酸基、Ｒ^４は水素原子、水酸基または低級アルコキシ基
を表す。但し、Ｒ^２が非置換ナフチル基、Ｒ^３が水素原
子及びＲ^４が水酸基であるときは、Ｒ^１は水素原子では
ないことを表す。）で示されるベンゾピラン誘導体。 【効果】 この化合物は優れた骨吸収抑制作用を示
すため、骨粗鬆症予防・治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規ベンゾピラン誘導体
及びその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】単位容積内の骨量の減少をきたす疾患を
骨減少症（ｏｓｔｅｏｐｅｎｉａ）と呼ぶが、このう
ち、骨の化学組成の変化を伴わずに骨量の減少した病態
を骨粗鬆症という。本症における骨量の減少は、骨吸収
と骨形成の不均衡により惹起され、骨が脆弱になるため
骨折しやすくなり、また骨の変形による腰痛等の疼痛を
伴うことが多い。従来、骨粗鬆症の治療剤としては、イ
プリフラボン〔ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅ；化学名：７−
イソプロポキシ−３−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン〕等のベンゾピラン誘導体等が知られてい
る〔薬理と治療、Ｖｏｌ．１４，４０９（１９８
６）〕。一方、動物の成長促進剤として７−ヒドロキシ
−３−（２−ナフチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オンが知られているが（特開昭５２−５７１８２）、
骨粗鬆症治療剤としての用途は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた骨吸
収抑制作用を有し、骨粗鬆症治療剤として有用な新規ベ
ンゾピラン誘導体を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕

【０００５】

【化５】

【０００６】（式中、Ｒ^１は水素原子、低級アルキル基
またはフェニル基、Ｒ^２は置換もしくは非置換ナフチル
基またはベンゾチエニル基、Ｒ^３は水素原子、ハロゲン
原子または水酸基、Ｒ^４は水素原子、水酸基または低級
アルコキシ基を表す。但し、Ｒ^２が非置換ナフチル基、
Ｒ^３が水素原子及びＲ^４が水酸基であるときは、Ｒ^１は
水素原子ではないことを表す。）で示されるベンゾピラ
ン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩に関する。

【０００７】本発明の目的物〔Ｉ〕の具体例としては、
Ｒ^１が水素原子、低級アルキル基またはフェニル基、Ｒ
^２がハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基及び低級ア
ルコキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていて
もよいナフチル基またはベンゾチエニル基、Ｒ^４が水素
原子、水酸基または低級アルコキシ基である化合物（但
し、Ｒ^１が水素原子、Ｒ^２が非置換ナフチル基、Ｒ^３が
水素原子及びＲ^４が水酸基である化合物を除く）があげ
られる。上記のうち、治療上好ましい化合物としては、
Ｒ^２がナフチル基、ヒドロキシ置換ナフチル基、低級ア
ルキル置換ナフチル基またはベンゾチエニル基である化
合物があげられる。

【０００８】なお、本発明の目的物〔Ｉ〕において、低
級アルキル基及び低級アルコキシ基の具体例としては、
炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜４のアルキル基及び
アルコキシ基があげられる。

【０００９】本発明によれば、目的物〔Ｉ〕は、例えば
一般式〔ＩＩ〕

【００１０】

【化６】

【００１１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるケトン化合物を Ａ）低級脂肪酸のＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミド及び三
フッ化ホウ素エーテル錯塩と反応させた後、低級アルキ
ルスルホニルハライドで処理するか、 Ｂ）低級脂肪酸のＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミド及びオ
ルトギ酸低級アルキルと塩基の存在下に反応させるか、
或いは Ｃ）一般式〔ＩＩＩ〕

