JPH05117163A - 前胸腺細胞の成熟のための医薬製剤 - Google Patents

前胸腺細胞の成熟のための医薬製剤

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JPH05117163A
JPH05117163A JP3006524A JP652491A JPH05117163A JP H05117163 A JPH05117163 A JP H05117163A JP 3006524 A JP3006524 A JP 3006524A JP 652491 A JP652491 A JP 652491A JP H05117163 A JPH05117163 A JP H05117163A
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Patrice Debre
ドウブレ パトリス
Mohammad D Mossalayi
ドジヤバド モサライ モハマド
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Ciba Geigy AG
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Abstract

(57)【要約】 【発明の構成】25Ｋ IgE−bf又はその薬学的に活性な変
形体、断片もしくは誘導体とインターロイキン−１又は
その薬学的に活性な変形体、断片もしくは誘導体とを含
んで成る、前胸腺細胞の成熟を刺激するための医薬製剤
が提供される。 【効果】25Ｋ IgE−bf又はインターロイキン−１の単独
では前胸腺細胞の成熟を刺激することができないが、こ
の両者を組合わせることにより前胸腺細胞の成熟を刺激
することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、25Ｋ IgE−結合因子
（25Ｋ IgE−bf）及びインターフェロン−１（IL-1）を
含んで成る医薬製剤、並びに前胸腺細胞（prothymocyt
e）の成熟の刺激のため、例えばＴ細胞免疫不全及び前
胸細胞白血病の治療のための前記医薬製剤の使用に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】Ｔ−細胞の発達の間にリンパ系幹細胞が
胸腺原基（thymic rudiment)に移行し、ここでこの細胞
は増殖し、その抗原受容体遺伝子を組換え、そのＭＨＣ
−特異性レパートリーについて選択され、そして機能的
成熟Ｔ細胞に分化する（参考文献１〜６）。細胞表面マ
ーカー表現型CD７+ CD２- CD３- を有する前胸腺細胞は
Ｔ細胞系統において最も早い同定可能な段階を示す（参
考文献７〜10）。
【０００３】最近の生体外での知見（参考文献８〜11）
は、適切なコンディショニング（conditioning）の後に
前記の前胸腺細胞が成熟Ｔ細胞表面マーカーを獲得する
能力について指摘している。この過程についての細胞性
相互作用及び因子介在相互作用はあまり理解されていな
い。IL-1（参考文献12）及びIL-2（参考文献11）のごと
きサイトカインの役割が示唆されている。
【０００４】IL-1がコロニー刺激因子、例えばGM-CSF,
G-CSF, CSF-1, IL-3、エリスロポイエチン、又はエリス
ロイド増強活性と組合わされた場合にそれが多能性造血
細胞の発達を誘導する能力がＰＣＴ出願W088/00969に開
示されている。
【０００５】Ｂ細胞はＴ細胞分化に介在することができ
る種々のリンホカインを生産することが示唆されている
（参考文献15，16）。その解剖学的由来に拘わらず前胸
腺細胞からの成熟Ｔ細胞クローンの生体外生成を促進す
る、ＰＨＡ誘導「Ｂ＋null」細胞（付着性及び成熟Ｔ細
胞から消耗された末梢血リンパ球）に由来する上清の能
力が報告されている（参考文献８，13，14）。この前胸
腺細胞分化活性（PTDA）はＢ細胞に由来する（参考文献
14）。
【０００６】これに関してIL-1のみでは効果を有しな
い。しかしながら、「Ｂ＋null」細胞由来のPTDAを有す
る上清は常に低いIL-1レベルを含有しており、他方これ
らの上清中にIL-2，IL-3，IL-4，IL-6，GM-CSF，TNF 及
びIFN-γのいずれも検出されていない（参考番号８，1
4）。
【０００７】「Ｂ＋null」細胞由来の上清の生物学的活
性は、例えば、成熟Ｔ細胞消耗骨髄、胸腺及びＰＢＬか
らＴコロニーを生成することができる細胞の形成を促進
する能力、CD４+ 細胞により誘導される応答を増強する
能力、デックスター（Dexter）培養においてCFU-GM, CF
U-GEMM、及びBFU-E の数を増加させる能力、不応性貧血
を有する患者からの骨髄細胞の培養物中での骨髄性コロ
ニーの形成を増加する能力、及び前胸腺性を有する急性
リンパ芽球性白血病由来の細胞上に成熟Ｔ細胞マーカー
を誘導する能力である。
【０００８】腫瘍細胞がCD７+ CD４- CD８- 表現型を有
する、前胸腺細胞性を有するリンパ芽球性白血病の例は
Kurtzbergら（参考文献10）に記載されている。前胸腺
性を有する白血病細胞由来の成熟Ｔ細胞は腫瘍原性を失
っているであろうから、PTDAを有する化合物はこの様な
白血病の治療のために有用であろう。
【０００９】Ｔ細胞免疫不全は成熟Ｔ細胞を生産する生
物体の無能力により又は成熟Ｔ細胞の喪失により惹起さ
れ得る。Ｔ細胞免疫不全は例えば胸腺機能障害を有する
患者において、免疫抑制療法の後に、老人において、及
びAIDS患者において生ずる。PTDAを有する化合物はこの
様なＴ細胞免疫不全の治療において有用であろう。
【００１０】
【発明の対象】本発明の目的は、PTDAを発揮する組成物
