JPH0512360B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

技術分野 本発明は新規なプロリン誘導体及びその塩に関
する。 発明の構成 本発明のプロリン誘導体は、下記一般式(1)で表
わされる。 〔式中、ｎは０を示し、R₁は炭素数７〜14の
アルキル基、低級アルケニル基又は炭素数３〜８
のシクロアルキル基を有する低級アルキル基を示
し、R₂及びR₄は同一又は異なつて水素原子又は
低級アルキル基を示し、R₃は低級アルキル基を
示すか、或いは、ｎは１又は２を示し、R₁は炭
素数４〜８のアルキル基を示し、R₂及びR₄は同
一又は異なつて水素原子又は低級アルキル基を示
し、R₃は低級アルキル基を示す。〕 上記一般式(1)において、R₁，R₂，R₃及びR₄で
示される各基はそれぞれ次の通りである。 炭素数７〜14のアルキル基としては、例えばヘ
プチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、６−
メチルヘプチル、７−メチルオクチル、８−メチ
ルノニル、９−メチルデシル、10−メチルウンデ
シル、11−メチルドデシル、12−メチルトリデシ
ル、13−メチルテトラデシル基等の直鎖状又は分
枝鎖状アルキル基を挙げることができる。 低級アルケニル基としては、例えばビニル、ア
リル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル
−２−ブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテ
ニル、２−ヘキセニル基等を挙げることができ
る。 低級アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等を挙げ
ることができる。 炭素数３〜８のシクロアルキル基としては、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
オクチル基等を挙げることができる。炭素数３〜
８のシクロアルキル基を有する低級アルキル基と
しては、例えばシクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキ
シルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオク
チルメチル、１−シクロペンチルエチル、２−シ
クロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチ
ル、２−シクロヘキシルエチル、１−シクロヘキ
シルプロピル、２−シクロヘキシルプロピル、３
−シクロヘキシルプロピル、４−シクロヘキシル
ブチル、５−シクロヘキシルペンチル、６−シク
ロヘキシルヘキシル基等を挙げることができる。 炭素数４〜８のアルキル基としては、例えばブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル基等を挙げることがで
きる。 また上記一般式(1)の化合物は、分子内に３個の
不斉炭素原子及び不斉中心となり得る１個の硫黄
原子（ｎ＝１の場合）を有しており、８個又はそ
れ以上の光学異性体が存在するが、本発明はその
すべての異性体を包含する。 本発明のプロリン誘導体及びその塩は、アンジ
オテンシン変換酵素阻害作用を有し、降圧剤とし
て有用である。特に作用持続時間が長く且つ低毒
性である。さらに本発明のプロリン誘導体及びそ
の塩は、免疫力増強作用、去タン作用及び眼内圧
低下作用をも有し、免疫試活剤、去タン剤及び緑
内障治療剤として有用である。 上記本発明プロリン誘導体の塩には、医薬的に
許容される酸付加塩が含まれる。該酸付加塩を形
成する酸性化合物としては、例えば塩酸、硫酸、
硝酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びシユウ
酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、安息香酸、ピクリン酸等の有機酸
を例示できる。 また本発明のプロリン誘導体中、酸性基を有す
るものはこれに医薬的に許容される塩基を作用さ
せることにより塩とすることができ、本発明はか
かる塩をも包含する。上記塩基としては、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等の
無機塩基、リジン、アルギニン、オルニチン、モ
ルホリン、ピペラジン、ピペリジン、エチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ジシク
ロヘキシルアミン等の有機塩基を例示できる。 本発明のプロリン誘導体は、例えば以下に示す
各種方法により製造することができる。 〈反応式 １〉 〔式中R₁，R₂，R₃及びｎは上記に同じ。R₅は
水酸基、低級アルコキシ基又は

