JPH0225489A - ビニルオキシイミノ基を有するセファロ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、細菌感染症の予防および治療用として優れ
た薬理作用を発揮する新規なセファロ化合物またはその
塩に関するものである。

［従来の技術］ 抗菌活性を有するセファロ化合物としては、これまで極
めて多くの化合物が開発されている（特開昭５７−７７
６８９号公報他参照）。

［発明の目的］ この発明は優れた抗菌活性を有する新規なセファロ化合
物の提供を目的とするものである。

［発明の構成］ この発明によって提供されるセファロ化合物は、下記−
形式［ＩＩで示されるものである。

０−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ２ ［ＩＩ ［式中Ｒ１はアミノ基または保護されたアミン基Ｒ２は
カルボキシ基、保護されたカルボキシ基または低級アル
カノイル基 Ｒ・はカルボキシ基、−ＣＯＯθ基または保護されたカ
ルボキシ基 Ｒ４は低級アルケニル基、複素環チオ（低級）アルキル
基、水素またはへテロニ オ（低級）アルキル基を夫々意味す る。

但しく（）Ｒ’が低級アルケニル基、複素環チオ（低級
）アルキル基または水素である場合は、Ｒ３はカルボキ
シ基または保護されたカルボキシ基であり、 （０）　　Ｒ’がヘテロニオ（低級）アルキル基でθ ある場合は、Ｒ３はＣＯＯ基または保 護されたカルボキシ基であるコ ［発明の詳細な説明］ この発明で提供されるセファロ化合物［ＩＩは、 （式中Ｒ１は前と同じ意味） で示される部分構造式からなる基を有するが、Ｒ１が２
位に置換されている場合は、次に示す様な相互に平衡関
係にある互変異性構造式で示すことができる。

で示される部分構造式からなる基を有するが、これは ［ＩＩ−Ｂ　］　　　　　　　　　　　　　　　　［Ｉ
ＩＩ−Ｃコ（式中Ｒ１は前と同じ意味、Ｒｌａはイミノ
基または保護されたイミノ基を示す） 従ってこの明細書では、部分構造式［ｎ　−Ａ　］を用
いて表現するか［＋１−Ｂ］式や［＋１−Ｃ３式で示さ
れる基を有する化合物もこの発明の技術的範囲に含まれ
る。

更にこの発明のセファロ化合物［ＩＩは０−ＣＨ＝ＣＨ
−Ｒ２ （式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）Ｎ−０
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ２ Ｒ２−ＣＨ＝ＣＨ−０−Ｎ （式中Ｒ′およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示さ
れる様な幾何異性体を含むものであり、式［ＩＩＩ　−
Ａ　］で示されるシン異性体および式［ＩＩＩ　−Ｂ］
で示されるアンチ異性体のいずれについてもこの発明の
技術的範囲に包含される。

この発明の目的化合物［ＩＩの好適な塩とは慣用の無毒
な塩類であり、その例としては例えば、ナトリウム塩や
カリウム塩等のアルカリ金属塩およびカルシウム塩やマ
グネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のような金属塩；
アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン塩等の
有機塩基との塩；蟻酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩；塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、りん酸塩等の無機酸との塩；アルギニ
ン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸
との塩：等が挙げられる。

この発明のセファロ化合物［Ｉ］およびその塩は次のよ
うな反応により製造される。

製造法１ Ｈ ［ｒＶ］ またはその塩 製造法２ Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ２ ［Ｖｌ　］ またはその塩 ０−ＣＨ＝ＣＨ ２Ｍ ［ＶＩ−Ａコ もしくはアミノ基における反応性 誘導体またはそれらの塩 製造法４ またはその塩 Ｏ−ＣＨ＝　ＣＨ−Ｒ” ［ＶＩ−Ｂｌ 〜 Ｏ−ＣＨ＝　ＣＨ−Ｒ” ［ＶＩ−Ｂｌ またはその塩 ［ＶＩ−Ｃ］ もしくはカルボキシ基に おける反応性認導体また はそれらの塩 〇−ＣＨ＝　ＣＨ−Ｒ２Ｍ ［ＶＩ−Ｃ］ またはその塩 またはその塩 ［Ｉ−Ａ］ 製造法５ ［Ｉ またはその塩 Ａコ またはその塩 ［Ｉ−Ｄ］ またはその塩 製造法６ ［Ｉ−Ｂ］ またはその塩 ［Ｉ　−Ｃコ ［上記反応式において、 ＲＩ　、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前と同じ意味、ＲＩｂは
保護されたアミノ基 Ｒ”は保護されたカルボキシ基または低級アルカノイル
基 Ｒ２ｂは保護されたカルボキシ基 Ｒ５は保護されたカルボキシ基または式Ｒ５″は保護さ
れたカルボキシ基をそれぞれ意味する］ 上記説明において用いた記号Ｒ１，ＲｌａＲｌｂ、　Ｒ
２、Ｒ２＝、Ｒ２ｂ、　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１オよびＲ５ａ
に与えられた定義を、それぞれの定義に含まれる適当な
例を挙げることによって説明すると下記の通りである。

尚下記の説明において「低級」の語は特にことわらない
限り、１ないし６個の炭素原子を有する基を含むものと
して用いる。

従って例えば適当な低級アルキルとしては、直鎖または
分枝状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、インペンチル
、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられるが、これらの
うち炭素数１ないし４のアルキルが特に好ましい。また
適当な低級アルケニルとしては、直鎖または分校状の基
、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、１−（もし
くは２−もしくは３−）ブテニル、１−（もしくは２−
もしくは３−もしくは４−）ペンテニル、１−（もしく
は２−もしくは３−もしくは４−もしくは５−）へキセ
ニル、２−メチル−２−プロペニル等が挙げられるが、
それらのうち炭素数２ないし５のアルケニルが特に好ま
しい。

記号Ｒ１、Ｒ１−、Ｒｌｂで示される保護されたアミノ
基または保護されたイミノ基における保護基としては、
ペニシリンおよびセファロスポリン化金物で用いられる
慣用のアミノ保護基、例えば後述のアシル；例えばベン
ジル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ（もしくはジ
もしくはトリ）フェニル（低級）アルキルのようなアル
（低級）アルキル　１−メトキシカルボニル−１−プロ
ペン−２−イル等の低級アルコキシカルボニル（低級）
アルキリデンもしくはそのエナミン互変異性体；ジメチ
ルアミノメチレン等のジ（低級）アルキルアミノメチレ
ン等が含まれる。

ここにおいて適当なアシルとしては、脂肪族アシル、芳
香族アシル、複素環式アシル、および芳香族基または複
素環式基で置換された脂肪族アシルが含まれる。以下こ
れらのアシルについて説明する。

まず脂肪族アシルとしては、飽和もしくは不飽和、非環
式もしくは環式のものが含まれ、例えはホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリ
ル、インバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級
アルカノイル；メシル、エタンスルホニル、プロパンス
ルホニル等の低級アルカンスルホニル；メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル等の低級
アルコキシカルボニル；アクリロイル、メタクリロイル
、クロトノイル等の低級アルケノイル：シクロヘキサン
カルボニル等のＣ８〜ｃ７シクロアルカンカルボニル；
アミジノ等が含まれる。

芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、トルオイル
、キシロイル等のアロイル；ベンゼンスルホニル、トシ
ル等のアレーンスルホニル等が含まれる。

複素環式アシルとしては、例えばフロイル、テノイル、
ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリンカルボニ
ル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニ
ル等の複素環カルボニル等が含まれる。

芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、フェニル
アセチル、フェニルプロピオニル、フェニルヘキサノイ
ル等のフェニル（低級）アルカノイルのようなアル（低
級）アルカノイル；ベンジルオキシカルボニル、フェネ
チルオキシカルボニル等のフェニル（低級）アルコキシ
カルボニルのようなアル（低級）アルコキシカルボニル
；フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等のフ
ェノキシ（低ａ）アルカメイル等が含まれる。

複素環式基で置換された脂肪族アシルとしては、チエニ
ルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、
テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジア
ゾリルアセチル、チエニルプロピオニル、チアジアゾリ
ルプロピオニル等が含まれる。

これらのアシル基は、さらに１個または２個以上の適当
な基で置換されていてもよい。適当な置換基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等の低級アルキル；塩素、臭素、よう
素、ふっ素等のハロゲン；メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、インプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等の低級アルコキシ；メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、
ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アルキルチオ；ニ
トロ等が含まれ、このような置換基を有する適当なアシ
ルとしては、クロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（もしくは
ジもしくはトリ）ハロ（低級）アルカノイル；クロロメ
トキシカルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、２２
．２−トリクロロエトキシカルボニル等のモノ（もしく
はジもしくはトリ）ハロゲン（低級）アルニキシカルボ
ニル；ニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベンジ
ルオキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニ
ル等のニトロ（もしくはハロもしくは低級アルコキシ）
フェニル（低級）アルコキシカルボニル等が含まれる。

吹ニ記号Ｒ２、Ｒ２ａ、　Ｒ２ｂ、　Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６
ａで示される保護されたカルボキシ基における保護基と
しては、ペニシリンまたはセファロスポリン化合物にお
いて慣用されるエステル化によるカルボキシ保護基が含
まれる。

このエステル化されたカルボキシ基におけるエステル部
分の好適な例としては、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、第３級ブチルエステル
、ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アルキ
ルエステルならびに１−シクロプロピルエチルエステル
等のシクロアルキル低級アルキルエステル、アセトキシ
メチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、
ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチル
エステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピ
オニルオキシエチルエステル、ピバロイルオキシメチル
エステル等の低級アルカノイルオキシ低級アルキルエス
テル；２−メシルエチルエステル等の低級アルカンスル
ホニル低級アルキルエステル；２−ヨードエチルエステ
ル、２，２．２−トリクロロエチルエステル等のモノ（
もしくはジもしくはトリ）ハロ低級アルキルエステル等
のように、１個以上の適当な置換基を有する低級アルキ
ルエステル；ビニルエステル、アリルエステル等の低級
アルケニルエステルエチニルエステル、プロピニルエス
テル等の低級アルキニルエステル；ベンジルエステル、
４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエ
ステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ジフ
ェニルメチルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチ
ルエステル、３．４−ジメトキシベンジルエステル、４
−ヒドロキシ−３５−ジ第３級ブチルベンジルエステル
等のように、１個以上の適当な置換基を有していてもよ
いアリール低級アルキルエステル；フェニルエステル、
４−クロロフェニルエステル、トリルエステル、第３級
−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチ
ルエステル、クメニルエステル等のように、１個以上の
適当な置換基を有していてもよいアリールエステル等が
挙げられる。

上記のエステル化されたカルボキシ基の好ましい例とし
ては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロピルシカルホニル、ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、第３級ペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、１
−シクロプロピルエトキシカルボニル等の低級アルコキ
シカルボニル基やベンジルオキシカルボニル、ジフェニ
ルメトキシカルボニル等のフェニル低級アルコキシカル
ボニル基が挙げられる。

Ｒ２、Ｒ２−で示される低級アルカノイル基としては例
えばアセチル等、プロピオニル、インプロピオニル、ブ
チリル、インブチリル、第３級ブチリル、バレリル、ピ
バロイル等を挙げることがで診る。