を提供する。驚くべきことに、可溶性CD23(sCD23) とも
称される25Ｋ IgE−結合因子（25Ｋ IgE−bf）、及びイ
ンターロイキン−１（IL-1）を含んで成る製剤がPTDAを
有する。本発明の他の目的は前胸腺細胞の成熟の刺激の
ため前記製剤の使用に関する。
【００１１】
【具体的な説明】本発明は、配列表の配列番号１のアミ
ノ酸配列を有する25Ｋ IgE−bf又はその薬学的に活性な
変形体、断片もしくは誘導体及びIL-1又はその薬学的に
活性な変形体、断片もしくは誘導体の有効量を、一緒に
使用するための混合物として又は逐次使用のための個別
の形で、含んで成る医薬製剤に関する。この医薬製剤
を、以後、本発明の医薬製剤と称する。
【００１２】前記25Ｋ IgE−bf又はその薬学的に活性な
変形体、断片もしくは誘導体、及びIL-1又はその薬学的
に活性な変形体、断片もしくは誘導体は既知であり、又
は既知の方法により製造することができる。25Ｋ IgE−
bf並びにその変形体、断片及び誘導体、並びにそれらの
製造方法は例えばEP-A-0254249及びEP-A-0205405に記載
されている。IL-1及びその製造方法は、例えば、EP-A-0
161901及びEP-A-0165654に記載されている。
【００１３】25Ｋ IgE−bfの変形体は、配列番号１のア
ミノ酸配列と比較して異るアミノ酸配列を有する蛋白質
である。変形体は天然変形体、例えばヒト対立遺伝子変
形体、又はヒト以外の哺乳類動物種、例えばマウスもし
くはモンキーから単離された変形体が包含される。変形
体はさらに人工的に作られた変形体を包含する。
【００１４】25Ｋ IgE−bf又はその変形体は好ましくは
組換ＤＮＡ技法により製造され、例えばそれは異種性宿
主細胞での発現により製造される。Ｎ−末端又はＣ−末
端に１又は複数のアミノ酸を付加することができる。Ｎ
−末端には、特に発現生成物が大腸菌（Escherichia co
li）から得られる場合、メチオニン、Ｎ−ホルミルメチ
オニン又はＮ−アセチル−メチオニンを付加することが
できる。
【００１５】本発明の IgE−bfの人工的に作られた変形
体又は天然変形体には、本発明の25Ｋ IgE−bfの１個又
は複数個例えば10個までのアミノ酸が１又は複数の他の
アミノ酸と交換されている蛋白質、及び１個又は複数個
のアミノ酸が交換されている天然変形体が包含される。
【００１６】本発明の25Ｋ IgE−bfの断片の範囲には該
25Ｋ IgE−bfの変形体の断片も含まれる。25Ｋ IgE−bf
の又はその変形体の断片は、本発明の配列又はその変形
体の配列中の10以上 173個までの連続するアミノ酸を有
するアミノ酸鎖である。異る又は同一の断片をペプチド
結合により共有結合させることができる。
【００１７】25Ｋ IgE−bfの断片は特に、配列番号１の
アミノ酸配列のアミノ酸２，３，４，５，６，７，８，
９，10，11，12又は13のいずれかから始りそしてアミノ
酸135 〜 174のいずれかで終るポリペプチドから成る群
から選択されるものである。好ましい断片は、アミノ酸
３〜 174から成ることを特徴とする。この断片は、本発
明の25Ｋ IgE−bfに加えてRPMI8866細胞の上清に見出す
ことができ、そしてそれ故に天然断片を代表する。
【００１８】25Ｋ IgE−bfの又はその変形体の誘導体
は、官能基、例えばアミノ基、ヒドロキシル基、メルカ
ブト基、又はカルボキシル基が誘導体化、例えば、それ
ぞれグリコシル化、アシル化、アシル化又はエステル化
されているものである。グリコシル化された誘導体にお
いてはオリゴサッカライドが通常はアスパラギン、セリ
ン、スレオニン及び／又はリジンに連結されている。ア
シル化誘導体は特に、天然有機酸又は無機酸、例えば酢
酸、リン酸又は硫酸によりアシル化されている。通常、
特にチロシン又はセリンのＮ−末端アミノ基又はヒドロ
キシル基がアシル化される。エステルは天然アルコー
ル、例えばエタノール又はメタノールのそれである。
【００１９】更なる誘導体は塩、特に医薬として許容さ
れる塩、例えば金属塩、例えばアルカリ金属塩又はアル
カリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩又は亜鉛塩、あるいはアン
モニア又は適当な有機アミン、例えば低級アルキルアミ
ン、例えばトリエチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキ
ルアミン、例えば２−ヒドロキシエチルアミンと共に形
成されるアンモニウム塩、等である。
【００２０】本発明の誘導体なる語はまた、本発明の25
Ｋ IgE−bfの変形体又は断片の誘導体をも包含する。25
Ｋ IgE−bfの薬学的に活性な変形体、断片又は誘導体
は、IL-1又はその薬学的に活性な変形体、断片又は誘導
体との組合わせにおいて、前胸腺細胞の成熟速度に対し
て測定可能な刺激効果を有する。
【００２１】配列番号１のアミノ酸配列を有するヒト25
Ｋ IgE−bfを含んで成る医薬製剤が最も好ましい。
【００２２】IL-1なる語は、天然にIL-1を生産する哺乳
類細胞の上清から、例えば単球から、場合によってはこ
れらの細胞でのIL-1生産を刺激した後に、精製されるIL
-1を含む。IL-1は異る種、例えばヒト、モンキー又はマ
ウスに由来することができ、好ましくはヒトに由来す
る。IL-1はまた組換IL-1、例えば、大腸菌又は哺乳類細
胞において生産される組換IL-1α又は組換IL-1βをも包
含する。
【００２３】IL-1の誘導体の意味は前記の25Ｋ IgE−bf
の誘導体の意味に従う。IL-1の変形体又は断片の誘導体
も本発明の範囲に含まれる。IL-1の薬学的に活性な変形
体、断片又は誘導体は、25Ｋ IgE−bf又はその薬学的に
