JPH051272B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規セフエム化合物およびその塩に
関する。更に詳しくは、抗菌活性を有する新規セ
フエム化合物およびその塩、その製造法およびそ
れらを含有する医薬組成物に関する。 従つて、この発明の１つの目的は多くの病原菌
に対し高い活性を有する新規セフエム化合物およ
びその塩を提供することである。 この発明の別の目的は、新規セフエム化合物お
よびその塩の製造法を提供することである。 この発明の更なる目的は、活性成分として前記
の新規セフエム化合物およびその塩を含有する医
薬組成物を提供することである。 目的のセフエム化合物は新規なものであり、次
の一般式（） （式中、R¹はアミノまたはアシルアミノ基、R²
は低級アルキル基、ＹはCHデアする）。で示す
ことが出来る。 この発明によれば、新規セフエム化合物（）
は以下の図式に示す種々の方法で製造することが
出来る。 （式中、R¹、R²およびＹはそれぞれ前記と同じ
であり、R¹ _aはアシルアミノ、R¹ _bは保護されたア
ミノを有するアシルアミノ、R¹ _cはアミノを有す
るアシルアミノ、R³は保護されたカルボキシ、
Ｚは酸残基である）。 この発明における出発化合物のうち、化合物
（）および（）は新規であり、以下の図式で
示される製法により製造することが出来る。 （式中、R¹、R¹ _a、R¹ _b、R¹ _c、R²、R³、ＹおよびＺ
はそれぞれ前記と同じであり、R³ _aはカルボキシ
または保護されたカルボキシ、Ｘはハロゲン、
Phはフエニルである）。 目的化合物（）、（ａ）〜（ｄ）および出
発化合物（）、（ａ）、（）、（ａ）、（ｂ
）、
（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（）、（

ａ）、（XII）および（）に関しては、これら目
的および出発化合物にはシス異性体、トランス異
性体およびその混合体が含まれることは容易に理
解出来る。例えば、目的化合物（）に関して言
えば、シス異性体は次式 （式中、R²およびＹはそれぞれ前記と同じ）で
示される部分構造を有する１つの幾何異性体を意
味しており、トランス異性体は次式 （式中、R²およびＹはそれぞれ前記と同じ）で
示される部分構造を有する別の幾何異性体を意味
している。 目的化合物（）の好ましい医薬として許容し
得る塩は通常無毒な艶であり、有機酸塩（例え
ば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、等）、無機酸
塩（例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩、等）、アミノ酸（例えば、アルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸、等）との塩等が
挙げられる。 この明細書の上記記載および以下の記載におい
て、この発明の範囲内に包含される種々の定義の
適当な例示並びに説明を以下詳細に述べる。 「低級」とは、別段の指示がない限り炭素原子
数１〜６を意味している。 上記の「アシルアミノ」における適当な「アシ
ル」および「アシル部分」はカルバモイル、脂肪
族アシル基および芳香環を含有するアシル基（芳
香族アシルと称す）または複素環を含有するアシ
ル基（複素環アシルと称す）であつてもよい。 前記アシルの適当な例は次の通りである： 脂肪族アシルとしては低級または高級アルカノ
イル（例えば、ホルミル、アセチル、サクシニ
ル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、バレリル、ス
テアロイル、等）；低級または高級アルコキシカ
ルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペ
ンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボ
ニル、等）；低級または高級アルカンスルホニル
（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、
等）、等が挙げられる。 芳香族アシルとしてはアロイル（例えば、ベン
ゾイル、トルオイル、ナフトイル、等）；フエニ
ル（低級）アルカノイル（例えば、フエニルアセ
チル、フエニルプロピオニル、等）のようなアル
（低級）アルカノイル；アリールオキシカルボニ
ル（例えば、フエノキシアセチル、フエノキシプ
ロピオニル、等）；アリールグリオキシロイル
（例えば、フエニルグリオキシロイル、ナフチル
グリオキシロイル、等）；アレンスルホニル（例
えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホ
ニル、等）、等が挙げられる。 複素環式アシルとしては複素環カルボニル（例
えば、テノイル、フロイル、ニコチノイル、
等）；複素環（低級）アルカノイル（例えば、チ
エニルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジア
ゾリルアセチル、テトラゾリルアセチル、等）、
複素環グリオキシロイル（例えば、チアゾリルグ
リオキシロイル、チエニルグリオキシロイル、
等）、等が挙げられ、上記「複素環カルボニル」、
「複素環（低級）アルカノイル」および「複素環
グリオキシロイル」の適当な複素環部分は、更に
詳しくは、酸素、硫黄、窒素原子等の異原子を少
なくとも１つ含有する飽和もしくは不飽和の単環
式または多環式複素環基を意味している。更に特
に好ましい複素環基としては、１〜４の窒素原子
を含有する不飽和３〜８員、より好ましくは５ま
たは６員複素単環基〔例えば、ピロリル、ピロリ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよ
びそのＮ−オキシド、ジヒドロピリジル、ピリミ
ジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル
（例えば、4H−１，２，４−トリアゾリル、1H
−１，２，３−トリアゾリル、2H−１，２，３
−トリアゾリル、等）、テトラゾリル（例えば、
1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル、等）、
等；１〜４の窒素原子を含有する飽和３〜８員
（更に好ましくは５または６員）複素単環基（例
えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリ
ジノ、ピペラジニル、等；１〜４窒素原子を含有
する不飽和縮合複素環基（例えば、インドリル、
イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダ
ゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、等）；１〜２酸素原子
および１〜３窒素原子を含有する不飽和３〜８員
（より好ましくは５または６員）複素単環基〔例
えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサ
ジアゾリル（例えば１，２，４−オキサジアゾリ
ル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５
−オキサジアゾリル、等）、等；１〜２酸素原子
および１〜３窒素原子を含有する飽和３〜８員
（より好ましくは５または６員）複素単環基（例
えば、モルホリニル、シドノニル、等）；１〜２
酸素原子および１〜３炭素原子を含有する不飽和
縮合複素環基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベ
ンゾオキサジアゾリル、等）；１〜２硫黄原子お
よび１〜３窒素原子を含有する不飽和３〜８員
（より好ましくは５または６員）複素単環基〔例
えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾ
リル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チア
ジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、等）、
ジヒドロチアジニル、等；１〜２硫黄原子および
１〜３窒素原子を含有する飽和３〜８員（より好
ましくは５または６員）複素単環基（例えば、チ
アゾリジニル、等）；１〜２硫黄原子を含有する
不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）
複素単環基（例えば、チエニル、ジヒドロジチイ
ニル、ジヒドロジチオリル、等）；１〜２硫黄原
子および１〜３窒素原子を含有する不飽和縮合複
素環基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチア
ジアゾリル、等）；酸素原子１個を含有する不飽
和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素
単環基（例えば、フリル、等）；酸素原子１個お
よび１〜２硫黄原子を含有する不飽和３〜８員
（より好ましくは５または６員）複素単環基（例
えば、ジヒドロオキサチイニル、等）；１〜２硫
黄原子を含有する飽和挙縮合複素環基（例えば、
ベンゾチエニル、ベンゾジチイニル、等）；酸素
原子１個および１〜２硫黄原子を含有する不飽和
縮合複素環基（例えば、ベンゾオキサチイニル、
等）等が挙げられる。 上記複素環基に関しては以下の点に留意しなけ
ればならない。即ち、複素環基が特にその分子に
置換基としてアミノまたは保護されたアミノ基を
有するチアゾリルまたはチアジアゾリル基である
場合には、前記チアゾリルまたはチアジアゾリル
基はチアゾールまたはチアジアゾール環の特異挙
動に基因する互変異性体を包含している。即ち、
例えば、前記アミノ−または保護されたアミノチ
アゾリルまたはチアジアゾリル基は式

【式】（式中、・R⁸はアミノま たは保護されたアミノ、YaはCHまたはＮであ
る） で示され、式(A)の基が式

【式】（式中、R⁸およびYaは 前記と同じ） を取る場合には、前記式（A′）の基はまたその
互変異性体式

【式】（式中、Yaは前記と同じ であり、R⁸′はイミノまたは保護されたイミノで
ある） でも示すことが出来る。即ち、前記式（A′）お
よび（A″）の両基は次の平衡式 （式中、R⁸、YaおよびR⁸′はそれぞれ前記と同
じ）で示すことが出来る互変異性体平衡状態にあ
る。 上記の２−アミノチアゾールまたはチアジアゾ
ール化合物と２−イミノチアゾリンまたはチアジ
アゾリン化合物間のこの種の互変異性は技術上周
知であり、両互変異性体が平衡して相互に変換し
得る状態にあることは当業者には明らかである。
従つて、その種の異性体がその化合物自体の同じ
カテゴリーに含まれることは容易に理解出来る。
従つて、両互変異性体は明らかにこの発明の範囲
内に含まれる。この明細書においては、その種の
互変異性体の群を含む目的および出発化合物はそ
の表示、即ち２−アミノ（または保護されたアミ
ノ）チアゾリルまたはチアジアゾリルおよび簡便
のため式“

【式】”の一つを用いるこ とにより示される。上記のアシル部分は、１〜10
の、同種または異種の、適当な置換基｛例えば、
低級アルキル（例えば、メチル、エチル、等）、
低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、等）、低級アルキルチオ（例えば、
メチルチオ、エチルチオ、等）、低級アルキルア
ミノ（例えば、メチルアミノ、等）、シクロ（低
級）アルキル（例えば、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、等）、シクロ（低級）アルケニル（例
えば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニ
ル、等）、ハロゲン、アミノ、保護されたアミノ、
ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ、シアノ、ニ
トロ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、スル
ホ、スルフアモイル、イミノ、オキソ、アミノ
（低級）アルキル（例えば、アミノメチル、アミ
ノエチル、等）、カルバモイルオキシ、式＝Ｎ−
OR⁹〔式中、R⁹は水素、低級アルキル（例えば、
メチル、エチル、プロピル、等）、低級アルケニ
ル（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、
等）、低級アルキニル（例えばエチニル、２−プ
ロピニル、等）、シクロ（低級）アルキル（例え
ば、シクロプロピル、シクロヘキシル、等）、フ
エニル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、フ
エネチル、等）のようなアル（低級）アルキル、
カルボキシ（低級）アルキル（例えば、カルボキ
シメチル、１−カルボキシエチル、等）、保護さ
れたカルボキシ（低級）アルキル、等である〕の
基｝を有していてもよい。 これに関連して、アシル部分が置換基として
式：＝Ｎ−OR⁹（式中、R⁹は前記と同じ）で示さ
れる基を有する場合、二重結合の存在に基づく幾
何異性体（シンおよびアンチ異性体）が存在す
る。例えば、シン異性体は式：

【式】で 示される基を有する一つの幾何異性体を意味して
おり、相応するアンチ異性体は式：

【式】で示される基を有する別の幾何 異性体を意味している。 適当な「保護されたアミノ」としては、アシル
アミノ（ここにおける「アシル」部分としては上
記したものがあげられる）、ホスホノアミノ、保
護されたホスホノアミノ、ベンジルアミノ、フエ
ネチルアミノ、トリチルアミノのようなアル（低
級）アルキルアミノ等が挙げられる。 適当な「保護されたホスホノ」としてはエステ
ル化されたホスホノが挙げられ、その前記エステ
ルは低級アルキルエステル（例えば、メチルエス
テル、エチルエステル、プロピルエステル、イソ
プロピルエステル、ブチルエステル、イソブチル
エステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステ
ル、ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエステル、
等）、等のエステルが挙げられる。 適当な「保護されたヒドロキシ」としてアシル
オキシがあげられ、その「アシル」部分としては
上記のものが挙げられる。 「保護されたカルボキシ（低級）アルキル」に
おける適当な「保護されたカルボキシ部分」およ
び「保護されたカルボキシ」としてはエステル化
されたカルボキシが挙げられ、その「エステル化
されたカルボキシ」としては下記のものが挙げら
れる。 エステル化されたカルボキシのエステル部分の
適当な例としては、少なくとも１個の適当な置換
基｛例えば、低級アルカノイルオキシ（低級）ア
ルキルエステル〔例えば、アセトキシメチルエス
テル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチ
リルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチ
ルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、
ヘキサノイルオキシメチルエステル、１（または
２）−アセトキシエチルエステル、１（または２ま
たは３）−アセトキシプロピルエステル、１（また
は２または３または４）−アセトキシブチルエス
テル、１（または２）−プロピオニルオキシエチル
エステル、１（または２または３）−プロピオニル
オキシプロピルエステル、１（または２）−ブチリ
ルオキシエチルエステル、１（または２）−イソブ
チリルオキシエチルエステル、１（または２）−ピ
バロイルオキシエチルエステル、１（または２）−
ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブチリ
ルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオ
キシメチルエステル、３，３−ジメチルブチリル
オキシメチルエステル、１（または２）−ペンタノ
イルオキシエチルエステル、等〕、低級アルカン
スルホニル（低級）アルキルエステル（例えば、
２−メシルエチルエステル、等）、１（または２ま
たは３）−ハロ（低級）アルキルエステル（例え
ば、２−ヨードエチルエステル、２，２，２−ト
リクロロエチルエステル、等）、低級アルコキシ
カルボニルオキシ（低級）アルキルエステル（例
えば、メトキシカルボニルオキシメチルエステ
ル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、
２−メトキシカルボニルオキシエチルエステル、
１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、
１−イソプロポキシカルボニルオキシエチルエス
テル、等）、フタリジリデン（低級）アルキルエ
ステルまたは（５−低級アルキル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）（低級）アル
キルエステル〔例えば、（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエ
ステル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソール−４−イル）メチルエステル、（５−
プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−
４−イル）エチルエステル、等〕｝を有する低級
アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エ
チルエステル、プロピルエステル、イソプロピル
エステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘ
キシルエステル、１−シクロプロピルエチルエス
テル、等）、低級アルケニルエステル（例えば、
ビニルエステル、アリルエステル、等）、低級ア
ルキニルエステル（例えば、エチニルエステル、
プロピニルエステル、等）、少なくとも１個の適
当な置換基を有するアル（低級）アルキルエステ
ル〔例えば、ベンジルエステル、４−メトキシベ
ンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、
フエネチルエステル、トリチルエステル、ベンズ
ヒドリルエステル、ビス（メトキシフエニル）メ
チルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエス
テル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル
ベンジルエステル、等〕、少なくとも１個の適当
な置換基を有するアリールエステル（例えば、フ
エニルエステル、４−クロロフエニルエステル、
トリルエステル、ｔ−ブチルフエニルエステル、
キシリルエステル、メシチルエステル、クメニル