Ｒ４で示される複素環チオ（低級）アルキル基としては
、例えば複素環チオメチル、２−複素環チオニチル、３
−複素環チオプロピル、２−複素環チオプロビル、４−
複素環チオブチル、５−複素環チオベンチル、２−メチ
ル−３−複素環チオプロピル、３−メチル−４−複素環
チオブチル等の如く複素環チオ基が低級アルキル基の任
意の位置に置換されたものが挙げられる。ここに述べた
「複素環」部分をさらに詳しく説明すると、酸素、硫黄
、窒素等のようなペテロ原子を少なくとも１個含む飽和
または不飽和複素単環基または複素多環基を意味する。

さらに、特に好ましい複素環基としては、窒素原子１〜
４個を含む不飽和３〜８員環、さらに好ましくは５〜６
員環の複素単環基、その例として、ピロリル、ピロリニ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ
−オキサイド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、例えば４Ｈ−１２４−トリアゾリ
ル、ＩＨ−１，２，３−１−リアゾリル、２Ｈ−１，２
，３−トリアゾリル等のトリアゾリル、例えばＩＨ−テ
トラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等のテトラゾリル等； 窒素原子１〜４個を含む飽和３〜８員環、さらに好まし
くは５〜６員環の複素単環基、例えば、ピリジニル、イ
ミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等； 窒素原子１〜４個を含む不飽和縮合複素環基、例えば、
インドリル、イソインドリル、イントリジニル、ベンズ
イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル
、ベンゾトリアゾリル等；酸素原子１〜２個および窒素
原子１〜３個を含む不飽和３〜８員環、さらに好ましく
は５〜６員環の複素単環基、その例として、オキサシリ
ル、イソオキサシリル、例えば１，２．４−オキサジア
ゾリル、１，３．４−オキサジアゾリル、１２．５−オ
キサジアゾリル等のオキサジアゾリル等： 酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む飽和３
〜８員環、さらに好ましくは５〜６員環の複素単環基、
例えば、モルホリニル、シトノニル等： 酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和
縮合複素環基、例えば、ベンズオキサシリル、ベンズオ
キサジアゾリル等： 硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和
３〜８員環、さらに好ましくは５〜６員環の複素単環基
、その例として、チアゾリル、イソチアゾリル、例えば
１，２．３−チアジアゾリル、１，２．４−チアジアゾ
リル、１，３．４−チアジアゾリル、１，２．５−チア
ジアゾリル等のチアジアゾリル、ジヒドロチアジニル等
；硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む飽和
３〜８員環、さらに好ましくは５〜６員環の複素単環基
、例えば、チアゾリジニル等；硫黄原子１〜２個を含む
不飽和３〜８員環、さらに好ましくは５〜６員環の複素
単環基、例えばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒド
ロジチオリル等； 硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和
縮合複素環基、例えばヘンジチアゾリル、ベンゾチアジ
アゾリル等 酸素原子１個を含む不飽和３〜８員環、さらに好ましく
は５〜６員環の複素単環基、例えば、フリル等： 酸素原子１個および硫黄原子１〜２個を含む不飽和３〜
８員環、さらに好ましくは５〜６員環の複素単環基、例
えは、ジヒドロオキサチイニル等； 硫黄原子１〜２個を含む不飽和縮合複素環基、例えば、
ベンゾチェニル、ヘンゾジチイニル等；酸素原子１個お
よび硫黄原子１〜２個を含む不飽和縮合複素環基、例え
ば、ベンズオキサチイニル等のような複素環基が挙げら
れる。

尚上記複素環基は更に任意の置換基例えば低級アルキル
基、低級アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ハロ
ゲン等を有していても良く、これらの置換基のうち、例
えばアミノ基は前に述べたアシルアミノ基におけるアシ
ル部分や後述するベンジルやトリチル等のアリール低級
アルキル基の様な保護基を有していても良い。

Ｒ４で示されるヘテロニオ（低級）アルキル基における
ヘテロニオ基とは、前に説明した複素環式基における環
を構成する異種原子の１つに陽子が固定してできる陽イ
オン基であり、例えばピリジニオ、キノリニオ、ピリジ
ニオ等が例示される。モしてＲ４がこの様なヘテロニオ
（低級）アルキル基である場合には、分子内に遊離のカ
ルボキシ基が存在することができないので、Ｒ３で示さ
れる基がカルボキシ基である場合には、θ ０００　基に変換されて前記へテロニオ基との分子内塩
を形成するか、前に述へた様なカルボキシ保護基によっ
て保護されてハロゲン陰イオン等と前記へテロニオ基と
の間で分子間イオンを形成するものでなければならない
。

次に前記製造法１〜６で示した反応の実施方法について
説明する。

製造法１ 化合物［ＶＩ］またはその塩は、化合物［ＩＶ］または
その塩に化合物［Ｖ］を反応させることによって得られ
る。

化合物［ＩＶ　］および［Ｖ目の好適な塩としては、化
合物［１］について例示したものを同じ様に挙げること
ができる。

この反応はリチウム、カリウム、ナトリウム等のアルカ
リ金属イオンの存在下に行なわれ、アルカリ金属イオン
を供給する化合物としてはそれらの水酸化物、炭酸塩、
重炭酸塩が示される。

この反応はジメチルスルホキシド反応の進行に悪影響を
及ぼさない有機溶媒中で行なわれる。反応温度は特に限
定されることはないが普通は冷却乃至緩和な加温条件下
で行なわれる。

製造法２ 化合物［ＶＩ−Ｂ］またはその塩は、化合物［Ｖｌ−Ａ
Ｉもしくはアミノ基における反応性誘導体またはそれら
の塩をアミノ基の保護反応に付すことによって得られる
。

化合物［ｖ＋−ＡＩおよび［ｖ＋−Ｂ］の好適な塩とし
ては、化合物［Ｉ］について例示したもののうち有機酸
や無機酸等との塩を同じ様に挙げることができる。

アミン基の保護反応としては、アシル化剤またはその塩
類を作用させる反応がもっとも一般的である。

化合物［Ｖｌ　−Ａ　］のアミノ基における反応性誘導
体としては、例えは化合物［ＶＩ−ＡＩとアルデヒドや
ケトン等のカルボニル化合物との反応により生成するシ
ッフの塩基（イミノ型もしくはそのエナミン型の互変異
性体）、化合物［ＶＩ−ＡＩとビス（トリメチルシリル
）アセトアミド等のシリル化合物との反応により生成す
るシリル誘導体、または化合物［Ｖｌ　−Ａ　］と３塩
化燐やホスゲン等との反応により生成するお導体等が包
含される。

アシル化剤におけるカルボキシ基の反応性誘導体として
は、例えば酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エ
ステル等が挙げられる。好適な例としては、酸クロリド
、酸アジド、ジアルキル燐酸混合酸無水物、フェニル燐
酸混合酸無水物、ジフェニル燐酸混合酸無水物、ジベン
ジル燐酸混合酸無水物、ハロゲン化燐酸混合酸無水物等
の置換燐酸混合酸無水物、ジアルキル亜燐酸混合酸無水
物、亜硫酸混合酸無水物、チオ硫酸混合酸無水物、硫酸
混合酸無水物、アルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カル
ボン酸（たとえば酢酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イン
ペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロル酢酸等）混合
酸無水物、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸等）混
合酸無水物等の混合酸無水物、対称形酸無水物：イミダ
ゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、
トリアゾール、テトラゾールなどとの活性アミド　シア
ノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチル
イミノメチル［（ＣＨ３）２Ｎ０＝ＣＨ−］エステル、
ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフ
ェニルエステル、２．４−ジニトロフェニルエステル、
トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエ
ステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニ
ルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニ
ルチオエステル、ｐ−タレジルチオエステル、カルボキ
シメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエ
ステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステ
ル等の活性エステル；または、Ｎ、Ｎ−ジメチルヒドロ
キシルアミン−１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾ
トリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等
が挙げられ、これらの反応性誘導体は使用するアシル化
剤におけるアシル部分の種類に応じて適宜選択される。

この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、イソプロ
ピルエーテル、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メ
チレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたはそ
の他の反応に悪影響を及ぼさない一般有機溶媒等の溶媒
中で行なわれ、これらの慣用溶媒は水と混合して使用す
ることもてきる。

この反応においてアシル化剤を遊離酸もしくはその塩の
状態で使用する際は、縮合剤の存在下に反応を行うのが
有利である。縮合剤としては、たとえば無水酢酸、Ｎ、
Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロ
へキシル−Ｎ　−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ
−シクロヘキシルーＮ’−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’　−ジエチルカル
ボジイミド、Ｎ、Ｎ　　−ジイソプロピルカルボジイミ
ド、Ｎ−エチル−Ｎ”−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド、Ｎ　　Ｎ’　−カルホニルビス（２
−メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロ
ヘキシルイミン、エトキシアセチレン、１−アルコキシ
−１−クロロエチレン、亜燐酸トリアルキルエステル、
ポリ燐酸エチルエステル、ポリ燐酸イソプロピルエステ
ル、オキシ塩化燐、３塩化燐、塩化チオニル、オキサシ
リルクロリド、トリフェニルホスフィン、２−エチル−
７−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウム塩、２−エチ
ル−５−（ｍ−スルホフェニル）インオキサシリウムヒ
ドロキシド分子内塩、１−（Ｐ−クロロベンゼンスルホ
ニルオキシ）−６クロローＩＨ−ベンゾトリアゾール、
ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン又はオ
キシ塩化燐等から製造されるいわゆるビルスマイヤー（
ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）試薬等が挙げられる。

この反応はまたアルカリ金属重炭酸塩、トリ低級アルキ
ルアミン、ピリジン、Ｎ−低級アルキルモルホリン、Ｎ
、Ｎ−ジ低級アルキルベンジルアミンなどの無機または
有機塩基の存在下に行なってもよい。反応温度は特に限
定されないが、通常冷却下ないしは室温で行なわれるこ
とが多い。

製造法３ 化合物［Ｖｌ　−Ｃ］またはその塩は化合物［■Ｂ］ま
たはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことに
よって得られる。

化合物［Ｖｌ　−Ｃ］の好適な塩としては化合物［１］
について例示したものを同じ様に挙げることができる。

また化合物［Ｖｌ　−Ｂ　］の好適な塩としては有機酸
や無機酸との塩を挙げることができる。

この脱離反応には、加水分解、還元、ルイス酸を用いた
脱離などのアシル基およびカルボキシ保護基の脱離反応
に使用されるすべての慣用法が利用できる。カルボキシ
保護基かエステルである場台には、加水分解またはルイ
ス酸を用いた脱離により脱離させることができる。加水
分解は塩基または酸の存在下に行なうのが好ましい。好
適な塩基としては、上述したように無機塩基および有機
塩基がある。

好適な酸としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフ
ルオロ酢酸などの有機酸ならびに塩酸、臭化水素酸、硫
酸などの無機酸が挙げられる。尚塩基あるいは酸を用い
る脱離反応においては、使用した塩基あるいは酸が目的
化合物に付加した塩として得られる。

この加水分解は通常は有機溶媒、水またはこれらの混合
溶媒中で行なわれる。

反応温度は特に制限されず、アシル基やカルボキシ保護
基の種類と脱離法に応じて適宜選択し得る。

ルイス酸を用いた脱離は置換もしくは非置換アリール低
級アルキルエステルの脱離に利用するのが好ましく、こ
れは化合物［■−Ｂ］またはその塩をルイス酸と反応さ
せることにより行なわれる。ルイス酸の例としては、三
塩化はう素、三弗化はう素等の三ハロゲン化はう素、四
塩化チタン、四臭化チタンなどの四ハロゲン化チタン、
四塩化すず、四臭化すずなとの四ハロゲン化すず、塩化
アルミニウム、臭化アルミニウムなどのハロゲン化アル
ミニウム、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などのト
リハロゲン酢酸などが挙げられる。この脱離反応はカチ
オン捕捉剤（例えばアニソール、フェノールなど）の存
在下に行なうのが好ましく、また通常はニトロメタン、
ニトロエタンなどのニトロアルカン、塩化メチレン、塩
化エチレンなどのハロゲン化アルケン、ジエチルエーテ
ル、二硫化炭素またはその他の反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒中で実施される。これらの溶媒は混合状態で使用
することもできる。反応温度に特に制限はないが、反応
は通常は冷却下、室温または加温下に行なわれる。