活性な変形体、断片又は誘導体との組合せにおいて、前
胸腺細胞の成熟速度に対して測定可能な刺激効果を有す
る。
【００２４】本発明の医薬製剤は前胸腺細胞の成熟速度
に対して刺激効果を有する。このものは、25Ｋ IgE−bf
又はその薬学的に活性な変形体、断片もしくは誘導体、
及びIL-1又はその薬学的に活性な変形体、断片もしくは
誘導体を、前胸腺細胞の成熟を刺激するために適当な有
効量で含んで成る。
【００２５】本発明の医薬製剤の活性成分の有効量は、
約50ユニットのIL-1又はこれと同等量のその薬学的に活
性な変形体、断片もしくは誘導体と、約0.25up〜 125n
g、好ましくは25up〜 100ng、の25Ｋ IgE−bf又はこれ
と同等量の薬学的に活性な変形体、断片もしくは誘導体
の比率である。活性成分は混合されていてもよく、又は
個別の形態でもよい。
【００２６】本発明はまた、生体外（in vitro）、例え
ば細胞培養物での、又は生体内（invivo)、例えば生物
体での、前胸腺細胞の成熟の刺激のための本発明の医薬
製剤の使用に関する。前胸腺細胞は、適切な分化因子に
よる刺激の後に成熟Ｔリンパ球に成熟することができる
造血幹細胞である。前胸腺細胞は例えば哺乳類の、例え
ばマウス、モンキー又は好ましくはヒトの前胸腺細胞で
あることができる。
【００２７】前胸腺細胞は、例えば、CD７細胞表面マー
カーの存在により、そして例えばCD２，CD３，CD４及び
CD８細胞表面マーカーの不存在により特徴付けられる。
従って、本発明の前胸腺細胞は特にCD７+ CD２- CD３-
CD４- CD８- 細胞である。
【００２８】前胸腺細胞の成熟は、前胸腺細胞上では検
出されなかった幾つかの細胞表面マーカーの存在により
特徴付けられるＴ細胞を導く。この様なマーカーは例え
ばCD２，CD３，CD４，CD８及びＴＣＲである。従って、
前胸腺細胞の成熟はCD７+ CD２+ CD３+ TCR + CD４+ 及
び／又はCD８+ 細胞の形成を導く。
【００２９】細胞表面マーカーの決定方法は当業界にお
いてよく知られており、例えば間接免疫蛍光法である。
前胸腺細胞はまた、急性リンパ芽球白血病を有する患者
に由来する前胸腺細胞に特異的な細胞表面マーカーを有
する細胞である。
【００３０】前胸腺細胞、及びＴ細胞への前胸腺細胞の
成熟は機能的レベルでモニターすることができる。前胸
腺細胞ではなくＴ細胞の増殖は抗−CD２又は抗−CD３抗
体とIL-2との組合わせにより刺激することができる。細
胞の増殖は常法に従って決定することができる。
【００３１】本発明の好ましい態様は、生体外（in vit
ro）、例えば細胞培養物において、又は全体内（in viv
o)、すなわち生物体において、CD７+ CD２- CD３- CD４
- CD８- 細胞をCD２+ CD３+ TCR + CD４+ 及び／又はCD
８+ 細胞に成熟させるための刺激のための、本発明の医
薬製剤の使用である。
【００３２】前胸腺細胞の成熟の刺激は、例えば、最終
濃度約0.25ng／ml〜約 125ng／ml、好ましくは約25ng／
ml〜約100ng ／mlの25Ｋ IgE−bf又はこれと同等量のそ
の薬学的に活性な変形体、断片もしくは誘導体、及び最
終濃度約50Ｕ／mlのIL-1又はその薬学的に活性な変形
体、断片もしくは誘導体となるように、本発明の医薬製
剤を前胸腺細胞含有細胞培養物に添加することによって
達成される。
【００３３】前胸腺細胞を含む細胞培養物は、該細胞を
含む組織から、例えば骨髄、リンパ腺、胚組織、血液、
胸腺又は扁桃から得られる。該組織は生検により得るこ
とができ、そして前記細胞培養物は組織のホモジネーシ
ョン、例えば密度勾配中での遠心分離によるリンパ系細
胞の単離、及び適当な培地中でのリンパ系細胞の培養に
より得ることができる。リンパ系細胞の単離及び培養方
法は当業界において知られている。
【００３４】前胸腺細胞はまた、前記リンパ系細胞か
ら、常法に従って、例えばセルソーター上で又は付着細
胞集団が付着しているプラスチック表面上で分別するこ
とにより精製することができる。次に付着細胞集団を、
付着細胞集団中の前胸腺細胞には向けられていないが他
の細胞の細胞表面マーカーに対して向けられている抗体
の特異的細胞毒性組合せにより処理し、そして補体によ
り処理することができる。
【００３５】前胸腺細胞の成熟の刺激は細胞培養物又は
生物体でのＴ細胞プールの拡大及び／又は前胸腺細胞プ
ールの縮小を導くことができる。生物体から単離された
前胸腺細胞の生体外刺激の後、細胞を同じ種又は密接に
関連する種の生物体に、あるいは前胸腺細胞が単離され
た固体に再注入又は再移植することができる。
【００３６】従って、本発明はまた、生体外もしくは生
体内での前胸腺細胞の成熟の刺激のため、例えば、生体
外例えば細胞培養物での又は生体内すなわち生物体での
Ｔ細胞プールの拡大のため、例えばＴ細胞免疫不全の治
療又は予防のために、本発明の医薬製剤の作用に関す
る。Ｔ細胞免疫不全の範囲には、先天性及び後天性Ｔ細
胞免疫不全、例えばAIDS、老齢患者の、療法的免疫抑制
後の患者の、及び自己免疫疾患又は胸腺機能障害を有す
る患者のＴ細胞免疫不全が含まれる。AIDSの治療のため
の使用が好ましい。
【００３７】本発明はまた、前胸腺細胞の成熟の刺激の
ための、例えば、生体外例えば細胞培養物における、又
は生体内すなわち生物体における前胸腺細胞の縮小のた
め、例えば前胸腺細胞白血病とも呼ばれる前胸腺性のリ
ンパ芽球白血病の予防又は治療のための、本発明の医薬
組成物の使用に関する。前胸腺細胞白血病は、腫瘍細胞
が例えばCD７+ CD４- CD８- 表現型を有する前胸腺細胞
であることを特徴とする急性白血病である。
【００３８】本発明の医薬製剤は、生物体、好ましくは