エステル、等）、フタリジルエステル等のような
ものが挙げられる。 上記エステル化されたカルボキシの好ましい例
としては、低級アルコキシカルボニル（例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘキシル
オキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシ
カルボニル、等）およびニトロ基を有していても
よいフエニル（低級）アルコキシカルボニル（例
えば、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル、等）が挙げられる。 適当な「低級アルキル」としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６の直
鎖状または分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。 適当な「ハロゲン」としては塩素、臭素、フツ
素、ヨウ素が挙げられる。 適当な「酸残基」としては、アシルオキシ、ア
ジド、ハロゲン等が挙げられ、「アシルオキシ」
のアシル部分およびハロゲンは上記例示のものが
挙げられる。 「保護されたアミノを有するアシルアミノ」お
よび「アミノを有するアシルアミノ」における適
当な「アシルアミノ」および「保護されたアミ
ノ」は上記例示のものが挙げられる。 この発明の目的化合物の製造法を以下に詳細に
説明する。 製造法１ 目的化合物（ｂ）またはその塩は、化合物
（ａ）またはそのアミノ基における反応性誘導
体またはその塩とアシル化剤を反応させることに
より製造することが出来る。 化合物（ａ）のアミノ基における適当な反応
性誘導体としては、化合物（ａ）とカルボニル
化合物（例えば、アルデヒド、ケトン、等）を反
応させることにより形成されるシツフ塩基型イミ
ノまたはその互変異性エナミン型異性体、化合物
（ａ）をシリル化合物〔例えば、ビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシ
リル）アセトアミド、等〕と反応させることによ
り形成されるシリル誘導体、化合物（ａ）を三
塩化リンまたはホスゲンと反応させることにより
形成される誘導体、等が挙げられる。 適当なアシル化剤としては通常使用されるもの
でよく、式：R⁴−OH（）（式中、R⁴はアシ
ル）またはその反応性誘導体またはその塩で示す
ことが出来る。 化合物（ａ）および（）の適当な塩とし
ては、有機酸塩（例えば、酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、等）または
無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、等）などの酸付加塩、金属塩（例
えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩、等）、アンモニウム塩、有
機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩、等）、等が挙げられる。 化合物（）の適当な反応性誘導体として
は、酸ハライド、酸無水物、活性化アミド、活性
化エステル、等が挙げられる。その適当な例示と
しては、酸塩化物、酸アジド、酸〔例えば、置換
リン酸（例えば、ジアルキルリン酸、フエニルリ
ン酸、ジフエニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハ
ロゲン化リン酸、等）、ジアルキル亜リン酸、亜
硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カ
ルボン酸（例えば、ピバリン酸、ペンタン酸、イ
ソペンタン酸、２−エチル酪酸またはトリクロロ
酢酸、等）または芳香族カルボン酸（例えば、安
息香酸、等）〕との混合酸無水物、対称性酸無水
物、イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメ
チルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾー
ルとの活性化アミド、または活性化エステル（例
えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエ
ステル、ジメチルイミノメチル〔（CH₃）₂N＋ ＝
CH−〕エステル、ビニルエステル、プロパルギ
ルエステル、ｐ−ニトロフエニルエステル、２，
４−ジニトロフエニルエエテル、トリクロロフエ
ニルエステル、ペンタクロロフエニルエステル、
メシルフエニルエステル、フエニルアゾフエニル
エステル、フエニルチオエステル、ｐ−ニトロフ
エニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステ
ル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエ
ステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステ
ル、８−キノリルチオエステル、等）またはＮ−
ヒドロキシ化合物とのエステル（例えば、Ｎ，Ｎ
−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−
２−（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシン
イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒド
ロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール、
等）等がある。これらの反応性誘導体は使用する
化合物（）の種類に応じてそれらから適宜選
択することが出来る。 反応は通常は、水、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンといつ
た通常溶媒もしくは反応に悪影響を及ぼさないそ
の他の有機溶媒中で行なわれる。これらの通常溶
媒はまた水と混合して使用してもよい。 化合物（）が反応の際遊離酸の形またはそ
の塩の形で使用される場合、反応は通常の縮合剤
の存在下で行なわれるのが好ましく、そのような
縮合剤としては、Ｎ，N′−ジクロロヘキシルカ
ルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−モル
フオリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキ
シル−N′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド、Ｎ，N′−ジエチルカルボ
ジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピルカルボジイ
ミド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルビ
ス−（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレン
ケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミド、ジフエニル
ケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、エトキシア
セチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチレ
ン、亜リン酸トリアルキル、多リン酸エチル、多
リン酸イソプロピル、オキシ塩化リン（塩化ホス
ホリル）、三塩化リン、塩化チオニル、塩化オキ
サリル、トリフエニルリン、２−エチル−７−ヒ
ドロキシベンズイソキサゾリウム塩、水酸化２−
エチル−５−（ｍ−スルホフエニル）イソキサゾ
リウム分子内塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスル
ホニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリア
ゾール、ジメチルホルムアミドを塩化チオニル、
ホスゲン、オキシ塩化リン、等と反応させて製造
する所謂ヴイルスマイヤー試薬、等が挙げられ
る。 反応はまた無機もしくは有機塩基の存在下で行
なつてもよく、そのような塩基としては、アルカ
リ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミ
ン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルフオリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン
等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、反
応は通常冷却下もしくは室温で行なわれる。 この反応では、目的化合物（ｂ）のシン異性
体は、好ましくは化合物（ａ）と出発化合物
（）の対応するシン異性体をこの反応に付す
ることにより得ることが出来る。 製造法２ 目的化合物（）またはその塩は、化合物
（）またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反
応に付すことにより製造することが出来る。 化合物（）の適当な塩として、化合物（
ａ）に例示された酸付加塩を挙げることが出来
る。 この脱離反応においては、カルボキシ保護基の
脱離反応に使用されるあらゆる常法、例えば、加
水分解、還元、ルイス酸を用いる脱離、等が使用
出来る。カルボキシ保護基がエステルである場合
は、加水分解もしくはルイス酸を用いる脱離によ
り脱離することことが出来る。加水分解は好まし
くは塩基または酸の存在下に行なわれる。適当な
塩基としては前期の無機塩基および有機塩基が挙
げられる。 適当な酸としては有機酸（例えば、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、等）および無機酸（例えば、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、等）が挙げられる。 この加水分解は通常有機溶媒、水もしくはそれ
らの混合溶媒中で行なわれる。 反応温度は重要でなく、カルボキシ保護基およ
び脱離方法の種類に応じて適宜選択してよい。 ルイス酸を用いる脱離は置換もしくは非置換ア
ル（低級）アルキルエステルを脱離するのに好ま
しく、化合物（）またはその塩をルイス酸と反
応させることにより行なわれる。そのようなルイ
ス酸としては、ホウ素トリハライド（例えば、三
塩化ホウ、三フツ化ホウ素、等）、チタニウムテ
トラハライド（例えば、四塩化チタニウム、四臭
化チタニウム、等）、錫テトラハライド（例えば、
四塩化錫、四臭化錫、等）、アルミニウムハライ
ド（例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウ
ム、等）、トリハロ酢酸（例えば、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸、等）、等が挙げられる。
この脱離反応は好ましくはカチオン捕獲剤（例え
ば、アニソール、フエノール、等）の存在下で行
なわれ、通常ニトロアルカン（例えば、ニトロメ
タン、ニトロエタン、等）、アルキレンハライド
（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン、等）、ジ
エチルエーテル、二硫化炭素のような溶媒もしく
は反応に悪影響を与えないその他の溶媒中で行な
われる。これら溶媒はそれらの混合物として使用
してもよい。 還元的脱離は好ましくは保護基の脱離に使用す
ることが出来、そのような保護基としてはハロ
（低級）アルキル（例えば、２−ヨードエチル、
２，２，２−トリクロロエチル、等）エステル、
アル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、等）
エステル、等が挙げられる。脱離反応に使用出来
る還元方法としては、例えば、金族（例えば、亜
鉛、亜鉛アマルガム、等）またはクロム化合物の
塩（例えば、塩化第一クロム、酢酸第一クロム、
等）および有機もしくは無機酸（例えば、酢酸、
プロピオン酸、塩酸、等）を一緒に使用すること
による還元、および常用の金属触媒（例えば、パ
ラジウム炭素、ラネーニツケル、等）の存在下で
の通常の接触還元が挙げられる。 反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却
下、室温もしくは加温下で行なわれる。 カルボキシ保護基のこの脱離反応には、その範
囲内に、以下の場合も含まれる。即ち、別の保護
されたカルボキシおよび／もしくは保護されたア
ミノ基がこの製造法の反応しもくは処理後工程中
に対応する遊離カルボキシおよび／もしくはアミ
ノ基に転換している場合である。 製造法３ 目的化合物（）またはその塩は、化合物
（）またはその塩に低級アルキル化剤を反応さ
せることにより製造することが出来る。 化合物（）または（）の適当な塩は、化合
物（ａ）に例示の塩が挙げられる。 このアルキル化反応に使用される低級アルキル
化剤は常用のアルキル化剤であつてもよく、その
ようなアルキル化剤として、モノ（またはジ）低
級アルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、等）、
低級アルキル低級アルカンスルホン酸塩（例え
ば、メチルメタンスルホン酸塩、等）、ハロ（低
級）アルカン（例えば、ブロモメタン、ヨードメ
タン、ヨードエタン、等）、等が挙げられる。 酸の低級アルキルエステルが低級アルキル化剤
として使用される場合は、反応は通常水、アセト
ン、テトラヒドロフラン、エタノール、エーテ
ル、ジメチルホルムアミド等の溶媒もしくは反応
に悪影響を与えない他の溶媒中で行なわれる。 この反応は好ましくは前記の無機塩基または有
機塩基等の塩基の存在下で行なわれる。 反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下
ないしは溶媒の沸点付近まで加熱して行なわれ
る。 製造法 ４ 目的化合物（ａ）またはその塩は、化合物
（ｂ）もしくはその塩を脱アシル化反応に付す
ことにより製造することが出来る。 この脱アシル化反応は、加水分解、還元、ルイ
ス酸を用いる脱アシル化、化合物（ｂ）にイミ
ノハロゲン化剤、続いてイミノエーテル化剤を作
用させ、必要であれば、生じた化合物を加水分解
に付すくとによる脱アシル化法、等の常法により
行なわれる。 これらの方法のうち、好ましい方法は「化合物
（ｂ）にイミノハロゲン化剤、続いてイミノエ
ーテル化剤を作用させ、必要であれば生じた化合
物を加水分解に付すことによる脱アシル化法」で
ある。 適当なイミノハロゲン化剤としては、リンハラ
イド（例えば、三塩化リン、五塩化リン、三臭化
リン、五臭化リン、等）、オキシ塩化リン、塩化
チオニル、ホスゲン、等が挙げられる。反応温度
は特に限定されず、反応は通常冷却下もしくは室
温で行なわれる。 化合物（ｂ）が４位に遊離カルボキシ基を有
する場合には、この反応は好ましくは、この反応
を行なう前に遊離カルボキシ基をシリル化剤〔例
えば、塩化トリメチルシリル、トリメチルシリル
アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド、等〕で保護して行なわれる。 この様にして得られた反応生成物と反応される
適当なイミノエーテル化剤としては、アルコー
ル、金属アルコキシド、等が挙げられる。適当な
アルコールにはアルカノール（例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、ｔ−ブタノール、１，３−ブタ
ンジオール、等）が含まれ、それはアルコキシ
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、等）で置換されていて
もよい。適当な金属アルコキシドとしては、アル
カリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムアル
コキシド、カリウムアルコキシド、等）、アルカ
リ土類金属アルコキシド（例えば、カルシウムア
ルコキシド、バリウムアルコキシド、等）、等が
挙げられる。反応温度は特に限定されず、反応は
通常冷却下または室温で行なわれる。 得られた生成物は、必要であれば、加水分解に
付す。加水分解は上記反応混合物を水中に入れる
ことにより容易に行なうことが出来るが、あらか
じめ親水性溶媒（例えば、メタノール、エタノー
ル、等）、塩基（例えば、アルカリ金属炭酸水素
塩、トリアルキルアミン、等）あるいは酸（例え
ば、希釈塩酸、酢酸、等）を水に加えておいても
よい。 反応温度は特に限定されず、アミノ基の保護基
および上記脱離方法の種類に応じて適宜選択して
よく、この反応は好ましくは冷却下、室温あるい
はわずかに加温するといつた温和な条件下で行な
われる。 この発明は、その範囲内に、保護されたカルボ
キシが反応中もしくは処理後に反応条件および保
護基の種類に応じて遊離カルボキシに転換される
場合を包含している。加水分解は酸または塩基等
を用いる方法を包含している。これらの方法は脱
離されるアシル基の種類によつて選択してよい。 適当な酸としては、有機もしくは無機酸、例え
ばギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、等が挙げら
れる。反応に好適な酸は脱離されるアシル基の種
類に応じて選択することが出来る。脱アシル化反
応が酸を用いて行なわれる場合、溶媒の存在の有
無にかかわらず行なうことが出来る。適当な溶媒
としては、有機溶媒、水またはそれらの混合溶媒
が挙げられる。トリフルオロ酢酸を用いる場合、
脱アシル化反応は好ましくはアニソールの存在下
に行なわれる。 適当な塩基としては、例えば、アルカリ金属水
酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、等）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、
水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、等）、
アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、等）、アルカリ土類金属炭酸塩
（炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、等）、ア
ルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、等）、アルカリ金属酢
酸塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、
等）、アルカリ土類金属リン酸塩（例えば、リン
酸マグネシウム、リン酸カルシウム、等）、アル
カリ金属リン酸水素塩（例えば、リン酸水素二ナ
トリウム、リン酸水素二カリウム、等）、等の無