【式】 基（R₄は上記に同じ）示す。またＸはハロゲン
原子、アルキルスルホニルオキシ基又はアリール
スルホニルオキシ基を示す。〕 上記化合物(3)においてＸで示されるハロゲン原
子としては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等
を、アルキルスルホニルオキシ基としては、メタ
ンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ
基等を、アリールスルホニルオキシ基としては、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メシチレンス
ルホニルオキシ基等を夫々例示できる。 上記反応式−１に示す方法によれば、システイ
ン誘導体(2)と化合物(3)とを結合させることによ
り、化合物1aが得られる。縮合反応は適当な溶
媒中、脱酸剤の存在下に行なわれる。溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、２−プロパ
ノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジ
オキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド（HMPA）等の非
プロトン性極性溶媒等を使用できる。脱酸剤とし
ては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩もしくはアルカリ金属炭酸水素塩、
トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデカン−７−エン
（DBU）等の有機第３級アミン等を使用できる。
脱酸剤は通常システイン誘導体(2)に対して約１〜
２倍モル、好ましくは約１〜1.2倍モル用いられ
る。化合物(3)は、システイン誘導体(2)に対して、
通常少なくとも等モル量、好ましくは約１〜1.2
倍モル用いられる。反応は一般に約０〜80℃、好
ましくは室温もしくはその付近の温度下に行なわ
れ、約３〜72時間で完結する。 上記反応において出発材料として用いられるシ
ステイン誘導体(2)は、例えばJ.Org.Chem.，16，
749（1959）、Helv.Chim.Acta.，32866（1949）、J.
Biol.Chem.，140131（1941）等を参考にして合成
される。 〈反応式 ２〉 〔式中R₁，R₂，R₃及びｎは上記に同じ。R_5aは
低級アルコキシ基又は