哺乳類、特に好ましくはヒトに、非経腸的に、例えば筋
肉内に、皮下に、静脈内に、又はＴリンパ球の形成が行
われる組織、例えば胸腺又は骨髄に直接に、通常は単位
投与形で、例えばアンプル又はバイアルとして投与され
る。投与されるべきポリペプチドの量はその比活性、患
者の年齢、体重及び一般的状態、疾患のタイプ及び重症
度、並びに投与の態様に依存し、そして医師の判断に基
づかなければならない。一般に、体重１kg及び１日当り
約10μg 〜約5000μg の量の本発明の25Ｋ IgE又はその
薬学的に活性な変形体、断片もしくは誘導体、及びIL-1
又はその薬学的に活性な変形体、断片もしくは誘導体を
投与することができる。
【００３９】本発明の医薬製剤において、活性成分は混
合物の形で又は別個の形で存在する。活性成分が医薬製
剤中に別個の形で存在する場合、これらは別の経路によ
り投与することができる。本発明の医薬製剤は、特にＴ
細胞免疫不全又は前胸腺細胞白血病の治療又は予防のた
めに使用される場合、非経腸投与、例えば筋肉内投与、
皮下投与又は腹腔内投与のために適当であり且つ活性成
分と不都合な相互作用をしない常用の医薬として許容さ
れるキャリヤーを含んで成る。
【００４０】固体粉末を含有する適当なバイアル、又は
注入溶液、好ましくは水溶液又は懸濁液を含有するバイ
アル、アンプル等が存在し、これらを使用前に、例え
ば、活性成分を単独で又はキャリヤー例えばマンニトー
ル、ラクトース、グルコース、デキストロース、アルブ
ミン等と一緒に含有する凍結乾燥調製物から作ることが
できる。医薬製剤は無菌化することができ、そして所望
により助剤、例えば防腐剤、安定剤、乳化剤、溶解剤、
緩衝剤及び／又は塩、例えば浸透圧を調整するための0.
９％塩化ナトリウムと混合され得る。
【００４１】無菌化は小孔サイズ（0.45μm 以下の直
径）のフィルターを通して無菌濾過することにより達成
することができ、次に所望により調製物を凍結乾燥する
ことができる。無菌性を助長するのを助けるために抗生
物質を添加することもできる。本発明の医薬製剤は、単
位投与形で、例えば、単位投与当り１〜2000mgの医薬と
して許容されるキャリヤー、及び単位投与当り約 0.001
〜 100mg、好ましくは約0.１〜50mgの各活性成分を含有
するアンプルの形で施用される。
【００４２】本発明はまた、本発明の医薬製剤の製造方
法にも関する。この方法は、本発明の25Ｋ IgE−bf又は
その薬学的に活性な変形体、断片もしくは誘導体及びIL
-1又はその薬学的に活性な変形体、断片もしくは誘導体
を医薬として許容されるキャリヤーと混合し、あるいは
活性成分が医薬製剤中別個の形態の場合には、医薬とし
て許容されるキャリヤーと別々に混合される。
【００４３】本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方
法で、例えば常用の混合、溶解、凍結乾燥等の方法によ
り製造され、そして0.１％〜 100％、特に約１％〜50％
の活性物質を含有する。本発明はまた、本発明の医薬製
剤をその使用のための指示書と共に含んで成るパックに
関する。
【００４４】十分なIL-1を有する生物体又は細胞培養物
においては、25Ｋ IgE−bf又はその薬学的に活性な変形
体、断片もしくは誘導体、あるいは25Ｋ IgE−bf又は薬
学的に活性なその変形体、断片もしくは誘導体を含んで
成る医薬製剤のみを唯一の活性成分として前胸腺細胞の
成熟の刺激のために投与しなければならない。同様に、
十分な25Ｋ IgE−bfを有する生物体又は細胞培養物にお
いては、IL-1又はその薬学的に活性な変形体、断片もし
くは誘導体、あるいはIL-1又はその薬学的に活性な変形
体、断片もしくは誘導体のみを唯一の活性成分として前
胸腺細胞の成熟の刺激のために投与しなければならな
い。
【００４５】前にすでに述べたように、前胸腺細胞の成
熟のための刺激は、生体外例えば細胞培養物において又
はインビボすなわち生物体においてＴ細胞プールの拡大
及び／又は前胸腺細胞プールの縮小を導くことができ
る。
【００４６】従って、本発明はさらに、十分なIL-1を有
する細胞培養物又は生物体、例えばマウス、モンキー又
は特にヒトにおける前胸腺細胞の成熟の刺激のため、例
えばＴ細胞プールの拡大のため、例えばＴ細胞免疫不全
特にAIDSの治療又は予防のため、あるいは前胸腺細胞プ
ールの縮小のため、例えば前胸腺白血病の治療又は予防
のための、25Ｋ IgE−bf又はその薬学的に活性な変形
体、断片もしくは誘導体の、特に25Ｋ IgE−bfの使用に
関する。
【００４７】同様に本発明は、十分な25Ｋ IgE−bfを含
有する細胞培養物又は生物体、例えばマウス、モンキー
もしくは好ましくはヒトにおける前胸腺細胞の成熟の刺
激のための、例えばＴ細胞プールの拡体のため、例えば
Ｔ細胞免疫不全特にAIDSの治療又は予防のため、あるい
は前胸腺細胞プールの縮小のため、例えば前胸腺細胞白
血病の治療又は予防のための、IL-1又はその薬学的に活
性な変形体、断片もしくは誘導体の使用に関する。IL-1
及びその好ましい形態の意味は前記のそれと同じであ
る。
【００４８】本発明の他の目的は、生体外例えば細胞培
養物における又は生体内すなわち生物体、例えばマウ
ス、モンキーもしくは特にヒトにおける前胸腺細胞の成
熟の刺激のための、例えばＴ細胞プールの拡体のため、
例えばＴ細胞免疫不全、例えば前記のもの、特にAIDSの
治療又は予防のため、あるいは前胸腺細胞の縮小のた
め、例えば前胸腺細胞白血病の治療又は予防のための医
薬製剤の製造のための、25Ｋ IgE−bf又はその薬学的に
活性な変形体、断片もしくは誘導体の使用である。この
医薬製剤は、25Ｋ IgE−bf又はその薬学的に活性な変形
体、断片もしくは誘導体のみを含有するか、あるいは場