機塩基およびトリアルキルアミン（例えば、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、等）、ピコリ
ン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルフオ
リン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノ
ン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ〔２，
２，２〕オクタン、１，５−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデセン−５、等の有機塩基が
挙げられる。塩基を用いる加水分解はしばしば水
もしくは親水性有機溶媒もしくはそれらの混合溶
媒中で行なわれる。 還元としては、例えばアルカリ金属水素化ホウ
素（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、等）を用
いての還元、接触還元、等が挙げられる。 反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却な
いし加温下で行なわれる。 この発明は、その範囲内に、ある種の互変異性
体が反応および／もしくは各製造法の処理後段階
中に別種の異性体に転換する場合も含有してい
る。 製造法５ 目的化合物（ｄ）またはその塩は、化合物
（ｃ）またはその塩をアミノ保護基の脱離反応
に付することにより製造することが出来る。 この脱離反応は、製造法４における脱離反応と
同様の方法に従つて行なうことが出来る。 目的化合物（）は、常法により前記の医薬と
して許容し得るその塩に転換してもよい。 この発明の出発化合物の製造法の詳細は以下に
説明する。 製造法Ａ (i) （）→（） 化合物（）またはそのアミノ基における反
応性誘導体またはその塩は、化合物（）また
はそのアミノ基における反応性誘導体またはそ
の塩にトリフエニルホスフインを反応させるこ
とにより製造することが出来る。 この反応は、水、リン酸緩衝液、アセトン、
クロロホルム、アセトニトリル、ニトロベンゼ
ン、塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタ
ノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメ
チルスルホキシド等の溶媒、もしくは反応に悪
影響を与えないその他の有機溶媒中で、好まし
くは強い極性を有する溶媒中で行なつてもよ
い。これらの溶媒のうち、親水性溶媒は水と混
合して使用してもよい。この反応は好ましくは
アルカリ金属ハライド（例えば、ヨウ化ナトリ
ウム、ヨウ化カリウム、等）、アルカリ金属チ
オシアン酸塩（例えば、チオシアン酸ナトリウ
ム、チオシアン酸カリウム、等）等の存在下に
行なわれる。反応温度は特に限定されず、反応
は通常室温で、加温もしくは加熱下に行なわれ
る。 (ii)：（）→（） 化合物（）またはその塩は、化合物（）
またはそのアミノ基における反応性誘導体また
はそノ塩にアシル化剤を反応させることにより
製造することが出来る。反応は製造法１と同様
の方法により行なうことが出来る。 (iii)：（ａ）＋（）→（ａ） 化合物（ａ）またはその塩は、化合物（
ａ）またはその塩に化合物（）またはその塩
を反応させることにより製造することが出来
る。 この反応は通常、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、等の溶媒もしくは反応に悪影響を
与えないその他の溶媒中で行なわれる。反応温
度は特に限定されず、反応は通常冷却下、室温
もしくは加温下に行なわれる。 製造法Ｂ−(1) (i)：（）→（ａ） 化合物（ａ）またはその塩は化合物（）
またはそのアミノ基における反応性誘導体また
はその塩にアシル化剤を反応させることにより
製造することが出来る。 この反応は前記製造法１の反応と同様の方法
で行なうことが出来る。 (ii) ：ｂ）→（ａ） 化合物（ａ）またはその塩は化合物（
ｂ）またはその塩にトリフエニルホスフインを
反応させることにより製造することが出来る。 この反応は前記製造法Ａ−(i)と同様の方法に
従つて行なうことが出来る。 (iii) （）→（ａ） 化合物（ａ）またはその塩は化合物（）
またはそのヒドロキシメチル基における反応性
誘導体またはその塩にトリフエニルホスフイン
を反応させることにより製造することが出来
る。 この反応は前記製造法Ａ−(i)と同様の方法に
従つて行なうことが出来る。 (iv) （ａ）＋（）→（ａ） 化合物（ａ）またはその塩は化合物（
ａ）またはその塩に化合物（）またはその塩
を反応させることにより製造することが出来
る。 この反応は通常、水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド、酢酸エチル、等の溶媒もしくは反応に悪
影響を与えないその他の溶媒中で行なわれる。 反応は好ましくはアルカリ金属水酸化物、ア
ルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、
トリアルキルアミン、ピリジン等の塩基の存在
下に行なわれ、また好ましくはアルカリもしく
は中性条件付近で行なわれる。反応温度は特に
限定されず、反応は通常冷却下、室温もしくは
加温下に行なわれる。 製造法Ｂ−(a) (i) （）→（） 化合物（）またはその塩は、化合物（）
またはそのヒドロキシメチル基における反応性
誘導体またはその塩を酸化することにより製造
することが出来る。 化合物（）のヒドロキシメチル基における
適当な反応性誘導体には、化合物（）のヒド
ロキシメチル基がハロゲン（例えば、塩素、臭
素、等）、アレーンスルホニルオキシ（例えば、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベ
ンゼンスルホニルオキシ、等）、ハロホルミル
オキシ（例えば、クロロホルミルオキシ、等）
等の酸残基を有するメチル基に転換されている
化合物も包含される。 この酸化反応に用いられる適当な酸化剤は、
ヒドロキシメチルまたはそのヒドロキシメチル
基における反応性誘導体をホルミルに酸化し得
る通常の酸化剤を包含している。 前記酸化剤としては、(1)ジメチルスルホキシ
ドとジシクロヘキシルカルボジイミド、ジメチ
ルスルホキシドと無水酢酸、ジメチルスルホキ
シドと五酸化リン、ジメチルスルホキシドと三
酸化硫黄−ピリジン、ジメチルスルホキシドと
ケテンイミン、ジメチルスルホキシドと塩素、
ジメチルスルホキシドと酢酸第二水銀、硫化ジ
メチルとＮ−クロロサクシンイミド、硫化ジメ
チル（または硫化メチルフエニル）と塩素、等
の反応により形成される活性化ジメチルスルホ
キシド、(2)三酸化クロム−ピリジン、三酸化ク
ロム−硫酸、アルカリ金属重クロム酸塩（例え
ば、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリウ
ム、等）、低級アルキルクロム酸塩（例えば、
ｔ−ブチルクロム酸塩、等）、等のクロム化合
物が挙げられる。 ジメチルスルホキシドとジシクロルヘキシカ
ルボジイミドを用いる酸化は、好ましくは酸
（例えば、リン酸、トリフルオロ酢酸、ジクロ
ロ酢酸、等）、酸と塩基の混合物（例えば、ト
リフルオロ酢酸−ピリジン、リン酸−ピリジ
ン、等）、等のプロトン供与体の存在下に行な
われる。 この酸化反応は、酸または塩基の存在下また
は存在せずに行なわれ、使用される酸化剤の種
類に従つて適宜選択される。 この酸化は、ベンゼン、トルエン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、四塩化炭素、ジエチルエ
ーテル、ジメチルホルムアミド等の溶媒あるい
はその他反応に悪影響を与えない溶媒を使用も
しくは使用せずに行なわれ、その溶媒は使用す
る酸化剤の種類に応じて適宜選択される。 この酸化反応の出発化合物がそのヒドロキシ
メチル基における反応性誘導体の形をしている
場合には、適当な酸化剤としてジメチルスルホ
キシド等が挙げられる。この酸化は、好ましく
は塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、トリエ
チルアミン、等）の存在下に行なわれる。 この製造法の酸化反応の反応温度は特に限定
されず、反応は冷却下、室温、加温下もしくは
加熱下で行なわれる。反応温度は使用する酸化
剤の種類に応じ適宜選択される。 (ii)：（）→（） 化合物（）またはその塩は、化合物（）
またはその塩を異性化反応に付すことにより製
造することが出来る。 この反応は通常、水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキ
シド、酢酸エチル等の溶媒もしくはその他反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。 反応は好ましくはアルカリ金属水酸化物、ア
ルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、
トリアルキルアミン、ピリジン等の塩基の存在
下に行なわれる。反応温度は特に限定されず、
反応は好ましくは冷却下または室温で行なわれ
る。 (iii)：（）＋（XI）→（XII） 化合物（XII）またはその塩は、化合物（）
またはその塩に化合物（XI）またはその塩を反
応させることにより製造することが出来る。こ
の反応は前記製造法Ｂ−(1)−(iv)と同様の方法で
行なうことが出来る。 (iv)：（XII）→（） 化合物（）またはその塩は化合物（XII）
またはその塩を酸化することにより製造するこ
とが出来る。 この酸化反応は−Ｓ−を

【式】に変換する のに用いられる常法、例えばｍ−クロロ過安息
香酸、過安息香酸、過酢酸、オゾン、過酸化水
素、過ヨウ素酸等の酸化剤を用いることにより
行なうことが出来る。 この反応は通常、水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、等の
溶媒もしくはその他反応に悪影響を与えない溶
媒中で行なわれる。 反応温度は特に限定されず、反応は好ましく
は冷却下または室温で行なわれる。 (v)：（）→（ａ） 化合物（ａ）またはその塩は化合物（
）またはその塩を還元することにより製造す
ることが出来る。 この還元は、

【式】を−Ｓ−に変換するの に用いられる常法、例えば、三塩化リン、塩化
第一錫と塩化アセチルの組合せ、アルカリ金属
ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウム、等）と
無水トリハロ酢酸（例えば、無水トリフルオロ
酢酸、等）の組合せ、等を用いることにより行
なうことが出来る。 この還元は通常、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ベンゼ
ン、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、
塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、等の溶媒もしくはその他反応に悪影響を与
えない溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却
下もしくは室温で行なわれる。 製造法Ｂ−(3) (i)：（ｂ）→（ｃ） 化合物（ｃ）またはそのアミノ基における
反応性誘導体またはその塩は、化合物（ｂ）
またはその塩を脱アシル化反応に付すことによ
り製造することが出来る。 この反応は前記製造法４と同様の方法で行な
うことが出来る。 (ii)：（ｃ）→（ｂ） 化合物（ｂ）またはその塩は、化合物（
ｃ）またはそのアミノ基における反応性誘導体
またはその塩にアシル化剤を反応させることに
より製造することが出来る。 この反応は前記製造法１と同様の方法で行な
うことが出来る。 製造法Ｂ−(4) (i)：（ｄ）→（） 化合物（）またはその塩は化合物（ｄ）
またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に
付すことにより製造することが出来る。 この反応は前記製造法２と同様の方法で行な
うことが出来る。 製造法Ｂ−(5) 目的化合物（ｆ）またはその塩は、化合物
（ｅ）またはその塩をアミノ保護基の脱離反応
に付すことにより製造することが出来る。 化合物（ｅ）の適当な塩としては、化合物
（）のために例示された塩を挙げることが出来
る。 脱離反応は常法に従つて行なわれ、そのような
方法として、加水分解、還元、保護されたアミノ
部分がアシルアミノである化合物（ｅ）をイミ
ノハロゲン化剤、イミノエーテル化剤で処理し、
必要であれば続いて生成物を加水分解する方法、
等が挙げられる。加水分解は酸または塩基または
ヒドラジン等を用いる方法を包含している。これ
らの方法は脱離される保護基の種類に応じて選択
してもよい。 これらの方法のうち、酸を用いる加水分解は、
置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、例え
ば、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、低級アルカ
ノイル（例えば、ホルミル、アセチル、等）、シ
クロアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換
アルアルコキシカルボニル、アルアルキル（例え
ば、トリチル）、置換フエニルチオ、置換アルア
ルキリデン、置換アルキリデン、置換シクロアル
キリデン等の保護基を脱離する最も普通で好まし
い方法の一つである。適当な酸として、ギ酸、ト
リフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、塩酸等の有機もしくは無機酸が
挙げられ、最も適当な酸は減圧下蒸留等の常法に
より反応混合物から容易に除去し得る酸、例え
ば、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等である。酸
は脱離される保護基の種類に応じて選択すること
が出来る。脱離反応が酸を用いて行なわれる場
合、溶媒の存在下もしくは存在せずに行なうこと
が出来る。適当な溶媒としては水、常用の有機溶
媒またはそれらの混合物が挙げられる。 トリフルオロ酢酸を用いる脱離反応はアニソー
ルの存在下に行なつてもよい。ヒドラジンを用い
る加水分解は通常、フタロイル、サクシニル型ア
ミノ保護基を脱離するのに用いられる。 塩基を用いての脱離はトリフルオロアセチル等
のアシル基を脱離する場合に用いられる。適当な
塩基としては無機塩基および有機塩基が挙げられ
る。 還元的脱離は一般に、保護基、例えば、ハロア
ルコキシカルボニル（例えば、トリクロロエトキ
シカルボニル、等）、置換もしくは非置換アルア
ルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル、等）、２−ピリジルメトキシカルボニ
ル、等を脱離する場合に用いられる。 適当な還元としては、例えば、アルカリ金属水
素化ホウ素（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、
等）を用いての還元、金属（例えば、錫、亜鉛、
鉄、等）あるいは該金属＋金属塩化合物（例え
ば、塩化クロム、酢酸クロム、等）と有機または
無機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、塩酸、
等）の組合せを用いての還元、および接触還元が
挙げられる。適当な触媒は常用のもの、例えば、
ラニーニツケル、酸化プラチナ、パラジウム炭
素、等がある。 保護基のうち、アシル基は一般に加水分解によ
り脱離することが出来る。特に、ハロゲン置換ア
ルコキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカ
ルボニル基は通常、銅、亜鉛等の重金属で処理す
ることにより脱離される。 保護基のうち、アシル基はまたイミノハロゲン
化剤（例えば、オキシ塩化リン、等）および低級
アルカノール（例えば、メタノール、エタノー
ル、等）のようなイミノエーテル化剤で処理し、
必要であれば続いて加水分解することにより脱離
することが出来る。 反応温度は特に限定されず、アミノ保護基およ
び上記脱離法の種類に応じて適宜選択してもよ
く、反応は好ましくは冷却下またはわずかな加温
下等の温和な条件で行なわれる。 この発明は、その範囲内に、別の保護されたア
ミノおよび／もしくは保護されたカルボキシ基が
反応中またはこの製造法の処理後段階中に相応の
遊離アミノおよび／もしくは遊離カルボキシ基に
転換している場合を包含している。 この発明の目的化合物（）およびその塩は、
高い抗菌活性を示しグラム陽性およびグラム陰性
菌を含む広範な病原微生物の発育を阻止する新規
な化合物であり、抗菌剤として有用である。治療
目的の場合には、この発明による化合物は、該化
合物を活性成分として、経口、非経口投与もしく
は外用に好適な有機または無機の固体もしくは液
体賦形剤等の医薬として許容し得る担体と混合し
て、含有する常用の医薬製剤の形で使用すること
が出来る。 医薬製剤は、カプセル、錠剤、糖剤、軟膏また
は坐剤等の固体状、もしくは溶液剤、懸濁剤また
は乳剤等の液体状であつてもよい。所望であれ
ば、上記製剤中に補助剤、安定化剤、湿潤剤また
は乳化剤、緩衝剤およびその他通常用いられる添
加物を含有していてもよい。 該化合物の投与量は患者の年令および状態によ
り様々であるが、この発明による化合物は平均一
回用量、約10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、
および1000mgにおいて病原菌により感染疾患の治
療に有効であることがわかつた。一般には、１
mg／個体〜6000mg／個体またはそれ以上の量を１
日当たり投与してもよい。 目的化合物の有用性を説明するため、この発明
の代表的化合物の抗菌活性を以下に示す。 最小発育阻止濃度 (A) 試験方法 試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法に
よつて求めた。 トリプチケース・ソーイ・ブロス（菌数10⁸
個／ml）中で一夜培養した各試験菌株の一白金
耳をハート・インフユージヨン・アガー（HI
−寒天）に接種した。この培地には抗菌剤が各
濃度で含まれており、37℃で20時間培養した後
最小発育阻止濃度（MIC）を測定した。（単
位：μｇ／ml） (B) 試験化合物 (1) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−〔２−（１−メチル−
３−ピリジニオ）ビニル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）（シス、
トランス混合体）。 (2) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−〔２−（１−メチル−
３−ピリジニオ）ビニル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）（トラ