還元的脱離は、２−ヨードエチルエステル、２．２．２
−トリクロロエチルエステルなどのハロ低級アルキルエ
ステル、ベンジルエステルなどのアリール低級アルキル
エステルなどの保護基の脱離反応に利用されるものが好
ましい。脱離反応に適用できるこの還元法には、たとえ
ば金属（亜鉛、亜鉛アマルガムなど）もしくはクロム化
合物（塩化第一クロム、酢酸第一クロムなど）と有機も
しくは無機酸（酢酸、プロピオン酸、塩酸など）との組
み合せを利用した還元：ならびに慣用の金属触媒（パラ
ジウム−炭素、ラネーニッケルなど）の存在下での慣用
の接触還元が含まれる。

製造法４ 化合物［Ｉ−Ａ］またはその塩は化合物［ＶＩＣ］もし
くはカルボキシ基における反応性誘導体またはそれらの
塩に化合物［■コもしくはアミノ基における反応性誘導
体またはそれらの塩を反応させ得ることができる。

化合物［１−Ａコ、［ＶＩ−Ｃ］および［■］の好適な
塩としては、化合物［Ｉ］の塩として例示したものを同
じ様に挙げることができる。

カルボキシ基における反応性誘導体としては、製造法２
で述べたアシル化剤におけるカルボキシ基の反応性誘導
体として示したものを同じ様に挙げることができ、一方
アミノ基における反応性誘導体としては製造法２で述べ
た化合物［ｖ＋　−Ａ　］のアミノ基における反応性誘
導体として示したものを同じ様に挙げることができる。

従って反応は製造法２で述べた方法に準じて行なわれる
。

製造法５ 化合物［Ｉ−Ｂ］またはその塩は化合物［Ｉ−Ａ］また
はその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことによって
得ることができる。

化合物［Ｉ−Ａ］またはＣＩ−Ｂ］の好適な塩としては
化合物［１］の塩として例示したものを同じ様に挙げる
ことができる。

ここで行なわれるアミノ保護基の脱離反応は、加水分解
、還元およびＲＩ　ｂがアシルアミノである化合物［Ｉ
−Ａ］に対しては、イミノハロゲン化剤、ついでイミノ
エーテル化剤を作用させた後、必要に応じて生成物を加
水分解する方法等の慣用の方法により実施できる。加水
分解は酸、塩基、ヒドラジン等を使用する方法を含む。

これらの方法は、脱離される保護基の種類により適宜選
択される。

先に挙げた方法の中で、酸を用いる加水分解は最も一般
的な方法の１つであり、例えば第３級ペンチルオキシカ
ルボニルの様な置換もしくは非置換アルコキシカルボニ
ル基、ホルミル、アセチル等の様な低級アルカノイル基
、シクロアルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換
アラルコキシカルボニル基、トリチルの様なアラルキル
基、置換フェニルチオ基、置換アラルキリデン基、置換
アルキリデン基、置換シクロアルキリデン基等の保護基
の脱離において好ましい方法と言える。

使用される酸としては、蟻酸、トリフルオロ酢酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−１−ルエンスルホン酸、塩酸等の
有機および無機の酸が挙げられ、これらのうち、蟻酸、
トリフルオロ酢酸、塩酸等の様に減圧蒸留の様な慣用さ
れる方法により反応混合物から容易に除去できるものが
特に好ましい。

これらの酸は脱離されるアミノ保護基の種類に応じて適
宜選択される。この脱離反応で酸を用いて加水分解する
場合には、無溶媒下もしくは溶媒の存在下のいずれでも
実施できる。水、親水性有機溶媒もしくはそれらの混合
溶媒等が好適な溶媒として挙げられる。

トリフルオロ酢酸を用いた脱離反応はアニソールの存在
下に行なってもよい。ヒドラジンを使用する加水分解は
、例えばサクシニル型やフタロイル型のアミノ保護基の
脱離に一般に適用される。

塩基を用いる加水分解は、アシル基の脱離において特に
好ましい。使用される塩基としては、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ
土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アル
カリ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸
アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等の炭酸水素アルカリ金属、酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム等の酢酸アルカリ金属、燐酸カルシウム、燐酸
マグネシウム等の燐酸アルカリ土類金属、燐酸水素２ナ
トリウム、燐酸水素２カリウム等の燐酸水素アルカリ金
属等の無機塩基、ならびにトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、Ｎ−メチ
ルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１．５−ジアザ
ビシクロ［４，３，Ｏコノン−５−エン、１゜４−ジア
ザビシクロ［２，２，２］オクタン、１５−ジアザビシ
クロ［５，４，Ｏ］　ウンデセン−５等の有機塩基が挙
げられる。塩基を用いた加水分解は、通常、水、親水性
有機溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる。

還元的脱離方法は、例えば、トリクロロエトキシカルボ
ニルの様なハロアルコキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニルの様な置換もしくは非置換アラルコキシカ
ルボニル基、２−ピリジルメトキシカルボニル等の保護
基の脱離に一般に適用される。好適な還元法としては、
例えば、水素化はう素ナトリウム等の様な水素化はう素
アルカリ金属による還元、すす、亜鉛、鉄などの金属ま
たはこの金属と金属塩化合物（塩化第一クロム、酢酸第
一クロムなど）との混合物と酢酸、プロピオン酸、塩酸
などの有機または無機酸との組合せによる還元、ならび
に接触還元が挙げられる。好適な触媒は慣用のもの、た
とえばラネーニッケル、酸化白金、パラジウム／炭素な
どである。

保護基のうち、アシル基は一般に加水分解により脱離で
きる。特に、ハロゲン置換アルコキシカルボニルおよび
８−キノリルオキシカルボニル基は、銅、亜鉛などの重
金属処理により通常脱離する。

アシル基の脱離は、イミノハロゲン化剤（オキシ塩化燐
など）およびイミノエーテル化剤（メタノール、エタノ
ールなどの低級アルカノールなど）で処理した後、必要
に応じて加水分解することによって実施できる。

反応温度は特に限定されず、例えば上述したアミン保護
基の種類、脱離方法の種類等に応じて適宜選択されるが
、冷却下、室温ないしやや加温程度の緩和な条件で反応
を行なうのが好ましい。

製造法６ 化合物［Ｉ−Ｄ］またはその塩は化合物［■−Ｃ］また
はその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによ
って得られる。

化合物［Ｉ−Ｃ］および［Ｉ−Ｄ］の好適な塩としては
化合物［１１の塩として例示したものを同じ様に挙げる
ことができる。

カルボキシ保護基の脱離反応は製造法３で述べたのと同
じ方法で実施される。

［発明の効果コ この発明の目的化合物［Ｉ］およびその塩類は新規化合
物であり、強い抗菌活性を示し、ダラム陽性菌およびダ
ラム陰性菌を含む広汎な病原菌の発育を阻止し、細菌感
染症予防治療剤として有用である。

この発明の化合物を治療のために使用するにあたっては
、前記化合物を有効成分として含有し、経口、非経口ま
たは外用投与に適した有機もしくは無機の固体状もしく
は液体状賦形剤のような医薬として許容される担体と混
合して慣用の医薬製剤の形で使用することができる。医
薬製剤はカプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏または座薬のよ
うな固体錠であってもよいし、溶液、懸濁液またはエマ
ルジョンのような液状であフてもよい。所望によフては
上記製剤中に助剤、安定剤、潤滑剤または乳化剤、緩衝
液およびその他乳糖、フマール酸、クエン酸、酒石酸、
ステアリン酸、マレイン酸、こはく酸、りんご酸、ステ
アリン酸マグネシウム、白土、シュークロース、コーン
スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生
油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコール等のよ
うな常用の添加剤が含まれていてもよい。

化合物の投与量は患者の年齢および症状によって変化す
るが、この発明の化合物は平均１回投与量約１０ｍｇ、
　５０ｍｇ、　１００ｍｇ、　２５０ｍｇ。

５００　ｍｇ、　１０００ｍｇで病原菌感染症治療に有
効である。また、一般的には１日当り１　ｍｇ／個体〜
約６０００ｍｇ／個体またはそれ以上投与してもよい。

［実施例］ 次にこの発明の実施例（原料化合物については製造例）
を示すが、もとよりこの発明の範囲はこれらによって拘
束されるものではない。

製造例１ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸の第３級ブチルエステル（シン異性体）
（Ｉｇ）のジメチルスルホキシド（ｓｍｌ）溶液にプロ
ピオル酸のエチルエステル（０，３５ｍ１）を添加した
。得られた混合物溶液に炭酸カリウム（０，５７ｇ）を
加えて室温下３０分間攪拌した。

反応混合物を酢酸エチルと水からなる混液中に注ぎ、ｐ
Ｈ７に調整した。有機溶媒層を分取し、食塩水で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去すると、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニルオキシイ
ミノ］酢酸の第３級ブチルエステル（シン異性体）と２
−（２アミノチアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）２
−エトキシカルボニルビニルオキシイミノ］酢酸の第３
級ブチルエステル（シン異性体）の混合物（１，４９ｇ
　）が得られた。この混合物をシリカゲルの充填された
カラムクロマトグラフィに展開し、ジイソプロピルエー
テルと酢酸エチルの３・１混液で溶出すると、Ｅ異性体
とＺ異性体の各純品を夫々１５．０％と１６．４％の収
率で得ることができた。

Ｅ異性体 ＩＲ（ｃｍ−’、Ｎｕｊｏ１）；３４００，３２５０，
３１００，１７２０．１７００゜１６３０．１５４Ｏ ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄａ）；１．２０（３Ｈ、ｔ　
、　Ｊ−Ｈｚ）、　１．５５（９Ｈ、ｓ）、　４．１１
（２Ｈ、ｑ　、Ｊ−８Ｈｚ）、５．８８（１１−１ｄ　
、　Ｊ−１３Ｈ２）、７．１６（１）１　、　Ｓ）、　
７．３３（２８，ｂｓ）７．８７（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−
１３Ｈｚ）Ｚ異性体 ＩＲ（ｃｍ−’、Ｎｕｊｏｌ）；３４３０　、３２６０
．３１００．１７２０゜１６８５　、１６２０．１５４
Ｏ ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ’−ｄａ）；１．２０（３Ｈ、ｔ
　、　Ｊ−８Ｈｚ）、　１．５８（９Ｈ、Ｓ）、４．０
５（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−８Ｈｚ）、４．９７（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ−８）ＩＺ）、　７．０３（１１（、Ｓ）、
　７．３２（２Ｈ，ｂｓ）７．３７　（ｌ）Ｉ　　、　
　ｄ　　、　　Ｊ−８Ｈｚ）製造例２ （Ａ） 蟻酸（１，２４ｍ１）と無水酢酸（３，０９ｍ１）の混
合液を４５℃で４５分間攪拌し、混合酸無水物を調製し
た。これを１５℃まで冷却した後、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−［（Ｅ）　−２エトキシカ
ルボニルビニルオキシイミノ］酢酸の第３級ブチルエス
テル（シン異性体；　（２，８ｇ）とジイソプロピルエ
ーテル（１０ｍｌ）の混合物を添加した。得られた反応
混合物を室温下に１時間攪拌した。生成した結晶を濾取
して乾燥すると、２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）−２−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビ
ニルオキシイミノ］酢酸の第３級ブチルエステル（シン
異性体：　２．５ｇ）が得られた。

