JPH051278B2

JPH051278B2 -

Info

Publication number: JPH051278B2
Application number: JP58501745A
Authority: JP
Inventors: Hekutaa Efu Deruuka; Yoko Tanaka; Nobuo Ikegawa; Yoshiro Kobayashi
Original assignee: UISUKONSHIN ARAMUNI RISAACHI FUAUNDEESHON
Current assignee: UISUKONSHIN ARAMUNI RISAACHI FUAUNDEESHON
Priority date: 1983-04-18
Filing date: 1983-04-18
Publication date: 1993-01-07
Also published as: JPS59500864A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）この発明はビタミンＤ様の活性を有する化合物
に容易に変換できる化合物及びその製造方法に関
するものである。より詳しくは、この発明は26，26，26，27，
27，27−ヘキサフルオロ−1α，25−ジヒドロキ
シコレステロール化合物及びその製造方法に関す
るものである。（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）ビタミンD₃はカルシウム及びリンのホメオス
タシスの調節剤としてよく知られている。正常な
動物または人においてはこの化合物は腸内のカル
シウム輸送を増進することが知られている。ビタミンD₃が効力を発揮するためにはその水
酸基型に変換されなければならないことも今では
よく知られていることである。たとえば、このビ
タミンはまず肝臓で水酸化されて25−ヒドロキシ
ビタミンD₃になり、さらに腎臓で水酸化される
と1α，25−ジヒドロキシビタミンD₃または24，
25−ジヒドロキシビタミンD₃になる。このビタ
ミンの1α−水酸基型はこのビタミンの生理的な
活性型またはホルモン型であつていわゆるビタミ
ンＤ様の活性、たとえばカルシウムやリン酸塩の
腸内吸収の増進、骨のミネラル成分の易動化、腎
臓におけるカルシウムの保持はこれによるもので
あると一般に考えられている。ビタミンＤの生物学的活性代謝産物が発見され
て以来、このような代謝産物と製造的に類似した
化合物を製造することに多大の関心が寄せられて
来たが、それはそのような化合物がカルシウムの
代謝異常に起因する疾病の処置における有用な治
療薬になるかも知れないからである。各種各様の
ビタミンＤ様化合物が今まで混合されている。た
とえば、1α−ヒドロキシコレカルシフエロール
についてはアメリカ特許No.3741996を、1α−ヒ
ドロキシエルゴカルシフエロールについては同No.
3907843を、22−デヒドロ−25−ヒドロキシコレ
カルシフエロールについては同No.3786062を、３
−デオキシ−1α−ヒドロキシコレカルシフエロ
ールについては同No.3906014を、さらに、各種の
側鎖フツ素化ビタミンD₃誘導体の製造及び側鎖
フツ素化ビタミンD₃誘導体と側鎖フツ素化ジヒ
ドロタキステロール類似体については同No.
4069321を参照されたい。このビタミンのホルモン型として認められてい
る１，２−ジヒドロキシコレカルシフエロール
（１，25（OH）₂D₃）のフツ素誘導体の１つで特に
興味があるのは24，24−ジフルオロ−１，25−
（OH）₂D₃であるが、それはこのものの活性が１，
25−（OH）₂D₃に比べてより大きくはないとして
も少なくとも同程度に大きいという特徴があるか
らである（アメリカ特許明細書No.4201881参照）。同じく興味があるのは25−ヒドロキシコレカル
シフエロールの26，26，26，27，27，27−ヘキサ
フルオロ誘導体（アメリカ特許No.4248791参照）
及び1α，25−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルの26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ誘
導体（1981年７月27日出願アメリカ特許出願No.
286790）であるが、このものは同じビタミンのホ
ルモン型１，25−ジヒドロキシコレカルシフエロ
ールに比べてねずみを用いる動物実験によれば腸
内におけるカルシウム輸送を増進し骨に由来する
カルシウムを易動化する能力及びその抗クル病活
性においてビタミンＤ様活性がはつきりと大きく
なつているという特徴をもつている。本発明は26，26，26，27，27，27−ヘキサフル
オロ−1α，25−ジヒドロキシコレステロール化
合物及びその製造方法を提供することを目的とす
る。（課題を解決するための手段）新規な26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオ
ロ−1α，25−ジヒドロキシコレステロール化合
物及びその製造方法をここに案出した。この化合
物は活性の高い26，26，26，27，27，27−ヘキサ
フルオロ−1α，25−ジヒドロキシコレカルシフ
エロールに容易に変換されたものである。すなわち本発明は (1)式（式中、Ｒは水素原子、アシル基またはアルキル
シリル基であり、Ｙは水素原子またはフエニルス
ルホニル基である。ただし、Ｙが水素原子のとき
Ｒは水素原子である。）で示される化合物、及び
(2)コレニン酸エステルをDDQで酸化して25，26，
27−トリノルコレスタ−１，４，６−トリエン−
３−オン−24−酸のエステルとし、該トリエンをアルカリ性過酸化水素で処理して
25，26，27−トリノル−1α，2β−エポキシコレ
スタ−４，６−ジエン−３−オン−24酸のエステ
ルを回収し、該エポキシドを還元して25，26，27−トリノル
コレスト−５−エン−1α，3β，24−トリオール
とし、該トリオールをトリチル化し、さらにアセチル
化及び加水分解を行つて25，26，27−トリノルコ
レスト−５−エン−1α，3β，24−トリオール−
１，３−ジアセテートを回収し、該ジアセテートを変換して対応する24−トシル
化物とした後、臭素化して25，26，27−トリノル
コレスト−24−ブロモ−５−エン−1α，3β−ジ
オール−ジアセテートとし、該24−ブロモ−ジアセテートをフエニルスルホ
ニルナトリウムと反応させて対応する24−フエニ
ルスルホンに変換し、ついで該スルホンを加水分
解して25，26，27−トリノルコレスト−1α，3β
−ジオール−５−エン−24−イルフエニルスルホ
ンとし、該1α，3β−ジオール−フエニルスルホンをト
リアルキルクロロシランと反応させて25，26，27
−トリノル−1α，3β−ビストリアルキルシロキ
シコレステニルフエニルスルホンに変換し、次いで、 (i) 該1α，3β−ビストリアルキルシリル誘導体
をヘキサフルオロアセトンで処理して１，25−ジ
ヒドロキシ−26，26，26，27，27，27−ヘキサフ
ルオロコレスト−５−エン−24−イルフエニルス
ルホン−１，３−ビストリアルキルシリルエーテ
ルとするか、又は (ii)上記(i)により得られた１，25−ジヒドロキシ−
26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロコレス
ト−５−エン−24−イルフエニルスルホン−１，