ンス異性体）。 (C) 結果

【表】 以下、製造例および実施例に従つて、この発明
をさらに詳細に説明する。 この発明の出発物質の製造例 製造例 １ (1) ジヨンズ試薬（14.5ml）をベンズヒドリル７
−〔２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）（19.5ｇ）のアセト
ン懸濁液（300ml）中に、０〜３℃で攪拌下に
滴下し、混合物は同じ温度で20分間攪拌した。
反応混合物は過し、液はアセトンで洗浄し
た。 液と洗浄液の混合物に酢酸エチル（300ml）
を加え、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させた。 溶液は溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエー
テル中で粉末化するとベンズヒドリル７−〔２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ホル
ミル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）（13.7ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3250、1780、1720、1670、
1600、1540cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.67（2H、ｓ）、3.95
（3H、ｓ）、5.45（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.15
（1H、dd、Ｊ＝５、８Hz）、7.30（1H、ｓ）、
7.23−7.77（11H、ｍ）、8.57（1H、ｓ）、9.53
（1H、ｓ）、9.83（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、12.70
（1H、ｓ） (2) ベンズヒドリル７−〔２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−ホルミル−３−セフエム
−４−カルボキシレート（シン異性体）（３ｇ）
およびトリエチルアミン（0.45ｇ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（30ml）を室温にて40分間攪拌
した。反応混合物に酢酸エチル（50ml）を加
え、３％塩酸およびブラインで洗浄した。有機
溶液は硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸
発させた。残渣をジイソプロピルエーテル中で
粉末化するとベンズヒドリル７−〔２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−ホルミル−２
−セフエム−４−カルボキシレート（シン異性
体）（2.48ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1780、1730、1665cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.93（3H、ｓ）、5.3（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.43（1H、ｓ）、5.73（1H、
d.d、Ｊ＝４、８Hz）、6.83（1H、ｓ）、7.12−
7.72（10H、ｍ）、7.53（1H、ｓ）、8.3（1H、
ｓ）、8.57（1H、ｓ）、9.40（1H、ｓ）、9.80
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、12.63（1H、ブロード
ｓ） 製造例 ２ (1) ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミ
ド−３−ホルミル−２−セフエム−４−カルボ
キシレート（5.1ｇ）を塩化２−ピリジルメチ
レントリフエニルホスホニウム（4.7ｇ）、水
（25ml）およびジクロロメタン（50ml）の混合
物に加え、得られた溶液は室温で２時間、20％
炭酸ナトリウム水溶液でPH8.8〜9.0に保ちなが
ら攪拌した。 分取した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、粗生
成物を得た。粗生成物は酢酸エチル（300ml）
に加えた。沈殿物を取し、酢酸エチルおよび
ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥すると
ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド−３
−〔２−（２−ピリジル）ビニル〕−２−セフエ
ム−４−カルボキシレート（トランス異性体）
（2.8ｇ）が得られた。 IR（ヌジヨール）：3150、1770、1730、1670、
1620、1535cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.60（2H、ｓ）、5.28
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.50（1H、dd、Ｊ＝
５Hz、８Hz）、5.72（1H、ｓ）、7.02（1H、ｄ、
Ｊ＝17Hz）、7.13−7.67（16H、ｍ）、7.90
（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、7.7−8.50（3H、ｍ）、
8.72（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、9.30（1H、ｄ、Ｊ
＝８Hz） (2) ｍ−クロロ過安息香酸（9.73ｇ）のジクロロ
メタン（60ml）溶液をベンズヒドリル７−フエ
ニルアセトアミド−３−〔２−（２−ピリジル）
ビニル〕−２−セフエム−４−カルボン酸（ト
ランス異性体）（2.76ｇ）のジクロロメタン
（280ml）溶液に−30℃〜−25℃で滴下し、10分
間同温度で攪拌した。反応混合物を水（100ml）
に入れた。分取した有機層を２％炭酸水素ナト
リウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して溶媒を蒸発させるとベン
ズヒドリル７−フエニルアセトアミド−３−
〔２−（２−ピリジル）ビニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート−オキシド（トランス
異性体）（24.5ｇ）が得られた。 IR（ヌジヨール）：3270、1780、1700、1640、
1580、1560、1530cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.67（2H、ｓ）、
3.72and4.55（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、5.05
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.93（1H、dd、Ｊ＝
５Hz、８Hz）、7.02（1H、ｓ）、7.05（1H、ｄ、
Ｊ＝17Hz）、8.12（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、7.05
−8.67（19H、ｍ） (3) 三塩化リン（15.2ｇ）をベンズヒドリル７−
フエニルアセトアミド−３−〔２−（２−ピリジ
ル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート−１−オキシド（トランス異性体）
（22.2ｇ）のジメチルホルムアミド（220ml）溶
液に−30℃で加え、得られた溶液は−30〜−25
℃で10分間攪拌した。反応混合物を冷水（１
）中に入れ、生じた沈殿物を取した。沈殿
物を酢酸エチル（300ml）に溶かし、酢酸エチ
ル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥して溶媒を蒸発させるとベンズヒドリル７
−フエニルアセトアミド−３−〔２−（２−ピリ
ジル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（トランス異性体）（15.9ｇ）が得ら
れた。 IR（ヌジヨール）：3300、1770、1695、1645、
1575、1555、1520cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.60（2H、ｓ）、3.95
（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、5.27（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.83（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、
7.07（1H、ｓ）、7.15（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、
7.92（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、7.17−8.0（18H、
ｍ）、8.60（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、9.20（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） (4) ピリジン（48ｇ）と五塩化リン（12.7ｇ）か
ら製造したピリジン−五塩化リン複合体の塩化
メチレン（120ml）懸濁液に、ベンズヒドリル
７−フエニルアセトアミド−３−〔２−（２−ピ
リジル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（トランス異性体）（12ｇ）を氷冷
下に攪拌しながら加えた。その混合物を同じ温
度で30分間攪拌し、メタノール（90ml）中に−
25℃で注ぎ込んだ。この混合溶液を更に−５℃
〜−15℃で10分間攪拌し、その後減圧下に蒸発
させた。残渣にテトラヒドロフラン（200ml）、
酢酸エチル（200ml）および水（200ml）の混合
物を加え、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で
PH6.5に調整した。分取した有機層をブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を
蒸発するとベンズヒドリル７−アミノ−３−
〔２−（２−ピリジル）ビニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート（トランス異性体）
（6.6ｇ）が得られた。 IR（ヌジヨール）：3300、1770、1720、1615、
1580cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.93（2H、ABq、Ｊ＝18
Hz）、4.92（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.20（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、7.05（1H、ｓ）、7.15（1H、
ｄ、Ｊ＝17Hz）、7.92（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、
7.17−8.10（15H、ｍ）、8.50−8.75（1H、ｍ） (5) ヴイルスマイヤー試薬を常法にて酢酸エチル
（30ml）中にてオキシ塩化リン（1.29ｇ）およ
びジメチルホルムアミド（0.62ｇ）から製造し
た。２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）
（1.6ｇ）を、ヴイルスマイヤー試薬の酢酸エチ
ル（２ml）およびテトラヒドロフラン（10ml）
中攪拌懸濁液に氷冷下に加え、同温度で0.5時
間攪拌すると、活性化酸溶液が得られた。Ｎ−
（トリメチルシリル）アセトアミド（5.0ｇ）を
ベンズヒドリル７−アミノ−３−〔２−（２−ピ
リジル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（トランス異性体）（３ｇ）の酢酸
エチル（30ml）中攪拌懸濁液に加え、40〜43℃
で30分間攪拌した。得られた澄明な溶液に上記
活性化酸溶液を−20℃で加え、同温度で30分間
攪拌した。水（30ml）をこの溶液に加え、分取
した有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液およ
びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して蒸発させるとベンズヒドリル７−〔２−メ
トキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−
（２−ピリジル）ビニル〕−３−セフエム−４−
カルボキシレート（シン異性体）（トランス異
性体）（4.1ｇ）が得られた。 IR（ヌジヨール）：3150、1770、1710、1670、
1610、1540cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.58（2H、ｍ）、3.92
（3H、ｓ）、5.38（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.0
（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、7.07（1H、
ｓ）、7.13−8.28（14H、ｍ）、8.55（1H、ｓ）、
8.50−8.77（1H、ｍ）、9.82（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz） (6) ベンズヒドリル７−アミノ−３−〔２−（２−
ピリジル）ビニル〕−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（トランス異性体）（25ｇ）およ
びＮ−（トリメチルシリル）アセトアミド（4.2
ｇ）の酢酸エチル（20ml）およびテトラヒドロ
フラン（10ml）中混合物を室温で20分間攪拌す
ると、澄明な溶液が得られた。この溶液に２−
エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）アセチルクロ
リド（シン異性体）（1.4ｇ）を−15〜−20℃で
加え、同温度で30分間かき混ぜた。得られた溶
液に水（20ml）を加え、分取した有機層を５％
炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させる
とベンズヒドリル７−（２−エトキシイミノ−
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）アセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート（シン異性体）（トラ
ンス異性体）（3.6ｇ）が得られた。 IR（ヌジヨール）：3250、1775、1710、1670、
1610、1520cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.83（2H、ｍ）、4.15（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、5.28（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.92（1H、
dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.98（1H、ｓ）、7.08
（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、7.60（1H、ｄ、Ｊ＝
17Hz）、7.10−8.33（13H、ｍ）、8.55（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、9.58（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 製造例 ３ (1) 下記化合物は製造例２−(1)と同様の方法によ
つて得た。 (1) ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド
−３−〔２−（４−ピリジル）−ビニル〕−２−
セフエム−４−カルボキシレート（トランス
異性体）。 IR（ヌジヨール）：3770、1767、1725、1645
cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.57（2H、ｓ）、5.23
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.50（1H、dd、Ｊ
＝４Hz、８Hz）、5.83（1H、ｓ）、6.85（1H、
ｓ）、7.53（1H、ｓ）、6.6−7.8（19H、ｍ）、
8.52（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、9.16（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz） (2) ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド
−３−〔２−（３−ピリジル）−ビニル〕−２−
セフエム−４−カルボキシレート（シス異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3250、1760、1720(s)、
1650、1520cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.60（2H、ｓ）、5.20
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.43（1H、ｍ）、
5.80（1H、ｓ）、6.53（2H、ｓ）、6.80−8.50
（19H、ｍ）、8.68（2H、ｍ）、9.27（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) 下記化合物は製造例２−(2)と同様の方法によ
つて得た。 (1) ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド
−３−〔２−（４−ピリジル）ビニル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート−１−オキ
シド（トランス異性体）。 IR（ヌジヨール）：1770、1718、1698、1647
cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.66（2H、ｓ）、3.8