【式】基（R_4a は低級アルキル基を示す〕を示す。またR_5bは水
酸基又は

【式】基を示す。〕 上記反応式−２に示す方法によれば、化合物
（1a′）をアニソール、チオアニソール、ジメチル
スルフイド等のスカベンジヤーの存在下に酸処理
することにより、副生成物を生成させることな
く、化合物（1a″）を収得できる。 酸処理反応において、酸としては例えばトリフ
ルオロ酢酸（TFA）、メタンスルホン酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、弗
化水素酸、酢酸等を例示できる。該反応は例えば
ジエチルエーテル、THF、ジオキサン等のエー
テル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素等の溶媒中で行ない得る。酸としてトリ
フルオロ酢酸を用いる場合、溶媒は不要であり、
この方法が好ましい。またアニソール等のスカベ
ンジヤーは、通常化合物（1a′）に対し１〜10倍
モル量、好ましくは約３〜５倍モル量用いられ
る。反応は約０〜50℃、好ましくは約０〜25℃の
温度条件下に約１〜10時間を要して行なわれる。 〈反応式 ３〉 〔式中R₁，R₂，R₃及びｎは上記に同じ。〕 上記反応式−３によればシステイン誘導体(2)と
α−ケト酸(4)とを反応させることにより化合物(5)
が収得される。この反応は金属水素錯化合物を用
いた還元的結合生成反応、即ちシステイン誘導体
(2)とα−ケト酸(4)との反応により生ずるシツフ塩
基を金属水素錯化合物を用いて還元することによ
り行なわれる。金属水素錯化合物としては、例え
ば水素化硼素ナトリウム、水素化硼素リチウム、
水素化硼素シアノナトリウム、水素化硼素シアノ
リチウム等を利用できる。之等錯化合物はシステ
イン誘導体(2)に対し、通常約２〜６倍モル量、好
ましくは約２〜３倍モル量用いられる。またα−
ケト酸(4)は、システイン誘導体(2)の約１〜10倍モ
ル量、好ましくは約３〜５倍モル量用いられる。
上記反応は、反応に悪影響を与えない不活性溶媒
中で行なわれる。該溶媒としては、例えば水、エ
タノール、メタノール、２−プロパノール等のア
ルコール類、ジエチルエーテル、THF、ジオキ
サン等のエーテル類、DMF、DMSO等の非プロ
トン性極性溶媒等が単独で又は混合溶媒として用
いられる。反応は通常０〜50℃、好ましくは室温
もしくはその付近の温度下に、約３〜24時間で完
結する。尚水素化硼素シアノナトリウム、水素化
硼素シアノリチウムを用いる場合、通常PH6.5〜
8.5程度、好ましくは中性付近で反応は速やかに
進行する。 〈反応式 ４〉 〔式中R₁，R₃及びｎは前記に同じ。R_2a及び
R_4aは夫々低級アルキル基を示す。〕 上記反応式−４によれば、前記反応式−１〜−
３により得られるカルボン酸(6)と、アミン(7)との
反応により本発明化合物1bが収得される。該反
応は通常のアミド結合生成反応に従つて、下記各
種の方法により実施される。 (イ) 縮合剤の存在下、カルボン酸(6)とアミン(7)と
を脱水縮合反応させる方法、 (ロ) 混合酸無水物法、即ちカルボン酸(6)にハロギ
酸アルキルエステルを反応させ混合酸無水物と
し、これにアミン(7)を反応させる方法、 (ハ) 活性エステル法、即ちカルボン酸(6)を、例え
ばｐ−ニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−
５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミ
ドエステル等の活性エステルとし、これにアミ
ン(7)を反応させる方法、 (ニ) カルボン酸ハライド法、即ちカルボン酸(6)の
ハライドにアミン(7)を反応させる方法、 (ホ) その他、例えばカルボン酸(6)を無水酢酸等の
脱水剤により酸無水物とし、これにアミン(7)を
反応させる方法；カルボン酸(6)と低級アルコー
ルとのエステルに、アミン(7)を高圧高温下に反
応させる方法。 上記各方法は、公知の之等方法と略々同条件下
に実施される。特に好ましい方法は上記(イ)の方法
である。該方法につき詳述すれば、縮合剤として
は具体的にはＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（DCC）、DCC−Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、DCC−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、DCC−Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボル
ネン−２，３−ジカルボキシイミド、ジフエニル
フオスフオリルアジド（DPPA）−トリエチルア
ミン、ジエチルフオスフオロシアニデート
（DEPC）−トリエチルアミン等を用いることがで
きる。反応は一般に適当な溶剤中にて行なわれ、
該溶剤としては、反応に悪影響を及ぼさない公知
の各種のものを用い得る。具体例としては、例え
ば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン
等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、THF、ジオキサン等のエーテル類、酢
酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、DMF，
DMSO，HMPA等の非プロトン性極性溶媒等を
例示できる。アミン(7)の使用量はカルボン酸(6)に
対して通常少なくとも等モル量程度、好ましくは
１〜1.2倍モル量程度とされるのがよく、縮合剤
はカルボン酸(6)に対して約１〜２倍モル量、好ま
しくは約１〜1.2倍モル量とすることができる。
反応は通常−20〜30℃程度、好ましは約−10℃〜
室温下に、約３〜24時間で完結する。 〈反応式 ５〉 〔式中R₁，R_2a，R₃，R_4a及びｎは前記に同
じ。〕 上記反応式−５によれば、一般式(1)中R₂及び
R₄が水素原子である本発明化合物（1d）は、R₂
及びR₄が共に低級アルキル基である本発明化合
物（1b）又はR₂が低級アルキル基、R₄が水素原
子である本発明化合物（1c）を加水分解すること
により製造される。上記加水分解反応は、適当な
溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なわれる。溶
媒としては例えばメタノール、エタノール等の低
級アルコール類、ジエチルエーテル、THF、ジ
オキサン等のエーテル類、アセトニトリル等と水
との混合溶媒を利用できる。塩基性化合物として
は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物等を用い
得る。之等塩基性化合物は、本発明化合物（1b）
又は（1c）に対し、通常約２〜３倍モル量、好ま
しくは２〜2.2倍モル量用いられる。反応は通常
約０〜40℃、好ましくは室温下に好適に進行し、
約0.5〜12時間で完結する。 上記各反応式で示される反応により得られる目