３−ビストリアルキルシリルエーテルを加水分解
し、その生成物をナトリウムアマルガムで還元し
て1α，25−ジヒドロキシ−26，26，26，27，27，
27−ヘキサフルオロコレステロールとするか、又は (iii)上記(i)により得られた１，25−ジヒドロキシ−
26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロコレス
ト−５−エン−24−イルフエニルスルホン−１，
３−ビストリアルキルシリルエーテルを加水分解
して対応の１，３，25−トリオール化合物とし、
このトリオールをアシル化して１，３−ジ−０−
アシル化物とする、工程を含むことを特徴とする式（式中、Ｒは水素原子、アシル基またはアルキル
シリル基であり、Ｙは水素原子またはフエニルス
ルホニル基である。ただし、Ｙが水素原子のとき
Ｒは水素原子である。）で表わされる化合物の製
造方法、を提供するものである。本発明の方法の実施様態は下記の図式で示され
る。これを説明すると、市販品のコレニン酸をエ
ステル（１）に変換し、エステル（１）をジクロ
ロジシアノベンゾキノン（DDQ）で酸化してト
リエノン（２）とした。トリエノン（２）をアル
カリ性過酸化水素で処理すると１，２−エポキシ
ド３が得られ、１，２−エポキシド（３）を液体
アンモニア−テトラヒドロフラン中において金属
リチウムと塩化アンモニウムで還元するとトリオ
ール（４）が65％の収率で得られた。トリチル化
に続いてアセチル化と加水分解を行うと１，３−
ジアセテート（５）が72％の収率で得られた。こ
の24−オール（５）は24−トシレートを経て臭化
物（６）に、続いてフエニルスルホン（７）に変
換された。加水分解して対応のジオール（８）と
した後、トリエチルクロロシランと反応させて
１，３−ビストリエチルシリル誘導体（９）に変
換した後（適宜に他のトリアルキルクロロシラン
を用いてエチル基以外のアルキル基を有する１，
３−ビストリアルキルシリル誘導体とすることも
できる。）、このスルホン（９）をヘキサフルオロ
アセトンで処理するとヘキサフルオロフエニルス
ルホン（10）が得られた。HC1で加水分解して
対応するトリオールとし、続いてナトリウムアマ
ルガムで還元するとヘキサフルオロ−１，25−ジ
ヒドロキシコレステロール（11）が72％の収率で
得られた。（実施例）次に本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明
する。以下に述べる本発明のプロセスの詳細な説明は
前記の図式と組み合わせて考察されたい。図式及
び以下の説明中において同じ化合物は同じ番号で
識別される。コレニン酸をエステル（１）に変換することは
当業者にはよく知られている公知の方法で容易に
行うことができる。実施例１ 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−
1α，25−ジヒドロキシコレステロールの合成 25，26，27−トリノルコレスター１，４，６−ト
リエン−３−オン−24−酸メチルエステル（２）エステル（１）（110ｇ、0.28モル）及びジクロ
ロジシアノベンゾキノン（DDQ、212ｇ、3.3当
量）のジオキサン（850ml）溶液を窒素中で14時
間還流加熱した。冷却後、生じた沈澱をろ別し、
CH₂C1₂で数回洗浄した。ろ液は蒸発乾固し、残
渣にアルミナ（２Kg）を用いるクロマトグラフイ
ーを行つた。ベンゼン−Ac0Et（50：１）で溶離
してトリエノン（２）（60ｇ、55％）が得られた。
mp（メタノールから）134−136℃；［α］³⁰ _D＝−
42.5゜（Ｃ＝１，CHCl₃）；UV（Et0H），λmax299
（ε13000），258（ε9200），223nm（ε12000）；IR
（CHCl₃），1730，1655cm^-1；¹H−NHR，δ，
0.80（3H，ｓ，18−H₃），0.93（3H，ｄ，Ｊ＝６
Hz，21−H₃），1.2（3H，ｓ，19−H₃），3.68（3H，
ｓ，−CO₂Me），5.90−6.30（4H，ｍ，２−，４
−，６−及び７−Ｈ），7.05（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，
１−Ｈ）；（測定値，M⁺，382.2494，C₂₅H₃₄0₃の
計算値Ｍ，382.2505）。 25，26，27−トリノル−1α，2β−エポキシコレ
スタ−４，６−ジエン−３−オン−24−酸メチル
エステル（３）トリエノン（２）（30ｇ、0.0785モル）のメタ
ノール（550ml）溶液を５％NaOH−MeOH（15
ml）と30％H₂O₂（42ml）の混合液に添加した。こ
の反応液を室温で18時間放置した後AcOEtで抽
出を行い、抽出液は飽和食塩水で洗浄し、
Na₂SO₄で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル
（400ｇ）を用いるクロマトグラフイーにより、ベ
ンゼン−AcOEt（100：１）で溶離したところエ
ポキシド（３）（24.8ｇ、80％）が得られた。mp
（メタノールから166−168℃；［α］²⁷ _D＝＋187.3゜
（Ｃ＝１，CHCl₃）；UV（EtOH），λmax290nm
（ε22000）；IR（CHCl₃），1730，1660cm^-1；¹H−
NMR，δ，0.78（3H，ｓ，18−Ｈ），0.95（3H，
ｄ，Ｊ＝６Hz，21−H₃），1.18（3H，ｓ，19−
H₃），3.42（1H，dd，Ｊ＝４及び1.5Hz，1α−Ｈ），
3.58（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz，2β−Ｈ），3.67（3H，
ｓ，−CO₂Me），5.61（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz，４−
Ｈ），6.04（2H，brs，６−及び７−Ｈ）（分析値
C75.27，H8.61，C₂₅H₃₄O₄の計算値C75.34，
H8.60）。 25，26，27−トリノルコレスト−５−エン−1α，
3β，24−トリオール（４）４つ口フラスコにシール付きの撹拌機、滴下ロ
ート、ドライアイスを充した冷却フインガー及び
無水アンモニア源に接続した導入管を取り付け
た。窒素で容器内を置換してから（ドライアイス
−メタノール）冷却浴を用いてフラスコ内に無水
アンモニア（1000ml）を捕集した。短く切つたリ
チウム線（30.5ｇ）を30分間にわたつて加えた。
１時間撹拌を行つてから、エポシキド（３）
（27.7ｇ、0.054モル）の乾燥THF（1000ml）溶液
を1.5時間にわたつて滴下した。次に無水NH₄C1
（350ｇ）を２時間にわたつて添加したところ反応
混合物は白色ペースト状に変化した。冷却浴を取
り除きアンモニアの大部分を窒素気流に乗せて除
去した。注意にしながら水を添加し、混合物を
AcOEtで抽出した。抽出液を希HCl、飽和
NaHCO₃及び飽和食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾
燥してから蒸発乾固した。シリカゲル（350ｇ）
を用いるクロマトグラフイーにより、ベンゼン−
アセトン（３：１）で溶離して生成物（４）
（13.9ｇ、65％）が得られた。mp（メタノール−
アセトン）210−211℃；［α］²⁶ _D＝17.4゜（Ｃ＝１，
メタノール）；IR（KBr）3400cm^-1；¹H−NMR