（2H、ｍ）、5.07（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、
5.97（1H、dd、Ｊ＝４Hz、８Hz）、6.9−8.2
（20H、ｍ）、8.53（2H、brs）、8.60（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド
−３−〔２−（３−ピリジル）ビニル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート−１−オキ
シド（シス異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200、1780、1720、1670
cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.50（2H、ｍ）、3.67
（2H、ｓ）、5.03（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.92（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.52
（2H、ｓ）、6.85（1H、ｓ）、7.0−8.0（17H、
ｍ）、8.47（3H、ｍ） (3) 下記化合物は製造例２−(3)と同様の方法によ
つて得た。 (1) ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド
−３−〔２−（４−ピリジル）ビニル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート（トランス
異性体）。 IR（ヌジヨール）：3270−3170、1772、1710、
1670cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.60（2H、ｓ）、3.70、
4.13（2H、ABq、Ｊ＝17Hz）、5.23（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.82（1H、dd、Ｊ＝５Hz、
８Hz）、6.9−7.7（20H、ｍ）、8.50（2H、ブ
ロード ｓ）、9.23（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド
−３−〔２−（３−ピリジル）ビニル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート（シス異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3150、1770、1710、1660、
1530cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.47（2H、ABq、Ｊ＝
18Hz）、3.57（2H、ｓ）、5.27（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.83（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８
Hz）、6.52（2H、ｓ）、6.85（1H、ｓ）、7.17
−8.0（17H、ｍ）、8.57（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz） (4) 下記化合物は製造例２−(4)と同様の方法によ
つて得た。 (1) ベンズヒドリル７−アミノ−３−〔２−小
（４−ピリジル）ビニル〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート（トランス異性体）。 IR（ヌジヨール）：1770、1719、1583cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.83（2H、ｍ）、4.87、
5.13（2H、ABq、Ｊ＝５Hz）、6.9−7.6
（17H、ｍ）、8.45（2H、ｄ、Ｊ＝５Hz） (2) ベンズヒドリル７−アミノ−３−〔２−（３
−ピリジル）ビニル〕−３−セフエム−４−
カルボキシレート（シス異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1760、1720cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.42（2H、ABq、Ｊ＝
18Hz）、4.87（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.12
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.45（2H、ｓ）、
6.77（1H、ｓ）、7.05−7.67（12H、ｍ）、
8.38（2H、ｍ） (3) ベンズヒドリル７−アミノ−３−〔２−（３
−ピリジル）ビニル〕−３−セフエム−４−
カルボキシレート（シス、トランス異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1760、1710cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.87（2H、ｍ）、4.90
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.15（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、7.0−7.80（15H、ｍ）、8.43（2H、
ｍ） (5) 下記化合物は製造例２−(5)と同様の方法によ
つて得た。 ベンズヒドリル７−〔２−（ｔ−ブトキシカル
ボニルメトキシイミノ）−２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
−〔２−（２−ピリジル）ビニル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）（ト
ランス異性体）。 IR（ヌジヨール）：3250、1780、1720、1680、
1540cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：1.43（9H、ｓ）、3.95
（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.67（2H、ｓ）、
5.38（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.0（1H、dd、Ｊ
＝５Hz、８Hz）、7.05（1H、ｓ）、7.18（1H、
ｄ、Ｊ＝17Hz）、7.68（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、
7.19−8.15（13H、ｍ）、8.57（1H、ｓ）、8.50
−8.75（1H、ｍ）、9.75（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (6)(1) ベンズヒドリル７−［２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ）−２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−［２−（２−ピリジル）ビニル］−３
−セフエム−４−カルボキシレート（シン異
性体）（トランス異性体）（4.4ｇ）のメタノ
ール溶液に濃塩酸（1.8ｇ）を加え、4.5時間
室温で撹拌する。沈殿物を濾取し、テトラヒ
ドロフランおよびジイソプロピルエーテルで
洗浄し、五酸化リンで乾燥させて、ベンズヒ
ドリル７−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルメ
トキシイミノ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−アセトアミド］−３−［２−（２
−ピリジル）ビニル］−３−セフエム−４−
カルボキシレート・二塩酸塩（シン異性体）
（トランス異性体）（3.9ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3200、1780、1720、1680、
1610、1570cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：1.47（9H、ｓ）、3.93
（2H、ブロード ｓ）、4.72（2H、ｓ）、
5.42（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.05（1H、dd、
Ｊ＝５Hz、８Hz）、7.05（1H、ｓ）、7.18
（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、7.80（1H、Ｊ＝17
Hz）、7.17−8.50（13H、ｍ）、8.72（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、9.92（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 下記化合物は製造例３−(6)−(1)と同様の方
法によつて得た。 (2) ベンズヒドリル７−［２−メトキシイミノ
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔２−（２−ピリジル）
ビニル）−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）（トランス異性体）。 IR（ヌジヨール）：3250、1780、1720、1680、
1610、1580、1530cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.63（2H、ｍ）、3.88
（3H、ｓ）、5.30（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.92（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.97
（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、7.03（1H、ｓ）、
7.97（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、7.08−7.70
（14H、ｍ）、8.45−8.67（1H、ｍ）、9.67
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (7) 下記化合物は製造例２−(6)と同様の方法で得
た。 (1) ベンズヒドリル７−〔２−エトキシイミノ
−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）アセトアミド〕−３−〔２
−（４−ピリジル）ビニル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）（トラ
ンス異性体）。 IR（ヌジヨール）：3260、1777、1710、1672、
1610cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：1.20（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.85（2H、ｍ）、4.15（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、5.25（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.92（1H、dd、
Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.99（1H、ｓ）、6.9−7.8
（16H、ｍ）、8.70（2H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、9.60
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ベンズヒドリル７−〔２−エトキシイミノ
−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）アセトアミド〕−３−〔２
−（３−ピリジル）ビニル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）（シス
異性体）。 IR（ヌジヨール）：3250、1770、1720、1670、
1610、1520cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：1.10（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.47（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.22
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.33（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.97（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８
Hz）、6.50（2H、ｓ）、6.83（1H、ｓ）、7.10
−7.88（12H、ｍ）、8.40（1H、ｍ）、9.67
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (8) 下記化合物は下記製造例12−(1)と同様の方法
によつて得た。 (1) ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−〔２−（２−ピリジル）ビニル〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体）（ト
ランス異性体）。 IR（ヌジヨール）：3330、1770、1670、1625、
1570、1520cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.62（2H、ｍ）、3.88
（3H、ｓ）、5.28（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
4.83（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.78
（1H、ｓ）、7.05（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、
7.95（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、7.0−8.18（5H、
ｍ）、8.57（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、9.65（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド〕−３−〔２−（２−ピリジ
ル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）（トランス異性体）。 IR（ヌジヨール）：3250、1770、1670、1620、
1575、1520cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：1.12（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.90（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.22
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.27（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.87（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８
Hz）、7.03（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、7.93（1H、
ｄ、Ｊ＝17Hz）、7.17−8.38（3H、ｍ）、
8.58（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、9.62（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz） (3) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド〕−３−〔２−（４−ピリジ
ル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）（トランス異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200、1770、1665、1630、
1608cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：1.28（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.93（2H、ｍ）、4.22（2H、ｑ、Ｊ＝
７Hz）、5.28（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.87
（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、7.07（1H、
ｄ、Ｊ＝16Hz）、7.62（2H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、7.73（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、8.17（2H、
ブロード ｓ）、8.65（2H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、9.60（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (4) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド−３−〔２−（３−ピリジ
ル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）（シス異性体）。 IR（ヌジヨール）：3250、1770、1680、1610、
1520cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：1.18（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.67（2H、ｍ）、4.17（2H、ｑ、Ｊ＝
７Hz）、5.22（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.82
