JPH051245B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、生体内蓄積性がなくかつ毒性の少な
い臭素化パーフルオロカーボン乳剤からなる造影
剤に関する。 造影剤とはＸ線写真により体内の器官を観察す
る場合この器官と周囲組織との間にＸ線透過率の
差を作り、その器官の形態的および機能的な観察
を可能にする薬剤である。これには陽性造影剤と
陰性造影剤があるが、本造影剤は前者に属する。 陽性造影剤としての重要な条件は、Ｘ線吸収率
の高いことであるが、その他に化学的な安定性、
効率的な排泄性、大量投与の可能性及び低粘稠度
性のものであり、かつ血管刺激性と肝腎障害性の
低いことなどが要求される。造影剤はすでに多種
にわたつて開発され、造影能と安全性はかなり進
歩している。 炭素数６〜12で分子中に１又は２個の臭素原子
を有する臭素化パーフルオロカーボン（以下臭素
化PFCともいう）よりなる造影剤もその一つと
して本発明者らにより開発されたものである。 この臭素化PFCは、化学的に不活性、非毒性、
低粘度、揮発性及び不溶性等の性状を有し、その
うえ放射線不透過性を有するのであり（特公昭53
−47031）、Ｘ線造影剤としてすぐれたものである
が、その化学的性状から造影剤への製剤化がきわ
めて困難である。例えば臭素化PFCを血管造影
剤として人体に投与するときは乳剤の剤型で用い
るが、その乳剤の平均粒子型が0.4μ以下でない限
り動物に投与して生命を維持させることはできな
い。ところが一般に臭素化PFCは乳化が困難な
うえに安定性に乏しく、人体に投与するのに必要
な乳剤の粒子径0.4μ以下を長期間保持すること
は、従来不可能であつた。 本発明者らは臭素化PFCよりなる造影剤のこ
のような欠点を改良すべく、臭素化PFCを乳化
する方法を種々研究し、好適な乳化剤、乳化補助
剤、その他を見い出すことにより本発明を完成し
た。 本発明は臭素化PFCと特定の乳化剤及び特定
の乳化補助剤を含むフルオロカーボン乳剤からな
り、浸透圧を生理的等張に調整しうるＸ線造影剤
を提供しようとするものである。 即ち、本発明は炭素数６〜12で分子中に１又は
２個の臭素原子を有する臭化パーフルオロカーボ
ン（即ち臭素化PFC）と、リン脂質、水素添加
リン脂質及び分子量2000〜20000の高分子非イオ
ン界面活性剤から選ばれた少なくとも一種の乳化
剤とを含有するとともに、さらに乳化剤が上記水
素添加リン脂質である場合には乳化補助剤として
ビタミンＥ、乳化剤が上記界面活性剤である場合
には乳化補助剤としてリン脂質を含有し、粒子径
が0.05〜0.4μの臭素化パーフルオロカーボン乳剤
からなる造影剤に関する。 本発明においては、乳化補助剤として炭素数６
〜22の脂肪酸、当該脂肪酸の塩及び当該脂肪酸の
モノグリセライドから選ばれる少なくとも一種を
含有させておくことが好ましく、さらに乳化剤が
リン脂質である場合には、生理的に許容される抗
酸化剤、たとえばビタミンＥを含有させておくこ
とが好ましい。 本発明にて使用されるＸ線造影能を有する臭素
化PFCは、６〜12個の炭素原子を有するパーフ
ルオロカーボンのフツ素原子、を１つ又は２つの
臭素原子で置換したもので、肝臓や脾臓などの臓
器への蓄積性のないものが好ましい。当該臭素化
PFCとしては、鎖状のものでも脂環状のもので
もよく、具体的には次の如き化合物が例示され
る。 （例） １−ブロモ−パーフルオロ−４−プロピル−シ
クロヘキサン １−ブロモ−パーフルオロ−２−プロピル−シ
クロヘキサン １−ブロモ−パーフルオロ−３−プロピル−シ
クロヘキサン （例） １−ブロモ−パーフルオロ−２−メチル−４−
プロピルシクロヘキサン １−ブロモ−パーフルオロ−３−メチル−４−
プロピルシクロヘキサン １−ブロモ−パーフルオロ−４−メチル−２−
プロピルシクロヘキサン １−ブロモ−パーフルオロ−２−メチル−６−
プロピルシクロヘキサン １−ブロモ−パーフルオロ−３−メチル−２−
プロピルシクロヘキサン １−ブロモ−パーフルオロ−２−メチル−３−
プロピルシクロヘキサン （例） １−ブロモ−パーフルオロ−４−ブチルシクロ
ヘキサン １−ブロモ−パーフルオロ−２−ブチルシクロ
ヘキサン １−ブロモ−パーフルオロ−３−ブチルシクロ
ヘキサン (7) CF₃（CF₂）₆CF₂Br (8) Br・CF₂（CF₂）₆CF₂・Br (9) CF₃（CF₂）₈CF₂Br (10) Br・CF₂（CF₂）₄CF₂・Br 臭素化PFCは実質的に公知であつて、例えば