（py−d₅CDC1₃，１：１）δ，0.67（3H，ｓ，
18H₃），1.02（3H，ｓ，21−H₃），3.69（2H，ｍ，
24−H₂），3.95（1H，ｍ，1α−Ｈ），4.40（1H，
ｍ，３−Ｈ），5.50（1H，ｍ，６−Ｈ）（測定値
M⁺376.2956，C₂₄H₄₀O₃の計算値M376.2974）。 25，26，27−トリノルコレスト−５−エン−1α，
3β，24−トリオール−１，３−ジアセテート
５トリオール（４）（1.0ｇ）及び塩化トリチル
（2.2ｇ）のピリジン（10ml）溶液を室温で一夜撹
拌した。この反応液に無水酢酸（２ml）及び触媒
量のジメチルアミノピリジンを添加し、混合物を
40℃で４時間撹拌した。常法通りに処理して1α，
3β−ジアセトキシコレスト−５−エン−24−イ
ルトリチルエーテルが得られた。（別のアシル
化剤、すなわち適当な酸無水物または塩化アシル
（たとえば塩化ベンゾイル、無水プロピオン酸な
ど）をよく知られた手法にしたがつて使用すれば
（５）に相当するアシル基が、たとえばベンゾイ
ルまたはプロピオニルになつた１，３−０−ジア
シル化合物が容易に得られる。）この粗トリチル
エーテルを触媒量のｐ−TsOHを含有する含水ジ
オキサン（50ml）を用いて90−100℃で３時間処
理した。抽出にAcOEtを用いる常法にしたがつ
た処理に続いて粗生成物にシリカゲル（50ｇ）を
用いるクロマトグラフイーを行つた。ベンゼン−
AcOEt（10：１）で溶出したフラクシヨンから目
的とするジアセテート ₅ （880mg）が無定形の粉末
として得られた。［α］²⁶ _D＝−16.4゜（Ｃ＝1.05）；¹H
−NMR，δ，0.68（3H，ｓ，18−Me），0.92
（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，21−Me），1.10（3H，ｓ，
19−Me），2.02，2.06（6H，いずれもｓ，アセチ
ル）、3.59（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，24−H₂），4.90
（1H，ｍ，3α−Ｈ），5.04（1H，ｍ，1β−Ｈ），
5.51（1H，ｍ，６−Ｈ）；IR（CHCl₃）3450，1730
及び1250cm^-1；（測定値M⁺−2AcOH，340.3765，
C₂₄H₃₆Oの計算値M340.2765）。１，３−ジアセテート（５）を無水酢酸／ピリ
ジンで処理すると対応する１，３，25−トリアセ
トキシ誘導体が得られる。その他のＣ−24アシル
化物（たとえばプロピオネート、ベンゾエートな
ど）はよく知られている標準条件で（５）を適当
な酸無水物または酸塩化物で処理すれば容易に得
られる。 25，26，27−トリノルコレスト−24−ブロモ−５
−エン−1α，3β−ジオール−ジアセテート（６）（５）（177mg）のピリジン（３ml）溶液に塩化
トシル（96.8mg）を０℃で添加し、混合物を０℃
で一夜撹拌した。数片の氷を投入して全体を１時
間撹拌した。抽出にAcOEtを用いる常法通りの
処理を行うとトシレート（149mg）が無色の油状
で得られた。このトシレート（149mg）のDMF
（５ml）溶液にLiBr（42.2mg）を添加し、混合物を
アルゴン雰囲気中で２時間還流加熱した。反応混
合物を冷却し、水及びAcOEtを添加し、有機層
を順次2N−HC1、希NaHCO₃、飽和NaC1で洗
浄してから乾燥した（MgSO₄）。溶媒を留去して
得られた残渣をシリカゲル（４ｇ）を用いるカラ
ムクロマトグラフイーで精製した。ベンゼンで溶
離して臭化物（６）（107mg）が得られた。mp（ヘ
キサンから）127−129℃；［α］²⁶ _D＝−16.9゜（Ｃ＝
1.00）。 25，26，27−トリノル−1α，3β−ジアセトキシ
コレスト−５−エン−24−イルフエニルスルホン
（７）臭化物（６）（164mg）のDMF（８ml）溶液に
PhSO₂Na（260mg）を添加し、懸濁液を70−80℃
で４時間撹拌した。反応混合物を冷却しエーテル
で抽出した。有機層を2N−HC1、希NaHCO₃及
び飽和食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。溶
倍を留去して得られた残渣にシリカゲル（20ｇ）
のクロマトグラフイーを行つた。ベンゼンで溶離
を行つて無定形粉末状のスルホン（７）（169mg）
が得られた。［α］²⁸ _D＝−16.9゜（Ｃ＝0.66）；¹H−
HMR、δ，0.64（3H，ｓ，18−Me），0.86（3H，
ｄ，Ｊ＝６Hz，21−Me），1.08（3H，ｓ，19−
Me），2.02，2.05（6H，いずれもｓ，アセチル），
3.04（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，24−H₂），4.91（1H，
ｍ，3α−Ｈ），5.04（1H，ｍ，1α−Ｈ），5.50
（1H，ｍ，６−Ｈ），7.50（5H，Ar−）。 25，26，27−トリノルコレスト−1α，3β−ジオ
ール−５−エン−24−イルフエニルスルホン
（８）ジアセテート（７）（42.8mg）を含有する５％
KOH−MeOH（３ml）及びTHF（２ml）の溶液を
室温で18時間撹拌した。常法通りに処理して得ら
れた生成物をシリカゲル（８ｇ）のカラムクロマ
トグラフイーで精製した。ヘキサン−AcOEt
（１：１）で溶離を行つて目的とするジオール
（８）（31.2mg）を得た。mp（CH₂C1₂−ヘキサン）
110−111℃。 25，26，27−トリノル−1α，3β−ビストリエチ
ルシロキシコレステニルフエニルスルホン（９） 75mg（150モル）の（８）を室温でピリジン
（３ml）中に置いてトリエチルクロロシラン（0.3
ml）及びトリエチルアミン（0.5ml）と15時間反
応させた後、反応混合物を氷水中に注ぎエーテル
で抽出を行つた。有機層を0.5N−HClと飽和食
塩水とで順次洗浄してからMgSO₄で乾燥した。
抽出物をカラムクロマトグラフイー（SiO₂）に
かけたところ61.8mgの（９）（85モル、57％）が
得られた。油状、MS，ｍ／ｅ，728，596（M⁺−
HOSiEt₃），567，464，301；¹H−NMR，δ，
（CDCl₃）0.44−0.70（15H，ｍ，Ｃ−18及び
SiCH₂CH₃），3.07（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，Ｃ−24），
3.83（1H，ｍ，Ｃ−１），4.00（1H，ｍ，Ｃ−３），
5.50（1H，ｍ，Ｃ−６），7.50−7.80（3H，ｍ），
7.95−8.10（2H，ｍ）。 1α，25−ジヒドロキシ−26，26，26，27，27，
27−ヘキサフルオロコレスト−５−エン−24−イ
ルフエニルスルホン−１，３−ビストリエチルシ
リルエーテル（10）ジイソプロピルアミン（28リツトル、200モル）
のTHF（２ml）溶液にアルゴン雰囲気中−78℃に
おいてｎ−BuLi（190モル）を添加し、得られた
溶液を５分間撹拌した。このLDA溶液に（９）
（58mg、80モル）のTHF（３ml）溶液を添加し反
応混合物を０℃で20分間撹拌した。これを再び−
78℃に冷却し（ドライアイス−アセトン浴）この
温度において過剰量のヘキサフルオロアセトンガ
スで３分間処理した。この反応混合物にNH₄Cl
溶液を加えて反応を停止させ、エーテルで抽出を