（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.57（2H、
ｓ）、7.10−7.88（2H、ｍ）、8.47（2H、
ｍ）、9.58（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (5) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（２−アミノチアゾール）−４−イル）アセ
トアミド〕−３−〔２−（２−ピリジル）ビニ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体）（トランス異性体）。 IR（ヌジヨール）：3250、1770、1670、1620、
1565、1530cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.93（2H、ABq、Ｊ＝
18Hz）、4.67（2H、ｓ）、5.33（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.90（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８
Hz）、6.87（1H、ｓ）、7.05（1H、ｄ、Ｊ＝
17Hz）、8.0（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、7.0−
8.08（3H、ｍ）、8.62（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
9.62（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 製造例 ４ (1) ヨウ化ナトリウム（1.8ｇ）をベンズヒドリ
ル７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（5.0ｇ）およびト
リフエニルホスフイン（3.2ｇ）のジメチルホ
ルムアミド（15ml）溶液に氷冷下に加え、３時
間室温にて攪拌した。得られた溶液を激しく攪
拌しながら、酢酸エチル（250ml）に滴下した。
沈殿を取し、酢酸エチルで洗浄すると（４−
ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−アミノ
−３−セフエム−３イルメチル）トリフエニル
ホスホニウム・ヨージド・塩酸塩（9.6ｇ）が
得られた。 IR（ヌジヨール）：3330、1780、1700、1645cm
^-1 (2) （４−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７
−アミノ−３−セフエム−３−イルメチル）ト
リフエニルホスホニウム・ヨージド・塩酸塩
（５ｇ）をテトラヒドロフラン（35ml）および
炭酸水素ナトリウム（1.6ｇ）水溶液35mlの混
合溶液に溶かした。得られた溶液に２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−エトキシイミノアセチルクロリド・
塩酸塩（シン異性体）（2.6ｇ）のテトラヒドロ
フラン溶液を−３℃〜３℃で加え、30分間、20
％炭酸カリウム水溶液でPH6.5〜7.5に保ちなが
ら攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、
20％炭酸カリウム水溶液でPH10.に調整した。
分取した有機層は塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸
発するとベンズヒドリル７−〔２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−
２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−（トリ
フエニルホスホランジイルメチル）−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（シン異性体）
（4.5ｇ）が得られた。 IR（ヌジヨール）：1740、1640（br）cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：1.25（3H、ｔ、Ｊ＝7.0
Hz）、3.11−3.77（2H、ｍ、重複H₂O）、4.10
（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz）、5.19（1H、ｄ、Ｊ＝
4.0Hz）、5.63（1H、ｍ）、6.70−8.27（26H、
ｍ）、9.20（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） (3) 下記化合物は製造例８−(2)と同様の方法によ
つて得た。 ベンズヒドリル７−〔２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エ
トキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−（１−
メチル−３−ピリジニオ）ビニル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート・ヨージド（シン
異性体）（シス、トランス混合体）。 IR（ヌジヨール）：1780、1720、1660、1610cm
^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：1.27（3H、ｔ、Ｊ＝7.0
Hz）、3.53（2H、ｍ）、4.20（2H、ｑ、Ｊ＝7.0
Hz、4.31（2H、ｓ）、5.37（1H、ｄ、Ｊ＝4.0
Hz）、5.90（1H、ｍ）、6.58−8.30（15H、ｍ）、
8.73（1H、ｍ）、9.54（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 製造例 ５ (1) ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−エトキシイミノ酢酸
（シン異性体）（14.4ｇ）を五塩化リン（13.8
ｇ）のジクロロメタン（150ml）中攪拌懸濁液
に−５℃で加え、20分間−10℃〜０℃にて攪拌
した。この反応混合物にイソプロピルエーテル
を同温度で加え、10分間室温にて攪拌した。沈
殿を別し、イソプロピルエーテルで洗浄し
た。Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド
（43.6ｇ）をベンズヒドリル７−アミノ−３−
クロロメチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート塩酸塩（25ｇ）の酢酸エチル（250ml）
中攪拌懸濁液に加えた。得られた溶液に上記沈
殿を−10℃で加え、30分間、−10℃〜−５℃で
攪拌した。反応混合物に水を加えた。分取した
有機層は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および
水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾
燥させ、溶媒を蒸発させるとベンズヒドリル７
−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−エトキシイミノアセト
アミド〕−３−クロロメチル−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）（36.8ｇ）
が得られた。 IR（ヌジヨール）：3270、3140、1775、1720、
1670、1620cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：1.25（3H、t.J＝7.0Hz）、
3.61（2H、ｍ）、4.19（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz）、
4.43（2H、ｓ）、5.24（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz）、
5.95（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝5.0Hz、8.0Hz）、6.95
（1H、ｓ）、7.36（10H、ｍ）、8.12（2H、ブロ
ード ｓ）、9.59（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） (2) ベンズヒドリル７−〔２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エ
トキシイミノアセトアミド〕−３−クロロメチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート（シ
ン異性体）（36.7ｇ）の酢酸エチル（600ml）溶
液、トリフエニルホスフイン（18.8ｇ）および
ヨウ化ナトリウム（１ｇ）の混合物を還流下に
100分間煮沸した。沈殿を取し、酢酸エチル
で洗浄すると〔４−ベンズヒドリルオキシカル
ボニル−７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−セフエム−３−イル
メチル〕トリフエニルホスホニウム・クロリド
（シン異性体）（31.1ｇ）が得られた。 IR（ヌジヨール）：1770、1670、1600cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：1.23（3H、ｔ、Ｊ＝7.0
Hz）、3.62（2H、ｍ）、4.19（2H、ｑ、Ｊ＝7.0
Hz）、5.03−5.56（2H、ｍ）、5.38（1H、ｄ、
Ｊ＝5.0Hz）、5.95（1H、dd、Ｊ＝5.0Hz、8.0
Hz）、6.30（1H、ｓ）、7.10−8.07（25H、ｍ）、
8.36（2H、ブロード ｓ）、9.64（1H、ｄ、Ｊ
＝8.0Hz） (3) ニコチンアルデヒド（1.1ｇ）を｛４−ベン
ズヒドリルオキシカルボニル−７−〔２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−３−イルメチル｝トリフエニルホス
ホニウムクロリド（シン異性体）（3.0ｇ）のテ
トラヒドロフラン（30ml）および水（15ml）溶
液に加え、20％炭酸ナトリウム水溶液でPH9.0
に調整した。この溶液を室温にて２時間、20％
炭酸カリウム水溶液でPHを8.8〜9.2に保ちなが
ら攪拌した。得られた溶液に酢酸エチルおよび
水を加えた。分取した有機層は塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた。濃縮して得られた粗生成物はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイにかけ、溶出液とし
てアセトン−ジクロロメタン混合物（１：１）
を用い精製した。溶出分画の溶媒を蒸発させる
とベンズヒドリル７−〔２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エ
トキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−（３−
ピリジル）ビニル〕−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）（シス−トランス
混合体）（1.1ｇ）が得られた。 IR（ヌジヨール）：1770、1710、1670、1610cm
^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：1.26and1.30（total 3H、
each ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、3.48（2H、ｑ、Ｊ＝
18.0Hz）、4.21（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz）、5.33
（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz）、5.97（1H、ｄ−ｄ、
Ｊ＝5.0Hz、8.0Hz）、6.51（1H、ｓ）、6.83
（1H、ｓ）、7.07−7.76（13H、ｍ）、8.17（2H、
ｓ）、8.35−8.60（2H、ｍ）、9.74（1H、ｄ、
Ｊ＝8.0Hz） (4) トリフルオロ酢酸（1.2ml）をベンズヒドリ
ル７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−エトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔２−（３−ピリジル）ビニ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）（シス−トランス混合体）（1.0
ｇ）のジクロロメタン（10ml）およびアニソー
ル（0.65ml）中懸濁液に室温にて加え、同温度
にて２時間攪拌した。得られた溶液にイソプロ
ピルエーテル（50ml）を加え、攪拌した。沈殿
を取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し
た。この沈殿を酢酸エチル−水混合物に加え、
20％炭酸カリウム水溶液にてPH7.5に調整した。
分取した水層は氷冷下に10％塩酸にてPH3.5に
調整した。生じた沈殿を別し、氷水にて洗浄
し、五酸化リンにて真空乾燥すると７−〔２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔２−（３−ピリジル）ビニル〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体）（シス
−トランス混合体）（0.4ｇ）が得られた。 IR（ヌジヨール）：3240、3140、1765、1665、
1610cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：1.25および1.29（合計
3H、おのおの、ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、3.40（2H、
ｑ、Ｊ＝18.0Hz）、4.18および4.22（合計
2H、おのおのｑ、Ｊ＝7.0Hz）、5.26（1H、
ｄ、Ｊ＝5.0Hz）、5.85（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝5.0
Hz、8.0Hz）、6.58（1H、ｓ）、7.04（0.5H、ｄ、
Ｊ＝17.0Hz）、7.23−8.24（3.5H、ｍ）、8.28
（2H、ブロード ｓ）、8.39−8.72（2H、ｍ）、
9.58（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 製造例 ６ (1) 下記化合物は製造例５−(3)と同様の方法によ
つて得た。 ベンズヒドリル７−〔２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔２−（３−ピリジル）ビ
ニル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）（シス−トランス混合体）。 IR（ヌジヨール）：1765、1670、1640cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.48（2H、ｍ）、3.91
（3H、ｓ）、5.35（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz）、5.98
（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝5.0Hz、8.0Hz）、6.52
（1H、ｓ）、6.83（1H、ｓ）、6.85−7.71（14H、
ｍ）、8.37−8.66（3H、ｍ）、9.80（1H、ｄ、
Ｊ＝8.0Hz） (2) 下記化合物は製造法５−(4)と同様の方法によ
つて得た。 ７−〔２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド−
３−〔２−（３−ピリジル）ビニル〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体）（シス−
トランス混合体）。 IR（ヌジヨール）：1760、1665cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.43（2H、ｑ、Ｊ＝18.0
Hz）、3.92（3H、ｓ）、5.29（1H、ｄ、Ｊ＝5.0
Hz）、5.87（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝5.0Hz、8.0Hz）、
6.61（1H、ｓ）、6.85−8.31（3H、ｍ）、7.43お
よび7.46（合計 1H、おのおのｓ）、8.38−
8.77（3H、ｍ）、9.74（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） (3) ７−〔２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔２−（３−ピリジル）ビニル〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体）（シス−
トランス混合体）（0.8ｇ）のメタノール（６
ml）溶液、テトラヒドロフラン（３ml）および
濃塩酸（0.5ｇ）の混合物を室温にて３時間攪
拌した。得られた溶液は酢酸エチル−水混合物
に加え、20％炭酸カリウム水溶液にてPH7.5に
調整した。分取した水層を氷冷下に10％塩酸に
てPH3.5に調整した。沈殿を取し、氷水にて
洗浄し、五酸化リンにて真空乾燥すると７−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−
（３−ピリジル）ビニル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体）（シス−トランス混
合体）（0.3ｇ）が得られた。 IR（ヌジヨール）：3280、1770、1660、1620cm
^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.39（2H、ｑ、Ｊ＝18.0
Hz）、3.85（3H、ｓ）、5.23（1H、ｄ、Ｊ＝5.0
Hz）、5.80（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝5.0Hz、8.0Hz）、
6.56（1H、ｓ）、6.77（1H、ｓ）、6.80−8.00
（3H、ｍ）、8.35−8.68（2H、ｍ）、9.65（1H、
ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 製造例 ７ (1) 三臭化リン（5.0ｇ）のテトラヒドロフラン
（10ml）溶液をベンズヒドリル７−フエニルア