合によってはさらにIL-1又はその薬学的に活性な変形
体、断片もしくは誘導体を活性成分として含有する。前
者のタイプの医薬製剤は十分なIL-1を有する細胞培養物
又は生物体において使用するためのものである。
【００４９】本発明の対象はまた、生体外例えば細胞培
養物での、又は生体内すなわち生物体、例えばマウス、
モンキーもしくは特にヒトにおける前胸腺細胞の成熟の
刺激のための、例えばＴ細胞プールの拡体のため、例え
ばＴ細胞不全、特にAIDSの治療又は予防のため、あるい
は前胸腺細胞プールの縮主のため、例えば前胸腺白血病
の治療又は予防のための医薬製剤の製造のための、IL-1
又はその薬学的に活性な変形体、断片もしくは誘導体の
使用である。この医薬製剤はIL-1又はその薬学的に活性
な変形体、断片もしくは誘導体のみを含有するか、ある
いは場合によってはさらに25Ｋ IgE−bf又はその薬学的
に活性な変形体、断片もしくは誘導体を活性成分として
含有する。前者のタイプの医薬製剤は、十分な25Ｋ IgE
−bfを有する細胞培養物又は生物体において使用すため
のものである。
【００５０】今までに及び次の例において使用する略号
は次の意味を有する。 AIDS 後天性（獲得性）免疫不全症候群 ALL 急性リンパ芽球性白血病 BFU-E バースト・ホーミング・ユニット（burst form
ing unit）−赤血球 CFU-GEMM コロニー形成ユニット−顆粒球、赤血球、単
球、巨核球 CFU-GM コロニー形成ユニット−顆粒単球（granulomon
ocyte) IL-1 インターロイキン−１ rIL-1 組換インターロイキン−１ IL-2 インターロイキン−２ rIL-2 組換インターロイキン−２ Mab-45-affigel モノクローナル抗体45−がコートされ
たアフィニティーゲル MHC 主要組織適合遺伝子複合体 PBL 末梢血リンパ球 PHA フィトヘマグルチニン（phytohemaglutinine) PTDA 前胸腺細胞分化活性 TcR Ｔ細胞受容体
【００５１】実験の部 次に、本発明の説明のために例を記載するが、これによ
り本発明の範囲が限定されるものではない。
【表１】
【００５２】リンパ球の培養 すべてのリンパ球は、Robinsonら（参考文献18）により
記載されたように改変されたMacCoyの５Ａ培地（Flow L
aboratories)中で約106 細胞／mlからの密度で日常的に
培養する。すべての培地にヒトＡＢ−血清（ＨＳ）、ヒ
トＡＢ−血漿（ＨＰ）又はウシ胎児血清 (FCS)を補充す
る。ＡＢ−血清及びＡＢ−血漿はＡＢ+ 血液グループの
提供者から得る。培養物は37℃にて６％ CO2を含む水飽
和雰囲気中でインキュベートする。
【００５３】例１ 鈍化されたCD７+ CD２- CD３- CD４
- CD８- 細胞の成熟の刺激 胸腺片をほぐすことによりそれ自体既知の方法（参考文
献17）で胸腺細胞を得る。CD７+ CD２- CD３- CD４- CD
８- 細胞は胸腺細胞から、プラスチック表面への付着及
びそれに続くOKT11A，OKT3，OKT4及びOKT8（Ortho Phar
maceuticals, Raritan，NJ）を用いてのMassalayi ら
（参考文献18）に記載されている２サイクルの細胞毒性
処理、及びこれに続く補体とのインキュベーションによ
り単離する。この研究において使用される補体は、直接
心臓内穿刺により得られる４週齢のラットからの血清で
ある。
【００５４】ヒトＴ細胞前駆体に対する非特異的毒性の
不存在について補体を試験する。次に、CD７+ 細胞を、
記載されている（参考文献13）ようにRFT2A モノクロー
ナル抗体(IgM、抗−CD７）をコートしたフラスコへのCD
７+ CD２- CD３- CD４- CD８ - 細胞の適用によりポジテ
ィブに選択する。CD７+ CD２- CD３- CD４- CD８- 細胞
を集め、そして1250×ｇにて25分間、Ficoll勾配上で遠
心分離することにより死細胞を除去する。Ficoll勾配か
ら回収されたCD７+ CD２- CD３- CD４- CD８- 細胞は全
胸腺細胞の約0.37％である。
【００５５】CD７+ CD２- CD３- CD４- CD８- 細胞の成
熟を刺激するたの、この細胞を37℃にて48時間、６％ C
O2を含む水飽和雰囲気中で、106 細胞／mlの密度におい
て、健康なヒトから得られた補体が除去されそして濾過
されたＡＢ−血清20％及び下記の因子の１つ又は組合わ
せを含有するMacCoyの５Ａ培地中でインキュベートし
た。
【００５６】・配列番号１のアミノ酸配列を有する組換
25Ｋ IgE−bf（25ng／ml） ・rIL-１β（50Ｕ／ml；Glaxo 、ジュネーブ） ・rIL-２（100 Ｕ／ml；Glaxo 、ジュネーブ） ・IOB6（25μg ／ml；モノクローナル抗体、IgG1K) ・IOT14 （10μg ／ml；モノクローナル抗体、IgG2a)。
【００５７】次に、細胞を 450×ｇにて収得し、そして
参考文献８に記載されているような間接免疫蛍光法によ
って細胞の表面マーカーを分析することにより、細胞の
成熟状態を試験する。因子と共にインキュベートする前
の収得された細胞及び因子を含有しない栄養培地中でイ
ンキュベートされた細胞を対照として使用した。
【００５８】細胞を次のモノクローナル抗体（カッコ内
は認識される抗原）：OKT6(CD1), OKT11A(CD2), OKT3(C
D3), OKT4(CD4), OKT8(CD8), WT31(CD3/TCR αβ複合体
を認識する）、IOT14(CD25), IOB4(CD19), RFT2A(CD7)
、抗−TigammaA、又はδTCS-1 (TcRδ) により標識す
る。フルオレッセインが接合した抗−マウスＦ（ab´）
