JPH05117293A - オリバシン誘導体 - Google Patents

オリバシン誘導体

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JPH05117293A
JPH05117293A JP28315491A JP28315491A JPH05117293A JP H05117293 A JPH05117293 A JP H05117293A JP 28315491 A JP28315491 A JP 28315491A JP 28315491 A JP28315491 A JP 28315491A JP H05117293 A JPH05117293 A JP H05117293A
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JP
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acid
group
carbon atoms
substituted
residue
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Application number
JP28315491A
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English (en)
Inventor
Tadashi Honda
忠士 本田
Tetsuo Shimamoto
哲男 島本
Saneyoshi Katou
実佳 加藤
Toshihiro Nakanishi
俊博 中西
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Suntory Ltd
Original Assignee
Suntory Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗腫瘍性を有するオリバシンの水に対する溶
解性を高めて実用性に優れた医薬活性化合物を開発す
る。 【構成】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアル
コキシ基又は炭素数２〜７のアシルオキシ基を表し、Ｒ
2 はアルドース残基及びその置換体並びにアルドヘキソ
ウロン酸アミド残基及びその置換体を表す）で表される
オリバシン誘導体及びそれを有効成分とする抗腫瘍活性
を有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般式（Ｉ）：
【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアル
コキシ基または炭素数２〜７のアシルオキシ基を表わ
し、Ｒ2 はアルドース残基、糖の水酸基の水素原子が炭
素原子数２〜９のアシル基で置換されたアシル化アルド
ース残基、糖の水酸基の水素原子が炭素数１〜４のアル
コキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい炭素原
子数７〜８のアラルキル基で置換されたアラルキル化ア
ルドース残基、デオキシアルドース残基、糖の水酸基の
水素原子が炭素原子数２〜９のアシル基で置換されたア
シル化デオキシアルドース残基、糖の水酸基の水素原子
が炭素数１〜４のアルコキシ基またはニトロ基で置換さ
れていてもよい炭素原子数７〜８のアラルキル基で置換
されたアラルキル化デオキシアルドース残基、アミノ基
の窒素原子上の水素原子が炭素数２〜４のアシル基で置
換されたＮ−アシルアミノアルドース残基、アミノ基の
窒素原子上の水素原子が炭素数２〜４のアシル基で置換
され、さらに糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜９
のアシル基で置換されたアシル化Ｎ−アシルアミノアル
ドース残基、アミノ基の窒素原子上の水素原子が炭素数
２〜４のアシル基で置換され、さらに糖の水酸基の水素
原子が炭素数１〜４のアルコキシ基またはニトロ基で置
換されていてもよい炭素原子数７〜８のアラルキル基で
置換されたアラルキル化Ｎ−アシルアミノアルドース残
基、アルドヘキソウロン酸アミド残基、糖の水酸基の水
素原子が炭素原子数２〜９のアシル基で置換されたアシ
ル化アルドヘキソウロン酸アミド残基、糖の水酸基の水
素原子が炭素数１〜４のアルコキシ基またはニトロ基で
置換されていてもよい炭素原子数７〜８のアラルキル基
で置換されたアラルキル化アルドヘキソウロン酸アミド
残基、糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜９のアシ
ル基で置換されたアシル化アルドヘキソウロン酸低級ア
ルキルエステル残基、糖の水酸基の水素原子が炭素数１
〜４のアルコキシ基またはニトロ基で置換されていても
よい炭素原子数７〜８のアラルキル基で置換されたアラ
ルキル化アルドヘキソウロン酸低級アルキルエステル残
基、アルドヘキソウロン酸残基、糖の水酸基の水素原子
が炭素原子数２〜９のアシル基で置換されたアシル化ア
ルドヘキソウロン酸残基または糖の水酸基の水素原子が
炭素数１〜４のアルコキシ基またはニトロ基で置換され
ていてもよい炭素原子数７〜８のアラルキル基で置換さ
れたアラルキル化アルドヘキソウロン酸残基を表わし、
Ｘ- は薬剤として許容される無機または有機酸のアニオ
ンを表わし、式中Ｎ+−Ｒ2 で表わされる結合はオリバ
シンの２位窒素原子と糖の１位炭素原子とのグリコシド
結合を表わす）を有するオリバシン誘導体に関する。
【０００２】このオリバシン誘導体は強力な抗悪性腫瘍
活性を有しているので制癌剤としての用途が期待される
化合物である。
【０００３】
【従来の技術】オリバシン（Olivacine) (１，５−ジメ
チル−〔４，３−ｂ〕（６Ｈ）ピリドカルバゾール、下
記一般式（Ａ）は、
【０００４】
【化３】
【０００５】夾竹桃科植物（Aspidospermina) やオクロ
シア葉(Ochrosia leaves) に含まれているピリドカルバ
ゾールアルカロイド(Pyridocarbazole Alkaloids)の一
種として古くからよく知られている化合物である。
【０００６】近年、オリバシン、９−ヒドロキシオリバ
シンがマウス白血病Ｌ1210に対し活性を有することが報
告されている (M. Maftouhら、J. Med. Chem. 28巻、70
8 〜714 頁、1985年) が、これらの化合物の水に対する
溶解度が非常に悪いこと等から、制癌剤として未だ実用
化されていないのが現状である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは天然に存
在している骨格を利用してこれらから有用な、特に医薬
活性を有する誘導体を開発すべく研究を進めている過程
で、オリバシンの持っている抗腫瘍性に注目し、特にオ
リバシンがその骨格からも推測されるように水に対して
極めて僅かしか溶けない点を改良することによって有用
な化合物を得ることを試みた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らはオリバシン
を水溶性にする一つの試みとして、その骨格に例えば
糖、核酸などを導入することを試みたところ、オリバシ
ンの２位の窒素原子に糖を導入した前記一般式（Ｉ）の
オリバシン誘導体が所望の性質を有する有用な化合物で
あることを見出した。
【０００９】オリバシンの２位の窒素原子への糖の導入
は、ニコチンアミド・ヌクレオチドの合成に際し、ピリ
ジン環の窒素に糖が共有結合を作り、４級塩化する周知
の反応と同様にして容易に実施することができる。例え
ば、L.J. Haynes らのJ. Chem. Soc., 303〜 308頁 (19
50年) および L.J. Haynesらの J. Chem. Soc., 3727〜
3732頁 (1957年) などに記載されている通りである。更
に、適当な大きさと親水性を有する基をオリバシンの２
位窒素原子に導入することにより核酸塩基との親和力が
更に増すことが期待される。
【００１０】本発明に従った前記一般式（Ｉ）で表わさ
れるオリバシン誘導体は下記一般式（II）のオリバシン
誘導体
【００１１】
【化４】
【００１２】（式中、Ｒ1 は前記定義の通りである）を
出発原料として以下のようにして容易に合成することが
できる。本発明の最も重要である合成段階は前記一般式
（II）を有するオリバシン誘導体と糖誘導体との付加反
応である。
【００１３】本発明に従えば、前記一般式（II）で表わ
されるオリバシン、９−ヒドロキシオリバシン、９−ア
ルコキシオリバシンまたは９−アシロキシオリバシンと
一般式 (III)：
【００１４】Ｒ1a−Ｙ （III)
【００１５】（式中、Ｒ1aは糖の水酸基の水素原子が炭
素原子数２〜９のアシル基で置換されたアシル化アルド
ース残基、糖の水酸基の水素原子が炭素数１〜４のアル
コキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい炭素原
子数７〜８のアラルキル基で置換されたアラルキル化ア