【００１２】

【化７】

【００１３】（但し、Ｒ^１１は低級アルキル基またはフ
ェニル基を表す。）で示されるカルボン酸化合物の反応
性誘導体と反応させることにより製することができる。

【００１４】上記本発明の製法において、低級脂肪酸の
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミドの具体例としては、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸等炭素数１〜７の脂肪酸
のＮ，Ｎ−ジメチルアミド等があげられる。低級アルキ
ルスルホニルハライドとしては、例えばメタンスルホニ
ルクロリド、エタンスルホニルクロリド等があげられ
る。オルトギ酸低級アルキルとしては、例えばオルトギ
酸メチル、オルトギ酸エチル等があげられる。

【００１５】化合物〔ＩＩ〕と低級脂肪酸のＮ，Ｎ−ジ
低級アルキルアミド及び三フッ化ホウ素エーテル錯塩と
の反応は、室温〜加温下、例えば２０〜８０℃で実施で
き、それにつづく生成物の低級アルキルスルホニルハラ
イド処理は室温〜加熱下、例えば２０〜１２０℃で実施
できる。

【００１６】低級脂肪酸のＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミ
ド、三フッ化ホウ素エーテル錯塩及び低級アルキルスル
ホニルハライドは、化合物〔ＩＩ〕に対して当量以上使
用するのが好ましく、とりわけ、各々２０〜１００倍当
量、３〜５倍当量および３〜５倍当量とするのが好まし
い。

【００１７】上記本反応により、低級脂肪酸のＮ，Ｎ−
ジ低級アルキルアミドとして式：Ｒ^１２ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ
（但し、Ｒ^１２は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ^ａ及
びＲ^ｂは低級アルキル基を表す。）で示される化合物を
使用すれば、Ｒ^１がＲ^１２である目的物〔Ｉ〕が得られ
る。

【００１８】化合物〔ＩＩ〕と低級脂肪酸のＮ，Ｎ−ジ
低級アルキルアミド及びオルトギ酸低級アルキルエステ
ルとの塩基存在下での反応は、加熱下、例えば７０〜１
５０℃で実施することができる。塩基としては、例えば
モルホリン、ピペリジン、ピリジン等があげられる。

【００１９】低級脂肪酸のＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミ
ド及びオルトギ酸低級アルキルは、化合物〔ＩＩ〕に対
して当量以上使用するのが好ましく、とりわけ各々２０
〜１００倍当量及び１〜５倍当量とするのが好ましい。

【００２０】上記本反応により、化合物〔Ｉ〕としてＲ
^１が水素原子または低級アルキル基である目的物が得ら
れる。

【００２１】化合物〔ＩＩ〕とカルボン酸化合物〔ＩＩ
Ｉ〕の反応性誘導体との反応は、適当な溶媒中脱酸剤の
存在下加熱下、例えば５０〜１２０℃で実施することが
できる。化合物〔ＩＩＩ〕の反応性誘導体としては、例
えば対応する酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミド
等）、酸無水物等があげられる。脱酸剤としては、例え
ば炭酸アルカリ金属（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
等）、炭酸水素アルカリ金属（炭酸水素カリウム、炭酸
水素ナトリウム等）等があげられる。溶媒としては、例
えば、アセトン、２−ブタノン等があげられる。上記本
反応により、Ｒ^１がＲ^１１である目的物〔Ｉ〕が得られ
る。

【００２２】上記の如くして得られる目的物が低級アル
コキシ基または水酸基を有する化合物である場合、当該
低級アルコキシ基または水酸基は、所望により、慣用の
脱アルキル化反応またはアルキル化反応により、それぞ
れ水酸基または低級アルコキシ基に変換することができ
る。

【００２３】本発明の目的物〔Ｉ〕は、遊離の形でもま
たその薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いる
ことができる。薬理的に許容しうる塩としては、例え
ば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）等
があげられる。本発明の目的物〔Ｉ〕またはその薬理的
に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与するこ
とができ、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤の
如き医薬製剤として、適宜使用することができる。

【００２４】本発明の目的物〔Ｉ〕またはその薬理的に
許容しうる塩の投与量は、患者の年齢、体重、状態ある
いは疾患の程度により異なるが、通常１日あたりの投与
量は、経口投与の場合、１０〜１００ｍｇ／ｋｇ、非経
口投与の場合には、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇであるのが
好ましい。