エンサイクロペデイヤ オブ ケミカル テクノ
ロジー９、748〜750（第２版）に記載の方法又は
これに準ずる方法にて製造することができる。 乳化剤としてのリン脂質は、好ましくは卵黄リ
ン脂質もしくは大豆リン脂質であり、また水素添
加リン脂質としても上記リン脂質由来のものが好
ましい。高分子非イオン系界面活性剤は分子量
2000〜20000のもので、例えばポリオキシエチレ
ン・ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキ
シエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレ
ンアルキルアリルエーテル等が用いられる。 乳化補助剤としての脂肪酸は炭素数６〜22の脂
肪酸であり、例えばカプリル酸、カプリン酸、ラ
ウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステア
リン酸、ベヘン酸、パルミトレイン酸、オレイン
酸、リノール酸、アラキドン酸が例示される。ま
た、当該脂肪酸の塩としては、好ましくは上記具
体的に列挙したもののナトリウム塩、カリウム塩
などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアル
カリ土類金属塩などが用いられる。さらに当該脂
肪酸のモノグリセライドとしても上記具体的に列
挙した脂肪酸のモノグリセライドが好ましいもの
として使用される。 また、乳化補助剤としてのリン脂質としても、
卵黄リン脂質、大豆リン脂質が使用される。 本発明にて使用される生理学的に許容される抗
酸化剤としては、好適にはビタミンＥが使用され
る。 本発明に係る造影剤における各成分の組成比
は、好ましくは臭素化PFC5〜50w／ｖ％、乳化
剤２〜6w／ｖ％であり、さらに乳化補助剤は
0.001〜0.1w／ｖ％が、又抗酸化剤は0.002〜
0.006w／ｖ％であることが好ましい。 本発明の造影剤は、たとえば次の如くして製造
される。即ち所定量の塩類溶液例えば生理食塩液
又は乳酸加リンゲル液などに２〜6w／ｖ％の乳
化剤と、要すれば0.001〜0.1w／ｖ％の乳化補助
剤、さらに要すれば0.002〜0.006w／ｖ％の抗酸
化剤を加えて粗乳化し、この粗乳化液に臭素化
PFCをその最終含量が５〜50w／ｖ％となるよう
に加え、ミキサーでかきまぜて粗乳化液を製し、
この粗乳化液を乳化機で粒子径が0.05〜0.4μとな
るように均質化することによつて超微粒子の臭素
化PFC乳剤を製造する。本発明においては0.4μよ
り大きい粒子は実質的に形成されることはない
が、万一を考えて0.4μより大きい粒子を除くため
乳剤を製した後遠心分離の操作を加えてもよい。
上記臭素化PFC乳剤は、好ましくは生理学的水
溶液、たとえばNaCl3〜７％、CaCl₂0.15〜0.4
％、MgCl₂0.1〜0.5％、Ｄ−グルコース0.7〜2.0
％、KCl0.3〜0.5％、NaHCO₃2〜４％からなる高
張電解質溶液などで生理学的に等張に調整され
る。 本発明造影剤は、血管Ｘ線造影、気管Ｘ線造
影、肝脾Ｘ線造影、腫瘍Ｘ線造影等に適用でき
る。その投与方法は造影部位の種類に応じて、例
えば四肢動脈や静脈の造影には経皮的に動静脈内
に穿刺注入し、胸部や腹部の大静脈・分枝動脈の
造影には経皮的に穿刺注入し又は経肢動脈カテー
テルで注入し、心血管や肺血管の造影には肘静脈
内に穿刺注入し又は心臓カテーテルで注入する。 肝、脾及び腫瘍造影には静脈投与をおこなう。
使用量は１回５〜100mlで、注入は全量を必要に
応じ急速注入又は持続注入する。 本発明に係る造影剤は臭素化PFCの酸素補給
が行われるから、無酸素状態（Annoxia）による
心停止や重篤なシヨツク状態を防止でき、長時間
にわたつて大量の投与をしても障害を生じないか
らコンピユーター・トモグラフイーが可能とな
る。本発明に用いた臭素化PFCは生体内に投与
されたとき速かに呼気から排泄されるので体内網
内系臓器への長期にわたる蓄積は全く認められな
い。さらに本発明による造影剤は粒子径が0.05〜
0.4μの超微粒子であり、しかも長期保存中に粒子
が粗大化しないから被投与動物に対して粒子の粗
大化に伴う障害がなく、高度の安全性が保証され
る。 以下、実施例を挙げて本発明の製法を具体的に
説明する。 比較例 １ 卵黄リン脂質350ｇとパルミチン酸ナトリウム
3.5ｇを乳酸加リンゲル液8.0に添加し、ミキサ
ーでかきまぜて粗乳化液を調整し、この液にパー