セトアミド−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（25.7ｇ）のテト
ラヒドロフラン（200ml）溶液に−10〜−５℃
で滴下し、同温度にて15分間攪拌した。得られ
た混合物は水（250ml）−酢酸エチル（300ml）
混合物中に入れた。分取した有機層をブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶
媒を蒸発させると油状生成物が得られた。この
粗油状生成物を酢酸エチル（250ml）に溶かし、
トリフエニルホスフイン（21ｇ）を加えた。混
合物は室温にて３時間攪拌した。沈殿を取
し、酢酸エチルで洗浄すると（４−ベンズヒド
リルオキシカルボニル−７−フエニルアセトア
ミド−３−セフエム−３−イルメチル）トリフ
エニルホスホニウム・ブロミド（22.8ｇ）が得
られた。 IR（ヌジヨール）：1780、1710、1665cm^-1 (2) ニコチンアルデヒド（32.1ｇ）を〔４−ベン
ズヒドリルオキシカルボニル−７−（２−フエ
ニルアセトアミド）−３−セフエム−３−イル
メチル〕トリフエニルホスホニウム・ブロミド
（84.0ｇ）のテトラヒドロフラン（800ml）−水
（400ml）混合物水溶液に加え、20％炭酸ナトリ
ウム水溶液でPH9.0に調整した。この溶液は室
温にて２時間、20％炭酸カリウム水溶液にてPH
を8.8〜9.2に保ちつつ攪拌した。得られた溶液
に酢酸エチル（800ml）および水（800ml）を加
えた。分取した有機層を塩化ナトリウム飽和水
溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥さ
せた。濃縮により得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイにかけ、溶出液とし
てアセトン−ジクロロメタン（１：1V／Ｖ）
混合物を用い精製した。溶出分画の溶媒を蒸発
させるとベンズヒドリル７−（２−フエニルア
セトアミド）−３−〔２−（３−ピリジル）ビニ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シス−トランス混合体）（28.5ｇ）が得られ
た。 IR（ヌジヨール）：3250、1770、1710、1660、
1530cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.50（2H、ABq、Ｊ＝18
Hz）、3.58（2H、ｓ）、5.27（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.80（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.55
（1.5H、ｓ）、6.82（1H、ｓ）、7.17−7.93
（17.5H、ｍ）、8.50（2H、ｍ）、9.22（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz） (3) ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド−
３−〔２−（３−ピリジル）ビニル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（シス−トランス
混合体）（5.9ｇ）、アニソール（６ml）および
トリフルオロ酢酸（20ml）の混合物を室温にて
30分間攪拌した。反応混合物はジイソプロピル
エーテル（300ml）に加えた。沈殿を取し、
ジイソプロピルエーテルで洗浄すると７−フエ
ニルアセトアミド−３−〔２−（３−ピリジル）
ビニル〕−３−セフエム−４−カルボン酸トリ
フルオロ酢酸塩（シス−トランス混合体）（2.5
ｇ）が得られた。 IR（ヌジヨール）：3200、1760、1660、1520cm
^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.58（2H、ｓ）、3.45
（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、5.20（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.70（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、
6.65（1H、ｓ）、7.17−8.33（8H、ｍ）、8.65
（2H、ｍ）、9.15（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 製造例 ８ (1) （４−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７
−フエニルアセトアミド−３−セフエム−３−
イルメチル）トリフエニルホスホニウム・ブロ
ミド（8.4ｇ）のテトラヒドロフラン（50ml）
および水（50ml）中溶液は水酸化ナトリウム水
溶液でPH11.0に調整し、得られた溶液は酢酸エ
チルおよびテトラヒドロフランで抽出した。有
機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル
で洗浄するとベンズヒドリル７−フエニルアセ
トアミド−３−トリフエニルホスホランジイル
メチル）−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（4.5ｇ）が得られた。 IR（ヌジヨール）：3370、1760、1680、1650cm
^-1 (2) ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド−
３−（トリフエニルホスホランジイルメチル）−
３−セフエム−４−カルボキシレート（3.8ｇ）
およびヨウ化１−メチル−３−ホルミルピリジ
ニウム（3.74ｇ）のジメチルホルムアミド（50
ml）溶液を室温にて５時閲攪拌した。混合物を
ジエチルエーテル−酢酸エチル（２：１）混合
物中に注ぎ込み、傾潟した。残渣に水を加え、
20％炭酸カリウム水溶液でPH8.0に調整した。
この溶液を酢酸エチル−テトラヒドロフラン混
合物で抽出し、抽出溶液を硫酸マグネシウムで
乾燥させた。溶媒を真空蒸留し、残渣をジエチ
ルエーテル中で粉末化するとベンズヒドリル７
−フエニルアセトアミド−３−〔２−（１−メチ
ル−３−ピリジニオ）ビニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート・ヨージド（シス−ト
ランス混合体）（2.1ｇ）が得られた。 IR（ヌジヨール）：1770、1720、1660cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.6（2H、ｓ）、3.6（2H、
ｍ）、4.33（3H、ｓ）、5.28（1H、ｍ）、5.78
（1H、ｍ）、6.57−8.23（19H、ｍ）、8.6−9.4
（3H、ｍ） 製造例 ９ ベンズヒドリル７−〔２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エト
キシイミノアセトアミド〕−３−〔２−（３−ピリ
ジル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）のトランスおよびシス異性
体の混合物（８ｇ）を、シリカゲル〔メルク社製
キーゼルゲル60（230〜400メツシユ、160ｇ）〕の
中圧カラムクロマトグラフイにかけ、溶出液とし
てクロロホルム−酢酸（比20：１〜10：１）を用
いた。シス型異性体を含有する分画を炭酸水素ナ
トリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させた。溶液の溶媒を蒸発さ
せ、残渣をジエチルエーテルで粉末化するとベン
ズヒドリル７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−〔２−（３−ピリジル）ビ
ニル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）のシス型異性体（4.1ｇ）が得られ
た。次いで、トランス型異性体を含有する第二分
画を炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液
の溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉
末化するとベンズヒドリル７−〔２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−（３
−ピリジル）ビニル〕−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）のトランス型異性体
（1.72ｇ）が得られた。 トランス異性体 IR（ヌジヨール）：1765、1670cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：1.29（3H、ｔ、Ｊ＝7.0
Hz）、3.93（2H、ｑ、Ｊ＝18.0Hz、4.20（2H、
ｑ、Ｊ＝7.0Hz）、5.29（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz）、
5.92（1H、dd、Ｊ＝5.0Hz、8.0Hz）、6.98（1H、
ｄ、Ｊ＝17.0Hz、7.00−7.58（13H、ｍ）、7.03
（1H、ｓ）、8.33−8.51（2H、ｍ）、9.51（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） シス異性体 IR（ヌジヨール）：1765、1670cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：1.24（3H、ｔ、Ｊ＝7.0
Hz）、3.45（2H、ｑ、Ｊ＝18.0Hz）、4.19（2H、
ｑ、Ｊ＝7.0Hz）、5.32（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz）、
5.97（1H、dd、Ｊ＝5.0Hz、8.0Hz）、6.50（2H、
ｓ）、6.81（1H、ｓ）、7.14−7.70（12H、ｍ）、
8.34−8.53（2H、ｍ）、9.66（1H、ｄ、Ｊ＝8.0
Hz） 製造例 10 下記化合物は下記製造例12−(1)と同様の方法に
よつて得た。 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔２−（３−ピリジル）ビニル〕−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）（ト
ランス異性体）。 IR（ヌジヨール：3400、3250、1760、1670、
1655、1620cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：1.28（3H、ｔ、Ｊ＝7.0
Hz）、3.88（2H、ｑ、Ｊ＝18.0Hz）、4.20（2H、
ｑ、Ｊ＝7.0Hz）、5.25（1H、ｄ、Ｊ＝4.0Hz）、
5.85（1H、dd、Ｊ＝4.0Hz、8.0Hz）、7.01（1H、
ｄ、Ｊ＝17.0Hz）、7.21−8.24（3H、ｍ）、8.32−
8.75（2H、ｍ）、9.57（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 製造例 11 (1) ニコチンアルデヒド（1.28ｇ）を｛４−ベン
ズヒドリルオキシカルボニル−７−〔（５−ベン
ズヒドリルオキシカルボニル−５−ベンズアミ
ド）バレルアミド〕−３−セフエム−３−イル
メチル｝トリフエニルホスホニウム・ヨージド
（4.8ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（48
ml）−エタノール（4.8ml）混合物中溶液に加え
た。混合物を室温にて3.5時間攪拌した。この
反応混合物に水（300ml）および酢酸エチル
（300ml）を加えた。分取した有機層をブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮
して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイにかけ、溶出液としてアセトン−
ジクロロメタン（１：1V／Ｖ）混合物を用い
た。所望の化合物を含有する分画の溶媒を蒸発
させるとベンズヒドリル７−（５−ベンズヒド
リルオキシカルボニル−５−ベンズアミドバレ
ルアミド）−３−〔２−（３−ピリジル）ビニル〕
−３−セフエム−４−カルボキシレート（シス
−トランス混合体）（1.25ｇ）が得られた。 NMR（DMSO−d₆、δ）：1.83（4H、ｍ）、2.33
（2H、ｍ）、4.63（1H、ｍ）、5.25（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.83（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８
Hz）、6.33−8.17（36H、ｍ）、8.45（2H、ｍ）、
8.82（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.95（1H、ｄ、Ｊ
＝８Hz） (2) ピリジン（4.7ｇ）および五塩化リン（12.5
ｇ）から製造したピリジン−五塩化リン複合体
のジクロロメタン（90ml）懸濁液に氷冷下に攪
拌しながらベンズヒドリル７−（５−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−５−ベンズアミドバ
レルアミド）−３−〔２−（３−ピリジル）ビニ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シス−トランス異性体）（17.7ｇ）を加えた。
混合物は同温度にて30分間攪拌した。得られた
溶液にメタノール（5.7ml）を−15〜−10℃で
加え、水（300ml）中に注ぎ込んだ。分取した
水層を順次塩化メチレン、ジイソプロピルエー
テルで洗浄し、20％水酸化ナトリウム水溶液で
PH5.5に調整した。沈殿を取し、水で洗浄し、
減圧下に五酸化リンで乾燥するとベンズヒドリ
ル７−アミノ−３−〔２−（３−ピリジル）ビニ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シス−トランス混合体）（6.9ｇ）が得られた。 IR（ヌジヨール）：3300、1760、1710cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.87（2H、ｍ）、4.90
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.15（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、7.0−7.80（15H、ｍ）、8.43（2H、ｍ） 製造例 12 (1) ベンズヒドリル７−［２−プロパルギルオキ
シイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３−［２−（３−ピリジ
ル）ビニル］−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）（シス−トランス異性体）
（1.2ｇ）とアニソール（1.2ml）の塩化メチレ
ン溶液に撹拌しながら冷却下トリフルオロ酢酸
（５ml）を加え、室温で１時間撹拌した。その
溶液をジイソプロピルエーテル（150ml）溶液
に滴下して、生じた沈殿を濾取して炭酸水素ナ
トリウム水溶液に溶かす。水層を10％塩酸でPH
3.5に調整し、マクコ多孔性非イオン吸着樹脂
「ダイアイオンHP−20」のカラムクロマトグ
ラフイーにかけ、20％イソプロピルアルコール
水溶液で溶出した。目的化合物を含む画分を濃
縮し凍結乾燥して、７−［２−プロパルギルオ
キシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−［２−（３−ピリ
ジル）ビニル］−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）（シス−トランス混合体）
（0.56ｇ）が得られた。 IR（ヌジヨール）：3250、1765、1670、1610、
1330cm^-1 NMRδ（DMSO−d₆）：3.35（2H、ABq、Ｊ＝18
Hz）、3.35（1H、ｍ）、4.70（2H、ｍ）、5.23
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.80（1H、dd、Ｊ＝
５Hz、８Hz）、6.50−7.80（5H、ｍ）、8.47
（2H、ｍ）、9.67（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 下記化合物は製造例12−(1)と同様の方法によ
つて得た。 (2) ７−［２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−〔２−（３−ピリジル）ビニ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体）（シス−トランス混合体）。 IR（ヌジヨール）：3270、3150、1765、1670、
1610、1530cm^-1 NMR（DMOS−d₆、δ）：3.37（2H、ABq、Ｊ
＝18Hz）、3.90（3H、ｓ）、5.22（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.83（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、
6.35−7.85（4H、ｍ）、8.47（2H、ｍ）、9.57
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (3) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
〔２−（３−ピリジル）ビニル〕−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）（シス−トラ
ンス混合体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1770、1670、1610、
1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：1.20（3H、ｔ、Ｊ
＝７Hz）、3.37（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.10
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.23（1H、ｄ、Ｊ＝
８Hz）、5.80（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、
6.37−7.87（4H、ｍ）、6.70（1H、ｓ）、8.43
（2H、ｍ）、9.60（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (4) ７−ホルムアミド−３−〔２−（３−ピリジ