【００２５】なお、本発明の化合物〔ＩＩ〕は、例えば
一般式〔ＩＶ〕

【００２６】

【化８】

【００２７】（但し、Ｚは水素原子または水酸基の保護
基、Ｒ^３１は水素原子、ハロゲン原子またはＯＺ、Ｒ
^４１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキ
シ基またはＯＺを表す。）で示されるフェノール化合物
と一般式〔Ｖ〕

【００２８】

【化９】

【００２９】（但し、Ｒ^２は前記と同一意味を有す
る。）で示されるカルボン酸化合物の反応性誘導体（例
えば、対応する酸ハライド等）とをルイス酸（例えば、
塩化アルミニウム、塩化第二スズ、塩化亜鉛等）の存在
下適当な溶媒（例えば、ニトロメタン、ニトロベンゼ
ン、ジクロロメタン、ジクロロエタン等）中で反応さ
せ、生成物が保護された水酸基を有する場合には、当該
保護基（例えば、ベンジル基の如きフェニル低級アルキ
ル基等）を除去することにより製することができる。

【００３０】

【作用】

実験例 〔骨吸収抑制作用〕 （実験方法）^４５ＣａＣｌ_２を皮下投与後２４時間経過
した妊娠ラットの胎仔（２０日齢）から得た前腕骨（骨
端部軟骨は切除）を、２％牛血清アルブミン添加ＢＧＪ
ｂ培地（シグマ社製）中で２４時間前培養（３７℃、５
％ＣＯ_２−９５％ａｉｒ）した。培地を検体化合物（３
μｇ／ｍｌ培地）またはベヒクル（ジメチルスルホキシ
ド、０．１％）を添加したもの（対照群）と交換後、更
に７２時間培養した。培養終了後、骨組織中に残存する
^４５Ｃａと７２時間の培養期間中に培地中に放出された
^４５Ｃａとを測定し、^４５Ｃａ放出率（骨吸収活性）を
算出した。検体の骨吸収抑制率は、次式により算出し
た。

【００３１】

【数１】

【００３２】（検体化合物） 化合物１：３−（２−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）−７−ヒ
ドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（本発明
の化合物） 化合物２：２−エチル−７−ヒドロキシ−３−（２−ナ
フチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（本発明
の化合物）

【００３３】（結果）本発明の化合物である上記化合物
１及び２は、いずれも５０％以上の優れた骨吸収抑制率
を示した。

【００３４】

【実施例】

実施例１ （１）６−メチル−２−ナフタレン酢酸１８．０ｇ、四
塩化炭素４００ｍｌ及びチオニルクロリド５０ｍｌの混
合物を３時間加熱後、反応液から溶媒及び過剰のチオニ
ルクロリドを留去する。残査（６−メチル−２−ナフタ
レン酢酸クロリド）をニトロメタン２００ｍｌに溶解
し、レゾルシノール１１．９ｇを加えた後、氷冷する。
塩化アルミニウム２４．０ｇを４回に分けて１５分間隔
で加えた後、室温で１４時間かく拌する。反応液を氷と
希塩酸の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査
にクロロホルムを加えて析出晶をろ取し、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン混液より再結晶することにより、１−
（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（６−メチル
−２−ナフチル）エタノン１８．１７ｇを得る。 ｍ．ｐ．１８３〜１８５℃

【００３５】（２）本品２５．１４ｇのジメチルホルム
アミド２５０ｍｌ溶液に室温で三フッ化ホウ素のエーテ
ル和物４８．８２ｇを加え、１５分間かく拌する。次い
で、反応液にメタンスルホニルクロリド２９．５５ｇを
加え、１００℃で２時間かく拌する。反応液を氷水に注
ぎ析出晶をろ取する。該結晶を酢酸エチル−テトラヒド
ロフラン混液（２：１）に溶解し、洗浄、乾燥した後、
溶媒を留去する。残査をエタノール−ジエチルエーテル
混液から再結晶することにより、７−ヒドロキシ−３−
（６−メチル−２−ナフチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン１６．３５ｇを得る。 ｍ．ｐ．２８４〜２８６℃