ルドース残基、糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜
９のアシル基で置換されたアシル化デオキシアルドース
残基、糖の水酸基の水素原子が炭素数１〜４のアルコキ
シ基またはニトロ基で置換されていてもよい炭素原子数
７〜８のアラルキル基で置換されたアラルキル化デオキ
シアルドース残基、アミノ基の窒素原子上の水素原子が
炭素数２〜４のアシル基で置換され、さらに糖の水酸基
の水素原子が炭素原子数２〜９のアシル基で置換された
アシル化Ｎ−アシルアミノアルドース残基、アミノ基の
窒素原子上の水素原子が炭素数２〜４のアシル基で置換
され、さらに糖の水酸基の水素原子が炭素数１〜４のア
ルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい炭素
原子数７〜８のアラルキル基で置換されたアラルキル化
Ｎ−アシルアミノアルドース残基、糖の水酸基の水素原
子が炭素原子数２〜９のアシル基で置換されたアシル化
アルドヘキソウロン酸アミド残基、糖の水酸基の水素原
子が炭素数１〜４のアルコキシ基またはニトロ基で置換
されていてもよい炭素原子数７〜８のアラルキル基で置
換されたアラルキル化アルドヘキソウロン酸アミド残
基、糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜９のアシル
基で置換されたアシル化アルドヘキソウロン酸低級アル
キルエステル残基または糖の水酸基の水素原子が炭素数
１〜４のアルコキシ基またはニトロ基で置換されていて
もよい炭素原子数７〜８のアラルキル基で置換されたア
ラルキル化アルドヘキソウロン酸低級アルキルエステル
残基を表わし、Ｙはハロゲン原子を表わす）で表わされ
るハロゲン化糖誘導体を有機溶媒中において加熱するこ
とにより又は弱塩基の存在下に反応せしめることにより
一般式（Ｉａ）
【００１６】
【化５】
【００１７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2a及びＹ- は前記定義の
通りであり、式中Ｎ+ −Ｒ1aで表わされる結合は２位窒
素原子と糖の１位炭素原子とのグリコシド結合を表わ
す）の本発明化合物が得られる。
【００１８】上記式（Ｉａ）中、Ｙ- はハロゲンのアニ
オンを示すが、一般的には原料のＲ 2a−Ｙ (III)で示さ
れる糖の作りやすさによる。例えばクロル、ブロム糖が
一般には合成しやすい。この反応は有機溶媒、例えばニ
トロメタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、アニリンなどの有機溶媒中で加熱
することにより一般式（Ｉａ）のオリバシン誘導体は得
られる。この反応は、前記有機溶媒中において弱塩基性
の金属化合物の存在下に加熱して又は加熱することなく
実施することもできる。このような弱塩基性の金属化合
物としては、例えば炭酸カルシウム、炭酸カドミウム、
塩基性炭酸亜鉛、炭酸銀、炭酸銅などをあげることがで
き、これらの金属化合物の使用により反応の収率を高め
ることができる。
【００１９】このようにして得られる前記一般式（Ｉ
ａ）で表わされる化合物は、反応終了後、カラムクロマ
トグラフィー、分取薄層クロマトグラフィーまたは再結
晶を行なうことにより精製することができる。例えば塩
基として炭酸カドミウムを用いた場合、カラムクロマト
グラフィーを用い精製することにより、原子吸光スペク
トルでカドミウム含量は0.1ppm以下であることがわかっ
た。
【００２０】前記一般式（Ｉａ）のオリバシン誘導体は
更に、例えば陰イオン交換樹脂を用いてイオン交換する
ことにより一般式（Ｉｂ）：
【００２１】
【化６】
【００２２】（式中、Ｒ1 及びＲ2aは前記定義の通りで
あり、Ｚ- は薬剤として許容される無機又は有機酸のア
ニオンを表わす）のオリバシン誘導体を合成することが
できる。
【００２３】ここで薬剤として許容される無機又は有機
酸のアニオンとしては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝
酸、炭酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、
ヘプタン酸、デカン酸、安息香酸、桂皮酸、シュウ酸、
コハク酸、乳酸、酒石酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマ
ル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、
グルタミン酸、メタンスルホン酸などのアニオンを表わ
す。またイオン交換用樹脂としては、例えばアンバーラ
イト（オルガノ（株）製）やバイオラッド（バイオラッ
ドラボラトリー製）などの名称で市販の陰イオン交換樹
脂を使用することができる。
【００２４】前記一般式（Ｉｂ）のオリバシン誘導体は
更に加水分解することにより一般式（Ｉｃ）：
【００２５】
【化７】
【００２６】（式中、Ｚ- は前記定義の通りであり、Ｒ
3 は水素原子、水酸基および炭素数１〜４のアルコキシ
基を表わし、Ｒ2cはアルドース残基、糖の水酸基の水素
原子が炭素数１〜４のアルコキシ基またはニトロ基で置
換されていてもよい炭素原子数７〜８のアラルキル基で
置換されたアラルキル化アルドース残基、デオキシアル
ドース残基、糖の水酸基の水素原子が炭素数１〜４のア
ルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい炭素
原子数７〜８のアラルキル基で置換されたアラルキル化
デオキシアルドース残基、アミノ基の窒素原子上の水素
原子が炭素数２〜４のアシル基で置換されたＮ−アシル
アミノアルドース残基、アミノ基の窒素原子上の水素原
子が炭素数２〜４のアシル基で置換され、さらに糖の水
酸基の水素原子が炭素数１〜４のアルコキシ基またはニ
トロ基で置換されていてもよい炭素原子数７〜８のアラ
ルキル基で置換されたアラルキル化Ｎ−アシルアミノア
ルドース残基、アルドヘキソウロン酸アミド残基、糖の
水酸基の水素原子が炭素数１〜４のアルコキシ基または
ニトロ基で置換されていてもよい炭素原子数７〜８のア
ラルキル基で置換されたアラルキル化アルドヘキソウロ
ン酸アミド残基、アルドヘキソウロン酸残基または糖の
水酸基の水素原子が炭素数１〜４のアルコキシ基または
ニトロ基で置換されていてもよい炭素原子数７〜８のア
ラルキル基で置換されたアラルキル化アルドヘキソウロ
ン酸残基を表わす）のオリバシン誘導体とすることがで
きる。
【００２７】ここで用いられる塩基としては弱塩基がよ
く、例えばアンモニア水、アンモニア−メタノール溶
液、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸二
ナトリウム、リン酸二カリウム、四ホウ酸ナトリウム(N
a2B4O7) 、四ホウ酸カリウム (K2B4O7) 、炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、
トリアルキルアミンや水酸化カルシウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムの希薄な溶液が挙げられるが、糖
の化学で良く用いられている加水分解条件に従って、例
えば希アンモニア水、重炭酸ナトリウムなどを使用して
行なうのが最も適している。
【００２８】一方、前記一般式（Ｉａ）のオリバシン誘
導体は加水分解することにより一般式（Ｉｄ）：
【００２９】
【化８】
【００３０】（式中、Ｒ3 、Ｒ2c及びＹ- は前記定義の
通りである）のオリバシン誘導体とすることができる。
そして、このオリバシン誘導体は前述のようにしてイオ
ン交換することにより前記一般式（Ｉｃ）のオリバシン
誘導体とすることができる。
【００３１】以上の合成方法を用いることによりオリバ
シン誘導体の２位窒素原子に糖、アシル化糖、アルアル
キル化糖が結合した前記一般式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化
合物が得られる。
【００３２】前記一般式（Ｉｂ）のオリバシン誘導体は
更に、脱アルキル化剤と処理することにより一般式（Ｉ
ｅ）：
【００３３】
【化９】
【００３４】（式中、Ｚ- は前記定義の通りであり、Ｒ
4 は水素原子、水酸基または炭素数２〜７のアシルオキ
シ基を表わし、Ｒ2eはアルドース残基、糖の水酸基の水
素原子が炭素原子数２〜９のアシル基で置換されたアシ
ル化アルドース残基、デオキシアルドース残基、糖の水
酸基の水素原子が炭素原子数２〜９のアシル基で置換さ
れたアシル化デオキシアルドース残基、アミノ基の窒素
原子上の水素原子が炭素数２〜４のアシル基で置換され
たＮ−アシルアミノアルドース残基、アミノ基の窒素原
子上の水素原子が炭素数２〜４のアシル基で置換され、
さらに糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜９のアシ
ル基で置換されたアシル化Ｎ−アシルアミノアルドース
残基、アルドヘキソウロン酸アミド残基、糖の水酸基の
