JPH0714955B2 - 新規なカンプトテシン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なカンプトテシン誘導体に関する。更に詳
しく言えば、本発明は、一般式 （式中、R¹は水素原子又はＣ_１〜４のアルキル基を表
し、R²はアルドース残基であるか、又は基中に存在する
−COOH基、−NH₂基あるいは−OH基が、アルキル基の炭
素原子数が１〜２の低級脂肪族アシル基、ベンゾイル
基、トリフルオロアセチル基、アルキル基の炭素原子数
が１〜２の低級アルキルエステル基又はそれらの組合わ
せにより保護されたアルドース残基を表し、式中R²とカ
ンプトテシンの結合はカンプトテシンのＡ環上の酸素原
子と糖−１位炭素原子とのグリコシド結合を表す） で表されるカンプトテシン誘導体又はそれらの糖部分に
おけるアルカリ金属塩、四級アンモニウム塩、又は酸付
加塩（鉱酸塩又は有機酸塩等）を提供するものである。

カンプトテシンは落葉喬木喜樹（Camptothecaacuminata
Nyssaceae）等から抽出・単離されるアルカロイドで、
強力な核酸合成阻害作用を有し、その作用は迅速かつ可
逆性を示すことが特徴で、既存の制癌剤と交差耐性を示
さないという独特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質であ
り、マウス白血病L1210、ラツトウオーカー256肉腫など
実験移植癌に対して、強力な制癌効果を示すことが認め
られているが、毒性作用を有するために、医薬品として
の有用性がおのずから、制限されている現状にある。

本発明者らは、これまでに、天然のカンプトテシンに化
学的修飾を施すことにより、その薬理的活性及び毒性が
改善された新しいカンプトテシン誘導体を得ようとする
多数の試みを行つてきた。これまでに得られたカンプト
テシン誘導体のうち、特に、10位にヒドロキシル基を有
する化合物群については、より優れた抗腫瘍活性を保ち
つつ毒性が軽減するという興味ある結果が得られている
が、これらは水に難溶なため、医薬として投与する上に
難点がある。

従来、カンプトテシン誘導体を水溶性化する方法の一つ
として、Ｅ環（ラクトン環）の開環によるカルボン酸の
ナトリウム塩とする方法が知られているが、このもの
は、薬理活性の点で、それが、数分の一に減弱してしま
うという欠点を有する。

本発明者らは、Ｅ環（ラクトン環）の開裂を伴う事な
く、Ａ環（９−、10−、11−、及び12−位）上の水酸基
のグリコシド誘導体を得ることに成功した。

本発明に係る新規なグリコシド誘導体は、以下の如くし
て製造することができる。

Ａ環に水酸基を有するカンプトテシン誘導体をアセト
ン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン
等の溶媒、好ましくはアセトンに溶解又は懸濁し、これ
に、4.0〜5.0当量の無水炭酸カリウム及びアルキル基の
炭素原子数が１〜２の低級脂肪族アシル基、ベンゾイル
基、トリフルオロアセチル基、アルキル基の炭素原子数
が１〜２の低級アルキルエステル基又はそれらの組合わ
せにより保護されたハロゲノアルドース（ハロゲン原子
としては、クロル又はブロム原子、好ましくは、ブロム
原子である）4.0〜8.0当量を加え、室温から溶媒の沸騰
温度で、３時間から24時間、激しく撹はん、反応させた
後に反応混合物より不溶物をろ去し、生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで分離し、精製する。かく
して、グリコシド部分に保護基を有するカンプトテシン
グリコシド化合物が得られる。

また、別法としては、Ａ環に水酸基を有するカンプトテ
シン誘導体を2.0〜2.5当量の水酸化ナトリウム水溶液又
は水酸化カリウム水溶液、好ましくは、水酸化カリウム
水溶液に溶解し、これに、２当量の前述の保護基を有す
るハロゲノアルドースのアセトン溶液を加え、室温から
60℃で一定時間反応させる方法がある。

上記のハロゲノアルドースの位のハロゲン原子と２位の
アセトキシ基がトランス位である場合には、オルソエス
テル誘導体が生成する。

前記のアルキル基の炭素原子数が１〜２の低級脂肪族ア
シル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、アル
キル基の炭素原子数が１〜２の低級アルキルエステル基
又はそれらの組み合わせにより保護されたハロゲノアル
ドース（ハロゲン原子としてはクロル又はブロム原子、
好ましくはブロム原子である）は糖質の化学において一
般的に用いられる公知の方法により製造することができ
る。

すなわち、アルドースとアルキル基の炭素原子数が１〜
２の低級酸無水物とを酸性触媒（例えば、塩化亜鉛、硫
酸、塩化水素、過塩素酸等）又は塩基性触媒（例えば、
酢酸ナトリウム、ピリジン等）の存在下に反応させパー
アシルアルドース（以下アシルとはアルキル基の炭素原
子数が１〜２の低級アシル基を表わす）として、次いで
ハロゲン化水素（以下塩化水素又は臭化水素を表わす）
の酢酸溶液を反応させることによりパーアシルハロゲノ
アルドースを製造することができる。

例えば、2,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グ
ルコピラノシルブロマイドはMethods Carbohyd.Chem.,
2,221（1963）に記載された方法に従つて、2,3,4−トリ
−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコピラノシルブロマイドは
Carbohydrate Research 64,297（1978）に記載された方
法に従つて、また、2,3,6,2′,3′,4′,6′−ペンタ−
Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マルトシルブロマイドはJ.Am.C
hem.Soc.,51,1820（1929）記載された方法に従つて製造
することができる。

また、別法としては、パーアシルアルドースと四塩化チ
タン、液体塩化水素、塩化アルミニウム、塩化アルミニ
ウム−五塩化リン、塩化亜鉛−チオニルクロライド、ハ
ロゲン化水素−アシルハライドとの反応、又はアルドー
スとアシルハライドとの反応により製造することができ
る。

また、アルドースを塩化水素を含む無水のアルキル基の
炭素原子数が１〜２の低級アルコールと反応させアルキ
ルアルドースとした後（Fischer法）、ピリジンを溶媒
として氷冷下ベンゾイルハライドを反応させアルキルパ
ーベンゾイルアルドースとして、更にハロゲン化水素−
酢酸溶液との反応でパーベンゾイルハロゲノアルドース
を製造することができる。