行つた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO₄
で乾燥してからシリカゲルのクロマトグラフイー
で精製した。ベンゼンで溶出したフラクシヨンか
ら53mgの付加物（10）（74％）が立体異性体の混
合物として得られた。 1Ｈ−NMR，δ，
（CDC1₃），3.53（1H，ｍ，Ｃ−24），3.81（1H，
ｍ，Ｃ−１），3.98（1H，ｍ，Ｃ−３），5.47（1H，
ｍ，Ｃ−６），6.80（1H，ブロード、25−OH），
7.67−7.87（3H，ｍ），8.00−8.13（2H，ｍ）；¹⁹F
−NMR（CDCl₃），δ，＋7.8及び＋1.08ppm。 1α，25−ジヒドロキシ−26，26，26，27，27，
27−ヘキサフルオロコレステロール（11） 45mgの（10）のジメトキシエタン（１ml）、
MeOH（１ml）及び1N−HC1（１ml）の混合液を
室温で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和食
塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出
液を減圧濃縮してから残渣をシリカゲルのクロマ
トグラフイー（CH₂Cl₂−AcOEt、２：３容量比）
にかけたところ34.0mg（100％）のトリオールが
得られた。¹H−NMR，δ，（CDCl₃），0.60（ｓ，
Ｃ−18），0.77（ｄ，Ｊ＝６Hz，Ｃ−21），1.00
（ｓ，Ｃ−19），1.70（１−OH及び３−OH），3.50
（1H，ｍ，Ｃ−24），3.83（1H，ｍ，Ｃ−１），
4.00（1H，ｍ，Ｃ−３），5.60（1H，ｍ，Ｃ−６），
6.77（1H，ブロード，25−OH），7.43−7.87（3H，
ｍ），8.00−8.10（2H，ｍ）；¹⁹F−NMR（CDCl₃），
δ，＋7.7及び＋10.8ppm。（所望に応じて、このト
リオールは当業者にはよく知られている条件の下
で酸無水物や酸塩化物のような標準的なアシル化
剤によつて、たとえばアセチル基、ベンゾイル基
など、１，３−ジ−０−アシルや１，３，25−ト
リ−０−アシル化合物にアシル化することができ
る。）31mgのトリオールと50mgのNa₂HPO₄の混
合物のTHF（２ml）とMeOH（２ml）の混合溶液
剤液に800mgの５％Na−（Hg）を加え、全体を室
温で45分間撹拌した。これにさらに300mgの５％
Na（Hg）を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹
拌した。反応混合物を飽和食塩水で希釈し、
AcOEtで抽出した。抽出液のシリカゲルのクロ
マトグラフイーにより（CH₂Cl₂−AcOEt1：２）
17.6mgの目的とする６フツ化物（11）を得た（72
％）。mp（CHCl₃から）201−202℃。（11）のスペ
クトルのデータ（NMR及びマススペクトル）は
標準品と一致した。 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−
1α，25−ジヒドロキシコレステロールは1981年
７月27日出願のアメリカ特許出願No.286790に記載
したプロセスにしてがつて26，26，26，27，27，
27−ヘキサフルオロ−1α，25−ジヒドロキシコ
レカルシフエロールに変換することができる。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Industrial Field of Application) The present invention relates to a compound that can be easily converted into a compound having vitamin D-like activity and a method for producing the same. More specifically, this invention relates to 26, 26, 26, 27,
This invention relates to a 27,27-hexafluoro-1α,25-dihydroxycholesterol compound and a method for producing the same. BACKGROUND OF THE INVENTION Vitamin _D3 is well known as a regulator of calcium and phosphorus homeostasis. This compound is known to enhance intestinal calcium transport in normal animals or humans. It is also now well known that vitamin _D3 must be converted to its hydroxyl form in order to be effective. For example, this vitamin is first hydroxylated in the liver to 25-hydroxyvitamin _D3 , and further hydroxylated in the kidneys to 1α,25-dihydroxyvitamin _D3 or 24,
Becomes 25-dihydroxyvitamin _D3 . The 1α-hydroxyl form of this vitamin is the physiologically active or hormonal form of this vitamin, and has so-called vitamin D-like activities, such as increasing intestinal absorption of calcium and phosphate, and mobilizing bone mineral components. It is generally believed that calcium retention in the kidneys is due to this. Since the discovery of biologically active metabolites of vitamin D, there has been considerable interest in producing compounds that are synthetically similar to such metabolites, but it is unlikely that such compounds This is because it may become a useful therapeutic agent in the treatment of diseases caused by metabolic abnormalities. A wide variety of vitamin D-like compounds have been mixed to date. For example, U.S. Patent No. 3741996 for 1α-hydroxycholecalciferol and U.S. Patent No. 3741996 for 1α-hydroxyergocalciferol.