水素原子が炭素原子数２〜９のアシル基で置換されたア
シル化アルドヘキソウロン酸アミド残基、アルドヘキソ
ウロン酸残基または糖の水酸基の水素原子が炭素原子数
２〜９のアシル基で置換されたアシル化アルドヘキソウ
ロン酸残基を表わす）のオリバシン誘導体とすることが
できる。
【００３５】用いられる脱アルキル化剤としては、トリ
アルキルシリル沃素が好ましく、トリメチルシリルヨー
ドが最もよい。又、溶媒は反応に関与しないものであれ
ばよいが、塩素系または芳香族炭化水素系が好ましい。
反応終了後、再結晶、カラムクロマトグラフィーもしく
は分取薄層クロマトグラフィーを用いることにより精製
できる。
【００３６】前記一般式（Ｉａ）を同様に脱アルキルす
ると一般式（Ｉｇ）のオリバシン誘導体が得られる。
【００３７】
【化１０】
【００３８】（式中、Ｒ4 、Ｒ2e及びＹ- は前記定義の
通りである）そしてこのオリバシン誘導体（Ｉｇ）は前
述のようにしてイオン交換することにより前記一般式
（Ｉｅ）のオリバシン誘導体とすることができる。
【００３９】前記一般式（Ｉｅ）のオリバシン誘導体を
更に加水分解することにより一般式（Ｉｆ）：
【００４０】
【化１１】
【００４１】（式中、Ｚ- は前記定義の通りであり、Ｒ
5 は水素原子または水酸基を表わし、Ｒ2fはアルドース
残基、デオキシアルドース残基、アミノ基の窒素原子上
の水素原子が炭素数２〜４のアシル基で置換されたＮ−
アシルアミノアルドース残基、アルドヘキソウロン酸ア
ミド残基またはアルドヘキソウロン酸残基を表わす）の
オリバシン誘導体を生成することができる。この反応に
おいて用いられる塩基は前述と同じである。
【００４２】前記一般式（Ｉｇ）を同様の手法で加水分
解すると一般式（Ｉｈ）：
【００４３】
【化１２】
【００４４】（式中、Ｒ5 、Ｒ2f及びＹ- は前記定義の
通りである）のオリバシン誘導体が得られ、そしてこの
オリバシン誘導体（Ｉｈ）は前述のようにしてイオン交
換することにより前述の一般式（Ｉｆ）とすることがで
きる。
【００４５】また、前述した脱アルキル化反応を用いる
ことにより、前記一般式（Ｉｃ）は前述の一般式（Ｉ
ｆ）のオリバシン誘導体に変換できるし、前記一般式
（Ｉｄ）は前述の一般式（Ｉｈ）のオリバシン誘導体と
することができる。
【００４６】このように前記オリバシン誘導体（II）と
一般式(III) を有するアルドース誘導体を反応せしめて
合成することができる前記一般式（Ｉａ）を用い、加水
分解、脱アルキル化、イオン交換を組み合せて多くの誘
導体とすることができる。
【００４７】なお、前記各オリバシン誘導体の２位窒素
原子と糖の１位炭素原子がグリコシド結合をもつことは
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲスペクトル）、マススペ
クトル及び元素分析により確認した。核磁気共鳴スペク
トルで糖の１位水素原子のシグナル（アノメリック水
素）を照射するとオリバシン誘導体の１位及び３位水素
原子のシグナル強度が増大すること（ＮＯＥ）によりオ
リバシン誘導体の２位窒素原子に糖が結合していること
が確認される。
【００４８】前記各一般式における基Ｒ2 のうちアルド
ース残基としては、例えばアルドテトロース残基、アル
ドペントース残基、アルドヘキソース残基等、
【００４９】糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜９
のアシル基で置換されたアシル化アルドース残基として
は、例えば糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜４の
アルキルアシル基または炭素原子数７〜９のアリールア
シル基で置換されたアシル化アルドテスロース残基、糖
の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜４のアルキルアシ
ル基または炭素原子数７〜９のアリールアシル基で置換
されたアシル化アルドペントース残基、糖の水酸基の水
素原子が炭素原子数２〜４のアルキルアシル基または炭
素原子数７〜９のアリールアシル基で置換されたアシル
化アルドヘキソース残基等、
【００５０】糖の水酸基の水素原子が炭素数１〜４のア
ルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい炭素
原子数７〜８のアラルキル基で置換されたアラルキル化
アルドース残基としては、例えば糖の水酸基の水素原子
が炭素数１〜４のアルコキシ基またはニトロ基で置換さ
れていてもよい炭素原子数７〜８のアラルキル基で置換
されたアラルキル化アルドテトロース残基、糖の水酸基
の水素原子が炭素数１〜４のアルコキシ基またはニトロ
基で置換されていてもよい炭素原子数７〜８のアラルキ
ル基で置換されたアラルキル化アルドペントース残基、
糖の水酸基の水素原子が炭素数１〜４のアルコキシ基ま
たはニトロ基で置換されていてもよい炭素原子数７〜８
のアラルキル基で置換されたアラルキル化アルドヘキソ
ース残基等、
【００５１】デオキシアルドース残基としては、例えば
２−デオキシアルドペントース残基、２−デオキシアル
ドヘキソース残基、５−デオキシアルドペントース残
基、６−デオキシアルドヘキソース残基等、
【００５２】糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜９
のアシル基で置換されたアシル化デオキシアルドース残
基としては、例えば糖の水酸基の水素原子が炭素原子数
２〜４のアルキルアシル基または炭素原子数７〜９のア
リールアシル基で置換されたアシル化２−デオキシアル
ドペントース残基、糖の水酸基の水素原子が炭素原子数
２〜４のアルキルアシル基または炭素原子数７〜９のア
リールアシル基で置換されたアシル化２−デオキシアル
ドヘキソース残基、糖の水酸基の水素原子が炭素原子数
２〜４のアルキルアシル基または炭素原子数７〜９のア
リールアシル基で置換されたアシル化５−デオキシアル
ドペントース残基、糖の水酸基の水素原子が炭素原子数
２〜４のアルキルアシル基または炭素原子数７〜９のア
リールアシル基で置換されたアシル化６−デオキシアル
ドヘキソース残基等、糖の水酸基の水素原子が炭素数１
〜４のアルコキシ基またはニトロ基で置換されていても
よい炭素原子数７〜８のアラルキル基で置換されたアラ
ルキル化デオキシアルドース残基としては、例えば糖の
水酸基の水素原子が炭素数１〜４のアルコキシ基または
ニトロ基で置換されていてもよい炭素原子数７〜８のア
ラルキル基で置換されたアラルキル化２−デオキシアル
ドペントース残基、糖の水酸基の水素原子が炭素数１〜
４のアルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよ
い炭素原子数７〜８のアラルキル基で置換されたアラル
キル化２−デオキシアルドヘキソース残基、糖の水酸基
の水素原子が炭素数１〜４のアルコキシ基またはニトロ
基で置換されていてもよい炭素原子数７〜８のアラルキ
ル基で置換されたアラルキル化５−デオキシアルドペン
トース残基、糖の水酸基の水素原子が炭素数１〜４のア
ルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい炭素
原子数７〜８のアラルキル基で置換されたアラルキル化
６−デオキシアルドヘキソース残基等、
【００５３】アミノ基の窒素原子上の水素原子が炭素数
２〜４のアシル基で置換されたＮ−アシルアミノアルド
ース残基としては、例えば炭素原子数２〜４のアシル基
で置換されたアミノ基を有するＮ−アシルアミノアルド
ヘキソース残基等、
【００５４】アミノ基の窒素原子上の水素原子が炭素数
２〜４のアシル基で置換され、さらに糖の水酸基の水素
原子が炭素原子数２〜９のアシル基で置換されたアシル
化Ｎ−アシルアミノアルドース残基としては、例えばア
ミノ基が炭素原子数２〜４のアシル基で置換され、さら
に糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜４のアルキル
アシル基、炭素原子数７〜９のアリールアシル基で置換
されたＮ−アシルアミノアシル化アルドヘキソース残基
等、
【００５５】アミノ基の窒素原子上の水素原子が炭素数
２〜４のアシル基で置換され、さらに糖の水酸基の水素
原子が炭素数１〜４のアルコキシ基またはニトロ基で置
換されていてもよい炭素原子数７〜８のアラルキル基で
置換されたアラルキル化Ｎ−アシルアミノアルドース残
基としては、例えばアミノ基の窒素原子上の水素原子が
炭素数２〜４のアシル基で置換され、さらに糖の水酸基
の水素原子が炭素数１〜４のアルコキシ基またはニトロ
基で置換されていてもよい炭素原子数７〜８のアラルキ
ル基で置換されたアラルキル化Ｎ−アシルアミノアルド
ヘキソース残基等、
【００５６】糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜９
のアシル基で置換されたアシル化アルドヘキソウロン酸
アミド残基としては、好ましくは糖の水酸基の水素原子
が炭素原子数２〜４のアルキルアシル基または炭素原子
数７〜９のアリールアシル基で置換されたアシル化アル