また、別法としては、１−アシルパーベンゾイルアルド
ースをクロロホルム、エーテル、酢酸等の溶媒中無水の
ハロゲン下水素と反応させることによつても製造するこ
とができる。

分子内にカルボキシル基を有するアルドース（ウロン
酸）の場合は、それのラクトン誘導体を無水のアルキル
基の炭素原子数が１〜２の低級アルコール中煮沸還流す
ることにより、又は対応するアルコール中ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、
トリエチルアミン又はトリエチルアンモニウムヒドロキ
シド等との反応によりカルボキシル基をアルキル基の炭
素原子数が１〜２の低級アルキル基で保護し、次いでア
ルキル基の炭素原子数が１〜２の低級酸無水物で前述の
酸性触媒又は塩基性触媒の存在下に水酸基をアシル化
し、次いで、ハロゲン化水素−酢酸溶液との反応でアル
キルパーアシルハロゲノアルドースウロネートを製造す
ることができる。

例えば、メチル（2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ
−グルコピラノシルブロマイド）ウロネートはMethods
Carbohyd.Chem.,2,335（1963）に記載された方法に従つ
て製造することができる。

また、分子内にアミノ基を有するアルドース（アミノア
ルドース）の場合は、アミノアルドースをハロゲン化ア
シルと加熱することによりＯ−パーアシルアミノハロゲ
ノアルドース−ハロゲン化水素塩とし、次いで無水トリ
フルオロ酢酸又はアルキル基の炭素原子数が１〜２の低
級酸無水物を反応させトリフルオロアセトアミド又は低
級アシルアミドパーアシルハロゲノアルドースを製造す
ることができる。

また、別法としては、パーアシルアミノアルドース・ハ
ロゲン化水素塩を塩化メチレン等の溶媒中ピリジンを触
媒として無水トリフルオロ酢酸、アルキル基の炭素原子
数が１〜２の低級酸無水物又はハロゲン化アシルと反応
させ、次いでハロゲン化水素−酢酸溶液と反応させるこ
とによつても製造することができる。

例えば、3,4,6−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−
２−トリフルオロアセトアミド−α−Ｄ−グルコピラノ
シルブロマイドはJ.Org.Chem.,31,507（1966）、J.Org.
Chem.,32,1821（1967）に記載された方法に従つて製造
することができる。

前述のカンプトテシンのグリコシド系化合物の保護基す
なわち、低級アシル保護基、ベンゾイル保護基、トリフ
ルオロアセチル保護基、低級アルキルエステル保護基は
前記のグリコシド系化合物を、メタノール、水、又はア
セトン中でナトリウムメトキシド−メタノール溶液又は
0.1N水酸化ナトリウム水溶液による穏和なアルカリ性加
水分解に付することにより除去される。この加水分解生
成物をイオン交換樹脂（スルホン酸−H⁺型）又は0.1N塩
酸で酸性化し、生成物をメタノール、エタノール、又は
エタノール−ｎ−ヘキサン等の溶媒から最結晶するか、
又はイオン交換樹脂又は逆相クロマトグラフイー、例え
ばODSカラム等で分離、精製後に適当な溶媒（例えば、
メタノール、エタノール、エタノール−ｎ−ヘキサン
等）から再結晶することにより、カンプトテシン誘導体
のグリコシド化合物を得ることができる。

更に、糖部分にアミノ基を有する場合には、そのアミノ
基における酸付加塩（鉱酸又は有機酸等の塩）として、
またカルボキシル基を有する場合には、それのアルカリ
金属塩、又は四級アンモニウム塩として得ることができ
る。

原料となるハイドロキシカンプトテシン及びそれの誘導
体にはＡ環上の水酸基以外に、グリコシド化され得る水
酸基が20位にも存在するが、上記に述べたようなグリコ
シド化の方法では、20位の水酸基はグリコシド化を受け
ない。従つて、20位水酸基については何等の保護基を必
要としない。

その他のグリコシド化の方法としては、例えば、ハイド
ロキシカンプトテシン及びそれの誘導体と前述の保護さ
れたハロゲノアルドースを炭酸銀又は酸化銀の存在下に
反応させる方法（Ｋnigs−Knorr反応）、アルドース
アセタートを塩化亜鉛又はｐ−トルエンスルホン酸を触
媒として、加熱下に反応させる方法、前述の保護された
ハロゲノアルドースをアルカリ性溶媒（ピリジン又はキ
ノリン等）中に反応させる方法等が挙げられる。

また、保護基を脱離させる方法としては、メタノール中
0.5Nバリウムメトキシドを用いる方法、又はアンモニア
飽和メタノールを用いる方法等が挙げられる。

本発明に係る新規なカンプトテシン誘導体の製造の原料
となるカンプトテシン及びカンプトテシン誘導体のＡ環
水酸基置換体のうち、９位置換体及び12位置換体は、カ
ンプトテシン、あるいはカンプトテシンの９−ニトロ体
又は12−ニトロ体をそれぞれ還元、ジアゾ化を経て製造
することができる（特開昭59−51289号公報参照）。

10−ヒドロキシカンプトテシン又は７−低級アルキル−
10−ヒドロキシカンプトテシンは、カンプトテシン又は
７−低級アルキルカンプトテシンを酢酸中で過酸化水素
を作用させて、これらをＮ−オキシド体に変換せしめ、
そのＮ−オキシド体をジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、塩化メチレン、グライム、ジグライム等の
溶媒又はそれらの任意の混合溶媒に溶解し、硫酸、過塩
素酸等の鉱酸、有機スルホン酸等を用いて紫外線照射下
で処理することにより製造することができる（特開昭58
−39683号、特開昭58−39684号、特開昭58−39685号各
公報参照）。

11−ヒドロキシ置換体は、カンプトテシンのＢ環還元テ
トラヒドロ体のニトロ化により得られる11−ニトロ体を
出発物質として酸化（芳香化）、還元、ジアゾ化を経て
製造することができる（特開昭59−51287号公報参
照）。11−ヒドロキシカンプトテシンは本発明者らによ
り開発された方法によりその７位へ低級アルキル基を導
入することにより得ることができる。（特開昭56−1587
86号公報参照）。