【００３６】実施例２〜１５ （１）対応原料化合物を実施例１−（１）と同様に処理
して、下記第１表記載の化合物を得る。

【００３７】

【表１】

【００３８】

【表２】

【００３９】（２）上記（１）で得られた化合物を、実
施例１−（２）と同様に処理して下記第２表記載の化合
物を得る。

【００４０】

【表３】

【００４１】

【表４】

【００４２】実施例１６ （１）１，３−ジメトキシベンゼン４．９８ｇ及び塩化
第二スズ４．９２ｍｌのジクロロメタン溶液を氷冷し、
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−酢酸とチオニルクロリド
より調製した対応酸クロリド６．３ｇのジクロロメタン
５０ｍｌ溶液を滴下する。０℃で３０分間かく拌後、反
応液を氷水１００ｍｌ及び濃塩酸２０ｍｌの混合液に注
ぐ。有機層を洗浄、乾燥し、溶媒を留去した後、残査に
イソプロピルアルコールを加えて析出晶をろ取する。酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶することにより、２
−（６−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）−１−（２，４−ジメ
トキシフェニル）エタノン７．２３ｇを得る。 ｍ．ｐ．１２２−１２４℃

【００４３】（２）本品７．１３ｇに酢酸６０ｍｌ及び
４７％臭化水素酸３０ｍｌを加え、２２時間還流する。
反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝３：１）で精製し、得られた結晶をイソプ
ロパノール−トリクロロメタンより再結晶することによ
り２−（６−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）−１−（２，４−
ジヒドロキシフェニル）エタノン３．９１ｇを得る。な
お、本品の物理恒数は実施例６−（１）の生成物のそれ
と一致した。 ｍ．ｐ．１８８−１９０℃

【００４４】（３）本品を実施例１−（２）と同様に処
理して７−ヒドロキシ−３−（６−ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを得る。な
お、本品の物理恒数は実施例６−（２）の目的物のそれ
と一致した。

【００４５】実施例１７ （１）対応化合物を実施例１６−（１）と同様に処理し
て２−（２−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）−１−（２，４−
ジメトキシフェニル）エタノンを得る。ｍ．ｐ．８４．
５−８６℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液より再結
晶）

【００４６】（２）本品０．５１ｇ、４７％臭化水素酸
１０ｍｌ及び酢酸２０ｍｌの混合物を４５分間加熱す
る。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残
査を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液より再結晶すること
により、２−（２−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）−１−（２
−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタノン０．３
７ｇを得る。 ｍ．ｐ．１５０．５−１５３．５℃

【００４７】（３）本品０．４７ｇ、三フッ化ホウ素エ
ーテル錯塩０．９０ｇ及びジメチルホルムアミドの混合
物を室温で１０分間撹拌し、次いで反応液にメタンスル
ホニルクロリド０．５５ｇを加えて１００℃で１時間か
く拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル−テトラヒ
ドロフランで抽出する。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を
留去する。残査をテトラヒドロフラン−ジイソプロピル
エーテル混液より再結晶することにより、３−（２−ベ
ンゾ〔ｂ〕チエニル）−７−メトキシ−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン０．４０ｇを得る。 ｍ．ｐ．２２９−２３１℃

【００４８】実施例１８ （１）対応化合物を実施例１７−（２）と同様に処理し
て２−（６−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）−１−（２−ヒド
ロキシ−４−メトキシフェニル）エタノンを得る。 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ^＋） １Ｒν^{Ｎｕｊｏｌ} _Ｍａｘ （ｃｍ^−１）：１６３０