ドヘキソウロン酸アミド残基等、
【００５７】糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜９
のアシル基で置換されたアシル化アルドヘキソウロン酸
低級アルキルエステル残基としては、好ましくは糖の水
酸基の水素原子が炭素原子数２〜４のアルキルアシル基
または炭素原子数７〜９のアリールアシル基で置換され
たアシル化アルドヘキソウロン酸低級アルキルエステル
残基等、
【００５８】糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜９
のアシル基で置換されたアシル化アルドヘキソウロン酸
残基としては、糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜
４のアルキルアシル基または炭素原子数７〜９のアリー
ルアシル基で置換されたアシル化アルドヘキソウロン酸
残基等が挙げられ、
【００５９】また、上記基の具体例としてはＤ−エリス
ロース、Ｄ−スレオース、Ｌ−エリスロース、Ｌ−スレ
オース、ジ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロース、ジ−Ｏ
−アセチル−Ｄ−スレオース、ジ−Ｏ−アセチル−Ｌ−
エリスロース、ジ−Ｏ−アセチル−Ｌ−スレオース、ジ
−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリスロース、ジ−Ｏ−ベンゾ
イル−Ｄ−スレオース、ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−エリ
スロース、ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−スレオース、ジ−
Ｏ−ベンジル−Ｄ−エリスロース、ジ−Ｏ−ベンジル−
Ｄ−スレオース、ジ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−エリスロー
ス、ジ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−スレオース、ジ−Ｏ−メト
キシベンジル−Ｄ−エリスロース、ジ−Ｏ−メトキシベ
ンジル−Ｄ−スレオース、ジ−Ｏ−メトキシベンジル−
Ｌ−エリスロース、ジ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｌ−ス
レオース、ジ−Ｏ−ニトロベンジル−Ｄ−エリスロー
ス、ジ−Ｏ−ニトロベンジル−Ｄ−スレオース、ジ−Ｏ
−ニトロベンジル−Ｌ−エリスロース、ジ−Ｏ−ニトロ
ベンジル−Ｌ−スレオースなどのアルドテトロース及び
その誘導体の残基；
【００６０】Ｄ−リボース、Ｄ−キシロース、Ｌ−リボ
ース、Ｌ−キシロース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−リキソ
ース、Ｌ−アラビノース、Ｌ−リキソース、トリ−Ｏ−
アセチル−Ｄ−リボース、トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キ
シロース、トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボース、トリ−
Ｏ−アセチル−Ｌ−キシロース、トリ−Ｏ−アセチル−
Ｄ−アラビノース、トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リキソー
ス、トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノース、トリ−Ｏ
−アセチル−Ｌ−リキソース、トリ−Ｏ−ベンゾイル−
Ｄ−リボース、トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−キシロー
ス、トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−リボース、トリ−Ｏ−
ベンゾイル−Ｌ−キシロース、トリ−Ｏ−ベンゾイル−
Ｄ−アラビノース、トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リキソ
ース、トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−アラビノース、トリ
−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−リキソース、トリ−Ｏ−ベンジ
ル−Ｄ−リボース、トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−キシロー
ス、トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−リボース、トリ−Ｏ−ベ
ンジル−Ｌ−キシロース、トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ア
ラビノース、トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リキソース、ト
リ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アラビノース、トリ−Ｏ−ベン
ジル−Ｌ−リキソース、トリ−Ｏ−メトキシベンジル−
Ｄ−リボース、トリ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｄ−キシ
ロース、トリ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｌ−リボース、
トリ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｌ−キシロース、トリ−
Ｏ−メトキシベンジル−Ｄ−アラビノース、トリ−Ｏ−
メトキシベンジル−Ｄ−リキソース、トリ−Ｏ−メトキ
シベンジル−Ｌ−アラビノース、トリ−Ｏ−メトキシベ
ンジル−Ｌ−リキソース、トリ−Ｏ−ニトロベンジル−
Ｄ−リボース、トリ−Ｏ−ニトロベンジル−Ｄ−キシロ
ース、トリ−Ｏ−ニトロベンジル−Ｌ−リボース、トリ
−Ｏ−ニトロベンジル−Ｌ−キシロース、トリ−Ｏ−ニ
トロベンジル−Ｄ−アラビノース、トリ−Ｏ−ニトロベ
ンジル−Ｄ−リキソース、トリ−Ｏ−ニトロベンジル−
Ｌ−アラビノース、トリ−Ｏ−ニトロベンジル−Ｌ−リ
キソースなどのアルドペントース及びその誘導体の残
基；
【００６１】Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｌ−グ
ルコース、Ｌ−マンノース、Ｄ−アロース、Ｄ−アルト
ロース、Ｌ−アロース、Ｌ−アルトロース、Ｄ−ギュロ
ース、Ｄ−イドース、Ｌ−ギュロース、Ｌ−イドース、
Ｄ−ガラクトース、Ｄ−タロース、Ｌ−ガラクトース、
Ｌ−タロース、テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコー
ス、テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノース、テトラ−
Ｏ−アセチル−Ｌ−グルコース、テトラ−Ｏ−アセチル
−Ｌ−マンノース、テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−アロー
ス、テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−アルトロース、テトラ
−Ｏ−アセチル−Ｌ−アロース、テトラ−Ｏ−アセチル
−Ｌ−アルトロース、テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ギュ
ロース、テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−イドース、テトラ
−Ｏ−アセチル−Ｌ−ギュロース、テトラ−Ｏ−アセチ
ル−Ｌ−イドース、テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラク
トース、テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−タロース、テトラ
−Ｏ−アセチル−Ｌ−ガラクトース、テトラ−Ｏ−アセ
チル−Ｌ−タロース、テトラベンゾイル−Ｄ−グルコー
ス、テトラ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−マンノース、テトラ
−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−グルコース、テトラ−Ｏ−ベン
ゾイル−Ｌ−マンノース、テトラ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ
−アロース、テトラ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−アルトロー
ス、テトラ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−アロース、テトラ−
Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−アルトロース、テトラ−Ｏ−ベン
ゾイル−Ｄ−ギュロース、テトラ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ
−イドース、テトラ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−ギュロー
ス、テトラ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−イドース、テトラ−
Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−ガラクトース、テトラ−Ｏ−ベン
ゾイル−Ｄ−タロース、テトラ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−
ガラクトース、テトラ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−タロー
ス、テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコース、テトラ−
Ｏ−ベンジル−Ｄ−マンノース、テトラ−Ｏ−ベンジル
−Ｌ−グルコース、テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−マンノ
ース、テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−アロース、テトラ−
Ｏ−ベンジル−Ｄ−アルトロース、テトラ−Ｏ−ベンジ
ル−Ｌ−アロース、テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アルト
ロース、テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ギュロース、テト
ラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−イドース、テトラ−Ｏ−ベンジ
ル−Ｌ−ギュロース、テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−イド
ース、テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクトース、テト
ラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−タロース、テトラ−Ｏ−ベンジ
ル−Ｌ−ガラクトース、テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−タ
ロース、テトラ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｄ−グルコー
ス、テトラ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｄ−マンノース、
テトラ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｌ−グルコース、テト
ラ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｌ−マンノース、テトラ−
Ｏ−メトキシベンジル−Ｄ−アロース、テトラ−Ｏ−メ
トキシベンジル−Ｄ−アルトロース、テトラ−Ｏ−メト
キシベンジル−Ｌ−アロース、テトラ−Ｏ−メトキシベ
ンジル−Ｌ−アルトロース、テトラ−Ｏ−メトキシベン
ジル−Ｄ−ギュロース、テトラ−Ｏ−メトキシベンジル
−Ｄ−イドース、テトラ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｌ−
ギュロース、テトラ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｌ−イド
ース、テトラ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｄ−ガラクトー
ス、テトラ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｄ−タロース、テ
トラ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｌ−ガラクトース、テト
ラ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｌ−タロース、テトラ−Ｏ
−ニトロベンジル−Ｄ−グルコース、テトラ−Ｏ−ニト
ロベンジル−Ｄ−マンノース、テトラ−Ｏ−ニトロベン
ジル−Ｌ−グルコース、テトラ−Ｏ−ニトロベンジル−
Ｌ−マンノース、テトラ−Ｏ−ニトロベンジル−Ｄ−ア
ロース、テトラ−Ｏ−ニトロベンジル−Ｄ−アルトロー
ス、テトラ−Ｏ−ニトロベンジル−Ｌ−アロース、テト
ラ−Ｏ−ニトロベンジル−Ｌ−アルトロース、テトラ−
Ｏ−ニトロベンジル−Ｄ−ギュロース、テトラ−Ｏ−ニ
トロベンジル−Ｄ−イドース、テトラ−Ｏ−ニトロベン
ジル−Ｌ−ギュロース、テトラ−Ｏ−ニトロベンジル−
Ｌ−イドース、テトラ−Ｏ−ニトロベンジル−Ｄ−ガラ
クトース、テトラ−Ｏ−ニトロベンジル−Ｄ−タロー
ス、テトラ−Ｏ−ニトロベンジル−Ｌ−ガラクトース、
テトラ−Ｏ−ニトロベンジル−Ｌ−タロースなどのアル
ドヘキソースおよびその誘導体の残基；
【００６２】Ｄ−キノボース（即ち、６−デオキシ−Ｄ
−グルコース）、Ｌ−ラムノース（即ち、６−デオキシ
−Ｌ−マンノース）、Ｌ−フコース（即ち、６−デオキ
シ−Ｌ−ガラクトース）、Ｄ−フコース（即ち、６−デ
オキシ−Ｄ−ガラクトース）、６−デオキシ−Ｄ−アロ
ース、６−デオキシ−Ｄ−アルトロース、６−デオキシ
−Ｄ−グロース、６−デオキシ−Ｌ−タロース、トリ−
Ｏ−アセチル−Ｄ−キノボース、トリ−Ｏ−アセチル−
Ｌ−ラムノース、トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−フコース、
トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−フコース、６−デオキシ−ト
リ−Ｏ−アセチル−Ｄ−アロース、６−デオキシ−トリ
−Ｏ−アセチル−Ｄ−アルトロース、６−デオキシ−ト
リ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グロース、６−デオキシ−トリ
−Ｏ−アセチル−Ｌ−タロース、トリ−Ｏ−ベンゾイル
−Ｄ−キノボース、トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−ラムノ
ース、トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−フコース、トリ−Ｏ
−ベンゾイル−Ｄ−フコース、６−デオキシ−トリ−Ｏ
−ベンゾイル−Ｄ−アロース、６−デオキシ−トリ−Ｏ
−ベンゾイル−Ｄ−アルトロース、６−デオキシ−トリ
−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−グロース、６−デオキシ−トリ
−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−タロース、トリ−Ｏ−ベンジル
−Ｄ−キノボース、トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−ラムノー
ス、トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−フコース、トリ−Ｏ−ベ
ンジル−Ｄ−フコース、６−デオキシ−トリ−Ｏ−ベン
ジル−Ｄ−アロース、６−デオキシ−トリ−Ｏ−ベンジ
ル−Ｄ−アルトロース、６−デオキシ−トリ−Ｏ−ベン
ジル−Ｄ−グロース、６−デオキシ−トリ−Ｏ−ベンジ
ル−Ｌ−タロース、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、２
−デオキシ−Ｄ−グロース、２−デオキシ−Ｄ−ガラク
トース、２−デオキシ−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グル
コース、２−デオキシ−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グロ
ース、２−デオキシ−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラク
トース、２−デオキシ−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−グ
ルコース、２−デオキシ−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−
グロース、２−デオキシ−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−
ガラクトース、２−デオキシ−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ
−グルコース、２−デオキシ−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ
−グロース、２−デオキシ−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−
ガラクトース、トリ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｄ−キノ
ボース、トリ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｌ−ラムノー
ス、トリ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｌ−フコース、トリ
−Ｏ−メトキシベンジル−Ｄ−フコース、６−デオキシ
−トリ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｄ−アロース、６−デ
オキシ−トリ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｄ−アルトロー
ス、６−デオキシ−トリ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｄ−
グロース、６−デオキシ−トリ−Ｏ−メトキシベンジル
−Ｌ−タロース、２−デオキシ−トリ−Ｏ−メトキシベ
ンジル−Ｄ−グルコース、２−デオキシ−トリ−Ｏ−メ
トキシベンジル−Ｄ−グロース、２−デオキシ−トリ−
Ｏ−メトキシベンジル−Ｄ−ガラクトース、トリ−Ｏ−
ニトロベンジル−Ｄ−キノボース、トリ−Ｏ−ニトロベ
ンジル−Ｌ−ラムノース、トリ−Ｏ−ニトロベンジル−
Ｌ−フコース、トリ−Ｏ−ニトロベンジル−Ｄ−フコー
ス、６−デオキシ−トリ−Ｏ−ニトロベンジル−Ｄ−ア
ロース、６−デオキシ−トリ−Ｏ−ニトロベンジル−Ｄ
−アルトロース、６−デオキシ−トリ−Ｏ−ニトロベン
ジル−Ｄ−グロース、６−デオキシ−トリ−Ｏ−ニトロ
ベンジル−Ｌ−タロース、２−デオキシ−トリ−Ｏ−ニ
トロベンジル−Ｄ−グルコース、２−デオキシ−トリ−
Ｏ−ニトロベンジル−Ｄ−グロース、２−デオキシ−ト
リ−Ｏ−ニトロベンジル−Ｄ−ガラクトースなどの２又
は６−デオキシアルドヘキソース及びそれらの誘導体の
残基；
【００６３】２−デオキシ−Ｄ−リボース、５−デオキ
シ−Ｌ−アラビノース、５−デオキシ−Ｄ−キシロー
ス、５−デオキシ−Ｄ−リキソース、５−デオキシ−Ｄ
−リボース、２−デオキシ−ジ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リ
ボース、２−デオキシ−ジ−Ｏ−アセチル−Ｄ−アラビ
ノース、５−デオキシ−ジ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビ
ノース、５−デオキシ−ジ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロ
ース、５−デオキシ−ジ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リキソー
ス、５−デオキシ−ジ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボース、
２−デオキシ−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボース、２
−デオキシ−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−アラビノース、
５−デオキシ−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−アラビノー
ス、５−デオキシ−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−キシロー
ス、５−デオキシ−ジ−Ｄ−リキソース、５−デオキシ
−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−リボース、２−デオキシ−
ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボース、２−デオキシ−ジ−
Ｏ−ベンジル−Ｄ−アラビノース、５−デオキシ−ジ−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−アラビノース、５−デオキシ−ジ−
Ｏ−ベンジル−Ｄ−キシロース、５−デオキシ−ジ−Ｏ
−ベンジル−Ｄ−リキソース、５−デオキシ−ジ−Ｏ−
ベンジル−Ｌ−リボース、２−デオキシ−ジ−Ｏ−メト
キシベンジル−Ｄ−リボース、２−デオキシ−ジ−Ｏ−
メトキシベンジル−Ｄ−アラビノース、５−デオキシ−
ジ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｌ−アラビノース、５−デ
オキシ−ジ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｄ−キシロース、
５−デオキシ−ジ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｄ−リキソ
ース、５−デオキシ−ジ−Ｏ−メトキシベンジル−Ｌ−
リボース、２−デオキシ−ジ−Ｏ−ニトロベンジル−Ｄ
−リボース、２−デオキシ−ジ−Ｏ−ニトロベンジル−
Ｄ−アラビノース、５−デオキシ−ジ−Ｏ−ニトロベン
ジル−Ｌ−アラビノース、５−デオキシ−ジ−Ｏ−ニト
ロベンジル−Ｄ−キシロース、５−デオキシ−ジ−Ｏ−
ニトロベンジル−Ｄ−リキソース、５−デオキシ−ジ−
Ｏ−ニトロベンジル−Ｌ−リボースなどの２又は５−デ
オキシアルドペントース及びそれらの誘導体の残基；
【００６４】Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−
アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−グロ
サミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−タロサミン、Ｎ−アセチル
−Ｄ−マンノサミン、Ｎ−アセチルカノサミン、Ｎ−ア
セチル−Ｄ−フコサミン、Ｎ−アセチル−Ｌ−フコサミ
ン、Ｎ−アセチルミコサミン、Ｎ−アセチルノイモサミ
ン、Ｎ−アセチル−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクト
サミン、Ｎ−アセチル−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グル
コサミン、Ｎ−アセチル−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グ
ロサミン、Ｎ−アセチル−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−タ
ロサミン、Ｎ−アセチル−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マ
ンノサミン、Ｎ−アセチル−トリ−Ｏ−アセチルカノサ
ミン、Ｎ−アセチル−ジ−Ｏ−アセチル−Ｄ−フコサミ
ン、Ｎ−アセチル−ジ−Ｏ−アセチル−Ｌ−フコサミ
ン、Ｎ−アセチル−ジ−Ｏ−アセチルミコサミン、Ｎ−
アセチル−ジ−Ｏ−アセチルノイモサミン、Ｎ−アセチ
ル−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−
アセチル−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−グルコサミン、
Ｎ−アセチル−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−グロサミ
ン、Ｎ−アセチル−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−タロサ
ミン、Ｎ−アセチル−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−マン
ノサミン、Ｎ−アセチル−トリ−Ｏ−ベンゾイル−カノ
サミン、Ｎ−アセチル−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−フコ
サミン、Ｎ−アセチル−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−フコ
サミン、Ｎ−アセチル−ジ−Ｏ−ベンゾイルミコサミ
ン、Ｎ−アセチル−ジ−Ｏ−ベンゾイルノイモサミンな
どのＮ−アシルアミノアルドース及びそれらの誘導体の
残基；
【００６５】Ｌ−イズロン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、Ｄ
−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、Ｄ−マンヌロン
酸、Ｌ−イズロン酸メチルエステル、Ｄ−ガラクツロン
酸メチルエステル、Ｄ−グルクロン酸メチルエステル、