ＴＲ（ｃｍ−’、Ｎｕｊｏｌ）；３１５０　、３０８０
．１７３５．１６８０゜１６２０　１５９５　１５６Ｏ ＮＭＲ（δＤＭＳＯ−ｄｓ）　；１．２１　（３Ｈ，ｔ
　、　Ｊ−８Ｈｚ）　、　１．５８（９８、ｓ）、　４
．０７（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ−８Ｈｚ　、　１２ｔｌｚ）
（Ｂ） （Ａ）で述べた方法と同様にして２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）　−２−［（Ｚ）　−２エトキシカ
ルボニルビニルオキシイミノ］酢酸の第３級ブチルエス
テル（シン異性体：　２．５ｇ）　、　ｍ酸（１，１ｍ
ｌ　）　、無水酢酸（２，７６ｍ１）を反応させると２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル’）−２−
［（Ｚ）−２−エトキシカルボニルビニルオキシイミノ
］酢酸の第３級ブチルエステル（シン異性体：　２．３
８ｇ　）が得られた。

ＩＲ（ｃｍ−’、ＮｕＪｏｌ）；３５００　、１７３０
．１７００１６５０１５５０　。

ＮＭＲ（δ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）；１．５３（３Ｈ，ｔ
　、　Ｊ−８Ｈｚ）、　　１．６２（９Ｈ、ｓ）、４．
０４（２Ｈ，ｑ　、　　ＪＪＨｚ）、　　４．９８（Ｉ
Ｈｄ　、　　Ｊ−８Ｈｚ）、７．３８（ＩＨ，ｄ　、　
　Ｊ−８Ｈｚ）、　　７．６９（ＩＨ、ｓ）、８．５１
（１）１．　　ｓ）、　　９．３８（ＩＨ、５）（Ｃ） （Ａ）で述べた方法と同様にして２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−［（Ｅ）　−２エトキシカル
ボニルビニルオキシイミノ］酢酸の第３級ブチルエステ
ル（シン異性体〕と２−（２アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−［（Ｚ）−２−エトキシカルボニルビニルオ
キシイミノ］酢酸の第３級ブチルエステル（シン異性体
）の混合物（３，２５ｇ　）　、蟻酸（ｔ、４４ｍ１）
　、無水酢酸（３，５９ｍ１）を反応させると、２−（
２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−［（Ｅ
）−２−エトキシカルボニルビニルオキシイミノ］酢酸
の第３級ブチルエステル（シン異性体）と２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）　−２−［（Ｚ）　
−２−エトキシカルボニルビニルオキシイミノ］酢酸の
第３級ブチルエステル（シン異性体）の混合物（２，９
２ｇ　）が得られた。

ＮＭＲ（δ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）；１．２２（３Ｈ，ｔ
　、　Ｊ−８）１ｚ）、　１．６２（９Ｈ、ｓ）、３．
８３〜４．３３（２８、ｍ）、　５．０１（ｄ、　Ｊ−
８Ｈｚ：ｚ−ｆｏｒｍ）、５．６４（ｄ、Ｊ−１３）１
ｚ：Ｅ−ｆｏｒｍ）、　７．４０（ｄ、　Ｊ□８ｔｌｚ
：ｚ−ｆｏｒｍ）７．７１　、７．８５（ｅａｃｈ　、
　ｓ　。

ｔｏｌａｌ　ＩＨ）　、　７．９２（ｄ、　Ｊ−１３Ｈ
ｚ：Ｅ−ｆｏｒｍ）、８．５５（ｌＨ，ｓ） 製造例３ （Ａ） ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル’）−２
−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニルオキシイミ
ノ］酢酸の第３級ブチルエステル（シン異性体：２．２
５ｇ）を塩化メチレン（４，５ｍｌ）とアニソール（３
ｍｌ）の混液に加えて懸濁液とし、冷却下にトリフルオ
ロ酢酸（６，７５ｍ１）を滴下した。反応混合物を室温
で４時間攪拌した後、ジイソプロピルエーテルを加えた
。反応液中に生成した結晶を濾取して乾燥すると、２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−［（
Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニルオキシイミノ］酢
酸（シン異性体：　１．８７ｇ　）が得られた。

ＩＲ（ｃｍ”、Ｎｕｊｏｌ）；３２００　、３１００．
１７５８．１６９５１６６０　　　１６４０　　１５１
ｉＯＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄｅ）：１．２３（３Ｈ、
ｔ　、　Ｊ−８Ｈｚ）、　４．１２（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ
−８Ｈｚ）、　５．６９（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−１３Ｈｚ
）７．９３（１Ｂ　、　ｄ　、　Ｊ−１：Ｈｌｚ）　、
　７．９１（ＩＨ、ｓ）。

８．５３（ＩＨ、Ｓ）、　１２．６３（ＩＨ，ｂｓ）（
Ｂ） ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル’）−２
−［（２）−２−エトキシカルボニルビニルオキシイミ
ノ］酢酸の第３級ブチルエステル（シン異性体：　２．
２５ｇ　）を塩化メチレン（４，５ｍ１）とアニソール
（３ｍｌ）の混液に加えて懸濁液とし、これに冷却下ト
リフルオロ酢酸（８，７ｍｌ）を滴下した。反応混合物
を室温で４時間攪拌した後、ジイソプロピルエーテル（
２ｏｏｍｌ）中に注いだ。析出した結晶を濾取しジイソ
プロピルエーテルで洗浄すると、２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−［（２）−２−エトキ
シカルボニルビニルオキシイミノ］酢酸（シン異性体＋
　１．６１ｇ　）が得られた。

ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄａ）；１．２５（３Ｈ、ｔ　
、　Ｊ−８Ｈｚ）、　４．０８（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ−８
Ｈｚ）、４．９９（ＬＨ，ｄ　、　Ｊ−８Ｈｚ）。

７．４７（１）１　、　ｄ　、　Ｊ−８Ｈｚ）、７．７
７（ＩＨ，ｓ）、　８．５３（ＩＨ、５） （Ｃ） ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
［（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニルオキシイミノ
）酢酸の第３級ブチルエステル（シン異性体）と２−（
２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ
）　−２−エトキシカルボニルビニルオキシイミノ］酢
酸の第３級ブチルエステル（シン異性体）の混合物（２
，７７ｇ　）にトリフルオロ酢酸（７，７ｍｌ　）　、
　アニソール（３ｍｌ）および塩化メチレン（５，５ｍ
ｌ）を併用して、Ａで述べた方法と同様に処理すると、
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２［
（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニルオキシイミノ］
酢酸（シン異性体）と２−（２−ボルムアミドチアゾー
ル−４−イル）−２−［（Ｚ）−２−エトキシカルボニ
ルビニルオキシイミノ］酢酸（シン異性体）の混合物（
１，９７ｇ　）が得られた。

Ｎ、ＭＲ（δ　８口ＭＳＯ−ｄａ）；１．２３（３Ｈ、
ｔ、Ｊ−８Ｈｚ）　　３．８３　〜４．３５（２１（、
ｍ）、　４．９８．５．７０（ｔｏｔａｌ　ＩＨ、ｅａ
ｃｈｄ　、　Ｊ−８Ｈｚ　、　　１３Ｈｚ）　　、　７
．４７．７．９３（ｔｏｔａｌ　ＩＨ。

ｅａｃｈ　ｄ、　、ｂ８Ｈｚ　、　　１３１（ｚ）　　
、　７．８７〜８．０３（１８ｍ）、８．５７（１）１
．　　ｂｓ）　　、　　１２．７（１）１　、　　ｂｓ
）実施例１ ７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド）−３−ビニル−３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体：５ｇ）のジメ
チルスルホキシド（２５ｍｌ）　ｍ液に、プロピオル酸
のエチルエステル（１，０９ｍ１）と炭酸カリウム（１
，７５ｇ　）を加えた。

室温で２時間攪拌した後、酢酸エチルと水の溶液中に注
ぎ、ｐＨ３，５に調整した。有機溶媒層を分取してこれ
に水を加え、炭酸水素ナトリウムの希水溶液を加えてｐ
Ｈ７，５に調整した。次いで水層を分取し、５％塩酸で
ｐＨ５，３に調整したものを多孔質非イオン性吸着樹脂
ダイヤイオンＨＰ２０（三菱化成工業株式会社製）の充
填されたカラムクロマトグラフィに展開した。５％の水
性イソプロピルアルコールで溶出したものを凍結乾燥す
ると、７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニルオキ
シイミノ］アセトアミド）−３−ビニル−３−セフェム
−４−カルボン酸（シン異性体）と７−　（２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）−２−エ
トキシカルボニルビニルオキシイミノ］アセトアミド）
−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体）の混合物（０，４３ｇ　）が得られた。

ＩＲ（ｃｍ”、’ＮｕＪｏｌ）；３２００〜３５００．
１７５５．１６７０１５９０〜１６４Ｏ ＮＭＲ（δ、’ＤＭＳＯ−ｄｏ）　；１．２０（３Ｈ、
ｔ　、　Ｊ−８Ｈｚ）。

２．９３〜３．７３（２Ｈ、ｍｌ、　４．０７．４．１
０（ｅａｃｈ　ｑ　。

Ｊ−８Ｈｚ　、　ｔｏｔａｌ　２Ｈ）　、　４．８７（
ｚ−ｆｏｒｍ）、　５．５７（Ｅ−ｆｏｒｍ）　（ｅａ
ｃｈ　ｄ　、　ＪＪＨｚ　（ｘ−ｆｏｒｍ）、　１３Ｈ
ｚ（Ｅ−ｆｏｒｍ）、　ｔｏｔａｌ　ＩＨ）　、　４．
９３（ＬＨ，ｄ　、　Ｊ・１１Ｈｚ）、５．１５（ＩＨ
、ｄ　、　ＪＪ７Ｈｚ）、５．０７　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ−５）１ｚ）、　５．４３〜５．７０（１）１　、　
ｍ）、　６Ｊ５．７．０７（ｅａｃｈ　ｓ　、　ｔｏｔ
ａｌ　ＩＨ）、７．２０．７．２８　　　（ＩＨｄ−ｄ
　、　Ｊ−１１Ｈｚ、　１７Ｈ１）　、　７．４０．７
．８４［（ｅａｃｈ　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ（ｚ−ｆｏｒｍ
）　１３Ｈｚ　（Ｅ−ｆｏｒｍ）。

ｔｏｔａｌ　ＩＨ）］、　９．６３〜９．９０（ＩＨ，
ｍ）実施例２ （Ａ） オキシ塩化燐（０，３４ｇ　）とジメチルホルムアミド
（０，１５６ｇ）をテトラヒドロフラン（６ｌｌ１ｌ）
中で反応させて得られるビルスマイヤー試薬の懸濁液に
、冷却下２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）　−２−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニルオ
キシイミノ］酢酸（シン異性体＝０．６ｇ）を添加した
。この混合物を同温度で１時間攪拌することによって活
性酸溶液を調製した。