的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精
製することができる。該手段としては、溶媒抽出
法、希釈法、蒸留法、再結晶法、カラムクロマト
グラフイー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフ
イー、イオン交換クロマトグラフイー、ゲルクロ
マトグラフイー等を例示できる。 本発明化合物はそのままであるいは慣用の製剤
担体と共に人に投与することができる。投与単位
形態としては特に限定がなく必要に応じ適宜選択
して使用される。斯かる投与単位形態としては錠
剤、散剤、顆粒剤、経口用溶液等の経口剤、注射
剤等の非経口剤等を例示できる。投与されるべき
有効成分の量としては特に限定がなく広い範囲か
ら適宜選択されるが所期の効果を発揮するために
は１日当り体重１Kg当り0.06〜10mgとするのがよ
い。また投与単位形態中に有効成分を１〜500mg
含有せしめるのがよい。 本発明に於て錠剤、カプセル剤、経口用溶液等
の経口剤は常法に従つて製造される。即ち錠剤は
本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリ
ン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム等の製剤
学的賦形剤と混合し、調製される。カプセル剤は
本発明化合物を不活性の製剤充填剤もしくは希釈
剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセ
ル等に充填される。シロツプ剤もしくはエリキシ
ル剤は本発明化合物を蔗糖等の甘味剤、メチル−
及びプロピルパラベン類等の防腐剤、着色剤、調
味剤等と混合して製造される。また非経口剤は常
法に従つて製造される。即ち非経口投与用薬剤は
本発明化合物を減菌した液状担体に溶解して製造
される。好ましい担体は水または生理食塩水であ
る。所望の透明度、安定性及び非経口使用の適応
性を有する液剤は約１〜500mgの有効成分を、水
及び有機溶剤に溶解し且つ分子量が200〜5000で
あるポリエチレングリコールに溶解して製造され
る。斯かる液剤にはナトリウムカルボボキシメチ
ルセルローズ、メチルセルローズ、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルアルコール等の潤滑剤が含
有されているのが好ましい。さらには上記溶剤中
にベンジルアルコール、フエノール、チメロサー
ル等の殺菌剤及び防カビ剤、さらに必要に応じ蔗
糖、塩化ナトリウム等の等張剤、局所麻酔剤、安
定剤、緩衝剤等が含まれていてもよい。更に安定
性を高めるために非経口投与用薬剤は充填後冷凍
され、この分野で公知の凍結乾燥技術により水を
除去することができる。而して使用直前に凍結乾
燥粉末を再調製することができる。 実施例 以下、本発明化合物の製造例を実施例として挙
げる。また参考例として、本発明化合物製造のた
めの原料化合物の製造例を挙げる。尚各例におい
て、Ｓ−アルキル−Ｌ−システインエチルエステ
ルと２−ブロムプロピオン酸−ｔ−ブチルエステ
ルとの反応生成物の２個の異性体のうちシリカゲ
ルクロマトグラフイー（エーテル−ｎ−ヘキサン
系）において先流出分をα−異性体、後流出分を
β−異性体と称する。以下このα−異性体を用い
て誘導された化合物をα−異性体と称し、又この
β−異性体を用いて誘導された化合物をβ−異性
体と称す。 参考例 １ Ｎ−〔(R)−１−エトキシカルボニル−２−ヘプ
チルチオエチル〕−アラニン−ｔ−ブチルエス
テル・α及びβ−異性体の製造 Ｓ−ヘプチル−Ｌ−システインエチルエステル
5.6ｇ及び２−ブロムプロピオン酸−ｔ−ブチル
エステル5.5ｇのHMPA20ml溶液にトリエチルア
ミン3.4mlを加え室温下24時間攪拌した。反応液
を氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を十
分水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
抽出液を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（溶媒；エーテル：ｎ−ヘキサン
＝１：３）で分離精製し、先流出分より目的化合
物のα−異性体を無色油状物質として得た。収量
2.8ｇ。 〔α〕²⁰ _D＝＋26.9゜（ｃ＝0.9、エタノール） NMR（CDCl₃）：δ値 0.88（3H，ｔ，Ｊ＝５Hz）， 1.27（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）， 1.29（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 1.4〜1.8（10H，ｍ）， 1.45（9H，ｓ）， 2.55（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 2.80（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz）， 3.32（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz）， 3.46（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 4.20（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz） 後流出分より目的化合物のβ−異性体を無色油
状物質として得た。収量2.6ｇ。 〔α〕²⁰ _D＝−38.6゜（ｃ＝1.3、エタノール） NMR（CDCl₃）：δ値 0.88（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 1.29（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）， 1.4〜1.8（10H，ｍ）， 1.47（9H，ｓ）， 2.54（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 2.70（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝13Hz，7.5Hz）， 2.92（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝13Hz，５Hz）， 3.29（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz）， 3.47（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝５Hz，7.5Hz）， 4.21（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz） 参考例 ２〜４ 上記参考例１と同様にして下記第１表に記載の
各化合物を得た。