以下に実施例を掲げ、本発明を表に詳細に説明する。

実施例 １ ７−エチルカンプトテシン−10−イル２′,3′,4′,6′
−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド Ａ法:7−エチル−10−ハイドロキシカンプトテシン1.57
g、2,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピ
ラノシルブロマイド12.48g及び無水炭酸カリウム3.01g
をアセトン300mlに懸濁させ、激しく撹はんしながら20
時間煮沸還流させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去
し、残留物にクロロホルムと水を加え振とうする。両層
に不溶の物質をセライトを用いてろ去する。クロロホル
ム層を分取し、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下に濃縮する。

濃縮物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフイー処理
し、（クロロホルムついで、クロロホルム／メタノール
（100/1）で溶出する）ついで、クロロホルム−ｎ−ヘ
キサンから再結晶して標題の化合物0.71gを無色針状晶
として得た。

Ｂ法:7−エチル−10−ハイドロキシカンプトテシン100m
gを0.1N水酸化カリウム水溶液6.4mlに溶解させた後、2,
3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノ
シルブロマイド210mgのアセトン5ml溶液を加え、室温で
２時間反応させる。反応中に析出してくる黄色物質をろ
去後、低温で減圧下にアセトンを留去する。得られる水
溶液にクロロホルムと0.1N塩酸を上え振とうする。クロ
ロホルム層を分取し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧下に濃縮する。

濃縮物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフイー処理
し、（クロロホルムついで、クロロホルム／メタノール
（100/1）で溶出する）標題の化合物50mgを得た。

M.P.191〜192℃（分解） SIMS:MH⁺723 ¹H−NMRδ:400MHz（CDCl₃） 1.04（ｔ） 20−CH₂CH₃ 1.40（ｔ） ７−CH₂CH₃ 1.81〜1.98（ｍ） 20−ＣH₂ CH₃ 2.06,2.07,2.08,2.11 （ｓ×４） ２′,3′,4′,6′−OCOCH₃ 3.07〜3.24（ｍ） ７−ＣH₂ CH₃ 3.83（ｓ） 20−OH 3.98（ｄ×ｄ×ｄ） ５′−Ｈ 4.22（ｄ×ｄ） ６′−ＣＨ（Ｈ）− 4.33（ｄ×ｄ） ６′−CH（Ｈ）− 5.20〜5.42（ｍ） １′−H,2′−H,3′−H,4′−Ｈ 5.25（ｓ） ５−CH₂− 5.31（ｄ） 17−ＣＨ（Ｈ）− 5.75（ｄ） 17−CH（Ｈ）− 7.51（ｄ×ｄ） 11−Ｈ 7.60（ｄ） ９−Ｈ 7.64（ｓ） 14−Ｈ 8.20（ｄ） 12−Ｈ 実施例 ２ ７−エチルカンプトテシン−10−イルβ−Ｄ−グルコピ
ラノシド ７−エチルカンプトテシン−10−イル２′,3′,4′,6′
−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド60
0mgを無水メタノール60mlに懸濁し、これに28％ナトリ
ウムメトキシド−メタノール溶液0.5mlを加え、室温で3
0分間反応させる。反応後水2mlを加え、これにイオン交
換樹脂（スルホン酸−H⁺型）を加えて液性を弱酸性とす
る。樹脂をろ去し、メタノール洗浄後、ろ洗液を合して
減圧下に乾固する。残留物をメタノールから再結晶して
標題の化合物410mgを淡黄色針状晶として得た。

M.P.232〜233℃（分解） SIMS:MH⁺555 ₁H−NMRδ:400MHz（DMSO−d₆） 0.88（ｔ） 20−CH₂CH₃ 1.31（ｔ） ７−CH₂CH₃ 1.78〜1.96（ｍ） 20−ＣH₂ CH₃ 3.12〜3.25（ｍ） ７−ＣH₂ CH₃,Glc.−Ｈ 3.32〜3.39（ｍ） Glc.−Ｈ×２ 3.44〜3.54（ｍ） Glc.−Ｈ×２ 3.70〜3.80（ｍ） Glc.−Ｈ 4.68（ｄ×ｄ） ６′−OH 5.10（ｄ） Glc.−OH 5.14（ｄ） １′−Ｈ（J₁′,₂′＝8.06Hz） 5.16（ｄ） Glc.−OH 5.32（ｓ） ５−CH₂− 5.43（ｓ） 17−CH₂−,Glc.−OH 6.50（ｓ） 20−OH 7.29（ｓ） 14−Ｈ 7.58（ｄ×ｄ） 11−Ｈ 7.74（ｄ） ９−Ｈ 8.11（ｄ） 12−Ｈ 実施例 ３ ７−エチルカンプトテシン−10−イル２′,3′,4′−ト
リ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−フコピラノシド ７−エチル−10ハイドロキシカンプトテシン1.57g、2,
3,4−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコピラノシルブ
ロマイド5.86g及び無水炭酸カリウム2.35gをアセトン30
0mlに懸濁させ、激しく撹はんしながら４時間煮沸還流
させる。反応終了後減圧下に溶媒を留去し、残留物をク
ロロホルムに溶解し、不溶の物質をセライトを用いてろ
去する。ろ取物をクロロホルムで洗い、ろ洗液を合して
減圧下に濃縮する。濃縮物を中圧シリカゲルカラムクロ
マトグラフイー処理し、（クロロホルムついで、クロロ
ホルム／メタノール（100/1）で溶出する）ついで、エ
タノールから再結晶して標題の化合物1.72gを無色針状
晶として得た。

M.P.258〜260℃（分解） SIMS:MH⁺665 ¹H−NMRδ:400MHz（CDCl₃） 1.04（ｔ） 20−CH₂CH₃ 1.34（ｄ） ６′−CH₃ 1.40（ｔ） ７−CH₂CH₃ 1.81〜1.98（ｍ） 20−ＣH₂ CH₃ 2.05,2.11,2.24 （ｓ×３） ２′,3′,4′−OCOCH₃ 3.06〜3.21（ｍ） ７−ＣH₂ CH₃ 3.86（ｓ） 20−OH 4.09（ｑ） ５′−Ｈ 5.20（ｄ×ｄ） ３′−Ｈ 5.25（ｓ） ５−CH₂− 5.27（ｄ） １′−Ｈ（J₁′,₂′＝8.06Hz） 5.31（ｄ） 17−ＣＨ（Ｈ）− 5.37（ｄ） ４′−Ｈ 5.57（ｄ×ｄ） ２′−Ｈ 5.75（ｄ） 17−CH（Ｈ）− 7.52（ｄ×ｄ） 11−Ｈ 7.61（ｄ） ９−Ｈ 7.64（ｓ） 14−Ｈ 8.19（ｄ） 12−Ｈ 実施例 ４ ７−エチルカンプトテシン−10−イルβ−Ｌ−フコピラ
ノシド ７−エチルカンプトテシン−10−イル２′,3′,4′−ト
リ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−フコピラノシド1.1gを無水
メタノール160mlに懸濁し、これに28％ナトリウムメト
キシド−メタノール溶液0.5mlを加え、室温で40分間反
応させる。実施例２と同様に後処理し、メタノールから
再結晶して標題の化合物0.77gを無色プリズム晶として
得た。