【００４９】（２）本品を実施例１７−（３）と同様に
処理して３−（６−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）−７−メト
キシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを得る。 ｍ．ｐ．１５１−１５２．５℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン混液より再結晶）

【００５０】実施例１９ （１）対応化合物を実施例１７−（１）と同様に処理し
て２−（６−メチル−２−ナフチル）−１−（２，４−
ジメトキシフェニル）エタノンを得る。 ｍ．ｐ．９９．５−１０１．５℃（酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン混液より再結晶）

【００５１】（２）本品を実施例１７−（２）と同様に
処理して２−（６−メチル−２−ナフチル）−１−（２
−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタノンを得
る。 ｍ．ｐ．１２９−１３１℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
混液より再結晶）

【００５２】（３）本品を実施例１７−（３）と同様に
処理して３−（６−メチル−２−ナフチル）−７−メト
キシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを得る。 ｍ．ｐ．１５６−１５７℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
混液より再結晶）

【００５３】実施例２０ （１）対応化合物を実施例１６−（１）と同様に処理し
て２−（２−ナフチル）−１−（２，５−ジメトキシフ
ェニル）エタノンを得る。 ｍ．ｐ．１０３−１０５℃（ジイソプロピルエーテル−
ｎ−ヘキサン混液より再結晶）

【００５４】（２）本品を実施例１６−（２）と同様に
処理して２−（２−ナフチル）−１−（２，５−ジヒド
ロキシフェニル）エタノンを得る。 ｍ．ｐ．１６１−１６３℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
混液より再結晶）

【００５５】（３）本品を実施例１−（２）と同様に処
理して６−ヒドロキシ−３−（２−ナフチル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オンを得る。 ｍ．ｐ．２７２−２７５℃（テトラヒドロフラン−ｎ−
ヘキサン混液より再結晶）

【００５６】実施例２１ １−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（２−ナ
フチル）エタノン１．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド２０ｍｌ溶液に三フッ化ホウ素のエーテル錯塩２．
０４ｇを加え、室温で１０分間かく拌する。次いで、反
応液にメタンスルホニルクロリド１．２４ｇを加え、１
００℃で３時間かく拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
する。残査にジイソプロピルエーテルを加えて析出晶を
ろ取し、酢酸エチルから再結晶することにより、７−ヒ
ドロキシ−２−メチル−３−（２−ナフチル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン０．３７ｇを得る。 ｍ．ｐ．２６４−２６６℃

【００５７】実施例２２ １−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（２−ナ
フチル）エタノン１．３９ｇ、プロピオニルクロリド
１．１ｍｌ、炭酸カリウム２．８ｇ及びアセトン２０ｍ
ｌの混合物を１８時間還流する。溶媒を留去し、テトラ
ヒドロフラン−メタノール−水（２：２：１）混液８０
ｍｌを加え、室温で４時間かく拌する。反応液を１０％
塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層
を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査を酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン混液より再結晶することにより、
７−ヒドロキシ−２−エチル−３−（２−ナフチル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン０．８９ｇを得る。 ｍ．ｐ．２２９−２３１℃

【００５８】実施例２３ プロピオニルクロリドに代えてブチリルクロリドを用い
る以外は実施例２２と同様に処理して、７−ヒドロキシ
−２−ｎ−プロピル−３−（２−ナフチル）−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オンを得る。 ｍ．ｐ．２２６−２２８℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
混液より再結晶）

【００５９】実施例２４ プロピオニルクロリドに代えてベンゾイルクロリドを用
いる以外は実施例２２と同様に処理して、７−ヒドロキ
シ−２−フェニル−３−（２−ナフチル）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オンを得る。 ｍ．ｐ．２７３−２７５℃（エタノールより再結晶）