そしてこの活性酸溶液を、７−アミノ−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸（０，５ｇ）とモノシリル
アセトアミド（２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ
）溶液に、−２０℃で加えた。

この混合物を一２０〜０℃で２時間攪拌した後、酢酸エ
チルと氷水の混液中に注いだ。有機溶媒層を分取し、こ
れに水を加えた後、炭酸水素ナトリウムの希水溶液を加
えてｐＨ７，５に調整した。水層を分取し、ｐＨ４，５
に調整した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
食塩水で洗浄した後乾燥した。次いで溶媒を減圧留去し
残留物をジイソプロピルエーテルで処理して粉末化する
と、７−　（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）　−２−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニ
ルオキシイミノ］アセトアミド）−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体：　０．８４ｇ　
）を得た。

ＩＲ（ｃｍ−１，ＮｕＪｏｌ）；１７７０　、１６８０
．１６４０．１５４ＯＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；
１．２３（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ−８Ｈｚ）、　３．７７（
２Ｈ、ＡＢｑ　、　Ｊ−１８Ｈｚ）　、４．１２（２１
１，ｑ、　Ｊ−８Ｈｚ）５．２５（１）１　、　ｄ　、
　Ｊ−５）１ｚ）、５．１７〜５．６０（２Ｈ，ｍ）。

５．８３（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−１３Ｈｚ）　、　５．８
４（ＩＨ、ｄ−ｄ　。

Ｊ＝５Ｈｚ　、　８Ｈｚ）、　６．９２．７．１０（Ｉ
Ｈ、ｄ−ｄ　、　Ｊ−１１Ｈｚ、　１３Ｈｚ）　、　７
．８８（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−１３Ｈｚ）、７．７８（Ｉ
Ｈ、ｓ）、　８．５２（ＬＨ、ｓ）、　９．９８（ＩＨ
、ｄ　。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　１２．７３　（１）１　、　ｂｓ）（
Ｂ） （Ａ）で述べた方法に従って、２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）−２−エトキシ
カルボニルビニルオキシイミノ］酢酸（シン異性体：　
０．６ｇ）　、ジメチルホルムアミド（０，１５６ｇ）
　、オキシ塩化燐（０，３４ｇ　）　、テトラヒドロフ
ラン（６ｍｌ）を用いて活性酸溶液を調製し、一方７−
アミノー３−ビニルー３−セフェム４−カルボン酸（０
，５ｇ）　、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、モノシ
リルアセトアミド（２ｇ）を用いることによって、７−
　（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
２−［（Ｚ）−２−エトキシカルボニルビニルオキシイ
ミノ］アセトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボン酸（シン異性体：　０．６６ｇ　）を得た。

ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２３（３Ｈ、ｔ　
、　Ｊ−８Ｈｚ）。

３．３３〜４．１３（２Ｂ　、　ｍ）、　４．１１（２
１＋　、　ｑ　。

Ｊ−８Ｈｚ）、　４．９５（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−８）１
ｚ）、　５．２５（１８。

ｄ　、　Ｊ−５Ｈｚ）、　４．１０〜５．０３（３Ｈ、
ｍ）、　５．８０（ＩＨ、ｄ−ｄ　、　Ｊ−５Ｈｚ　、
　Ｊ−８Ｈｚ）、　６．９８（１８。

ｄ−ｄ　、　Ｊ−１１Ｈｚ、　１７Ｈｚ）、７．４５（
ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−８＋１ｚ）７．６２（１８、ｓ）、
　８．５５（ＩＨ、ｓ）、　９．８９（ＩＨｄ　、　Ｊ
−８Ｈｚ）、　１２．７（ＩＨ、ｂｓ）実施例３ （Ａ） ７−　（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４イル）
−２−［（Ｅ）　−２−エトキシカルボニルビニルオキ
シイミノ］アセトアミド）−３−ビニル−３−セフェム
−４−カルボン酸（シン異性体０．８ｇ）とメタノール
（８ｍｌ）の混合物中に濃塩酸（０，４ｍｌ　）とテト
ラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合液を水冷下に加えた。

室温で４時間攪拌した後、５％の炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて中和した。有機溶媒を減圧留去し、残留物
を酢酸エチルで洗浄した。次いでｐＨ３に調整し、更に
酢酸エチルで抽出した。有機溶媒層を分取して食塩水で
洗浄し乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロ
ピルエーテルで処理して粉末化すると、７−　（２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（Ｅ）−２
−エトキシカルボニルビニルオキシイミノコアセトアミ
ド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体：　０．６７ｇ）が得られた。

ＩＲ（ｃｍ−’、Ｎｕｊｏｌ）；３２００〜３５００．
１７６０〜１７８０１６８０、１６４０ ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄａ）　ｉｌ、２１［３Ｈ、ｔ
　、　Ｊ−８Ｈｚ）。

３．７４（２Ｈ、ＡＢｑ　、　　Ｊ−１８Ｈｚ）　　、
　４．１０（２Ｈ、ｑ　。

Ｊ−８Ｈｚ）　　、　　５．２４（ＩＨ、ｄ　、　　Ｊ
−５Ｈｚ）、　　５．３１（ＩＨ。

ｄ　、　　ＪＪＩＨｚ）　　、　　５．６１ＤＨ、ｄ　
、　　Ｊ−１７Ｈｚ）　　。

５．６０（ＩＨ、ｄ　、　　Ｊ−１３Ｈｚ）、　、　　
５．８１（ＩＨ、ｄ−ｄＪ−５Ｈｚ　、　　８Ｈｚ）、
　　６．９２（ＩＨ、ｄ−ｄ　、　　Ｊ−１１Ｈｚ。

１７Ｈｚ）、７．１１（ＩＩ（、ｓ）、　９．９１（１
）１　、　ｄ　、　Ｊ−８Ｈｚ）（Ｂ） （Ａ）で述べた方法に従って、７−（２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）−２−［Ｚ）−２−エト
キシカルボニルビニルオキシイミノコアセトアミド）−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体：　０．６４ｇ　）　、メタノール（６，４ｍｌ　）
および濃塩酸（０，３２ｍ１）を用いて反応させると、
７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−［（Ｚ）−２−エトキシカルボニルビニルオキシイミ
ノコアセトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−
カルボン酸（シン異性体：　０．０６ｇ　）が得られた
。

ＩＲ（ｃｍ”、Ｎｕｊｏｌ）；１７８０　、１６８０．
１６４０．１５３ＯＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ、）；１
．２０（３Ｈ、ｔ　、Ｊ−８Ｈｚ）。

３．７０　　（２１（、八Ｂｑ、　　Ｊ−１８Ｈｚ）　
　、　　４．０７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８１（ｚ）、　　４
．８９（１）１　、　　ｄ　　、　　Ｊ−８Ｈｚ）、　
　５．２３（ＩＨｄ　　、Ｊ−５Ｈｚ）、５．３２（Ｉ
Ｈ、ｄ　　、Ｊ−１１Ｈｚ）、５．７０（ｉｌｌ　　、
　　ｄ　、　　Ｊ−１７Ｈｚ）　　、　　５．７７（１
）１　　、　　ｄ−ｄ　　、　　Ｊ−５Ｈｚ　、　　Ｊ
−８Ｈｚ）、　　ｆｉ、９２（ＩＨ、ｄ−ｄ　　、　　
Ｊ−１１Ｈ２゜１７Ｈｚ）　　、　　６．９８（ＩＨ、
ｓ）、　　７．４２（ＩＨ、ｄ　、　　Ｊ−８Ｈｚ）、
　　９．８４（ＩＨ、ｄ　　、　　Ｊ−８Ｈｚ）実施例
４ 実施例２の（Ａ）で述べた方法に従って、２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）−２−［（Ｅ）−２
−エトキシカルボニルビニルオキシイミノ］酢酸（シン
異性体）と２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−［（Ｚ）２−エトキシカルボニルビニルオキ
シイミノ］酢酸（シン異性体）の混合物（０，４ｇ）　
、オキシ塩化燐（０，１５ｍ１）　、ジメチルホルムア
ミド（０，１２ｍ１）　、酢酸エチル（４ｍｌ）を用い
て活性酸溶液を調製し、一方７−アミノ−３−（１，３
，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム４−カルボン酸（０，４４ｇ　）　、モノシリル
アセトアミド（１，５ｇ）　、酢酸エチル（９ｍｌ）、
テトラヒドロフラン（９ｍｌ）を用いることによって、
７−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
　−２−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニルオキ
シイミノ］アセトアミド）　−３−（１，３，４チアジ
アゾール−２−イル）チオメチル−３セフェム−４−カ
ルホン酸（シン異性体）と７（２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）−１−［（Ｚ）−２−エトキシ
カルボニルビニルオキシイミノ］アセトアミド）　−３
−（＋、３．４チアジアゾールー２−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルホン酸（シン異性体）の混合
物（０，３９ｇ　）が得られた。

ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄａ）；１．２１（３Ｈ、ｔ　
、　Ｊ−８Ｈｚ）。

３．２７〜４．１０（２Ｎ　、　ｍ）、　４．０７（２
Ｈ、ｑＪ−８Ｈｚ）、　４．４８（２８、ＡＢｑ　、　
Ｊ−１３Ｈｚ）　、　４，９１５．６４（ｅａｃｈ　、
　ｄ　、　Ｊ−８Ｈｚ　、　１５Ｈｚ、ｔｏｔａｌ　Ｉ
Ｈ）５．２１（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−５１１ｚ）、　５．
６７〜６．０（ＬＨ，ｍ）７．４４　７．９０（ｅａｃ
ｈ　ｄ　、　Ｊ−８Ｈ２，１５Ｈｚ、ｔｏｔａｌｌｌ−
１）　　、　　７．６１（ＬＨ、ｓ）、８．５４（２Ｈ
，ｂｓ）　　、　　９．５４（ＩＨ、ｓ）、　　９．８
７（ＩＨ、ｄ　、　　Ｊ−８Ｈｚ）、　　１２．７（ｕ
＋　　、　　ｂｓ） 実施例５ 実施例３の（Ａ）で述べた方法に従って、７−（２−（
２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）　−２−［（
Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニルオキシイミノ］ア
セトアミド）　−３−（１，３，４チアジアゾール−２
−イル）チオメチル−３セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）と７（２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル’）−２−［（Ｚ）−２−エトキシカルポニル
ビニルオキシイミノコアセトアミド）　−３−（１，３
，４チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３＝セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体）の混合物（０，３
５ｇ　）を、メタノール（３，５ｍｌ　）　、濃塩酸（
０，１８ｍ１）を用いて反応させると、７−（２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２［（Ｅ）−２−エ
トキシカルボニルビニルオキシイミノ］アセトアミド）
　−３−（１，３，４−チアシアゾール−２−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体
）と７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−［（Ｚ）−２−エトキシカルボニルビニルオキシイ
ミノ］アセトアミド）　−３−（１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）の混合物（ａｏ、２ｇ　）が得
られた。

ＩＲ（ｃｍ−’、Ｎｕｊｏｌ）；１７７０　、１６９０
．１６７０．１６３ＯＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄａ）　
；１．２Ｑ（３Ｎ　、　ｔ　、　Ｊ−８Ｈ２）。