M.P.207〜209℃（分解） SIMS:MH⁺539 ¹H−HMRδ:400MHz（DMSO−d₆） 0.88（ｔ） 20−CH₂CH₃ 1.19（ｄ） ６′−CH₃ 1.32（ｔ） ７−CH₂CH₃ 1.78〜1.96（ｍ） 20−ＣH₂ CH₃ 3.02〜3.16（ｍ） ７−ＣＨ（Ｈ）CH₃ 3.19〜3.32（ｍ） ７−CH（Ｈ）CH₃ 3.39〜3.58（ｍ） ３′−H,4′−Ｈ 3.61〜3.70（ｍ） ２′−Ｈ 3.93（ｑ） ５′−Ｈ 4.62（ｄ） ４′−OH 4.89（ｄ） ３′−OH 5.15（ｄ） １′−Ｈ（J₁′,₂′＝7.69Hz） 5.27（ｄ） ２′−OH 5.31（ｓ） ５−CH₂− 5.43（ｓ） 17−CH₂− 6.51（ｓ） 20−OH 7.29（ｓ） 14−Ｈ 7.58（ｄ×ｄ） 11−Ｈ 7.67（ｄ） ９−Ｈ 8.12（ｄ） 12−Ｈ 実施例 ５ ３′,4′,6′−トリ−Ｏ−アセチル−１′,2′−Ｏ−
（７−エチルカンプトテシン−10−イルオルトアセチ
ル）−β−Ｄ−マンノピラノシド ７−エチル−10−ハチドロキシカンプトテシン2.35g、
2,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラ
ノシルブロマイド13.90g及び無水炭酸カリウム3.52gを
アセトン450mlに懸濁させ、激しく撹はんしながら６時
間煮沸還流させる。反応終了後、不溶物をセライトを用
いてろ去し、ろ取物をアセトンで洗浄する。ろ洗液を合
し、減圧下に溶媒を留去して黒褐色タール状残留物を得
る。この残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー処理し、（クロロホルム/n−ヘキサン（4/1）、ク
ロロホルムついで、クロロホルム／メタノール（100/
2）で溶出する）ついで、エーテルで洗浄した後、メタ
ノールから再結晶して標題の化合物0.17gを淡黄色粒状
晶として得た。

M.P.141〜144℃ SIMS:MH⁺723 ¹H−NMRδ:400MHz（CDCl₃） 1.04（ｔ） 20−CH₂CH₃ 1.39（ｔ） ７−CH₂CH₃ 1.83〜1.96（ｍ） 20−ＣH₂ CH₃ 1.97,2.06,2.10,2.13 （ｓ×４） オルソアセチル３′,4′,6′−OCOCH₃ 3.14（ｑ） ７−ＣH₂ CH₃ 3.69（ｄ×ｄ×ｄ） ５′−Ｈ 3.86（ｓ） 20−OH 4.17（ｄ×ｄ） ６′−ＣＨ（Ｈ）− 4.26（ｄ×ｄ） ６′−CH（Ｈ）− 4.29（ｄ×ｄ） ２′−Ｈ 5.09（ｄ×ｄ） ３′−Ｈ 5.25（ｓ） ５−CH₂− 5.31（ｄ） 17−ＣＨ（Ｈ）− 5.33（ｄ×ｄ） ４′−Ｈ 5.46（ｄ） １′−Ｈ（J₁′,₂′＝2.56Hz） 5.75（ｄ） 17−CH（Ｈ）− 7.63（ｄ×ｄ） 11−Ｈ 7.64（ｓ） 14−Ｈ 7.79（ｄ） ９−Ｈ 8.16（ｄ） 12−Ｈ 実施例 ６ ７−エチルカンプトテシン−10−イル２′,3′,6′,
2″,3″,4″,6″−ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−マ
ルトシド ７−エチル−10−ハイドロキシカンプトテシン1.57gお
よび無水炭酸カリウム2.35gをアセトン250mlに懸濁さ
せ、激しく撹はんしながら煮沸還流し、これに2,3,6,
2′,3′,4′,6′−ヘプタ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マ
ルトルブロマイド10.50gのアセトン溶液50mlを30分間で
滴下し、６時間反応させる。反応終了後、不溶物をセラ
イトを用いてろ去し、ろ取物をクロロホルムで洗浄す
る。ろ洗液を合し、減圧下に溶媒を留去した後、残留物
を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフイー処理し、
（クロロホルムついで、クロロホルム／メタノール（10
0/1）で溶出する）ついで、エタノールから再結晶して
標題の化合物1.09gを黄色粉末として得た。