【００６０】実施例２５ １−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−
（６−メチル−２−ナフチル）エタノン２００ｍｇ、オ
ルトギ酸エチル１５０ｍｇ、モルホリン３５ｍｇ及びジ
メチルホルムアミド３ｍｌの混合物を１３０℃で３．５
時間かく拌する。反応液を氷と１０％塩酸の混合物に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を分取し、洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査を酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンより再結晶することにより、７−メトキシ−３
−（６−メチル−２−ナフチル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン１６５ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．１５６．５−１５７．５℃

【００６１】実施例２６ ３−（２−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）−７−メトキシ−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン０．９５ｇ、４７％臭
化水素酸１０ｍｌ、酢酸２０ｍｌ及び２５％臭化水素酢
酸溶液１０ｍｌの混合物を一晩還流する。反応液を氷水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を分取
し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をイソプロパ
ノール−ジイソプロピルエーテルより再結晶することに
より、３−（２−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）−７−ヒドロ
キシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン０．６６ｇを
得る。 ｍ．ｐ．２８４．５−２８５．５℃（分解）

【００６２】実施例２７ 対応原料化合物を実施例２６と同様に処理して、７−ヒ
ドロキシ−３−（６−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オンを得る。本品の融点は実施
例６の目的物のそれと一致した。

【００６３】実施例２８ 対応原料化合物を実施例２６と同様に処理して、７−ヒ
ドロキシ−３−（６−メチル−２−ナフチル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オンを得る。本品の融点は実施
例１の目的物のそれと一致した。

【００６４】実施例２９ ７−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−２−ナフチル）
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン０．４０ｇ、酢酸
１０ｍｌ及び４７％臭化水素酸１０ｍｌの混合物を１．
５時間還流する。反応液を氷水に注ぎ、析出物をろ取
し、水洗する。得られた析出物をテトラヒドロフランに
溶解し、乾燥、活性炭処理後、溶媒を留去する。残査を
イソプロパノールより再結晶することにより、７−ヒド
ロキシ−３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン０．２５ｇを得る。 ｍ．ｐ．３０１−３０５℃（分解）

【００６５】実施例３０ ７−ヒドロキシ−３−（６−メチル−２−ナフチル）−
４Ｈ−１−ベンゾフラン−４−オン０．６０ｇ、ヨウ化
メチル０．４ｍｌ、炭酸カリウム０．９０ｇ及びアセト
ンの混合物を３時間還流する。反応混合物を氷水に注い
で酢酸エチルで抽出し、抽出液を洗浄、乾燥する。溶媒
を留去し、残査を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶する
ことにより、７−メトキシ−３−（６−メチル−２−ナ
フチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン０．５０
ｇを得る。 ｍ．ｐ．１５７−１５７．５℃

【００６６】実施例３１ （１）１，３−ビス（ベンジルオキシ）ベンゼン６．７
０ｇ、塩化第２スズ７．２ｇのジクロルメタン溶液１０
０ｍｌを氷冷する。これに１−メトキシ−２−ナフタレ
ン酢酸５．００ｇ及びチオニルクロリド４０ｍｌを加
熱、濃縮して調製した酸クロリドのジクロルメタン溶液
４０ｍｌを滴下する。該混合物を同温度で１．５時間攪
拌後、氷と１０％塩酸の混合物に注ぎ、クロロホルムで
抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢
酸エチル＝１５：１）にて精製することにより１−（４
−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシフェニル）−２−
（１−メトキシ−２−ナフチル）エタノン３．８０ｇ
（油状物）を得る。 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ^＋） ＩＲν^ｎｅａｔ _ｍａｘｃｍ^−１：１６３０

【００６７】（２）本品３．０ｇの酢酸４０ｍｌ溶液に
２５％臭化水素酸−酢酸２０ｍｌを加え、室温で３時間
攪拌する。反応液を氷水に注いで酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル溶液を洗浄、乾燥する。溶媒を留去し、残査
をイソプロピルエーテルから再結晶することにより、１
−（２、４−ジヒドロキシフェニル）−２−（１−メト
キシ−２−ナフチル）エタノン１．５０ｇを結晶として
得る。 ｍ．ｐ．１３４−１３６℃