Ｄ−マンヌロン酸メチルエステル、トリ−Ｏ−アセチル
−Ｌ−イズロン酸メチルエステル、トリ−Ｏ−アセチル
−Ｄ−ガラクツロン酸メチルエステル、トリ−Ｏ−アセ
チル−Ｄ−グルクロン酸メチルエステル、トリ−Ｏ−ア
セチル−Ｌ−グルクロン酸メチルエステル、トリ−Ｏ−
アセチル−Ｄ−マンヌロン酸メチルエステル、Ｌ−イズ
ロン酸アミド、Ｄ−ガラクツロン酸アミド、Ｄ−グルク
ロン酸アミド、Ｌ−グルクロン酸アミド、Ｄ−マンヌロ
ン酸アミド、トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−イズロン酸アミ
ド、トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクツロン酸アミド、
トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルクロン酸アミド、トリ−
Ｏ−アセチル−Ｌ−グルクロン酸アミド、トリ−Ｏ−ア
セチル−Ｄ−マンヌロン酸アミド、トリ−Ｏ−ベンゾイ
ル−Ｌ−イズロン酸アミド、トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ
−ガラクツロン酸アミド、トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−
グルクロン酸アミド、トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−グル
クロン酸アミド、トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−マンヌロ
ン酸アミド、トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−イズロン酸アミ
ド、トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクツロン酸アミド、
トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルクロン酸アミド、トリ−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−グルクロン酸アミド、トリ−Ｏ−ベ
ンジル−Ｄ−マンヌロン酸アミド、トリ−Ｏ−メトキシ
ベンジル−Ｌ−イズロン酸アミド、トリ−Ｏ−メトキシ
ベンジル−Ｄ−ガラクツロン酸アミド、トリ−Ｏ−メト
キシベンジル−Ｄ−グルクロン酸アミド、トリ−Ｏ−メ
トキシベンジル−Ｌ−グルクロン酸アミド、トリ−Ｏ−
メトキシベンジル−Ｄ−マンヌロン酸アミド、トリ−Ｏ
−ニトロベンジル−Ｌ−イズロン酸アミド、トリ−Ｏ−
ニトロベンジル−Ｄ−ガラクツロン酸アミド、トリ−Ｏ
−ニトロベンジル−Ｄ−グルクロン酸アミド、トリ−Ｏ
−ニトロベンジル−Ｌ−グルクロン酸アミド、トリ−Ｏ
−ニトロベンジル−Ｄ−マンヌロン酸アミドなどのアル
ドヘキソウロン酸及びその誘導体の残基などをあげるこ
とができる。
【００６６】このようにして得られる本発明化合物は、
融点の測定中、一般的に着色し、また幅広い温度範囲で
分解し、そのため明確な融点は得られていない。
【００６７】本発明に従った前記一般式（Ｉ）〔並びに
これに包含される前記一般式（Ｉａ）〜（Ｉｈ）〕の化
合物は、実施例において説明するように、マウス白血病
Ｌ1210に対して著しい抗腫瘍効果を持つ。対照として用
いたセリプチウムが乳ガン等に実際に用いられているの
を考えると、本発明の化合物が優れた制癌剤となり得る
と考えられる。
【００６８】本発明の化合物を制癌剤として用いる場
合、静脈、筋肉内もしくは皮下注射用として注射剤の形
で又は錠剤、顆粒剤、散剤もしくはトローチ等、経口投
与剤の形あるいは膣、肛門用坐薬さらには軟膏の如き経
皮吸収剤の形として使用できる。これらの製剤化に際し
ては、製剤技術的に常識的な稀釈剤、担体、賦形剤、粘
結剤、ピークル等が使用される。液状油脂の如き無毒の
ピークルは懸濁剤として供するために使用できる。本品
の適当な投与量は 0.1〜30mg／kg／day であるが、投与
方法、投与形態により相当変化するのは当然である。
【００６９】
【実施例】以下、実施例に従って本発明を詳細に説明す
るが、本発明の技術的範囲をこれらの実施例に限定する
ものでないことはいうまでもない。なお、以下の実施例
において、Ａｃはアセチル基、Ｂ2 はベンゾイル基、Ｍ
ｅはメチル基を表わし、Ｅｔはエチル基を表わす。ゲル
濾過樹脂中セファデックス（Sephadex）LH−20はファル
マシアファインケミカル(Pharmacia Fine Chemicals A
G) 製の樹脂であり、シリカゲルはメルク社のキイゼル
ゲル (Kieselgel) 60 を使用した。
【００７０】実施例１ ２−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−アラ
ビノピラノシル）オリバシニウムブロミドの合成
【００７１】
【化１３】
【００７２】２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ
−アラビノピラノシルブロミド 237mgをニトロメタン７
mLに溶かし、オリバシン86mg及び炭酸カドミウム94mgを
加え、25分間加熱還流した。不溶性物質を濾過により除
き、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル (20mL、Kiesel
gel 60、メルク社製) のカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン−メタノール (95：５〜90：10）で溶
出し、170mg の化合物を得た。これを次いでゲル濾過カ
ラムクロマトグラフィー (Sephadex LH-20、φ3.0cm ×
15cm) に付しメタノールで溶出し、139mg(収率68％) の
標記化合物を得た。
【００７３】実施例２ ２−α−Ｌ−アラビノピラノシルオリバシニウムブロミ
ドの合成
【００７４】
【化１４】
【００７５】実施例１の化合物 121mgをアンモニア飽和
メタノール10mLに溶かし、室温で１時間攪拌した。減圧
下濃縮し得られた残渣をメタノールに溶かし、酢酸エチ
ルを加え結晶化させた。濾過し粉末を酢酸エチル−メタ
ノール（４：１）で洗浄し、標記化合物80mg (収率85
％)を得た。
【００７６】実施例３ ２−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）オリバシニウムブロミドの合成
【００７７】
【化１５】
【００７８】２−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル
−β−Ｄ−リボフラノシル）ブロミド 525mgをニトロメ
タン５mLに溶かし、オリバシン 125mg及び炭酸カドミウ
ム 130mgを加え、８分間加熱還流した。不溶性物質を濾
過により除き、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル (12
0mL 、Kieselgel 60、メルク社製) のカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール (99：１〜
90：10）で溶出し、126mg の化合物を得た。これを次い
でゲル濾過カラムクロマトグラフィー (Sephadex LH-2
0、30ｇ) に付しメタノールで溶出し、55mg (収率14％)
の標記化合物を得た。
【００７９】実施例４ ２−β−Ｄ−リボフラノシルオリバシニウムブロミドの
合成
【００８０】
【化１６】
【００８１】実施例３の化合物 106mgをアンモニア飽和
メタノール15mLに溶かし、一晩室温で攪拌した。減圧下
濃縮した残渣を少量のメタノールに溶かし、酢酸エチル
を加え結晶化させた。濾過し粉末を酢酸エチル−メタノ
ール（４：１）で洗浄し、標記化合物41mg (収率60％)
を得た。
【００８２】実施例５ ９−アセトキシ−２−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチ
ル−α−Ｌ−アラビノピラノシル）オリバシニウムブロ
ミドの合成
【００８３】
【化１７】
【００８４】２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ
−アラビノピラノシルブロミド 203mgをニトロメタン３
mLに溶かし、９−アセトキシオリバシン91mg及び炭酸カ
ドミウム77mgを加え、10分間加熱還流した。不溶性物質
を濾過により除き、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル
(30mL、Kieselgel 60) のカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノール (98：２〜85：15）で
溶出した。得られた化合物を次いでゲル濾過カラムクロ
マトグラフィー (Sephadex LH-20、60ｇ) に付しメタノ