M.P.157〜161℃ SIMS:MH⁺1011 ¹H−NMRδ:400MHz（CDCl₃） 1.04（ｔ） 20−CH₂CH₃ 1.42（ｔ） ７−CH₂CH₃ 1.83〜1.96（ｍ） 20−ＣH₂ CH₃ 2.02,2.04,2.05,2.07,2′,3′,6′,2″,3″， 2.08,2.09,2.11 （ｓ×７） ４″,6″−OCOCH₃ 3.08〜3.26（ｍ） ７−ＣH₂ CH₃ 3.82（ｓ） 20−OH 3.93〜4.07（ｍ） ５′−H,5″−Ｈ 4.08（ｄ×ｄ） ６″−ＣＨ（Ｈ）− 4.19（ｄ×ｄ） ４′−Ｈ 4.27（ｄ×ｄ） ６″−CH（Ｈ）− 4.31（ｄ×ｄ） ６′−ＣＨ（Ｈ）− 4.55（ｄ×ｄ） ６′−CH（Ｈ）− 4.88（ｄ×ｄ） ２″−Ｈ 5.08（ｄ×ｄ） ４″−Ｈ 5.20（ｄ×ｄ） ２′−Ｈ 5.26（ｓ） ５−CH₂− 5.31（ｄ） 17−ＣＨ（Ｈ）− 5.38（ｄ） １′−Ｈ（J₁′,₂′＝7.69Hz） 5.39（ｄ×ｄ） ３′−Ｈ 5.40（ｄ×ｄ） ３″−Ｈ 5.49（ｄ） １″−Ｈ（J₁″,₂″＝4.03Hz） 5.75（ｄ） 17−CH（Ｈ）− 7.49（ｄ×ｄ） 11−Ｈ 7.59（ｄ） ９−Ｈ 7.64（ｓ） 14−Ｈ 8.19（ｄ） 12−Ｈ 実施例 ７ ７−エチルカンプトテシン−10−イルβ−Ｄ−マルトシ
ド ７−エチルカンプトテシン−10−イル２′,3′,6′,
2″,4″,6″−ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−マルト
シド400mgを無水メタノール45mlに懸濁し、これに28％
ナトリウムメトキシド−メタノール溶液0.2mlを加え、
室温で30分間反応させる。実施例２と同様に後処理し、
エタノールから再結晶して標題の化合物269mgを無色針
状晶として得た。

M.P.220〜221℃（分解） SIMS:MH⁺717 ¹H−NMRδ:400MHz（DMSO−d₆） 0.88（ｔ） 20−CH₂CH₃ 1.32（ｔ） ７−CH₂CH₃ 1.78〜1.95（ｍ） 20−ＣH₂ CH₃ 3.06〜3.82（ｍ） ７−ＣH₂ CH₃,2′−H,3′−H, ４′−H,5′−H,6′−CH₂−， ２″−H,3″−H,4″−H,5″−H, ６″−CH₂− 4.53（ｔ） ６′または６″−OH 4.68（ｔ） ６′または６″−OH 4.92（ｄ） Mal.−OH 4.94（ｄ） Mal.−OH 5.09（ｄ） １″−Ｈ（J₁″,₂″＝3.30Hz） 5.24（ｄ） １′−Ｈ（J₁′,₂′＝7.69Hz） 5.32（ｓ） ５−CH₂− 5.43（ｓ） 17−CH₂− 5.50（ｄ） Mal.−OH 5.56（ｄ） Mal.−OH 5.67（ｄ） Mal.−OH 6.50（ｓ） 20−OH 7.29（ｓ） 14−Ｈ 7.58（ｄ×ｄ） 11−Ｈ 7.73（ｄ） ９−Ｈ 8.11（ｄ） 12−Ｈ 実施例 ８ メチル（７−エチルカンプトテシン−10−イル２′,
3′,4′−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノ
シド）−ウロネート Ａ法:7−エチル−10−ハイドロキシカンプトテシン1.37
g、メチル（2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グル
コピラノシルブロマイド）−ウロネート8.34g及び無水
炭酸カリウム2.42gをアセトン300mlに懸濁させ、激しく
撹はんしながら７時間煮沸還流させる。反応終了後、不
溶物をセライトを用いてろ去し、ろ取物をクロロホルム
で洗浄する。ろ洗液を合し、減圧下に溶媒を留去した
後、残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフイー
処理し、（クロロホルムついで、クロロホルム／メタノ
ール（100/1）で溶出する）ついで、エタノールから再
結晶して標題の化合物85mgを無色針状晶として得た。

Ｂ法:7−エチル−10−ハイドロキシカンプトテシン10.0
gを0.1N水酸化カリウム水溶液640mlに溶解させた後、メ
チル（2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピ
ラノシルブロマイド）−ウロネート20.0gのアセトン500
ml溶液を加え、室温で４時間反応させる。ついで、実施
例１のＢ法と同様に後処理し、エタノールから再結晶し
て標題の化合物0.6gを無色針状晶として得た。

M.P.179〜182℃（分解） SIMS:MH⁺709 ¹H−NMRδ:400MHz（CDCl₃） 1.03（ｔ） 20−CH₂CH₃ 1.40（ｔ） ７−CH₂CH₃ 1.81〜1.97（ｍ） 20−ＣH₂ CH₃ 2.08,2.09,2.12 （ｓ×３） ２′,3′,4′−OCOCH₃ 3.14（ｑ） ７−ＣH₂ CH₃ 3.73（ｓ） ６′−COOCH₃ 3.98（ｓ） 20−OH 4.33（ｄ） ５′−Ｈ 5.24（ｓ） ５−CH₂− 5.29（ｄ） 17−ＣＨ（Ｈ）− 5.36〜5.49（ｍ） １′−H,2′−H,3′−H,4′−Ｈ 5.73（ｄ） 17−CH（Ｈ）− 7.48（ｄ×ｄ） 11−Ｈ 7.61（ｄ） ９−Ｈ 7.61（ｓ） 14−Ｈ 8.13（ｄ） 12−Ｈ 実施例 ９ メチル（７−エチルカンプトテシン−10−イルβ−Ｄ−
グルコピラノシド）−ウロネート メチル（７−エチルカンプトテシン−10−イル２′,
3′,4′−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノ
シド）−ウロネート30mgを無水メタノール3mlに懸濁
し、これに28％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液
50μを加え、室温で30分間反応させる。反応液にイオ
ン交換樹脂（スルホン酸−H⁺型）を加えて、液性を弱酸
性とする。樹脂をろ去し、メタノールで洗浄後、ろ洗液
を合して減圧下に乾固する。残留物を中圧シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー処理し、（クロロホルム／メタ
ノール（10/1）で溶出する）ついで、エタノールから再
結晶して標題の化合物13mgを無色〜淡黄色アモルフアス
粉末として得た。