４．０４．４．０７（ｅａｃｂ　ｑ　、　Ｊ−８Ｈ７、
ｔｏｔａｌ　２Ｈ）Ｃ４４（２Ｈ、八Ｂｑ）、　　４．
８８（Ｚ−ｆｏｒｍ）、　　５．５９（Ｅ−ｆｏｅｍ　
ｅａｃｈ　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、ｔｏｔａｌ　ＩＨ）、５
．１９（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−５Ｈｚ）、　５．７７（１
１（、ｄ−ｄ　、　　Ｊ−５Ｈ２，８Ｈ７，）、　　６
．９６．　７．１０（ｅａｃｈ　ｓ、ｔｏｔａｌ　　１
）１）。

７．１８〜７．５０（２Ｈ、ｂｓ）　、　７．４１（Ｚ
−ｆｏｒｍ）、　７．８’６（Ｅ−ｆｏｒｍ）　　（ｅ
ａｃｈ　ｄ、Ｊｌ−８Ｈｚ　、　１３Ｈｚ、　ｔｏｔａ
ｌ　。

ＩＨ）、９．５５　（ＬＨ，ｓ）、　９．８＋、　９．
８８（ｅａｃｈ　、　ｄＪ−８Ｈｚ　、　ｔｏｔａｌ　
ＩＨ） 実施例６ 実施例２の（Ａ）で述べた方法に従って、２（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−［（Ｅ）−２−
エトキシカルボニルビニルオキシイミノ］酢酸（シン異
性体）と２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）−２−［（Ｚ）２−エトキシカルボニルビニルオキシ
イミノ］酢酸（シン異性体）との混合物（０，５３ｇ　
）　、オキシ塩化燐（０，１８ｍ１）　、ジメチルホル
ムアミド（０，１５ｍ１）　、テトラヒドロフラン（５
ｍｌ）を用いて活性酸溶液を調製し、これに７−アミノ
−３−セフェム−４−カルボン酸（０，３７ｇ　）　、
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、モノシリルアセトア
ミド（１，９ｇ）を反応させた後、更に実施例３の（Ａ
）で述べた方法に従ってメタノール中で塩酸を作用させ
ると、７−　（２−（２−アミノチアゾール４−イル）
−２−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニルオキシ
イミノコアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン
酸（シン異性体）と７−（２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−［（Ｚ）−２−エトキシカルボニル
ビニルオキシイミノコアセトアミド）−３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）の混合物（０，１ｇ）が
得られた。

ＩＲ（ｃｍ−’、Ｎｕｊｏｌ）；３２００〜３２５０．
１７７５．１７００゜１６６０　、１６３Ｏ ＮＭＲ（δ、ＤＭｓｏ−ｄ６）、１．ｚｏ（３ｏ　、　
ｔ　、　Ｊ−ｇＨｚ）。

３．４０〜４．３０（４Ｈ、ｍ）、　４．８７（ｚ−ｆ
ｏｒｍ）。

５．５８（Ｅ−ｆｏｒｍ）、　　（ｅａｃｈ　ｄ　、　
Ｊ−８Ｈｚ　、　１３Ｈｚｔｏｔａｌ　ＩＨ）　、　５
．０５（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−５１−１ｚ）。

５．５８〜５．８３（ＩＨ、ｍ）、　６．０８〜６．３
０（ＩＨ、ｍ）。

６．９５．７．０９（ｅａｃｈ　ｓ　、　ｔｏｔａｌ　
ＩＨ）　。

７．１７〜７．４３（２Ｈ、ｂｓ）　、　７．４１（（
Ｚ−ｆｏｒｍ）７．８６（Ｅ−ｆｏｒｍ）　（ｅａｃｈ
　、　ｄ　、　Ｊ−８Ｈｚ　、　１３Ｈｚｔｏｔａｌ　
１８）　、　９．６８〜９．９３（ＩＨ、ｍ）実施例７ オキシ塩化燐（０，１ｍ１）とジメチルホルムアミド（
０，０８ｍ１）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に加
えて得られるビルスマイヤー試薬の懸濁液に、２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）２−［（Ｅ）−
２−エトキシカルボニルビニルオキシイミノ１酢酸（シ
ン異性体）と２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−［（Ｚ）−２−エトキシカルボニルビニル
オキシイミノ１酢酸（シン異性体）の混合物（０，３ｇ
）を冷却下に加えた。反応混合物を同温度で１時間攪拌
することによって、活性酸溶液を調製した。一方７−ア
ミノー３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−
４−カルボン酸・クロリド・塩酸塩・２水和物を塩化メ
チレン（２０ｍｌ）に溶解しておき、この溶液に一２０
℃で前記活性酸溶液を加えた。−２０〜０℃に保ちつつ
２時間の攪拌を行なフた後、減圧下に溶媒を蒸発乾燥さ
せた。残留物に水を加え、更に炭酸水素ナトリウムの希
水溶液を加えてｐＨ２，０とした後、酢酸エチルで洗浄
した。得られた水性溶液を減圧乾固した。

ここで得られた７−（２−［２−ホルムアミドチアゾー
ル−４−イル］　−２−［２−エトキシカルボニルビニ
ルオキシイミノ］アセトアミド）３−（１−ピリジニオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボキシラード（Ｅお
よびＺ混合物）（シン異性体）を精製せず、これにメタ
ノール（６ｍｌ）と濃塩酸（０，３ｍｌ）を加えた。こ
の混合物を室温下に３時間攪拌した後、ｐＨ７に調整し
溶媒を減圧留去した。残留物に酢酸エチルと水の混合液
を加え、水層を分取して５％塩酸でｐＨ２，５とした後
、多孔質非イオン性吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０の
カラムクロマトグラフィに展開した。５％の水性イソプ
ロピルアルコールで目的物質を溶出して凍結乾燥すると
、７−　（２−［２アミノチアゾール−４−イル］　−
２−［（Ｅ）　−２−エトキシカルボニルビニルオキシ
イミノ］アセトアミド）　−３−（１−ピリジニオメチ
ル）３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体
：　ｏｙ３ｏｇ　）か得られた。

ＩＲ（ｃｍ−’、Ｎｕｊｏｌ）；１７８０　、１６８０
．１６３０．１５３ＯＮＭＲ（δ、Ｄ２ｏ−ＮａＨＣＯ
３）；１．２７（３Ｎ、　ｔ　、　Ｊ−８）１ｚ）。

３．４２（２Ｈ、ＡＢｑ　Ｊ−１８１−１ｚ）　、　４
．１６（２Ｈ、ｑＪ−８１１ｚ　、　５．０２（１１−
１、ｄ　、　Ｊ−８Ｈｚ）、　５．３１［ＩＨｄ　　　
　Ｊ−５ｔｌｚ）、　　５．４５（２Ｈ、八Ｂｑ　　、
　　Ｊ−１３Ｈｚ）６．０（１８，ｄ　、　Ｊ・５Ｈｚ
　、　７．１８（ＩＨ、ｓ）７．４４（ＩＨ、ｄ　、　
　Ｊ−８１−１２）、　　７．９７〜８．２３（２Ｈ、
ｔ）８．４３〜８．７３（ＩＨ、ｔ）、ａ、ｓｏ〜９．
１０（２Ｈ、ｄ）実施例８ ７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド）−３−ビニル−３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体：５ｇ）のジメ
チルスルホキシド（５０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１
，７５ｇ）を加えたものを、実施例１と同様にして３−
ブチン−２−オン（１，２ｍｌ　）を反応させることに
より、７−（２（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２［（Ｅ）−３−オキソ−１−ブテニルオキシイミノコ
アセトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体）と７−（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２［（Ｚ）−３−オキソ−１−ブテ
ニルオキシイミノ］アセトアミド）−３−ビニル−３−
セフェム４−カルボン酸（シン異性体）の混合物（０，
１３ｇ）が得られた。

ＩＲ（ｃｍ−’、Ｎｕｊｏｌ）；１７５０　、１６６０
．１８１０．１５３０ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄａ）；
２．２０（３Ｈ、ｓ）、　　３．００〜３．８７（２Ｈ
、ｍ）、　　５．１２（ｌ）Ｉ　、　　ｄ　、　　Ｊ−
５Ｈｚ）４．９７（１Ｎ　、　　ｄ　、　　Ｊ−１１Ｈ
２）　　、　　５．２０（ＩＨ、ｄ　。

Ｊ−１７Ｈｚ）、　４．７３〜５．３　、　５．８９（
３１（、ｍ）、５．６４（ＩＨ、ｄ−ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　
、　８１１ｚ）、　　６．８２（１１（、ｄ−ｄ　。

Ｊ−１１１１ｚ、　　１７Ｈｚ）　　、　　７．１１（
１Ｎ　　、　　ｓ）、　　７．２〜７．５゜８．０７（
３Ｈ、ｍ）、　　９．７７〜１０．０２（ＩＨ，ｍ）製
造例４ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸のベンズヒドリルエステル（シン異性体
＋５ｇ）、プロピオル酸の第３級ブチルエステル（２，
５ｇ）　、炭酸カリウム（２，１ｇ）およびジメチルス
ルホキシド（２ｓｍｌ）を用いて、製造例１と同様に処
理すると、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−［（Ｅ）−２−第３級ブトキシカルボニルビニルオ
キシイミノ］酢酸のベンズヒドリルエステル（シン異性
体）と２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
［（Ｚ）　−２−第３級ブトキシカルボニルビニルオキ
シイミノコ酢酸のベンズヒドリルエステル（シン異性体
）との混合物（２，５０ｇ　）が得られた。この混合物
を常法により精製した。

ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６） Ｚ−ｆｏｒｍ；１．６５　（９Ｈ，ｓ）、４．８０（Ｉ
Ｈ、［１、Ｊ−５Ｈｚ）６．７２（ｌｆｌ　、　ｓ）、
　７．０５（ｌ）Ｉ　、　ｓ）、　７．１３（ＩＨ，ｄ
　。

Ｊ−５Ｈｚ）、　７．３０〜７．５０（１０Ｍ、ｍ）Ｅ
−ｆｏｒｍ；１．５５（９Ｈ，ｓ）、　５．３０（ＩＨ
、ｄ　、　Ｊ−８Ｈｚ）。

７．１０（ＩＨ、ｓ）、　７．２０（ＩＨ、ｓ）、　７
．７０（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ−８１１ｚ）、　７．３０〜７．５０（ＩＯ
Ｈ，ｎ＋）製造例５ （Ａ） ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（Ｅ
）−２−第３級ブトキシカルボニルビニルオキシイミノ
］酢酸のベンズヒドリルエステル（シン異性体：　２．
５ｇ）　、蟻酸（０，７６ｍ１）　、無水酢酸（１，９
３ｍ１）を用いて、製造例２の（Ａ）と同様に処理する
と、２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
２−［（Ｅ）−２−第３級ブトキシカルボニルビニルオ
キシイミノコ酢酸のベンズヒドリルエステル（シン異性
体：　２．６５ｇ　）が得られた。

ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄａ）；１．４５（９Ｈ、ｓ）
、　５．３３（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−１２Ｈｚ）　、　７．１０（ＬＨ、Ｓ）、　７．２
０〜７．６０（ＩＯＨ，ｍ）、　７．７３（１Ｎ　、　
ｄ　、　Ｊ・１２Ｈｚ）　。

７．８７（１Ｍ　、　ｓ）、　８．５０（１Ｎ　、　５
）（Ｂ） ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）＝２−［（Ｚ
）−２−第３級ブトキシカルボニルビニルオキシイミノ
コ酢酸のベンズヒドリルエステル（シン異性体：　１．
９４ｇ）、蟻酸（０，５９ｍ１）　、無水酢酸（１，５
ｍｌ　）を用いて、製造例２の（Ａ）と同様に処理する
と、２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−−（ル）
−２−［（Ｚ）　−２−第３１＆ブトキシカルボニルビ
ニルオキシイミノ］酢酸のベンズヒドリルエステル（シ
ン異性体：　１．８７ｇ　）が得られた。

ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯＪａ）　；１．４８（９Ｈ、ｓ）
、　４．９７（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−Ｈｚ）、　７．１３
（ＩＨ、Ｓ）。

７．４０（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝Ｈｚ）、　７．２０〜７
．７６（１０１（、ｍ）、　７．５［１（ＩＨ、ｓ）、
　８．６０（１０、５）（Ｃ） ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（Ｅ
）−２−第３級ブトキシカルボニルビニルオキシイミノ
］酢酸のベンズヒドリルエステル（シン異性体）と２−
（２−アミノチアゾール−４−イル’）−２−［（Ｚ）
−２−第３級ブトキシカルボニルビニルオキシイミノ〕
酢酸のベンズヒドリルエステル（シン異性体）の混合物
（７，０ｇ）、蟻酸（２，５０１）、無水酢酸（６，２
ｍｌ）を用いて、製造例２の（Ａ）と同様に処理すると
、２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
［（Ｅ）−２−７４３級ブトキシカルボニルビニルオキ
シイミノ］酢酸のベンズヒドリルエステル（シン異性体
）と２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
２−［（Ｚ）−２−第３級ブトキシカルボニルビニルオ
キシイミノ］酢酸のベンズヒドリルエステル（シン異性
体）の混合物（６，６７ｇ）が得られた。

ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄａ）：１，３３（９１−１、
ｓ）、　４．９０（ＩＨ、ｄＪ−８Ｈｚ）、　５．３３
（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−１２Ｈｚ）　。

７．１０（ＩＨ、ｓ）、　　７．２０〜７．４５（１０
）！、　　ｍ）、　　７．４０゜７８０（ｔｏｔａｌ　
　ＩＨ，ｄ　、　　Ｊ−８Ｈｚ、１２Ｈｚ）　　、　　
７．５０゜７．８５（ｔｏｔａｌ　ＩＨ、ｓ）、　　８
．５５（１Ｎ　、　　ｓ）製造例６ （Ａ） ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
［（Ｅ）　−２−第３級ブトキシカルボニルビニルオキ
シイミノ］酢酸のベンズヒドリルエステル（シン異性体
：　２．８５ｇ　）、トリフルオロ酢酸（５，３ｍｌ　
）　、アニソール（２，６ｍｌ　）　、塩化メチレン（
５３ｍｌ）を用いて、製造例３の（Ａ）と同様に処理す
ると、２−（２−ホルムアミドチアゾ−ＪＬ／−４−イ
ル）−２−［（Ｅ）　−２−第３ｗＬブトキシカルボニ
ルビニルオキシイミノ］酢酸（シン異性体：　１．６０
ｇ　）が得られた。

ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．５０（９Ｈ、ｓ）
、　５．８０（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−１２Ｈｚ）　、　７
．８７（ＩＨ、ｄＪＪ２１１ｚ）　、　７．９３（１１
（、ｓ）、　３．５Ｂ（１１（、５）ＣＢ） ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
［（Ｚ）−２−第３級ブトキシカルボニルビニルオキシ
イミノ］酢酸のベンズヒドリルエステル（シン異性体：
　１．９ｇ）、トリフルオロ酢酸（３，８ｍｌ）　、ア
ニソール（１，９ｍｌ　）　、塩化メチレン（３８ｍｌ
）を用いて、製造例３の（Ａ）と同様に処理すると、２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−［
（Ｚ）−２−第３級ブトキシカルボニルビニルオキシイ
ミノ］酢酸（シン異性体：　１．１９ｇ　）が得られた
。

ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．５０（９）１　、
　ｓ）、　４．８８（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−８Ｈｚ）、　７．５６（１Ｎ　、　ｄ　、　Ｊ−８
Ｈｚ）。

７．７８（１）１　、　ｓ）、　８．５７（ＬＨ、５）
（Ｃ） ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
［（Ｅ）−２−第３級ブトキシカルボニルビニルオキシ
イミノ］酢酸のベンズヒドリルエステル（シン異性体）
と２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−［（Ｚ）−２−第３級ブトキシカルボニルビニルオキ
シイミノ］酢酸のベンズヒドリルエステル（シン異性体
）の混合物（６，６ｇ）の塩化メチレン（１３０ｍｌ）
溶液にアニソール（６，８ｍｌ　）とトリフルオロ酢酸
（１３，２ｍ１）を水冷下に加えた。同温度で２０分間
攪拌した後、ｎ−ヘキサン（７００ｍｌ）中に注いだ。

析出した沈殿を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄すると、２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−［
（Ｅ）−２−第３級ブトキシカルボニルビニルオキシイ
ミノコ酢酸（シン異性体）と２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）−２−第３級ブト
キシカルボニルビニルオキシイミノ］酢酸のベンズヒド
リルエステル（シン異性体）の混合物（３，６８ｇ　）
が得られた。

ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　；１．５０（９Ｈ，Ｓ
）　、４．８３，５．５５（ｔｏｔａｌＩＨ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ、ＪＪ２Ｈｚ）、７．５６，７．８０（ｔｏｔａ
ｌ　ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８）１ｚ、Ｊ−１２Ｈｚ）　、７．８７，８．５０
　（ＩＨ，ｓ）実施例９ （Ａ） 実施例２の（Ａ）に記載した方法に従って７−アミノ−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（１，０ｇ
）　、ジメチルホルムアミド（０，２６ｇ）、オキシ塩
化燐（０，５６ｇ　）　、テトラヒドロフラン（０，７
８ｍ１）から活性酸溶液を得、これに２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）−２−［（Ｅ）−２−第
３級ブトキシカルボニルビニルオキシイミノ］酢酸（シ
ン異性体：　ＯＪ６ｇ　）、テトラヒドロフラン（２０
ｍｌ）、モノシリルアセトアミド（２，６ｇ）を反応さ
せると、７−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２［（Ｅ）−２−第３級ブトキシカルボニル
ビニルオキシイミノコアセトアミド）−３−ビニル３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体：１．１４ｇ　
）が得られた。

ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄａ）；１．４３（９Ｈ、ｓ）
、　３．５０．３．９２（２Ｈ、ＡＢＱ　、　Ｊ−１８
Ｈｚ）　、　５．３０（ｉｌｌ　、　ｄ　。

Ｊ−５Ｈｚ）、　５．３４（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−１１Ｈ
ｚ）　、　５．５０（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−１２Ｈｚ）　
、　５．’５５（ＩＨ、ｄ　。

Ｊ−１８Ｈｚ）　、　５．８８（ＩＨ、ｄ−ｄ　、　Ｊ
＝５Ｈｚ、８Ｈｚ）。

６．９０（ＩＨ、ｄ−ｄ　、　Ｊ＝１１１（ｚ、１８Ｈ
ｘ）、７．７６（１Ｍ、ｓ）。

７．８０（１）１　、　ｄ　、　Ｊ−１２Ｈｚ）　、　
８．５０（ＩＨ、ｓ）９．９５（ＩＨ、ｄ　、　　Ｊ＝
８Ｈｚ）（Ｂ） 実施例２の（Ａ）に記載した方法に従って７＝アミノ−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルホン酸（１，０ｇ
）　、ジメチルホルムアミド（０，２８ｇ）、オキシ塩
化燐（０，５６ｇ　）から活性酸溶液を得、これに２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−［：
（Ｚ）−２−第３級ブトキシカルボニルビニルオキシイ
ミノコ酢酸（シン異性体＋　０．６８ｇ　）　、テトラ
ヒドロフラン（１５Ｉ１１１）、モノシリルアセトアミ
ド（２，６ｇ）を反応させると、７−　（２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４イル）　−２−［（Ｚ）　−
２−第３級ブトキシカルボニルビニルオキシイミノ］ア
セトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体：　１．２３ｇ　）が得られた。

ＮＭＲ（δ、ｏＭｓｏ−ｄ６）；　１．４５（９Ｈ，ｓ
）、　３．５０．３．９０（２）１　、　ＡＢｑ　、　
Ｊ−１８■Ｚ）　、　４．８５（１１（、ｄ　。

Ｊ−８１１Ｚ）、　５．２３（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−５Ｈ
２）、　５．３３（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−１１Ｈｚ）　、
　５．６０（１Ｎ　、　ｄ　。

Ｊ−１８）１ｚ）　　、　　５．８７（１Ｎ　　、　　
ｄ−ｄ　、　　Ｊ−５Ｈｚ　　、　　８Ｈｚ）。

６．９５（ＩＨ、ｄ−ｄ　、　　Ｊ−１１Ｈｚ、　　１
８Ｈｚ）　　、　　７．３５（１８、ｄ　、　　Ｊ−８
Ｈｚ）、　　７．５７（ｌ）ｌ　、　　ｓ）、　　８．
５０（ＬＨ、ｓ）、　　９．９０（ＩＨ、ｄ　、　　Ｊ
−８Ｈｚ）実施例１０ （Ａ） ７−　（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）−２−［（Ｚ）−，２−第３級ブトキシカルボニルビ
ニルオキシイミノコアセトアミド）−３−ビニル−３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体：　１．２３ｇ
　）をメタノール（７，４ｍｌ）とテトラヒドロフラン
（２，５ｍｌ　）の混液に溶解させてなる溶液に、氷冷
下濃塩酸（０，５ｍｌ　）を加えた。得られた混合物を
室温下に１．５時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム（
０，４９ｇ　）の水溶液（ｓｏｍ＋）中に注いだ。析出
結晶を濾取し、一方濾液の方には酢酸エチル（３０ｍｌ
）とテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混液を加え、得
られた混合液に１０％塩酸を加えてｐＨ２，５とした後
、前に分取した結晶を加えて再溶解させた。得られた溶
液を食塩水で洗浄した後硫酸マグネシウムで洗浄した。

減圧下に溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエーテ
ルで処理して粉末化すると、７−　（２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）−２−（第３級
ブトキシカルボニルビニルオキシイミノ）コアセトアミ
ド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体：１．０５ｇ　）が得られた。

本品（１，０５ｇ　）をアニソール（０，９ｍｌ　）と
塩化メチレン（２ｍｌ）に加えて得られる混合物に、氷
冷下トリフルオロ酢酸（３，１ｍｌ　）を加えた。この
反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで攪拌下にジイ
ソプロピルエーテル（５０ｍｌ）中に添加すると沈殿物
が生成した。この沈殿物を濾取し、ｐＨを７．０に調整
しつつ水（５０ｍｌ）に溶解した。この溶液に水冷下１
０％塩酸を加えてｐＨ２，５とし、ここで析出した沈殿
を濾取して５酸化燐で乾燥すると、７−　（２−’（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）−２−
カルボキシビニルオキシイミノ］アセトアミド）−３−
ピロ ニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体：　
０．４ｇ）が得られた。

ＩＲ（ｃ「１．ＮｕＪｏｌ）；３３５０　、１７６０．
１６５ＯＮＭＲ（δ、Ｄ２ｏ）；３．６８（２Ｂ　、　
ｓ）、　５．１８（ＬＨ、ｄ　。

Ｊ−１１Ｈｚ）　、　５．２５（ｌｆｌ　、　ｄ　、　
Ｊ−８Ｈｚ）、　５．２５（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−５Ｈｚ
）、　５．４３（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−１８ｔｌｚ）５．
８２（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−５）１２）、　６．７９（１
）１　、　ｄ−ｄ　。