【００６８】（３）本品１．２ｇのジメチルホルムアミ
ド溶液２０ｍｌにトリフッ化ホウ素エーテル錯塩２．２
ｇを加え、室温で１０分間攪拌する。次いで該混合物に
メタンスルホニルクロリド１．３４ｇを加え、１００℃
で２時間加熱する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル−
テトラヒドロフラン混液で抽出する。抽出液を洗浄、乾
燥し、溶媒を留去する。残査をテトラヒドロフラン−ヘ
キサン混液より再結晶することにより７−ヒドロキシ−
３−（１−メトキシ−２−ナフチル）−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン０．４６ｇを得る。 ｍ．ｐ．３０１−３０２℃（分解）

【００６９】参考例１ （１）３−メトキシ−２−ナフタレンカルバルデド２．
６３ｇ、トリトンＢ（ＴｒｉｔｏｎＢ；ローム・アンド
・ハース社製の商品名）１．０ｍｌ（４０％メタノール
溶液）、メチル（メチルスルフィニル）メチルスルフィ
ド２．１ｇ及びテトラヒドロフラン１０ｍｌの混合物を
４時間還流する。酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル
層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査に２０％塩酸
−メタノール混液を加え、室温で１時間攪拌後、溶媒を
留去しすることにより３−メトキシ−２−ナフタレン酢
酸エチルエステル２．４０ｇ（油状物）を得る。

【００７０】（２）本品をメタノール３０ｍｌに溶か
し、１０％水酸化ナトリウム溶液８ｍｌを加え、室温で
１時間攪拌する。反応液に水を加えて酢酸エチルで洗浄
後、水層を１０％塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒留去し、残査をエーテ
ルで洗浄することにより３−メトキシ−２−ナフタレン
酢酸の結晶１．８３ｇを得る。 ｍ．ｐ．１８６−１８８℃

【００７１】参考例２ （１）２−クロロメチル−１−メトキシナフタレン４．
８０ｇ、シアン化ナトリウム４．５５ｇ、アドゲン４６
４（Ａｄｏｇｅｎ４６４；アシュランドケミカル社製の
商品名）１．０ｇ、トルエン２０ｍｌ及び水２０ｍｌの
混合物を室温で１晩攪拌する。トルエン層を洗浄、乾燥
後溶媒を留去し、残査をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）に付すこと
により、１−メトキシ−２−ナフタレンアセトニトリル
４．３０ｇを得る。 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：１９７（Ｍ^＋） ＩＲν^{Ｎｕｊｏｌ} _ｍａｘｃｍ^−１：２２２５

【００７２】（２）本品４．１０ｇ、３７％塩酸−エタ
ノール３０ｍｌ及び水０．５ｍｌの混合物を１時間還流
した後、溶媒を留去する。残査にメタノール３０ｍｌ及
び２０％水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌを加え、室温で
３０分間攪拌する。反応液に水を加え、エタノールで洗
浄後、水層を１０％塩酸で酸性とし酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査を酢酸
エチル−ヘキサン混液から再結晶することにより１−メ
トキシ−２−ナフタレン酢酸３．４２ｇを得る。 ｍ．ｐ．１７９−１８０℃

【００７３】参考例３ （１）６０％水素化ナトリウム３．２０ｇのテトラヒド
ロフラン懸濁液に氷冷下トリエチルホスホノアセテート
２０ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下し、
１５分間攪拌する。次いで３，４−ジヒドロ−６−メチ
ル−２（１Ｈ）−ナフタレノン１３．０ｇのテトラヒド
ロフラン溶液１００ｍｌを氷冷下に加え、同温度で３０
分間攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液及び
酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒
を留去する。得られる残査（油状物）１４．８ｇのうち
の７．５ｇ及び硫黄１．０４ｇの混合物を減圧下（１２
０ｍｍＨｇ）、２３０℃で４５分間加熱する。反応混合
物を冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製す
ることにより、６−メチル−２−ナフタレン酢酸エチル
エステルの結晶５．６ｇを得る。 ｍ．ｐ．６４−６７℃