No. 3907843, No. 3786062 for 22-dehydro-25-hydroxycholecalciferol, 3
Regarding -deoxy-1α-hydroxycholecalciferol, refer to the same No. 3906014, as well as the production of various side chain fluorinated vitamin D ₃ derivatives and side chain fluorinated vitamin D ₃ derivatives and side chain fluorinated dihydrocarbons. Regarding tachysterol analogues, see the same No.
Please refer to 4069321. Of particular interest is the fluorine derivative of 1,2-dihydroxycholecalciferol (1,25(OH) ₂ D ₃ ), which is recognized as the hormonal form of this vitamin. 1,25−
(OH) ₂ D ₃ , which means that the activity of this substance is 1,
This is because it has the characteristic that it is at least as large, if not larger, than 25-(OH) ₂ D ₃ (see US Patent Specification No. 4201881). Also of interest are the 26,26,26,27,27,27-hexafluoro derivatives of 25-hydroxycholecalciferol (see U.S. Pat. No. 4,248,791).
and 26,26,26,27,27,27-hexafluoro derivatives of 1α,25-dihydroxycholecalciferol (U.S. Patent Application No. filed July 27, 1981).
286790), but compared to the same vitamin, the hormonal form 1,25-dihydroxycholecalciferol, animal experiments using mice have shown that this vitamin increases calcium transport in the intestines and facilitates the mobilization of calcium derived from bones. It is characterized by a significantly increased vitamin D-like activity in its ability to metabolize and its antirickets activity. An object of the present invention is to provide a 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1α,25-dihydroxycholesterol compound and a method for producing the same. (Means for Solving the Problems) A novel 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1α,25-dihydroxycholesterol compound and a method for producing the same have been devised herein. This compound was easily converted to highly active 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol. In other words, the present invention is based on formula (1) (In the formula, R is a hydrogen atom, an acyl group, or an alkylsilyl group, and Y is a hydrogen atom or a phenylsulfonyl group. However, when Y is a hydrogen atom, R is a hydrogen atom.) ,as well as
(2) Oxidation of cholenic acid ester with DDQ 25, 26,
27-trinorcholester-1,4,6-triene-
ester of 3-one-24-acid, and the triene is treated with alkaline hydrogen peroxide.
The ester of 25,26,27-trinor-1α,2β-epoxycholest-4,6-dien-3-one-24 acid is recovered, and the epoxide is reduced to 25,26,27-trinorcholest-4,6-dien-3-one-24 acid. 5-ene-1α,3β,24-triol, the triol is tritylated, and further acetylated and hydrolyzed to produce 25,26,27-trinorcholest-5-ene-1α,3β,24-triol-
The 1,3-diacetate is recovered, the diacetate is converted to the corresponding 24-tosylated product, and then brominated to give 25,26,27-trinorcholest-24-bromo-5-ene-1α, 3β-diol-diacetate, the 24-bromo-diacetate is converted to the corresponding 24-phenylsulfone by reacting with sodium phenylsulfonyl, and the sulfone is then hydrolyzed to form 25,26,27-trino-diacetate. Lucolest-1α, 3β
-diol-5-en-24-ylphenyl sulfone, and reacting the 1α,3β-diol-phenyl sulfone with trialkylchlorosilane to produce
-trinor-1α,3β-bistrialkylsiloxycholestenyl phenyl sulfone, and then (i) the 1α,3β-bistrialkylsilyl derivative is treated with hexafluoroacetone to form 1,25-dihydroxy-26,26 , 26,27,27,27-hexafluorocholest-5-en-24-ylphenyl sulfone-1,3-bistrialkylsilyl ether, or (ii) 1 obtained by the above (i). 25-dihydroxy-
26,26,26,27,27,27-hexafluorocholest-5-ene-24-ylphenyl sulfone-1,
3-bistrialkylsilyl ether is hydrolyzed and the product is reduced with sodium amalgam to give 1α,25-dihydroxy-26,26,26,27,27,
27-hexafluorocholesterol, or (iii) 1,25-dihydroxy- obtained by (i) above.