【表】

【表】 参考例 ５ Ｎ−〔(R)−１−エトキシカルボニル−２−ヘプ
チルチオエチル〕−アラニン・α−異性体の製
造 参考例１で得られたＮ−〔(R)−１−エトキシカ
ルボニル−２−ヘプチルチオエチル〕−アラニン
−ｔ−ブチルエステルのα−異性体2.7ｇを
TFA10mlに溶かし室温下３時間攪拌した。TFA
を減圧留去し、残渣を氷水にあけ飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でPH４とし、塩化メチレンで抽出
した。抽出液を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。抽出液を減圧留去し残渣を塩化メチレンよ
り再結晶し、目的化合物のα−異性体を得た。収
量2.0ｇ。 mp.130−132℃。 〔α〕²⁴ _D＝＋20.5゜（ｃ＝0.8，DMF） 参考例 ６〜12 上記参考例５と同様にして下記第２表に記載の
各化合物を得た。

【表】 参考例 13 Ｎ−〔(R)−１−エトキシカルボニル−２−ヘプ
チルチオエチル〕−（Ｒ，Ｓ）−アラニンの製造 Ｓ−ヘプチル−Ｌ−システインエチルエステ
ル・塩酸塩５ｇのエタノール70ml、水10mlの混液
に氷冷下ピルビン酸2.8ｇを加え、4N−水酸化ナ
トリウム水溶液でPH７に調製した。水素化ホウ素
シアノナトリウム2.3ｇを徐々に加え、さらに室
温下15時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し残渣を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かし弱アルカ
リ性とした。エーテル洗浄後、水層を1N−塩酸
でPH４とし酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下留去し、
目的化合物を得た。収量3.9ｇ。 実施例 １ Ｎ−〔(R)−１−エトキシカルボニル−２−ヘプ
チルチオエチル〕−アラニル−(S)−プロリン−
ｔ−ブチルエステル・β−異性体の製造 参考例６で得られたＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル−２−ヘプチルチオエチル〕−アラニ
ン・β−異性体1.0ｇと(S)−プロリン−ｔ−ブチ
ルエステル580mgのDMF14ml溶液に氷冷攪拌下、
DEPC（90％含量）590mgのDMF2ml溶液を加え
た。さらにトリエチルアミン1.43mlのDMF2ml溶
液をゆつくり滴下した。氷冷下２時間攪拌した
後、さらに室温下10時間攪拌した。反応液を氷水
にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え弱
アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を十分水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。抽出後を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶媒：クロロホルム：メ
タノール＝30：１）で精製し、目的化合物を無色
油状物質として得た。収量1.4ｇ。 〔α〕22Ｄ＝−92.0゜（ｃ＝0.7、エタノール） NMR（CDCl₃）：δ値 0.88（3H，ｔ，Ｊ＝５Hz）， 1.29（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 1.29（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）， 1.2〜1.8（10H，ｍ）， 1.44，1.46（9H，各ｓ）， 1.8〜2.3（4H，ｍ）， 2.52（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 2.69（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝13Hz，7.5Hz）， 2.91（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝13Hz，６Hz）， 3.2〜3.7（4H，ｍ）， 4.20（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）， 4.3〜4.5（1H，ｍ） 実施例 ２〜４ 上記実施例１と同様にして下記第３表に記載の
各化合物を得た。