Ｊ−１１）１ｚ、１８Ｈｚ）、　７．１２（ＩＨ、ｄ　
、　Ｊ−８１（ｚ）。

７．２３（ＩＨ、５） （Ｂ） （Ａ）に述べた方法に従って、７−　（２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−［（Ｅ）−２−
第３級ブトキシカルボニルビニルオキシイミノ］アセト
アミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体、　１．１１ｇ）、メタノール（５ｍｌ）
、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）、濃塩酸（０，４８ｍ
１）から７−（２−（２アミノチアゾール−４−イル）
−２−［（Ｅ）−２−第３級ブトキシカルボニルビニル
オキシイミノ］アセトアミド）−３−ビニル−３−セフ
エム＝４−カルボン酸（シン異性体：　０．８２ｇ　）
を製造し、更にこれをトリフルオロ酢酸（２，４２ｍ１
）　、アニソール（０，８９ｍ１）　、塩化メチレン（
１，７ｍｌ　）で処理すると、７−　（２−（２−アミ
ノチアゾール４−イル）−２−［（Ｅ）−２−カルホキ
ジビニルオキシイミノ］アセトアミド）−３−ビニル３
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体二０．５１ｇ
　）が得られた。

ＩＲ（ｃｍ−’、Ｎｕｊｏｌ）；３３５０　、１７６０
．１６５ＯＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、３．５６．
３．９０（２Ｈ、ＡＢｑ　。

Ｊ−１８Ｈｚ）　、　５．２４（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−５
）１ｚ）、　５．３３（１）１　、　ｄ　、　Ｊ〜１１
Ｈｚ）　、　５．５７（ｌ）ｌ　、　ｄ　。

Ｊ・１２Ｈｚ）　、　５．６［１（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝
１８Ｈｚ）　。

５．８２（１）１　、　ｄｄ、　Ｊ−５、８Ｈｚ）、　
６．９５（ＩＨ、ｄｄ。

Ｊ−１７Ｈｚ、１８Ｈｚ）、　７．１５（ＩＨ、ｓ）、
　７．８３（１８。

ｄ　、Ｊ−１２Ｈｚ）　、　９．９５（ＩＨ、ｄ　、　
Ｊ−８Ｈｚ）実施例１１ 実施例２の（Ａ）に記載した方法に従って２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）−２［（Ｅ）−２−
第３級ブトキシカルボニルビニルオキシイミノ］酢酸（
シン異性体）と２−（２ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−［（Ｚ）−２−第３級ブトキシカルボニル
ビニルオキシイミノコ酢酸（シン異性体）の混合物（１
，Ｏｇ）、ジメチルホルムアミド（０，２８ｇ　）　、
テトラヒドロフラン（０，６４ｇ　）　、オキシ塩化燐
（０，６ｇ）から活性酸溶液を製造し、これに７−アミ
ノ−３（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（０，９７ｇ）
、テトラヒドロフラン（２５＋ｎｌ）、モノシリルアセ
トアミド（２，７ｇ）を反応させると、７−（２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−［（Ｅ）
−２−第３級ブトキシカルボニルビニルオキシイミノ］
アセトアミド）−３−（１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）と７−　（２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）−２−第３級ブトキ
シカルボニルビニルオキシイミノコアセトアミド）−３
−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオフチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）の混
合物（１，２８ｇ　）が得られた。

ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄａ）　；１．４５（９Ｈ、Ｓ
）、　３．７３（２Ｈ、ｓ）、　４．４０，４．８０（
２Ｎ　、　ＡＢｑ　、　Ｊ−１３Ｈｚ）。

４．８０．５．５０（ｔｏｔａｌ　１）１．　ｄ　、　
Ｊ−８Ｈｚ、Ｚ−ｆｏｒ＋＋＋。

Ｊ−１２Ｈｚ、Ｅ−ｆｏｒｍ　）　、　５．３０（ＩＨ
，ｍ）、５．８０（ＩＨ。

ｍ）、　７．３３，７．８０（ｔｏｔａｌ　１Ｂ、ｄ、
　Ｊ−８Ｈｚ、２−ｆｏｒｍ。

Ｊ−８Ｈｚ、Ｅ−ｆｏｒｍ）、　７．５０．７．７０　
（ｔｏｔａｌ　ＩＨ，ｓ）。

８、．５３　（ＩＨ，ｓ）、　９．５３（ＩＨ、ｓ）、
　９．７６〜１０．１０（１Ｎ　、　ｍ） 実施例１２ 実施例１０の（Ａ）に記載した方法に従って、７−　（
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
［（Ｅ）−２−第３級ブトキシカルボニルビニルオキシ
イミノコアセトアミド）−３−（１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）と７−　（２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）−２−（第
３級ブトキシカルボニルビニルオキシイミノ］アセトア
ミド）　−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）の混合物（１，２５ｇ　）　、メタノール（５
１Ｉｌｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）、濃塩酸（
０，４５＋＋＋１）から７−　（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−［（Ｅ）−２−第３級ブトキ
シカルボニルビニルオキシイミノ］アセトアミド）　−
３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）と
７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−イル’）　
−２−［（Ｚ）−２−第３級ブトキシカルボニルビニル
オキシイミノ］アセトアミド）　−３−（１，３，４−
チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸（シン異性体）の混合物（１，０ｇ）
を製造し、これをトリフルオロ酢酸（２，６３ｍ１）　
、アニソール（０，７５ｍ１）　、塩化メチレン（２ｍ
ｌ）で処理すると、７−　（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）　−２−［（Ｅ）　−２−カルボキシビ
ニルオキシイミノ］アセトアミド）　−３−（１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム４−カルボン酸（シン異性体）と７−（２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）−２−カ
ルボキシビニルオキシイミノ］アセトアミド）　−３−
（１，３，４−チアジアゾール２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）の混合物
（０，１５ｇ　）が得られた。

ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　；３．６３．３．８８
（２Ｈ、ＡＢｑ　。

Ｊ−１８Ｈｚ）　　、　　４．３０．　４．６５（２Ｈ
、八Ｂｑ　　、　　Ｊ−１３Ｈｚ）４．８５，５．５５
（ｔｏｔａｌ　ＩＨ，ｄ　、　Ｊ−８Ｈｚ、１２Ｈｚ）
　。

５．２２（ＩＨ、ｍ）、　５．８０（１１（、ｍ）、　
６．９５，７．０５（ｔｏｔａｌ　ＩＨ、ｓ）、　７．
４２．７．８３（ｔｏｔａｌ　ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ−８Ｈｚ、１２１（ｚ）　９．６０（ＩＨ、
ｓ）、　９．８０〜１０．０５　（１）１．　ｍ） 実施例１３ オキシ塩化燐（０，６３ｇ　）とジメチルホルムアミド
（０，２７ｇ　）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中
に加えて得られるビルスマイヤー試薬溶液に、２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）２−［（Ｅ）−
２−第３級ブトキシカルボニルビニルオキシイミノコ酢
酸（シン異性体）と２−（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）−２−［（Ｚ）　−２−第３級ブトキシカ
ルボニルビニルオキシイミノ］酢酸（シン異性体）の混
合物（１，０ｇ）を０℃で加えた。同温度で１時間攪拌
して得られる活性酸溶液を７−アミノ−３−（１−ピリ
ジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシラード
・塩酸塩・２水和物（ｘ、ｔｙｇ　）のテトラヒドロフ
ラン（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）の混合溶液中に０℃
で一気に加えた。直後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えてＰＨ４，０に調整し、水冷下に１時間攪拌した
後、ｐＨ２，０に調整した。この溶液に食塩水（２０ｍ
ｌ）を加え、有機溶媒層を分離して硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去して残留物をジイソプロピルエー
テルで粉末化処理すると、７−　（２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）−２−［（Ｅ）−２−第３
級ブトキシカルボニルビニルオキシイミノ］アセトアミ
ド）　−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシラード（シン異性体）と７−（２−（
２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ
）−２−第３級ブトキシカルボニルビニルオキシイミノ
］アセトアミド）−３−（１−ピリジニオメチル）−３
−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体）の混
合物（０，６７）が得られた。

実施例１４ ７−　（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）−２−［（Ｅ）−２−第３級ブトキシカルボニルビニ
ルオキシイミノコアセトアミド）−３−（１−ピリジニ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボキシラード（シ
ン異性体）と７−（２−（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）−２−［（Ｚ）−２−第３級ブトキシカル
ボニルビニルオキシイミノ］アセトアミド）−３−（１
−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシ
ラード（シン異性体）の混合物（０，６５ｇ　）をメタ
ノール（３ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混
液に溶解した溶液に、水冷下漬塩酸（０，２７ｍｌ）を
加えた。この混合物を室温で１．５時間攪拌し、水（１
０ｍｌ）中に注いだ。次いでこの溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でｐＨ５，０に調整した。減圧下に溶媒
を留去し、水性残留物をダイヤイオンＨＰ−２０の充填
されたカラムクロマトグラフィに展開した。１０％イソ
プロピルアルコールで溶出すると、７−　（２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｅ）−２−第
３級ブトキシカルボニルビニルオキシイミノ］アセトア
ミド）−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシラード（シン異性体）と７−（２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）　−
２−第３級ブトキシカルボニルビニルオキシイミノ］ア
セトアミド）−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシラード（シン異性体）の混合物
（０，２８ｇ）が得られた。

本品（０，２８ｇ　）をアニソール（０，２ｍｌ　）と
塩化メチレン（０，９ｍｌ　）の混液に加えた混合物に
トリフルオロ酢酸（０，６５ｍ１）を加えた。この混合
物を室温下に３時間攪拌し、攪拌下にジイソプロピルエ
ーテル（５０ｍｌ）に滴下した。析出沈殿を濾取して５
％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、１０％塩酸でｐ
Ｈ２，５に調整した。これをＨＰ−２０の充填されたカ
ラムクロマトグラフィに展開し、５％イソプロピルアル
コールで溶出した。

溶出液を濃縮して凍結乾燥すると、７−（２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−［（Ｅ）−２−カル
ボキシビニルオキシイミノコアセトアミド）−３−（１
−ピリジニオメチル）３−セフェム−４−カルボキシラ
ード（シン異性体）と７−　（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−［（Ｚ）−２−カルボキシビニ
ルオキシイミノ］アセトアミド）　−３−（１−ピリジ
ニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシラード（
シン異性体）の混合物（０，２ｇ）が得られた。

ＩＲ（ｃｍ”、Ｎｕｊｏｌ）；３３００　、１７７０．
１６８ＯＮＭＲ（δ、０２０）；３．１８．３．６８（
２１−１、ＡＢｑ　、　Ｊ−１８Ｈｚ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基Ｒ＾
   ２はカルボキシ基、保護されたカルボキシ基または低級
   アルカノイル基 Ｒ＾３はカルボキシ基、−ＣＯＯ＾■基または保護され
   たカルボキシ基 Ｒ＾４は低級アルケニル基、複素環チオ（低級）アルキ
   ル基、水素またはヘテロニオ（低級）アルキル基を夫々
   意味する。 但し（イ）Ｒ＾４が低級アルケニル基、複素環チオ（低
   級）アルキル基または水素である場合は、Ｒ＾３はカル
   ボキシ基または保護されたカルボキシ基であり、 （ロ）Ｒ＾４がヘテロニオ（低級）アルキル基である場
   合は、Ｒ＾３はＣＯＯ＾■基または保護されたカルボキ
   シ基である］ で示されることを特徴とするビニルオキシイミノ基を有
   するセフアロ化合物またはその塩。