ル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボン酸
（シス−トランス混合体）。 IR（ヌジヨール）：1760、1665、1600cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：^3.41 _3.93｝2H、おのおの、
ｑ、Ｊ＝18.0Hz、5.22（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz）、
5.82（1H、dd、Ｊ＝5.0Hz、8.0Hz）、6.61
（0.5H、ｓ）、7.02（0.75H、ｄ、Ｊ＝17.0Hz）、
7.27−7.60（1H、ｍ）、7.60（0.75H、ｄ、Ｊ＝
17.0Hz、7.68−8.07（1H、ｍ）、8.37−8.80
（2H、ｍ）、9.11（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） (5) ７−（２−ｍ−ヒドロキシフエニル−２−メ
トキシイミノアセトアミド）−３−〔２−（３−
ピリジル）ビニル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シス−トランス混合体）。 IR（ヌジヨール）：3150、1770、1678cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.8（2H、ｍ）、4.0
（3H、ｓ）、5.26（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.90
（1H、dd、Ｊ＝４Hz、８Hz）、6.7−8.0（8H、
ｍ）、8.50（2H、ｍ）、9.77（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz） (6) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔２−（３−ピリ
ジル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）（シス−トランス混合体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1770、1674、1620cm
^-1 NMR（D₂O−NaHCO₃、δ）：3.70（2H、ｍ）、
4.75（2H、ｓ）、5.30（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、
5.90（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、6.5−7.8（4H、
ｍ）、8.40（2H、ｍ） 製造例 13 下記化合物は製造例３−(6)−(1)と同様の方法に
よつて得た。 (1) ベンズヒドリル７−〔２−プロパルギルオキ
シイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−〔２−（３−ピリジ
ル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）（シス−トランス混合
体）。 IR（ヌジヨール）：3250、1780、1710、1670、
1610、1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.50（2H、ABq、Ｊ
＝18Hz、3.50（1H、ｍ）、4.73（2H、ｍ）、
5.35（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.87（1H、dd、Ｊ
＝５Hz、８Hz）、6.40−7.73（15H、ｍ）、8.43
（2H、ｍ）、9.77（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ベンズヒドリル７−〔２−エトキシイミノ−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−〔２−（３−ピリジル）ビニル〕
−３−セフエム−４−カルボキシレート（シン
異性体）（シス−トランス混合体）。 IR（ヌジヨール）：3200、1770、1720、1670、
1610、1520cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：1.23（3H、ｓ）、3.43
（2H、AB9、Ｊ＝18Hz）、4.13（2H、ｑ、Ｊ
＝７Hz）、5.33（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.88
（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.37−7.87
（5H、ｍ）、8.38（1H、ｍ）、9.62（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz） 製造例 14 下記化合物は製造例２−(5)と同様の方法によつ
て得た。 (1) ベンズヒドリル７−〔２−アルキルオキシイ
ミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）アセトアミド〕−３−〔２
−（３−ピリジル）ビニル〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート（シン異性体）（シス−ト
ランス混合体）。 IR（ヌジヨール）：1770、1720、1670cm^-1 (2) ベンズヒドリル７−〔２−プロパルギルオキ
シイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−（３−
ピリジル）ビニル〕−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）（シス−トランス
混合体） IR（ヌジヨール）：3200、1770、1710、1670、
1535cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.17−4.17（3H、
ｍ）、5.08（2H、ｍ）、5.13and5.32（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.80and6.0（1H、dd、Ｊ＝５Hz、
８Hz）、6.4−7.77（15H、ｍ）、8.37（1H、
ｓ）、8.47（2H、ｍ）、9.80（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz） (3) ベンズヒドリル７−〔２−メトキシイミノ−
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）アセトアミド〕−３−〔２−（３
−ピリジル）ビニル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）（シス−トラン
ス混合体）。 IR（ヌジヨール）：1350、1760、1720、1660、
1520cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.90（2H、ABq、Ｊ
＝18Hz）、5.28（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.92
（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.37−7.90
（15H、ｍ）、8.37（2H、ｍ）、9.62（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz） (4) ベンズヒドリル７−〔２−エトキシイミノ−
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔２−（３−ピリジル）ビ
ニル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）（シス−トランス混合体）。 IR（ヌジヨール）：3150、1780、1720、1660、
1550cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：1.2（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.40（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.12（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.30（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.92（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.37−7.87
（17H、ｍ）、8.40（2H、ｍ）、9.70（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz） (5) ベンズヒドリル７−｛２−（ｍ−ヒドロキシフ
エニル）−２−メトキシイミノアセトアミド｝−
３−〔２−（３−ピリジル）ビニル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（シン異性体）
（シス−トランス混合体）。 IR（ヌジヨール）：1780、1720、1670cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.7（2H、ｍ）、3.95
（3H、ｓ）、5.03（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.0
（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.6−7.6（19H、
ｍ）、8.45（2H、ｍ）、9.80（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz） (6) ベンズヒドリル７−〔２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−ｔ
−ブトキシカルボニルメトキシイミノアセトア
ミド〕−３−〔２−（３−ピリジル）ビニル〕−３
−セフエム−４−カルボキシレート（シン異性
体）（シス−トランス混合体） IR（ヌジヨール）：3350、1780、1720、1683cm
^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：1.43（9H、ｓ）、3.67
（2H、ｍ）、4.70（2H、ｓ）、5.37（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、6.00（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８
Hz）、6.6−7.6（7H、ｍ）、8.45（2H、ｍ）、
9.70（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 製造例 15 トリフルオロ酢酸（2.6ml）をベンズヒドリル
７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセ
トアミド〕−３−〔２−（３−ピリジル）ビニル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（シン異性
体）（シス−トランス混合体）（2.3ｇ）およびア
ニソール（1.5ml）のジクロロメタン（11ml）懸
濁液に室温にて加え、同温度にて1.5時間攪拌し
た。得られた溶液にジイソプロピルエーテル（50
ml）を加え、攪拌した。沈殿を取し、イソプロ
ピルエーテルで洗浄し、酢酸エチル−水混合物に
加えた。混合物は20％炭酸カリウムでPH８に調整
した。分取した水層は冷却下に10％塩酸でPH3.5
に調整した。沈殿を過し、水で洗浄した。沈殿
に水を加え、混合物は炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液でPH5.0に調整した。不溶性物質は別した。
液をマクロ多孔性非イオン吸着樹脂「ダイアイ
オンHP−20」（商標：三菱化成工業製）のカラ
ムクロマトグラフイにかけ、15％イソプロピルア
ルコール水溶液で溶出した。目的化合物を含有す
る分画を濃縮し、凍結乾燥すると７−〔２−アリ
ルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアゾール−３−イル）アセトアミド〕−３−
〔２−（３−ピリジル）ビニル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート・ナトリウム塩（シン異性
体）（トランス異性体）（0.5ｇ）が得られた。 IR（ヌジヨール）：3250、1760、1660、1610cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.73（2H、broad ｓ）、
4.66（4H、ｍ）、5.06−5.56（3H、ｍ）、5.63−
6.60（2H、ｍ）、7.06（1H、ｄ、Ｊ＝17.0Hz）、
7.29−8.06（3H、ｍ）、8.40−8.79（2H、ｍ）、
9.61（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 製造例 16 トリフルオロ酢酸（15.2ml）をベンズヒドリル
７−アミノ−３−〔２−（３−ピリジル）ビニル〕
−３−セフエム−４−カルボキシレート（シス−
トランス混合体）（8.0ｇ）およびアニソール
（7.4ml）のジクロロメタン（40ml）中懸濁液に室
温にて加え、1.5時間同温度にて攪拌した。得ら
れた溶液にジイソプロピルエーテル（200ml）を
加え攪拌した。沈殿を取し、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄した。この沈殿を水−酢酸エチル混
合物に加え、20％炭酸カリウムでPH７に調整し
た。分取した水層は氷冷下に10％塩酸を用いPH
4.5に調整した。生じた沈殿の主成分は所望のト
ランス異性体であり、これを別し、水に加え
た。この混合物は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
でPH7.0に調整した。不溶性物質を除去後、水性
液を氷冷下に10％塩酸でPH4.5に調整した。生
じた沈殿を過し、氷−冷水で洗浄し、五酸化リ
ンで真空乾燥すると７−アミノ−３−〔２−（３−
ピリジル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（トランス異性体）（1.9ｇ）が得られた。 IR（ヌジヨール）：3150、1790、1670、1610cm^-1 NMR（D₂O＋DCl、δ）：4.03（2H、ｓ）、5.28
（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz）、5.45（1H、ｄ、Ｊ＝5.0
Hz）、7.17（1H、ｄ、Ｊ＝17.0Hz）、7.85（1H、
ｄ、Ｊ＝17.0Hz）、7.94−8.25（1H、ｍ）、8.65−
9.00（3H、ｍ） 製造例 17 トリフルオロ酢酸（18.3ml）をベンズヒドリル
７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトア
ミド〕−３−〔２−（３−ピリジル）ビニル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート（シン異性体）
（シス−トランス混合体）（16.4ｇ）およびアニソ
ール（10.7ml）のジクロロメタン（65ml）中懸濁
液に室温にて加え、同温度にて1.5時間攪拌した。
反応混合物にジイソプロピルエーテル（300ml）
を攪拌下に加えた。生じた沈殿を取し、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄した。この沈殿を酢酸エ
チル（100ml）−水（300ml）混合物に加え、20％
炭酸カリウムでPH８に調整した。分取した水層を
氷冷下に10％塩酸でPH3.5に調整した。生じた沈
殿の主成分は所望のトランス異性体であり、これ
を別し、水（300ml）に加えた。得られた溶液
は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でPH7.5に調整
した。不溶性物質を過除去後、液を氷冷下に
2N−塩酸でPH3.5に調整した。生じた沈殿を過
し、氷−冷水で洗浄し、五酸化リンで真空乾燥す
ると７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセ
トアミ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹はアミノまたはアシルアミノ基；R²
   は低級アルキル基、ＹはCHを意味する）で示さ
   れる新規セフエム化合物およびその塩。 ２ R¹がアミノ、低級アルカノイルアミノ、ア
   ル（低級）アルカノイルアミノ、低級アルコキシ
   イミノを有するヒドロキシ置換アル（低級）アル
   カノイルアミノ、低級アルコキシイミノを有する
   アミノ−またはアシルアミノ−チアゾリル（低
   級）アルカノイルアミノ、低級アルキニルオキシ
   イミノを有するアミノ−またはアシルアミノ−チ
   アゾリルアルカノイルアミノ、低級アルコキシイ
   ミノを有するアミノチアジアゾリル（低級）アル
   カノイルアミノ、低級アルケニルオキシイミノを
   有するアミノチアジアゾリル（低級）アルカノイ
   ルアミノ、またはカルボキシ（低級）アルコキシ
   イミノを有するアミノチアジアゾリル（低級）ア
   ルカノイルアミノである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ３ R¹が２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
   チアゾール−４−イル）アセトアミド、２−プロ
   パルギルオキシイミノ−２−（２−アミノチアゾ
   ール−４−イル）アセトアミド、２−エトキシイ
   ミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）アセトアミド、２−アリルオ
   キシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チ
   アジアゾール−３−イル）アセトアミド、２−カ
   ルボキシメトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
   ２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミ
   ド、または２−メトキシイミノ−２−（ｍ−ヒド
   ロキシフエニル）アセトアミドでありR²がメチ
   ルまたはエチルである特許請求の範囲第２項記載
   の化合物のシン異性体。