【表】 実施例 ５ Ｎ−〔(R)−１−エトキシカルボニル−２−ヘプ
チルチオエチル〕−アラニル−(S)−プロリン・
β−異性体及びそのＬ−アルギニン塩の製造 実施例１で得られたＮ−〔(R)−１−エトキシカ
ルボニル−２−ヘプチルチオエチル〕−アラニル
−(S)−プロリン−ｔ−ブチルエステル・β−異性
体750mg、アニソール0.52mlをTFA5mlに溶かし
室温下2.5時間攪拌した。TFAを減圧下留去し残
渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かしPH８
とした。エーテルで洗浄後、水層を1N−塩酸で
PH４とし塩化メチレンで抽出した。抽出液を水
洗、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧留去し目的
化合物のβ−異性体を無色油状物質として得た。
収量580mg。 上記で得た化合物550mgをエタノール10mlに溶
かしＬ−アルギニン230mgの水４ml溶液を加えた
後減圧下溶媒を留去、残渣にエタノールを加え数
回減圧下留去、残渣をエタノール−エーテルより
再沈澱し、目的化合物のＬ−アルギニン塩を得
た。収量650mg。 mp.64〜68℃。 〔α〕²⁴ _D＝−57.3゜（ｃ＝0.8、エタノール） 実施例 ６ Ｎ−〔(R)−１−エトキシカルボニル−２−ヘプ
チルチオエチル〕−アラニル−(S)−プロリン・
β−異性体・マレイン酸塩の製造 実施例５で得られたＮ−〔(R)−１−エトキシカ
ルボニル−２−ヘプチルチオエチル〕−アラニル
−(S)−プロリン・β−異性体720mgをエーテル10
mlに溶かしマレイン酸200mgのエーテル15ml溶液
を氷冷下加えた。析出した結晶を取し酢酸エチ
ル−エーテルより再結晶し目的化合物を得た。収
量670mg。 mp.76〜79℃。 〔α〕²⁵ _D＝−62.3゜（ｃ＝0.7、エタノール） 実施例 ７〜９ 上記実施例５と同様にして下記第４表に記載の
各化合物を得た。

【表】 実施例 10 Ｎ−〔(R)−１−エトキシカルボニル−２−ヘプ
チルチオエチル〕−（Ｒ，Ｓ）−アラニル−(S)−
プロリン−ｔ−ブチルエステルの製造 参考例13で得られたＮ−〔(R)−１−エトキシカ
ルボニル−２−ヘプチルチオエチル〕−Ｒ，Ｓ−
アラニン1.0ｇより、実施例１と同様の方法で目
的化合物を無色油状物質として得た。 収量1.3ｇ。 〔α〕²¹ _D＝54.3゜（ｃ＝0.8、エタノール） NMR（CDCl₃）：δ値 0.88（3H，ｔ，Ｊ＝５Hz）， 1.2〜1.4（6H，CH₃×２）， 1.44，1.46（9H，各ｓ）， 1.2〜1.8（10H，ｍ）， 1.8〜2.3（4H，ｍ）， 2.3〜2.9（4H，ｍ）， 3.3〜3.8（4H，ｍ）， 4.0〜4.5（3H，ｍ） 実施例 11〜15 上記実施例10と同様にして下記第５表に記載の
各化合物を得た。

【表】 実施例 16 Ｎ−〔(R)−１−エトキシカルボニル−２−ヘプ
チルチオエチル〕−（Ｒ，Ｓ）−アラニル−(S)−
プロリン及びそのＬ−アルギニン塩の製造 実施例10で得られたＮ−〔(R)−１−エトキシカ
ルボニル−２−ヘプチルチオエチル〕−（Ｒ，Ｓ）
−アラニル−(S)−プロリン−ｔ−ブチルエスチル
530mg及びアニソール0.4mlをTFA4mlに溶かし室
温下2.5時間攪拌した。TFAを減圧下留去し残渣
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かしPH８と
した。エーテルで洗浄後、水層を1N−塩酸でPH
４とし塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗、
無水硫酸ナトリウム乾燥後減圧留去し目的化合物
を無色油状物質として得た。収量370mg。 上記反応で得た化合物330mgをエタノール８ml
に溶かしＬ−アルギニン137mgの水３ml溶液を加
えた。減圧下溶媒を留去、残渣にエタノールを加
え数回減圧下留去、残渣に無水エーテルを加え析
出した結晶を取し目的化合物のＬ−アルギニン
塩を得た。収量370mg。 mp.55〜64℃。 〔α〕²⁰ _D＝−40.3゜（ｃ＝0.7、エタノール） 実施例 17〜21 上記実施例16と同様にして下記第６表に記載の
各化合物を得た。