26,26,26,27,27,27-hexafluorocholest-5-ene-24-ylphenyl sulfone-1,
3-bistrialkylsilyl ether is hydrolyzed to the corresponding 1,3,25-triol compound,
This triol was acylated to give 1,3-di-0-
A formula characterized by including the step of forming an acylated product. (In the formula, R is a hydrogen atom, an acyl group, or an alkylsilyl group, and Y is a hydrogen atom or a phenylsulfonyl group. However, when Y is a hydrogen atom, R is a hydrogen atom.) The present invention provides a method for manufacturing. An embodiment of the method of the invention is illustrated in the diagram below. To explain this, commercially available cholenic acid was converted to ester ( 1 ), and ester ( 1 ) was oxidized with dichlorodicyanobenzoquinone (DDQ) to form trienone ( 2 ). Treatment of trienone ( 2 ) with alkaline hydrogen peroxide yields 1,2-epoxide 3 , which is reduced with metallic lithium and ammonium chloride in liquid ammonia-tetrahydrofuran. Triol ( 4 ) was obtained in 65% yield. Tritylation followed by acetylation and hydrolysis yields 1,3-
Diacetate ( 5 ) was obtained with a yield of 72%. This 24-ol ( 5 ) was converted to bromide ( 6 ) via 24-tosylate and subsequently to phenylsulfone ( 7 ). After hydrolyzing to give the corresponding diol ( 8 ), it was reacted with triethylchlorosilane to convert it to the 1,3-bistriethylsilyl derivative ( 9 ) (using other trialkylchlorosilane as appropriate, 1 having an alkyl group,
It can also be a 3-bistrialkylsilyl derivative. ), and treatment of this sulfone ( 9 ) with hexafluoroacetone gave hexafluorophenyl sulfone ( 10 ). Hydrolysis with HC1 to give the corresponding triol followed by reduction with sodium amalgam gave hexafluoro-1,25-dihydroxycholesterol ( 11 ) in 72% yield. (Examples) Next, the present invention will be described in more detail based on Examples. The detailed description of the process of the present invention set forth below should be considered in conjunction with the above schema. Identical compounds in the schemes and in the following description are identified with the same numbers. Conversion of cholenic acid to ester ( 1 ) can be easily carried out by known methods well known to those skilled in the art. Example 1 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-
Synthesis of 1α,25-dihydroxycholesterol 25,26,27-trinorcholester 1,4,6-trien-3-one-24-acid methyl ester ( 2 ) Ester ( 1 ) (110 g, 0.28 mol) and dichlorodicyano A solution of benzoquinone (DDQ, 212 g, 3.3 eq.) in dioxane (850 ml) was heated to reflux under nitrogen for 14 hours. After cooling, the resulting precipitate is filtered out,
Washed several times _with _CH2C12 . The filtrate was evaporated to dryness, and the residue was subjected to chromatography using alumina (2 kg). Elution with benzene-Ac0Et (50:1) gave trienone ( 2 ) (60 g, 55%).
mp (from methanol) 134-136℃; [α] ³⁰ _D = -
42.5゜(C=1, CHCl ₃ ); UV (Et0H), λmax299
(ε13000), 258 (ε9200), 223nm (ε12000); IR
(CHCl ₃ ), 1730, 1655 cm ^-1 ; ¹ H−NHR, δ,
0.80 (3H, s, 18−H ₃ ), 0.93 (3H, d, J=6
Hz, 21-H ₃ ), 1.2 (3H, s, 19-H ₃ ), 3.68 (3H,
s, -CO ₂ Me), 5.90-6.30 (4H, m, 2-, 4
-, 6- and 7-H), 7.05 (1H, d, J = 10Hz,
1-H); (measured value, M ⁺ , 382.2494, calculated value of C ₂₅ H ₃₄ _{0 3} M, 382.2505). 25,26,27-trinor-1α,2β-epoxy cholester-4,6-dien-3-one-24-acid methyl ester ( 3 ) Trienone ( 2 ) (30 g, 0.0785 mol) in methanol (550 ml) to 5% NaOH-MeOH (15
ml) and 30% H ₂ O ₂ (42 ml). After leaving this reaction solution at room temperature for 18 hours, extraction was performed with AcOEt, and the extract was washed with saturated saline.
Dry _with _Na2SO4 and evaporate. Chromatography using silica gel (400 g) eluting with benzene-AcOEt (100:1) gave epoxide ( 3 ) (24.8 g, 80%). mp
(166-168℃ from methanol; [α] ²⁷ _D = +187.3゜ (C = 1, CHCl ₃ ); UV (EtOH), λmax 290nm
(ε22000); IR (CHCl ₃ ), 1730, 1660 cm ^-1 ; ¹ H−
NMR, δ, 0.78 (3H, s, 18-H), 0.95 (3H,
d, J=6Hz, 21−H ₃ ), 1.18(3H, s, 19−
H ₃ ), 3.42 (1H, dd, J = 4 and 1.5Hz, 1α-H),
3.58 (1H, d, J = 4Hz, 2β-H), 3.67 (3H,
s, -CO ₂ Me), 5.61 (1H, d, J = 1.5Hz, 4-
H), 6.04 (2H, brs, 6- and 7-H) (analytical value
C75.27, H8.61, calculated value of C ₂₅ H ₃₄ O ₄ C75.34,
H8.60). 25,26,27-trinorcholest-5-ene-1α,
3β,24-triol ( 4 ) A four-neck flask was equipped with a sealed stirrer, a dropping funnel, a cooling finger filled with dry ice, and an inlet tube connected to a source of anhydrous ammonia. After purging the inside of the container with nitrogen, anhydrous ammonia (1000 ml) was collected in the flask using a cooling bath (dry ice-methanol). Short pieces of lithium wire (30.5 g) were added over 30 minutes.
After stirring for 1 hour, add epoxy( 3 )
(27.7 g, 0.054 mol) in dry THF (1000 ml) was added dropwise over 1.5 hours. Then anhydrous _NH4C1
(350 g) was added over 2 hours, and the reaction mixture turned into a white paste. The cooling bath was removed and most of the ammonia was removed with a nitrogen stream. Carefully add the water and stir the mixture.
Extracted with AcOEt. The extract was saturated with dilute HCl.
Washed with NaHCO ₃ and saturated brine, dried over Na ₂ SO ₄ and evaporated to dryness. Silica gel (350g)
Benzene-
The product ( 4 ) was eluted with acetone (3:1).