【００７４】（２）本品５．６ｇをエタノール−テトラ
ヒドロフラン（４０ｍｌ：４０ｍｌ）混液に溶解し、該
溶液に氷冷下１０％水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌを加
え、室温で１時間攪拌する。反応液を濃縮した後水を加
え、酢酸エチルで洗浄する。水層を１０％塩酸で酸性と
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶
媒を留去し、得られる結晶をヘキサンで洗浄することに
より、６−メチル−２−ナフタレン酢酸４．５０ｇを得
る。 ｍ．ｐ．１６８−１７０℃

【００７５】

【発明の効果】本発明の目的物〔Ｉ〕は、優れた骨吸収
抑制・骨形成促進作用を有する化合物であり、退行期骨
粗鬆症（老人性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症）をはじめと
する骨粗鬆症の治療・予防剤として有用である。

【００７６】加えて、本発明の目的物〔Ｉ〕は、毒性が
低く、高い安全性を示すという特性をも具備する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 311:00 333:00） (72)発明者 高木 聡希 埼玉県大宮市北袋町２丁目385番地 田辺 製薬大宮寮 (72)発明者 鳥海 ▲わたる▼ 埼玉県久喜市大字古久喜86番地の８

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ^１は水素原子、低級アルキル基またはフェニ
   ル基、Ｒ^２は置換もしくは非置換ナフチル基またはベン
   ゾチエニル基、Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子または水
   酸基、Ｒ^４は水素原子、水酸基または低級アルコキシ基
   を表す。但し、Ｒ^２が非置換ナフチル基、Ｒ^３が水素原
   子及びＲ^４が水酸基であるときは、Ｒ^１は水素原子では
   ないことを表す。）で示されるベンゾピラン誘導体また
   はその薬理的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ^２がハロゲン原子、水酸基、低級ア
   ルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個の
   基で置換されていてもよいナフチル基またはベンゾチエ
   ニル基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^２がナフチル基、ヒドロキシ置換ナ
   フチル基、低級アルキル置換ナフチル基またはベンゾチ
   エニル基である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （式中、Ｒ^２は置換もしくは非置換ナフチル基またはベ
   ンゾチエニル基、Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子または
   水酸基、Ｒ^４は水素原子、水酸基または低級アルコキシ
   基を表す。）で示される化合物を Ａ）低級脂肪酸のＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミド及び三
   フッ化ホウ素エーテル錯塩と反応させた後、低級アルキ
   ルスルホニルハライドで処理するか、 Ｂ）低級脂肪酸のＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミド及びオ
   ルトギ酸低級アルキルと塩基の存在下に反応させるか、
   或いは Ｃ）一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 （式中、Ｒ^１１は低級アルキル基またはフェニル基を表
   す。）で示されるカルボン酸化合物の反応性誘導体とを
   反応させ、所望により、生成物の低級アルコキシ基また
   は水酸基をそれぞれ水酸基または低級アルコキシ基に変
   換し、及び／又は上記で得られる生成物を薬理的に許容
   しうる塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化４】 （但し、Ｒ^１は水素原子、低級アルキル基またはフェニ
   ル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。但
   し、Ｒ^２が非置換ナフチル基、Ｒ^３が水素原子及びＲ^４
   が水酸基であるときは、Ｒ^１は水素原子ではないことを
   表す。）で示されるベンゾピラン誘導体またはその薬理
   的に許容しうる塩の製法。
5. 【請求項５】 低級脂肪酸のＮ，Ｎ−ジ低級アルキル
   アミドがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−
   ジメチルアセトアミドである請求項４記載の製法。
6. 【請求項６】 低級アルキルスルホニルハライドがメ
   タンスルホニルクロリドである請求項４記載の製法。