【表】 実施例 22 Ｎ−〔(R)−１−カルボキシ−２−ヘプチルチオ
エチル〕−アラニル−(S)−プロリン・β−異性
体の製造 実施例５で得られたＮ−〔(R)−１−エトキシカ
ルボニル−２−ヘプチルチオエチル〕−アラニル
−(S)−プロリン・β−異性体373mgのエタノール
４ml溶液に水冷攪拌下1N−水酸化ナトリウム水
溶液2.0mlを加えた。室温下３時間攪拌した後、
ダウエツクス50W−×８（H⁺）のカラムに供し
た。十分水洗後生成物を４％ピリジン水溶液で溶
離し、目的画分を集め凍結乾燥した。得られた粉
末状物質をエタノール−エーテルより再沈澱し目
的化合物を得た。収量240mg。 mp.75〜83℃。 〔α〕²³ _D＝−108.1゜（ｃ＝0.6、エタノール） 実施例 23〜26 上記実施例22と同様にして下記第７表に記載の
各化合物を得た。

【表】

【表】 処方例１ 錠剤の調製 それぞれ５mgのＮ−〔(R)−１−エトキシカルボ
ニル−２−ヘプチルチオエチル〕−アラニル−(S)
−プロリン・β−異性体・マレイン酸塩 を含有する経口使用のための1000錠が次の処方に
よつて調製される。 配 合 量（ｇ） Ｎ−〔(R)−１−エトキシカルボニル−２−ヘプ
チルチオエチル〕−アラニル−(S)−プロリン・
β−異性体・マレイン酸塩 ５ 乳糖（日本薬局方品） 50 コーンスターチ（日本薬局方品） 25 結晶セルローズ（日本薬局方品） 25 メチルセルローズ（日本薬局方品） 1.5 ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ Ｎ−〔(R)−１−エトキシカルボニル−２−ヘプ
チルチオエチル〕−アラニル−(S)−プロリン・β
−異性体・マレイン酸塩、乳糖、コーンスターチ
及び結晶セルローズを十分混合し、メチルセルロ
ーズの５％水溶液で顆粒化し200メツシユの篩に
通してステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤
にプレスされる。 処方例２ カプセル剤の調製 それぞれ10mgのＮ−〔(R)−１−エトキシカルボ
ニル−２−ヘプチルチオエチル〕−アラニル−(S)
−プロリン・β−異性体・マレイン酸塩を含有す
る経口使用のための1000個の硬質ゼラチンカプセ
ルが次の処方によつて調製される。 配 合 量（ｇ） Ｎ−〔(R)−１−エトキシカルボニル−２−ヘプ
チルチオエチル〕−アラニル−(S)−プロリン・
β−異性体・マレイン酸塩 10 乳糖（日本薬局方品） 80 澱粉（日本薬局方品） 30 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物にな
るよう十分攪拌した後所望の寸法を有する経口投
与用のゼラチンカプセルに充填する。 処方例３ 注射剤の調製 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方
に従つて調製する。配 合 量（ｇ） Ｎ−〔(R)−１−エトキシカルボニル−２−ヘ
プチルチオエチル〕−アラニル−(S)−プロリ
ン・β−異性体・マレイン酸塩 １ ポリエチレングリコール（日本薬局方品）
0.3 分子量：4000 塩化ナトリウム（日本薬局方品） 0.9 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
ト（日本薬局方品） 0.4 メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1 メチル−パラベン（日本薬局方品） 0.18 プロピル−パラベン（日本薬局方品） 0.02 注射用蒸留水 100（ml） 上記パラペン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び
塩化ナトリウムを攪拌しながら80℃で上記の約半
量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を40℃まで
冷却し、Ｎ−〔(R)−１−エトキシカルボニル−２
−ヘプチルチオエチル〕−アラニル−(S)−プロリ
ン・β−異性体・マレイン酸塩、次にポリエチレ
ングリコール及びポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエートをその溶液中に溶解する。次にそ
の溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製
し、適当なフイルターペーパーを用いて減菌過
することにより減菌し、減菌容器（１ml）に充填
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、ｎは０を示し、R₁は炭素数７〜14の
   アルキル基、低級アルケニル基又は炭素数３〜８
   のシクロアルキル基を有する低級アルキル基を示
   し、R₂及びR₄は同一又は異なつて水素原子又は
   低級アルキル基を示し、R₃は低級アルキル基を
   示すか、或いは、ｎは１又は２を示し、R₁は炭
   素数４〜８のアルキル基を示し、R₂及びR₄は同
   一又は異なつて水素原子又は低級アルキル基を示
   し、R₃は低級アルキル基を示す。〕 で表わされるプロリン誘導体又はその塩。