(13.9g, 65%) was obtained. mp (methanol-
acetone) 210-211°C; [α] ²⁶ _D = 17.4° (C = 1,
methanol); IR (KBr) 3400cm ^-1 ; ¹ H−NMR
(py−d ₅ CDC1 ₃ , 1:1) δ, 0.67 (3H, s,
18H ₃ ), 1.02 (3H, s, 21−H ₃ ), 3.69 (2H, m,
24−H ₂ ), 3.95 (1H, m, 1α−H), 4.40 (1H,
m, 3-H), 5.50 (1H, m, 6-H) (measured value
M ⁺ 376.2956, calculated value for C ₂₄ H ₄₀ O ₃ M 376.2974). 25,26,27-trinorcholest-5-ene-1α,
3β,24-triol-1,3-diacetate
A solution of 5 triol ( 4 ) (1.0 g) and trityl chloride (2.2 g) in pyridine (10 ml) was stirred at room temperature overnight. Acetic anhydride (2 ml) and a catalytic amount of dimethylaminopyridine were added to the reaction solution, and the mixture was
The mixture was stirred at 40°C for 4 hours. Processed in the usual way, 1α,
3β-Diacetoxycholest-5-en-24-yl trityl ether was obtained. (If another acylating agent, i.e. a suitable acid anhydride or acyl chloride (e.g. benzoyl chloride, propionic anhydride, etc.) is used according to well-known procedures, the acyl group corresponding to ( 5 ) can be prepared, e.g. (The 1,3-0-diacyl compound converted to benzoyl or propionyl is easily obtained.) This crude trityl ether is treated with aqueous dioxane (50 ml) containing a catalytic amount of p-TsOH at 90-100°C for 3 hours. Processed. Following conventional treatment using AcOEt for extraction, the crude product was chromatographed on silica gel (50 g). Benzene-
The desired diacetate ₅ (880 mg) was obtained as an amorphous powder from the fraction eluted with AcOEt (10:1). [α] ²⁶ _D = -16.4° (C = 1.05); ¹ H
-NMR, δ, 0.68 (3H, s, 18-Me), 0.92
(3H, d, J=6Hz, 21−Me), 1.10 (3H, s,
19-Me), 2.02, 2.06 (6H, both s, acetyl), 3.59 (2H, t, J = 6Hz, 24-H ₂ ), 4.90
(1H, m, 3α-H), 5.04 (1H, m, 1β-H),
5.51 (1H, m, 6-H); IR (CHCl ₃ ) 3450, 1730
and 1250 cm ^-1 ; (measured value M ⁺ -2AcOH, 340.3765,
Calculated value for C ₂₄ H ₃₆ O M340.2765). Treatment of 1,3-diacetate ( 5 ) with acetic anhydride/pyridine gives the corresponding 1,3,25-triacetoxy derivative. Other C-24 acylated products (eg propionate, benzoate, etc.) can be easily obtained by treating ( 5 ) with a suitable acid anhydride or acid chloride under well-known standard conditions. 25,26,27-trinorcholest-24-bromo-5
To a solution of -ene-1α,3β-diol-diacetate ( 6 ) ( 5 ) (177 mg) in pyridine (3 ml) was added tosyl chloride (96.8 mg) at 0°C, and the mixture was incubated at 0°C.
The mixture was stirred overnight. A few pieces of ice were thrown in and the whole thing was stirred for 1 hour. Extraction using AcOEt as usual yielded tosylate (149 mg) as a colorless oil. This tosylate (149mg) in DMF
(5 ml) solution was added LiBr (42.2 mg) and the mixture was heated at reflux under an argon atmosphere for 2 hours. The reaction mixture was cooled, water and AcOEt were added, and the organic layer was washed sequentially with 2N-HC1, diluted _NaHCO3 , saturated NaCl, and then dried ( _MgSO4 ). The residue obtained by distilling off the solvent was purified by column chromatography using silica gel (4 g). Elution with benzene gave bromide ( 6 ) (107 mg). mp (from hexane) 127-129°C; [α] ²⁶ _D = -16.9° (C =
1.00). 25,26,27-trinor-1α,3β-diacetoxycholest-5-en-24-ylphenyl sulfone ( 7 ) bromide ( 6 ) (164 mg) in DMF (8 ml)
Add PhSO ₂ Na (260 mg) and bring the suspension to 70−80 °C.
The mixture was stirred for 4 hours. The reaction mixture was cooled and extracted with ether. The organic layer was washed with 2N-HC1, dilute NaHCO ₃ and saturated brine, and dried over MgSO ₄ . Add silica gel (20g) to the residue obtained by distilling off the solution.
Chromatography was performed. Sulfone ( 7 ) in amorphous powder form (169 mg) was obtained by elution with benzene.
was gotten. [α] ²⁸ _D = −16.9° (C = 0.66); ¹ H−
HMR, δ, 0.64 (3H, s, 18-Me), 0.86 (3H,
d, J=6Hz, 21−Me), 1.08(3H, s, 19−
Me), 2.02, 2.05 (6H, both s, acetyl),
3.04 (2H, t, J = 7Hz, 24-H ₂ ), 4.91 (1H,
m, 3α-H), 5.04 (1H, m, 1α-H), 5.50
(1H, m, 6-H), 7.50 (5H, Ar-). 5% containing 25,26,27-trinorcholest-1α,3β-diol-5-en-24-ylphenyl sulfone ( 8 ) diacetate ( 7 ) (42.8 mg)
A solution of KOH-MeOH (3ml) and THF (2ml) was stirred at room temperature for 18 hours. The product obtained by treatment in a conventional manner was purified by column chromatography on silica gel (8 g). Hexane-AcOEt
The desired diol ( 8 ) (31.2 mg) was obtained by elution with (1:1). mp ( _CH2C12 _- hexane)
110−111℃. 25,26,27-Trinor-1α,3β-bistriethylsiloxycholestenyl phenyl sulfone ( 9 ) 75 mg (150 mol) of ( 8 ) were placed in pyridine (3 ml) at room temperature to form triethylchlorosilane (0.3
ml) and triethylamine (0.5 ml) for 15 hours, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ether. The organic layer was washed successively with 0.5N-HCl and saturated brine, and then dried with MgSO ₄ .