断片（Backton Dickinson)を第二抗体として適用するも
すべての抗体又は断片は１／50の最終濃度で使用され
る。結果を表２に示す。
【００５９】
【表２】
【００６０】例２ 成熟刺激されたCD７+ CD２- CD３-
CD４- CD８- 細胞に由来する細胞のマイトジエン刺激 CD７+ CD２- CD３- CD４- CD８- 細胞を、例１に記載し
た種々の因子の存在下で24時間インキュベートする。次
に、これらをHankのＢバランス塩溶液（HBSS、パスツー
ル研究所、パリ、フランス）中で洗浄し、そして次に抗
− CD2I+III mAb （参考文献22）を含有する１：400 で
希釈された腹水の存在下でMcCoy の５Ａ培地中で培養す
る（106 細胞／ml、37℃, ６％CO2)。５日目に、1mCiの
3H −チミジンを最終体積0.１ml中５×10細胞に24時間
加える。
【００６１】細胞をHBSS中で洗浄し、Skatron 紙（No.1
1731; Suffolk, UK)上で濾過し、シンチレーション溶液
（Pico-Fluor, Packard, Groningen、オランダ）中に溶
解し、そしてβシンチレーションカウンター（Beckman)
を用いて放射能を測定した。４個の独立したシリーズの
実験の標準偏差を表３に示す。25Ｋ IgE−bfの溶液がI0
B6でコートされたセファロースビーズとあらかじめイン
キュベートされれば細胞の有意な増殖応答は得られない
（データーは示してない）。
【００６２】
【表３】
【００６３】例３ CD７+ CD２- CD３- CD４- CD８- 細
胞の薬物量依存的マイトジエン刺激及び成熟 CD７+ CD２- CD３- CD４- CD８- 細胞を48時間MacCoyの
５Ａ培地中で（106 細胞／ml、37℃，６％CO2)、一定濃
度（50Ｕ／ml）のrIL-１β及び種々の濃度の組換25Ｋ I
gE−bfの存在下で培養する。次に、細胞を収得しそして
洗浄する。次に、CD２及びCD３の両者の発現を獲得した
CD７+ 前胸腺細胞の％を、OKT11(抗−CD２）及びOKT3
（抗−CD３）並びに二次抗体としてのウサギ抗−マウス
Ｆ（ab′） 2 を用いる間接免疫蛍光法により決定する。
【００６４】すべての抗体及び断面は１：50の最終希釈
で使用する。平行実験において、細胞の増殖応答を例２
に従って決定する。結果を表４に示す。表４は、種々の
濃度の組換25Ｋ IgE−bfの存在下でのインキュベーショ
ンの後のCD７+ CD２- CD３- CD４- CD８- 細胞における
細胞表面マーカーCD２及びCD３の発現及び増殖応答（ 3
Ｈ−チミジンの取込み）を示す。
【００６５】
【表４】
【００６６】例４ 成熟誘導されたCD７+ CD２- CD３-
CD４- CD８- 細胞に由来する細胞のクローニング能力に
対する25Ｋ IgE−bf及びrIL-１βの相剰効果 CD７+ CD２- CD３- CD４- CD８- 細胞をMcCoy の５Ａ培
地中で（106 細胞／ml、37℃，６％CO2 ）48時間、25ng
／mlの25Ｋ IgE−bf、25μｇ／mlのIOB6，50Ｕ／mlのrI
L-１β、及び／又は1000Ｕ／mlのrIL-６の存在下でイン
キュベートする。IOB4をIOB6に対するアイソトープ−マ
ッチ対照として25μｇ／mlの濃度に使用し、そして25Ｋ
IgE−bf効果に対する阻害的影響力を有しなかった。
【００６７】次に、細胞をHBSS中で洗浄し、そして抗−
CD２＋III(１：400 腹水、参考文献22）及び50Ｕ／mlの
rIL-２の存在下でMossalayi ら（参考文献８）により記
載されている制限希釈で培養する。培養当り104 個の照
射された（2500ラド）対応（autologous) CD２- 細胞も
添加する。クローニング頻度はPortor及びBerry （参考
文献23）により記載されているようにして、培養10日目
に陽性細胞対陰性細胞のスコアーにより評価する。結果
を表５に示す。表５は、成熟誘導されたCD７+ CD２- CD
３- CD４- CD８- 細胞に由来する細胞のクローニング能
力に対する組換25Ｋ IgE−bf及びrIL-１βの相乗効果を
示す。
【００６８】
【表５】
【００６９】参考文献 １．Snodgrass, H.R., Kisielow, P., Kiefler, M., St
einmetz, M. 及びvon Boehmer, H. Nature 313, 592-59
5 (1985)。 ２．Raulet, D.H., Garman, R.D., Saito, H. 及び Ton
egawa, S．Nature 314,103-107 (1985)。 ３．Born, W., Yuage, J., Palmer, E., Kappler, J.及
び Marrack, P. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 82, 29
25-2929(1985)。 ４．Ceredig, R., Dialynas, D.P., Fitch, F.W.及び M
acDonald, H.R.J. Exp.Med. 158, 1654-1671 (1893)。 ５．Marrack, P. ら、Cell 53, 627-634 (1988) 。 ６．Sia Teh, H. ら、Nature 335, 229-233 (1988)。 ７．Furleyら、Cell 46, 75-87 (1986) 。 ８．Mossalayi, M.D. ら、Blood, 71, 1281-1287 (198
8) 。 ９．Haynes, B.F., Martin, M.E., Key, H. 及び Kurtz