M.P.239〜241℃（分解） SIMS:MH⁺583 ¹H−NMRδ:400MHz（DMSO−d₆） 0.88（ｔ） 20−CH₂CH₃ 1.28（ｔ） ７−CH₂CH₃ 1.78〜1.95（ｍ） 20−ＣH₂ CH₃ 3.10（ｄ×ｑ） ７−ＣＨ（Ｈ）CH₃ 3.28（ｄ×ｑ） ７−CH（Ｈ）CH₃ 3.36〜3.54（ｍ） ２′−H,3′−H,4′−Ｈ 3.66（ｓ） ６′−COOCH₃ 4.27（ｄ） ５′−Ｈ 5.31（ｓ） ５−CH₂− 5.34（ｄ） GlcA.−OH 5.43（ｓ） 17−CH₂− 5.46（ｄ） １′−Ｈ（J₁′,₂′＝7.33Hz） 5.50（ｄ） GlcA.−OH 5.61（ｄ） GlcA.−OH 6.50（ｓ） 20−OH 7.29（ｓ） 14−Ｈ 7.58（ｄ×ｄ） 11−Ｈ 7.68（ｄ） ９−Ｈ 8.12（ｄ） 12−Ｈ 実施例 10 ７−エチルカンプトテシン−10−イルβ−Ｄ−グルコピ
ラノシドウロニツクアシツド Ａ法：メチル（７−エチルカンプトテシン−10−イル
２′,3′,4′−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシド）−ウロネート380mgをアセトン20mlに懸濁さ
せ、これに0.1N水酸化ナトリウム水溶液32mlを加え、室
温で2.5時間反応させる。反応終了後、1N塩酸でpH4〜５
に調製し、低温で減圧下にアセトンを留去した後、逆相
の中圧カラムクロマトグラフイー（ODSカラム）で処理
し、（水／メタノール（7/3）で溶出する）ついで、エ
タノール−ｎ−ヘキサンから再結晶して課題の化合物28
2mgを淡黄色粉末として得た。

Ｂ法：メチル（７−エチルカンプトテシン−10−イル
２′,3′,4′−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシド）−ウロネート250mgを無水メタノール10mlに
懸濁させ、これに28％ナトリウムメトキシド−メタノー
ル溶液0.2mlを加え、室温で20分間反応させる。つい
で、反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液0.5mlを加え、
室温で30分間反応させる。反応液にイオン交換樹脂（ス
ルホン酸−H⁺酸）を加えて液性を弱酸性とする。樹脂を
ろ去し、メタノールで洗浄後、ろ洗液を合して減圧下に
乾固する。残留物を逆相の中圧カラムクロマトグラフイ
ー（ODSカラム）で処理し、（水／メタノール（6/4）で
溶出する）ついで、エタノール−ｎ−ヘキサンから再結
晶して標題の化合物120mgを淡黄色粉末として得た。

M.P.226〜229℃（分解） SIMS:MH⁺569 ¹H−NMRδ:400MHz（DMSO−d₆） 0.88（ｔ） 20−CH₂CH₃ 1.30（ｔ） ７−CH₂CH₃ 1.78〜1.95（ｍ） 20−ＣH₂ CH₃ 3.07〜3.47（ｍ） ７−ＣH₂ CH₃,2′−H,3′−H,4′−Ｈ 3.76（ｄ） ５′−Ｈ 5.11〜5.25（br−ｓ） GlcA.−OH 5.21（ｄ） １′−Ｈ（J₁′,₂′＝7.33Hz） 5.30（ｓ） ５−CH₂− 5.43（ｓ） 17−CH₂−,GlcA.−OH 6.50（ｓ） 20−OH 7.29（ｓ） 14−Ｈ 7.60（ｄ×ｄ） 11−Ｈ 7.73（ｄ） ９−Ｈ 8.11（ｄ） 12−Ｈ 実施例 11 ７−エチルカンプトテシン−10−イルβ−Ｄ−グロコピ
ラノシドウロニツクアシツドナトリウム塩 ７−エチルカンプトテシン−10−イルβ−Ｄ−グルコピ
ラノシドウロニツクアシツド130mgを蒸溜水5mlに溶解
し、これに、炭酸水素ナトリウム20mgを加え均一な溶液
とする。ろ過後、凍結乾燥して、標題の化合物134mgを
黄色粉末として得た。

¹H−NMRδ:400MHz（D₂O＋1N HCl） 1.01（ｔ） 20−CH₂CH₃ 1.11（ｔ） ７−CH₂CH₃ 1.81〜2.01（ｍ） 20−ＣH₂ CH₃ 2.49（ｄ×ｑ） ７−ＣＨ（Ｈ）CH₃ 2.72（ｄ×ｑ） ７−CH（Ｈ）CH₃ 3.62〜3.82（ｍ） ２′−H,3′−H,4′−Ｈ 3.97（ｄ） ５−ＣＨ（Ｈ）− 4.10（ｄ） ５′−Ｈ 4.34（ｄ） ５−CH（Ｈ）− 5.10（ｄ） １′−Ｈ（J₁′,₂′＝7.33Hz） 5.26（ｄ） 17−ＣＨ（Ｈ）− 5.33（ｄ） 17−CH（Ｈ）− 6.80（ｓ） 14−Ｈ 6.87（ｓ） ９−H,11−Ｈ 6.98（ｓ） 12−Ｈ 実施例 12 ７−エチルカンプトテシン−10−イル３′,4′,6′−ト
リ−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′−トリフルオ
ロアセトアミド−β−Ｄ−グルコピラノシド ７−エチル−10−ハイドロキシカンプトテシン1.96gを
0.1N水酸化カリウム水溶液125mlに溶解させた後、3,4,6
−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−トリフルオ
ロアセトアミド−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド
4.64gのアセトン100ml溶液を加え、室温で２時間反応さ
せる。反応中に析出してくる黄色物質をろ去し、ろ取物
をアセトンで洗浄後、ろ洗液を合し、低温で減圧下にア
セトンを留去する。得られる水溶液にクロロホルムと0.
1N塩酸を加え振とうする。クロロホルム層を分取し、水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮する。
濃縮物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフイー処理
し、（クロロホルムついで、クロロホルム／メタノール
（100/5）で溶出する）目的物を含むフラクシヨンを集
め乾固する。残留物を更に、シリカゲルカラムクロマト
グラフイー処理し、（クロロホルム／エーテル（1/1）
ついで、クロロホルム／メタノール（10/1）で溶出す
る）ついで、クロロホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶し
て標題の化合物80mgを無色〜淡黄色の結晶性粉末として
得た。