The extract was subjected to column chromatography (SiO ₂ ) and 61.8 mg of ( 9 ) (85 mol, 57%) was obtained. Oily, MS, m/e, 728, 596 (M ⁺ −
HOSiEt ₃ ), 567, 464, 301; ¹ H−NMR, δ,
(CDCl ₃ ) 0.44−0.70 (15H, m, C-18 and
SiCH ₂ CH ₃ ), 3.07 (2H, t, J=7Hz, C-24),
3.83 (1H, m, C-1), 4.00 (1H, m, C-3),
5.50 (1H, m, C-6), 7.50-7.80 (3H, m),
7.95−8.10 (2H, m). 1α,25-dihydroxy-26,26,26,27,27,
27-hexafluorocholest-5-en-24-ylphenyl sulfone-1,3-bistriethylsilyl ether ( 10 ) diisopropylamine (28 liters, 200 moles)
n-BuLi (190 mol) was added to a THF (2 ml) solution under argon atmosphere at -78°C and the resulting solution was stirred for 5 minutes. In this LDA solution ( 9 )
A solution of (58 mg, 80 mol) in THF (3 ml) was added and the reaction mixture was stirred at 0°C for 20 min. Do this again-
It was cooled to 78°C (dry ice-acetone bath) and treated at this temperature with an excess of hexafluoroacetone gas for 3 minutes. Add NH ₄ Cl to this reaction mixture
The reaction was stopped by adding a solution and extracted with ether. The organic layer was washed with saturated brine and diluted with MgSO ₄
After drying, it was purified by silica gel chromatography. The fraction eluted with benzene gave 53 mg of adduct ( 10 ) (74%) as a mixture of stereoisomers. 1H-NMR, δ,
(CDC1 ₃ ), 3.53 (1H, m, C-24), 3.81 (1H,
m, C-1), 3.98 (1H, m, C-3), 5.47 (1H,
m, C-6), 6.80 (1H, broad, 25-OH),
7.67-7.87 (3H, m), 8.00-8.13 (2H, m); ¹⁹ F
-NMR ( _CDCl3 ), δ, +7.8 and +1.08 ppm. 1α,25-dihydroxy-26,26,26,27,27,
27-hexafluorocholesterol ( 11 ) 45 mg ( 10 ) dimethoxyethane (1 ml),
A mixture of MeOH (1 ml) and 1N-HC1 (1 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with saturated brine and extracted with ethyl acetate. The organic extract was concentrated under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel ( _CH2Cl2 _- AcOEt, 2:3 volume ratio).
34.0 mg (100%) of triol was obtained. ¹ H-NMR, δ, (CDCl ₃ ), 0.60 (s,
C-18), 0.77 (d, J=6Hz, C-21), 1.00
(s, C-19), 1.70 (1-OH and 3-OH), 3.50
(1H, m, C-24), 3.83 (1H, m, C-1),
4.00 (1H, m, C-3), 5.60 (1H, m, C-6),
6.77 (1H, broad, 25−OH), 7.43−7.87 (3H,
m), 8.00−8.10 (2H, m); ¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ ),
δ, +7.7 and +10.8ppm. (If desired, the triol can be converted to acetyl groups, benzoyl groups, etc. by standard acylating agents such as acid anhydrides and acid chlorides under conditions well known to those skilled in the art. (can be acylated to 1,3-di-0-acyl or 1,3,25-tri-0-acyl compounds) in a mixture of 31 mg triol and 50 mg Na ₂ HPO ₄ in THF (2 ml) and MeOH. 800 mg of 5% Na-(Hg) was added to (2 ml) of the mixed solution, and the whole was stirred at room temperature for 45 minutes. Add to this 5% of 300mg
Na(Hg) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was diluted with saturated brine,
Extracted with AcOEt. By chromatography of the extract on silica gel ( _CH2Cl2 _- AcOEt1:2)
17.6 mg of the desired hexafluoride ( 11 ) was obtained (72
%). mp (from CHCl ₃ ) 201−202℃. The spectral data (NMR and mass spectrum) of ( 11 ) were consistent with the standard product. 26, 26, 26, 27, 27, 27-hexafluoro-
1α,25-dihydroxycholesterol was produced by the process described in U.S. Patent Application No. 286790 filed on July 27, 198126, 26, 26, 27, 27,
It can be converted to 27-hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol.

Claims

[Claims] 1 formula (In the formula, R is a hydrogen atom, an acyl group, or an alkylsilyl group, and Y is a hydrogen atom or a phenylsulfonyl group. However, when Y is a hydrogen atom, R is a hydrogen atom.) . 2 Oxidize cholenic acid ester with DDQ to obtain 25,
An ester of 26,27-trinorcholester-1,4,6-trien-3-one-24-acid, and the trienone is treated with alkaline hydrogen peroxide to form 25,26,27-trinor-1α,2β-. The ester of epoxycholest-4,6-dien-3-one-24 acid was recovered and the epoxide was reduced to 25,26,27-trinorcholest-5-ene-1α,3β,24-triol. , the triol is tritylated, and further acetylated and hydrolyzed to produce 25,26,27-trinorcholest-5-ene-1α,3β,24-triol-
The 1,3-diacetate is recovered, the diacetate is converted to the corresponding 24-tosylated product, and then brominated to give 25,26,27-trinorcholest-24-bromo-5-ene-1α, 3β-diol-diacetate, the 24-bromo-diacetate is converted to the corresponding 24-phenylsulfone by reacting with sodium phenylsulfonyl, and the sulfone is then hydrolyzed to form 25,26,27-trino-diacetate. Lucolest-1α, 3β
-diol-5-en-24-ylphenyl sulfone, and reacting the 1α,3β-diol-phenyl sulfone with trialkylchlorosilane to produce
-trinor-1α,3β-bistrialkylsiloxycholestenyl phenyl sulfone, and then (i) the 1α,3β-bistrialkylsilyl derivative is treated with hexafluoroacetone to form 1,25-
or (ii) according to (i) above. The obtained 1,25-dihydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholest-5-en-24-ylphenyl sulfone-1,3-bistrialkylsilyl ether was hydrolyzed to give its The product was reduced with sodium amalgam to give 1α,25-dihydroxy-26,26,
26,27,27,27-hexafluorocholesterol, or (iii) 1,25-dihydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholest- obtained by (i) above. 5-en-24-yl phenyl sulfone-1,3-bistrialkylsilyl ether is hydrolyzed to the corresponding 1,3,25-triol compound, and this triol is acylated to form 1,
A formula characterized by comprising the step of forming a 3-di-0-acylated product. (In the formula, R is a hydrogen atom, an acyl group, or an alkylsilyl group, and Y is a hydrogen atom or a phenylsulfonyl group. However, when Y is a hydrogen atom, R is a hydrogen atom.) manufacturing method.