berg, J.J. Exp. Med. 168, 1061-1080 (1988)。 10. Kurtzberg, J. ら、Blood 73, 381-390 (1989)。 11. Toribio, M.L. ら、J. Exp. Med. 168, 2231-2249
(1988)。 12. Rock, K.L.及び Benacerraf, B.J.Immunol. 132, 1
654-1662 (1984)。 13. Mossalayi, M.D. ら、J. Immunol.134, 2400-2404
(1985) 。 14. Lecron, J.C.ら、Exp. Hematol. 17, 785-790 (198
9)。 15. Jurgenson, C.H., Ambrus, J.L. 及び Fauci, A.S.
J. Immunol. 136, 4542-4547 (1986)。 16. Taira, S., Matsui, M., Hayakama, K., Yokoyama,
T. 及び Nariuchi, H.J. Immunol. 139, 2957-2964 (1
987)。 17. Dallol, A.H.ら、Exp. Hematol. 17, 774-778 (198
9)。 18. Robinson, W.A. (1971) In vitro cell culture of
hemopoietic cells.In: Dicke, K.A.,及び Beckum, V.
（編集）．Rijkwijk。 19. Mossalayi ら、Tissue Antigen 33, 100 (1989) 。 20. Campana, D. ら、J. Immunol. 142, 57-66 (1989)
。 21. Faure, F. ら、J. Immunol. 141, 3357-60 (1988)
。 22. Huet, S.ら、Proc. Natl. Acad. Sci USA 84, 7222
-26 (1987)。 23. Porter, E.H.及び Berry, R.J. Br. J. Cancer 17,
583-89 (1963)。
【００７０】
【配列表】
配列番号１ 配列の長さ：172 アミノ酸 配列の種類：ポリペプチド トポロジー：直鎖状 由来：ヒトＢ細胞 実験源：pCAL8-BF／ND(EP-A-0254249)により形質転換さ
れた CHO細胞の上清 性質：可溶性25Ｋ IgE−bf、可溶性CD23とも称される 配列：
【００７１】 Leu Arg Met Glu Leu Gln Val Ser Ser Gly Phe Val Cys Asn Thr ５ 10 15 Cys Pro Glu Lys Trp Ile Asn Phe Gln Arg Lys Cys Tyr Tyr Phe 20 25 30 Gly Lys Gly Thr Lys Gln Trp Val His Ala Arg Tyr Ala Cys Asp 35 40 45 Asp Met Glu Gly Gln Leu Val Ser Ile His Ser Pro Glu Glu Gln 50 55 60 Asp Phe Leu Thr Lys His Ala Ser His Thr Gly Ser Trp Ile Gly 65 70 75 Leu Arg Asn Leu Asp Leu Lys Gly Glu Phe Ile Trp Val Asp Gly 80 85 90 Ser His Val Asp Tyr Ser Asn Trp Ala Pro Gly Glu Pro Thr Ser 95 100 105 Arg Ser Gln Gly Glu Asp Cys Val Met Met Arg Gly Ser Gly Arg 110 115 120 Trp Asn Asp Ala Phe Cys Asp Arg Lys Leu Gly Ala Trp Val Cys 125 130 135 Asp Arg Leu Ala Thr Cys Thr Pro Pro Ala Ser Glu Gly Ser Ala 140 145 150 Glu Ser Met Gly Pro Asp Ser Arg Pro Asp Pro Asp Gly Arg Leu 155 160 165 Pro Thr Pro Ser Ala Pro Leu His Ser 170
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＹ

Claims (41)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 配列番号１のアミノ酸配列を有する25Ｋ
    IgE−bf又はその薬学的に活性な変形体、断片もしくは
    誘導体、及びインターロイキン−１（IL-1）又はその薬
    学的に活性な変形体、断片もしくは誘導体の有効量を一
    緒に使用するための混合物として又は逐次使用するため
    の個別の形で含んで成る医薬製剤。
  2. 【請求項２】 配列番号１のアミノ酸配列を有するヒト
    25Ｋ IgE−bfを含んで成る、請求項１に記載の医薬製
    剤。
  3. 【請求項３】 IL-1を含んで成る、請求項１に記載の医
    薬製剤。
  4. 【請求項４】 組換IL-1を含んで成る、請求項３に記載
    の医薬製剤。
  5. 【請求項５】 組換IL-1βを含んで成る、請求項４に記
    載の医薬製剤。
  6. 【請求項６】 ヒトIL-1を含んで成る、請求項３に記載
    の医薬製剤。
  7. 【請求項７】 組換ヒトIL-1βを含んで成る、請求項６
    に記載の医薬製剤。
  8. 【請求項８】 約50ユニットのIL-1又はこれと同等量の
    その薬学的に活性な変形体、断片もしくは誘導体と約0.