フルオロオクチルブロマイド2.5Kgを加え、さら
にミキサーで強くかきまぜて粗乳化液を製した。
この粗乳化液をマントンゴーリン型噴射質式乳化
機の液槽に入れて循環させ、液温を45±５℃に保
ちながら乳化を行つた。得られた乳剤の臭素化
PFCの濃度は29.9w／ｖ％であつた。遠心沈降法
によつて測定した平均粒子径は0.15μであり、注
射用バイアルに分注して施栓し、これを回転滅菌
器に収納して加熱滅菌を行い、４℃で３か月保存
しても粒子径の顕著な増大は認められなかつた。
このものの静脈投与によるLD₅₀は、30ｇ／Kgよ
り大であつた。 実施例 １ 大豆リン脂質300ｇとビタミンE0.3ｇを生理食
塩液9.0に加え、ミキサーでかきまぜて粗乳化
液を調整し、この液にβ−モノブロムパーフルオ
ロデカリン2.0Kgを加え、さらに激しくかきまぜ
て粗乳化し、この粗乳化液をマントンゴーリン型
乳化機を用いて乳化した。得られた乳剤のβ−モ
ノブロムパーフルオロメチルデカリンの濃度は
21.5w／ｖ％であり、平均粒子径0.12μであり、加
熱処理を行つて４℃で３か月保存しても粒子径
0.14μを維持した。 実施例 ２ パーフルオロオクチルブロマイド20％、ポリオ
キシエチレン・ポリオキシプロピレンコポリマー
（平均分子量8350、プルロニツクF68）3.4％、卵
黄リン脂質0.6％、オレイン酸カリウム0.004％、
NaCl6％、NaHCO₃2.1％、KCl0.336％、
MgCl₂0.427％、CaCl0.356％、Ｄ−グルコース1.8
％からなる乳剤を調整し、加熱滅菌する。その平
均粒子径は0.13μである。この乳剤は４℃で３か
月保存しても粒子の粗大化はみられなかつた。 実施例 ３ 乳化剤としてプルロニツクF68の代りに水素添
加大豆リン脂質５％を用い、また卵黄リン脂質
0.6％を除いた以外は実施例３と同じ組成で乳剤
を調整した。その平均粒子径は0.09μである。こ
の乳剤は４℃で３か月保存しても粒子の粗大化は
見られなかつた。 実験例 １ 比較例および各実施例で得た造影剤及び乳化補
助剤を加えない場合の造影剤の平均粒子径を比較
すると第１表の通りである。

【表】

【表】 実験例 ２ 実施例１で調整した造影剤に酸素を飽和させた
もの及び対照（造影剤としてウログラフイン76
％、単独）を使用し、体重約20Kgの雄ビーグル犬
を用いて選択的に冠状動脈の造影を行つた。造影
剤の注入には圧縮空気式自動注入器を用い、50c.c.
を0.4〜0.6ml／秒の速度で左冠状動脈に注入し
た。その結果対照においては貯留15秒で完全に心
室細動に移り、その後死亡したが、本発明に係る
造影剤を注入したビーグル犬は240秒後において
も副作用等の特記すべき変異は認められなかつ
た。 実験例 ３ ドンリユウラツト一匹あたり10⁶のAH130細胞
を筋肉内へ移植し、直径２〜３cmになる12ケ月目
の担癌ラツトを実験に用い、このラツトに実施例
１で調整した造影剤を40ml／Kg（臭素化PFCと
して10ｇ／Kg）あて静注し、翌日Ｘ線造影をおこ
なつた。この結果本発明造影剤投与ラツトはコン
トロールに比較して顕著にAH130腫瘍が造影さ
れていた。Ｘ線造影後、腫瘍の臭素化PFCをガ
スクロマトグラフイーによつて定量したところ１
日目においては24.3mg／ｇ、４日目においては
8.0mg／ｇと腫瘍への著明な臭素化PFCの取り込
みが立証された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 炭素数６〜12で分子中に１又は２個の臭素原
   子を有する臭素化パーフルオロカーボンと、 リン脂質、水素添加リン脂質及び分子量2000〜
   20000の高分子非イオン界面活性剤から選ばれた
   少なくとも一種の乳化剤とを含有するとともに、 さらに乳化剤が上記リン脂質である場合には乳
   化補助剤としてビタミンＥ、乳化剤が上記界面活
   性剤である場合には乳化補助剤としてリン脂質を
   含有し、 粒子径が0.05〜0.4μである臭素化パーフルオロ
   カーボン乳剤からなる造影剤。 ２ 乳化補助剤として、さらに炭素数６〜22の脂
   肪酸、当該脂肪酸の塩、及び当該脂肪酸のモノグ
   リセライドから選ばれる少なくとも一種を含有す
   る臭素化パーフルオロカーボン乳剤からなる特許
   請求の範囲第１項記載の造影剤。 ３ 血管造影剤である特許請求の範囲第１項又は
   第２項記載の造影剤。 ４ 腫瘍造影剤である特許請求の範囲第１項又は
   第２項記載の造影剤。