M.P.148〜151℃（分解） SIMS:MH⁺776 ¹H−NMRδ:400MHz（CDCl₃） 0.96（ｔ） 20−CH₂CH₃ 1.32（ｔ） ７−CH₂CH₃ 1.79〜1.93（ｍ） 20−ＣH₂ CH₃ 2.10,2.11,2.11 （ｓ×３） ３′,4′,6′−OCOCH₃ 2.93（ｄ×ｑ） ７−ＣＨ（Ｈ）CH₃ 3.08（ｄ×ｑ） ７−CH（Ｈ）CH₃ 4.04（ａ×ｄ×ｄ） ５′−Ｈ 4.25（ｄ×ｄ） ６′−ＣＨ（Ｈ）− 4.33（br） 20−OH 4.37（ｄ×ｄ） ６′−CH（Ｈ）− 4.49（ｄ×ｄ×ｄ） ２′−Ｈ 4.88（ｄ） ５−ＣＨ（Ｈ）− 5.04（ｄ） ５−CH（Ｈ）− 5.26（ｄ×ｄ） ４′−Ｈ 5.27（ｄ） 17−ＣＨ（Ｈ）− 5.45（ｄ） １′−Ｈ 5.47（ｄ×ｄ） ３′−Ｈ 5.71（ｄ） 17−CH（Ｈ）− 7.35（ｄ×ｄ） 11−Ｈ 7.49（ｄ） ９−Ｈ 7.63（br） ２′−NHCOCF₃ 7.65（ｓ） 14−Ｈ 8.08（ｄ） 12−Ｈ 実施例 13 ７−エチルカンプトテシン−10−イル２′−デオキシ−
２′−トリフルオロアセトアミド−β−Ｄ−グルコピラ
ノシド ７−エチルカンプトテシン−10−イル３′,4′,6′−ト
リ−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′−トリフルオ
ロアセトアミド−β−Ｄ−グルコピラノシド65mgを無水
メタノール5mlに溶解させ、これに、28％ナトリウムメ
トキシド−メタノール溶液0.1mlを加え、室温で30分間
反応させる。反応液にイオン交換樹脂（スルホン酸−H⁺
型）を加えて、液性を弱酸性とする。樹脂をろ去し、メ
タノールで洗浄後、ろ洗液を合して、減圧下に乾固す
る。残留物をエタノール−ｎ−ヘキサンから結晶化して
標題の化合物50mgを淡黄色粉末として得た。

M.P.204〜206℃（分解） SIMS:MH⁺650 ¹H−NMRδ:40MHz（DMSO−d₆） 0.88（ｔ） 20−CH₂CH₃ 1.30（ｔ） ７−CH₂CH₃ 1.78〜1.95（ｍ） 20−ＣH₂ CH₃ 3.11〜3.23（ｍ） ７−ＣH₂ CH₃ 3.24〜3.33（ｍ） ４′−Ｈ 3.43〜3.62（ｍ） ３′−H,5′−H,6′−ＣＨ（Ｈ）
− 3.78〜3.85（ｍ） ６′−CH（Ｈ）− 3.86〜3.95（ｍ） ２′−Ｈ 4.80（ｄ×ｄ） ６′−OH 5.26（ｄ） １′−Ｈ（J₁′,₂＝8.43Hz） 5.31（ｄ） ３′−OHまたは４′−OH 5.32（ｓ） ５−CH₂− 5.42（ｓ） 17−CH₂− 5.43（ｄ） ３′−OHまたは４′−OH 6.49（ｓ） 20−OH 7.29（ｓ） 14−Ｈ 7.48（ｄ×ｄ） 11−Ｈ 7.70（ｄ） ９−Ｈ 8.13（ｄ） 12−Ｈ 9.37（ｄ） ２′−NHCOCF₃ 実施例 14 ７−エチルカンプトテシン−10−イル２′−アミノ−
２′−デオキシ−β−Ｄ−グルピラノシドハイドロクロ
ライド ７−エチルカンプトテシン−10−イル２′−デオキシ−
２′−トリフルオロアセトアミド−β−Ｄ−グルコピラ
ノシド40mgを水4mlに懸濁し、これに0.1N水酸化ナトリ
ウム水溶液1.85mlを加え、室温で2.5時間反応させる。
反応液を氷冷後、これに0.1N塩酸3mlを加え、酸性化し
た後中圧逆相カラムクロマトグラフイー（ODSカラム）
処理し、（水／メタノール（7/3ついで、1/1）で溶出す
る）ついで、メタノール−ｎ−ヘキサンから結晶化して
標題の化合物24mgを淡黄色粉末として得た。

M.P.223〜226℃（分解） SIMS:MH⁺554 ¹H−NMRδ:400MHz（DMSO−d₆） 0.88（ｔ） 20−CH₂CH₃ 1.32（ｔ） ７−CH₂CH₃ 1.78〜1.96（ｍ） 20−ＣH₂ CH₃ 2.86（ｔ−like） ２′−Ｈ 3.18（ｑ） ７−ＣH₂ CH₃ 3.22〜3.38（ｍ） ３′−H,4′−Ｈ 3.46〜3.79（ｍ） ５′−H,6′−ＣＨ（Ｈ）− 3.73〜3.83（ｍ） ６′−CH（Ｈ）− 4.71（ｄ×ｄ） ６′−OH 5.11（ｄ） １′−Ｈ（J₁′,₂′＝8.06Hz） 5.15〜5.22（br） ３′−OHまたは４′−OH 5.24〜5.54（br） ３′−OHまたは４′−OH,2′−NH₂・HCl 5.31（ｓ） ５−CH₂− 5.43（ｓ） 17−CH₂− 6.50（ｓ） 20−OH 7.29（ｓ） 14−Ｈ 7.62（ｄ×ｄ） 11−Ｈ 7.78（ｄ） ９−Ｈ 8.12（ｄ） 12−Ｈ 実施例 15 カンプトテシン−10−イル２′,3′,4′,6′−テトラ−
Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド 10−ハラドロキシカンプトテシン900mgを0.1N水酸化カ
リウム水溶液68mlに溶解させた後、2,3,4,6−テトラ−
Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド2.
24gのアセトン60ml溶液を加え、室温で２時間反応させ
る。反応中に析出してくる黄色物質をろ去後、低温で減
圧下にアセトンを留去する。得られる水溶液にクロロホ
ルムと0.1N塩酸を加え振とうする。クロロホルム層を分
取し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮
する。