    25up〜125ng の配列番号１のアミノ酸配列を有する25Ｋ
    IgE−bf又はこれと同等量のその薬学的に活性な変形
    体、断片もしくは誘導体の比率でこれらを含んで成る、
    請求項１に記載の医薬製剤。
  9. 【請求項９】 約50ユニットのIL-1又はこれと同等量の
    その薬学的に活性な変形体、断片もしくは誘導体と約25
    up〜100ng の配列番号１のアミノ酸配列を有する25Ｋ I
    gE−bf又はこれと同等量のその医学的に活性な変形体、
    断片もしくは誘導体の比率でこれらを含んで成る、請求
    項８に記載の医薬製剤。
  10. 【請求項10】 前記活性成分が混合物の形で存在する、
    請求項１に記載の医薬製剤。
  11. 【請求項11】 前記活性成分が個別の形で存在する、請
    求項１に記載の医薬製剤。
  12. 【請求項12】 単位投与形である、請求項１に記載の医
    薬製剤。
  13. 【請求項13】 非経腸投与のための、請求項１に記載の
    医薬製剤。
  14. 【請求項14】 静脈内投与のための請求項１に記載の医
    薬製剤。
  15. 【請求項15】 前胸腺細胞の成熟の刺激のための請求項
    １の医薬製剤の使用方法。
  16. 【請求項16】 生体外で使用する、請求項15に記載の方
    法。
  17. 【請求項17】 生体内で使用する、請求項15に記載の方
    法。
  18. 【請求項18】 哺乳類の前胸腺細胞の成熟の刺激のため
    の、請求項15に記載の方法。
  19. 【請求項19】 ヒト前胸腺細胞の成熟の刺激のための、
    請求項18に記載の方法。
  20. 【請求項20】 CD７+ CD２- CD３- CD４- CD８- 細胞を
    CD２+ CD３+ TCR + CD４+ 及び／又はCD８+ 細胞に成熟
    させるための刺激のための、請求項19に記載の方法。
  21. 【請求項21】 配列番号１のアミノ酸配列を有する25Ｋ
    IgE−bf又はその薬学的に活性な変形体、断片もしくは
    誘導体を約0.25ng／ml〜約 125ng／mlの最終濃度に適用
    し、且つIL-1又はその薬学的に活性な変形体、断片もし
    くは誘導体を約50Ｕ／mlの最終濃度に適用することを特
    徴とする、請求項15に記載の方法。
  22. 【請求項22】 25Ｋ IgE−bf又はその薬学的に活性な変
    形体、断片もしくは誘導体を約25ng／ml〜約 100ng／ml
    の最終濃度に適用し、且つIL-1又はその薬学的に活性な
    変形体、断片もしくは誘導体を約50Ｕ／mlの最終濃度に
    適用することを特徴とする、請求項21に記載の方法。
  23. 【請求項23】 Ｔ細胞プールの拡大のための請求項15に
    記載の方法。
  24. 【請求項24】 Ｔ細胞免疫不全の治療又は予防のための
    請求項23に記載の方法。
  25. 【請求項25】 獲得性Ｔ細胞免疫不全の治療又は予防の
    ための請求項24に記載の方法。
  26. 【請求項26】 AIDSの治療又は予防のための請求項25に
    記載の方法。
  27. 【請求項27】 前胸腺細胞プールの縮小のための請求項
    15に記載の方法。
  28. 【請求項28】 前胸腺細胞白血病の治療又は予防のため
    の請求項27に記載の方法。
  29. 【請求項29】 腫瘍細胞がCD７+ CD４- CD８- 表現型を
    有する前胸腺細胞白血病の治療又は予防のための請求項
    28に記載の方法。
  30. 【請求項30】 前記成分を常法に従って処理することを
    特徴とする、請求項１に記載の医薬製造の製造方法。
  31. 【請求項31】 請求項１の医薬製剤、及び場合によって
    はその使用指示書を含んで成るパック。
  32. 【請求項32】 十分なIL-1を含む生物体又は細胞培養物
    中の前胸腺細胞の成熟の刺激のための、配列番号１のア
    ミノ酸配列を有する25ＫIgE−bf又はその薬学的に活性
    な変形体、断片もしくは誘導体の使用方法。
  33. 【請求項33】 Ｔ細胞プールの拡大のための請求項32に
    記載の方法。
  34. 【請求項34】 十分なIL-1を有する生物体におけるＴ細
    胞免疫不全の治療又は予防のための請求項33に記載の方
    法。
  35. 【請求項35】 前胸腺細胞プールの縮小のための請求項
    32に記載の方法。
  36. 【請求項36】 十分なIL-1を有する生物体における前胸
    腺細胞白血病の治療又は予防のための請求項35に記載の
    方法。
  37. 【請求項37】 十分な25Ｋ IgE−bfを含む生物体又は細
    胞培養物における前胸腺細胞の成熟の刺激のための、IL
    -1又はその薬学的に活性な変形体、断片もしくは誘導体
    の使用方法。
  38. 【請求項38】 Ｔ細胞プールの拡大のための請求項37に
    記載の方法。
  39. 【請求項39】 Ｔ細胞免疫不全の治療又は予防のための
    請求項38に記載の方法。
  40. 【請求項40】 前胸腺細胞プールの縮小のための請求項
    37に記載の方法。
  41. 【請求項41】 前胸腺細胞白血病の治療又は予防のため
    の請求項40に記載の方法。
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