ールで溶出し、190mg(収率99％) の標記化合物を得た。
【００８５】実施例６ ２−α−Ｌ−アラビノピラノシル−９−ヒドロキシオリ
バシニウムブロミドの合成
【００８６】
【化１８】
【００８７】実施例５の化合物 178mgをアンモニア飽和
メタノール20mLに溶かし、室温で４時間放置した。減圧
下濃縮し得られた残渣をメタノールに溶かし、酢酸エチ
ルを加え結晶化させた。濾過し粉末を酢酸エチル−メタ
ノール（４：１）で洗浄し、標記化合物74mg (収率56
％)を得た。実施例５と同様にして下記の化合物を得
た。
【００８８】実施例７ ９−アセトキシ−２−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｌ−フラノピラノシル）オリバシニウムブロミ
ド
【００８９】
【化１９】
【００９０】実施例８ ９−アセトキシ−２−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチ
ル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）オリバシニウムブロミ
ド
【００９１】
【化２０】
【００９２】実施例９ ９−アセトキシ−２−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾ
イル−β−Ｄ−キシロフラノシル）オリバシニウムブロ
ミド 実施例６と同様にして下記の化合物を得た。
【００９３】
【化２１】
【００９４】実施例10 ２−β−Ｌ−フラノピラノシル−９−ヒドロキシオリバ
シニウムブロミド
【００９５】
【化２２】
【００９６】実施例11 ２−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−アラ
ビノピラノシル）−９−メトキシオリバシニウムブロミ
ドの合成
【００９７】
【化２３】
【００９８】２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ
−アラビノピラノシルブロミド68mgをニトロメタン１mL
に溶かし、９−メトキシオリバシン28mg及び炭酸カドミ
ウム26mgを加え、５分間加熱還流した。不溶性物質を濾
過により除き、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル (20
mL、Kieselgel 60) のカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン−メタノール (95：５〜90：10）で溶
出した。得られた化合物を次いでゲル濾過カラムクロマ
トグラフィー (Sephadex LH-20、15ｇ) に付しメタノー
ルで溶出し、43mg (収率70％) の標記化合物を得た。以
上のように得られた各化合物の物性を第１表に示す。な
お、表中の化合物は以下の一般式を有する。
【００９９】
【化２４】
【０１００】
【表１】
【０１０１】
【表２】
【０１０２】
【表３】
【０１０３】試験例 上で製造した種々のオリバシン誘導体の抗腫瘍効果をマ
ウスの実験腫瘍Ｌ1210について以下のようにして確認し
た。
【０１０４】ｉ）使用動物：ＢＤＦ1 マウス、メス６週
令（平均体重17〜18ｇ）、１群６匹
【０１０５】ii）使用癌種：Ｌ1210（マウス白血病細
胞)105細胞／マウス、腹腔内接種(ip)
【０１０６】iii)サンプル投与法：ＢＤＦ1 マウスにＬ
1210を接種し24時間のちより１日１回連日５日間腹腔内
投与した。
【０１０７】iv）評価方法：有効性は対照群と比較して
平均生存期間の延長（ＩＬＳ％）で示される。 ＩＬＳ％＝（投与群の平均生存日数／対照群の平均生存
日数−１）× 100
【０１０８】得られた結果は第２表に示す通りであり、
この結果から本発明化合物がマウス白血病Ｌ1210に対し
て著しい抗腫瘍効果を有するものであることが明らかで
ある。
【０１０９】 第２表 実施例Ｎo. (Ｒ2) 投与量（mg／kg） 毒 性 ＩＬＳ％ ４ ５ ０／６ 31.8 10 ０／６ 45.5 20 ０／６ 45.5 ６ ５ ０／６ 24.4 10 ０／６ 28.9 30 ０／６ 71.1
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中西 俊博 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社生物医学研究所内

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアル
    コキシ基または炭素数２〜７のアシルオキシ基を表わ
    し、 Ｒ2 はアルドース残基、 糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜９のアシル基で
    置換されたアシル化アルドース残基、 糖の水酸基の水素原子が炭素数１〜４のアルコキシ基ま
    たはニトロ基で置換されていてもよい炭素原子数７〜８
    のアラルキル基で置換されたアラルキル化アルドース残
    基、 デオキシアルドース残基、 糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜９のアシル基で
    置換されたアシル化デオキシアルドース残基、 糖の水酸基の水素原子が炭素数１〜４のアルコキシ基ま
    たはニトロ基で置換されていてもよい炭素原子数７〜８
    のアラルキル基で置換されたアラルキル化デオキシアル
    ドース残基、 アミノ基の窒素原子上の水素原子が炭素数２〜４のアシ
    ル基で置換されたＮ−アシルアミノアルドース残基、 アミノ基の窒素原子上の水素原子が炭素数２〜４のアシ
    ル基で置換され、さらに糖の水酸基の水素原子が炭素原
    子数２〜９のアシル基で置換されたアシル化Ｎ−アシル
    アミノアルドース残基、 アミノ基の窒素原子上の水素原子が炭素数２〜４のアシ
    ル基で置換され、さらに糖の水酸基の水素原子が炭素数
    １〜４のアルコキシ基またはニトロ基で置換されていて
    もよい炭素原子数７〜８のアラルキル基で置換されたア
    ラルキル化Ｎ−アシルアミノアルドース残基、 アルドヘキソウロン酸アミド残基、 糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜９のアシル基で
    置換されたアシル化アルドヘキソウロン酸アミド残基、 糖の水酸基の水素原子が炭素数１〜４のアルコキシ基ま
    たはニトロ基で置換されていてもよい炭素原子数７〜８
    のアラルキル基で置換されたアラルキル化アルドヘキソ
    ウロン酸アミド残基、 糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜９のアシル基で
    置換されたアシル化アルドヘキソウロン酸低級アルキル
    エステル残基、 糖の水酸基の水素原子が炭素数１〜４のアルコキシ基ま
    たはニトロ基で置換されていてもよい炭素原子数７〜８
    のアラルキル基で置換されたアラルキル化アルドヘキソ
    ウロン酸低級アルキルエステル残基、 アルドヘキソウロン酸残基、 糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜９のアシル基で
    置換されたアシル化アルドヘキソウロン酸残基または糖
    の水酸基の水素原子が炭素数１〜４のアルコキシ基また
    はニトロ基で置換されていてもよい炭素原子数７〜８の
    アラルキル基で置換されたアラルキル化アルドヘキソウ
    ロン酸残基を表わし、 Ｘ- は薬剤として許容される無機または有機酸のアニオ
    ンを表わし、式中Ｎ+ −Ｒ2 で表わされる結合はオリバ
    シンの２位窒素原子と糖の１位炭素原子とのグリコシド
    結合を表わす）を有するオリバシン誘導体。
  2. 【請求項２】 前記一般式（Ｉ）においてＸ- が塩酸、
    硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸
    および過塩素酸などの無機酸のアニオン又はギ酸、酢
    酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタ
    ン酸、デカン酸、安息香酸、桂皮酸、シュウ酸、コハク
    酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、サリチル酸、フマル酸、
    マレイン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタ
    ミン酸、メタンスルホン酸などの有機酸のアニオンであ
    る請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載のオリバシン誘導体を活
    性成分として含んでなる抗腫瘍活性を有する医薬組成
    物。
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