濃縮物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフイー処理
し、（クロロホルムついで、クロロホルム／メタノール
（100/4）で溶出する）ついで、クロロホルム−ｎ−ヘ
キサンから結晶化して標題の化合物75mgを無色粉末とし
て得た。

M.P.268〜269℃（分解） SIMS:MH⁺695 ¹H−NMRδ:400MHz（CDCl₃） 1.04（ｔ） 20−CH₂CH₃ 1.83〜1.97（ｍ） 20−ＣH₂ CH₃ 2.07,2.08,2.10（ｓ×３） ２′,3′,4′,6′−OCOC
H₃（2.08×２） 3.79（ｓ） 20−OH 3.98（ｄ×ｄ×ｄ） ５′−Ｈ 4.23（ｄ×ｄ） ６′−ＣＨ（Ｈ）− 4.34（ｄ×ｄ） ６′−CH（Ｈ）− 5.20〜5.43（ｍ） ５−CH₂−,17−ＣＨ（Ｈ）−， １′−H,2′−H,3′−H,4′−Ｈ 5.74（ｄ） 17−CH（Ｈ）− 7.40（ｄ） ９−Ｈ 7.52（ｄ×ｄ） 11−Ｈ 7.64（ｓ） 14−Ｈ 8.18（ｄ） 12−Ｈ 8.27（ｓ） ７−Ｈ 実施例 16 カンプトテシン−10−イルβ−Ｄ−グルコピラノシド カンプトテシン−10−イル２′,3′,4′,6′−テトラ−
Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド50mgを無水メ
タノール20mlに懸濁し、これに28％ナトリウムメトキシ
ド−メタノール溶液0.1mlを加え、室温で30分間反応さ
せる。反応液にイオン交換樹脂（スルホン酸−H⁺型）を
加えて、液性を弱酸性とする。樹脂をろ去し、メタノー
ルで洗浄後、ろ洗液を合して減圧下に乾固する。残留物
をエタノールから再結晶して標題の化合物33mgを無色〜
淡黄色針状晶として得た。

M.P.214〜216℃（分解） SIMS:MH⁺527 ¹H−NMRδ:400MHz（DMSO−d₆） 0.88（ｔ） 20−CH₂CH₃ 1.78〜1.98（ｍ） 20−ＣH₂ CH₃ 3.18〜3.28（ｍ） ４′−Ｈ 3.30〜3.39（ｍ） ２′−H,3′−Ｈ 3.42〜3.58（ｍ） ５′−H,6′−ＣＨ（Ｈ）− 3.69〜3.81（ｍ） ６′−CH（Ｈ）− 4.60（ｄ×ｄ） ６′−OH 5.07（ｄ） ４′−OH 5.12（ｄ） １′−Ｈ（J₁′,₂′＝6.96Hz） 5.14（ｄ） ２′−OHまたは３′−OH 5.28（ｓ） ５−CH₂− 5.42（ｓ） 17−CH₂−,2′−OHまたは３′−OH 6.50（ｓ） 20−OH 7.30（ｓ） 14−Ｈ 7.59（ｄ×ｄ） 11−Ｈ 7.65（ｄ） ９−Ｈ 8.11（ｄ） 12−Ｈ 8.55（ｓ） ７−Ｈ 本発明はカンプトテシンより高活性の新規化合物を提供
するものであり、本発明により提供される化合物、又は
これらの塩は後述する如く優れた抗腫瘍活性を有してお
り、抗癌剤としての用途が考えられる。

本発明により提供される前記の化合物の抗腫瘍活性を、
以下に述べる実施例によつて示す。

実験例 １ マウス白血病L1210に対する抗腫瘍効果 実験方法 ５×10⁵個のマウス白血病L1210を７週令（体重17〜19
g）の雌性CDF₁マウス（１群６匹）に腹腔内移植し、移
植後1,5および９日目に被検物質を腹腔内投与し、その
延命効果を観察した。

被検物質は生理食塩液に溶解または懸濁して投与した。
総投与量は表１に示した量で行つた。抗腫瘍効果は上記
の実験条件で薬物投与群の平均生存日数（Ｔ）と薬物非
投与群の平均生存日数（Ｃ）との比を100倍した値（T/C
％）をもつて表した。

実験結果 実施例で得た７−エチルカンプトテシン−10−イル
２′,3′,4′,6′−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グ
ルコピラノシド（化合物１）および７−エチルカンプト
テシン−10−イルβ−Ｄ−グルコピラノシド（化合物
２）について抗腫瘍効果試験を行つた結果を表１に示し
た。また、比較として７−エチルカンプトテシンナトリ
ウム塩（化合物３）の抗腫瘍効果を示した。

以上に述べた実験結果に見られるように、本発明により
提供されるカンプトテシンの新規グリコシド誘導体は実
験動物腫瘍に対して優れた抗腫瘍活性を示す。

また、本発明により得られるカンプトテシンの新規グリ
コシド誘導体のうち糖部分における保護基を除去した化
合物は、カンプトテシン、７−低級アルキルカンプトテ
シンおよびそれらのヒドロキシ置換誘導体と比べて優れ
た水溶性を有している。

本発明により提供される化合物又はそれらの塩は、優れ
た抗腫瘍活性および優れた水溶性を有しており、抗悪性
腫瘍治療剤として使用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 務台 方彦 東京都港区東新橋１丁目１番19号 株式会 社ヤクルト本社内 (72)発明者 古田 富雄 東京都港区東新橋１丁目１番19号 株式会 社ヤクルト本社内 (72)発明者 横倉 輝男 東京都港区東新橋１丁目１番19号 株式会 社ヤクルト本社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、R¹は水素原子又はＣ_１〜４のアルキル基を表
   し、R²はアルドース残基であるか、又は基中に存在する
   −COOH基、−NH₂基あるいは−OH基が、アルキル基の炭
   素原子数が１〜２の低級脂肪族アシル基、ベンゾイル
   基、トリフルオロアセチル基、アルキル基の炭素原子数
   が１〜２の低級アルキルエステル基又はそれらの組合わ
   せにより保護されたアルドース残基を表し、式中R²とカ
   ンプトテシンの結合はカンプトテシンのＡ環上の酸素原
   子と糖の１位炭素原子とのグリコシド結合を表す） で表されるカンプトテシン誘導体又はそれらの塩。