JPH05132468A - ５−／／４−／（４′，６′−ジメチル−２−ピリミジニル）スルフアモイル／フエニル／アゾ／アセチルサリチル酸およびその製造方法 - Google Patents
５−／／４−／（４′，６′−ジメチル−２−ピリミジニル）スルフアモイル／フエニル／アゾ／アセチルサリチル酸およびその製造方法Info
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- JPH05132468A JPH05132468A JP4120271A JP12027192A JPH05132468A JP H05132468 A JPH05132468 A JP H05132468A JP 4120271 A JP4120271 A JP 4120271A JP 12027192 A JP12027192 A JP 12027192A JP H05132468 A JPH05132468 A JP H05132468A
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- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
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Abstract
(57)【要約】
【目的】進行性多発性関節炎および潰瘍性大腸炎の治療
において、より好ましい治療的および薬物動態学的性
質、特により高い生物学的有効性を有する治療薬を提供
する。 【構成】５−／／４−／（４′,６′−ジメチル−２−
ピリミジニル）スルファモイル／フェニル／アゾ／アセ
チルサリチル酸、および スルファジミジンのジアゾニ
ウム塩をアルカリ性媒体中でサリチル酸と反応させ、酢
酸エチルの存在下で酸性化し、生成物を単離し、ナトリ
ウム塩を介して再沈澱させ、次の段階でサリチル酸のヒ
ドロキシ基をアセチル化する上記化合物の製造方法、並
びに スルファジミジンのジアゾニウム塩をアルカリ性
媒体中でアセチルサリチル酸と直接反応させる上記化合
物の製造方法。
において、より好ましい治療的および薬物動態学的性
質、特により高い生物学的有効性を有する治療薬を提供
する。 【構成】５−／／４−／（４′,６′−ジメチル−２−
ピリミジニル）スルファモイル／フェニル／アゾ／アセ
チルサリチル酸、および スルファジミジンのジアゾニ
ウム塩をアルカリ性媒体中でサリチル酸と反応させ、酢
酸エチルの存在下で酸性化し、生成物を単離し、ナトリ
ウム塩を介して再沈澱させ、次の段階でサリチル酸のヒ
ドロキシ基をアセチル化する上記化合物の製造方法、並
びに スルファジミジンのジアゾニウム塩をアルカリ性
媒体中でアセチルサリチル酸と直接反応させる上記化合
物の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の背景】本発明の主題である物質は、１９４２年
に発見され（アクタ・メディカ・スカンディナヴィカ
（Ａｃｔａ Ｍｅｄｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃ
ａ）、６０、１９４２、５７７−５９８頁、Ｎ.シュワ
ルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ））、進行性多発性関節炎およ
び潰瘍性大腸炎の治療において使用されている周知の治
療薬、すなわち下記式IIのスルファサラジン（５−／４
−（２−ピリジルスルファモイル）フェニル／アゾ／ア
セチルサリチル酸）
に発見され（アクタ・メディカ・スカンディナヴィカ
（Ａｃｔａ Ｍｅｄｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃ
ａ）、６０、１９４２、５７７−５９８頁、Ｎ.シュワ
ルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ））、進行性多発性関節炎およ
び潰瘍性大腸炎の治療において使用されている周知の治
療薬、すなわち下記式IIのスルファサラジン（５−／４
−（２−ピリジルスルファモイル）フェニル／アゾ／ア
セチルサリチル酸）
【化２】 （II） の誘導体である。スルファサラジンはまたアラキドン酸
の代謝における種々の段階に影響を与え、免疫を調節す
る性質を有している（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓ
ｔ．）、６９、１９８２、４９４頁、Ｗ.Ｆ.ステンソン
（Ｓｔｅｎｓｏｎ）。この薬品の欠点はその低い生物学
的有効性およびいくつかの好ましくない副作用である。
従って、より好ましい治療的および薬物動態学的性質、
特により高い生物学的有効性を有する物質を発見する目
的で、一連のスルファサラジンの誘導体が合成された。
の代謝における種々の段階に影響を与え、免疫を調節す
る性質を有している（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓ
ｔ．）、６９、１９８２、４９４頁、Ｗ.Ｆ.ステンソン
（Ｓｔｅｎｓｏｎ）。この薬品の欠点はその低い生物学
的有効性およびいくつかの好ましくない副作用である。
従って、より好ましい治療的および薬物動態学的性質、
特により高い生物学的有効性を有する物質を発見する目
的で、一連のスルファサラジンの誘導体が合成された。
【０００２】
【発明の要旨】下記式Ｉ
【化３】 （Ｉ） の５−／／４−／（４′,６′−ジメチル−２−ピリミ
ジニル）スルファモイル／フェニル／アゾ／アセチルサ
リチル酸「ジサラジン」およびその製造は、最初にスル
ファジミジン（４,６−ジメチル−２−スルファニルア
ミドピリミジン）のジアゾニウム塩を周知の方法により
製造し、次にそのまま−２℃〜＋１０℃においてアルカ
リ性媒体、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムな
どの中でサリチル酸と反応させることにより行われる。
生じた生成物を酸性化により沈澱させ、そしてフィルタ
ー上で集める。生成物を例えばＮａＨＣＯ3溶液で沈澱
させて、主として機械的不純物並びに他の余分な生成物
を除去しなければならない。アルカリ性溶液の酸性化の
ためには、結晶性生成物を沈澱させるように酢酸エチル
を加えることが有利である。次の段階で、無水酢酸また
は塩化アセチルを用いて、酢酸中トルエンの存在下で、
ヒドロキシ基のアセチル化を実施する。一方、スルファ
ジミジンのジアゾニウム塩をアルカリ性媒体中でアセチ
ルサリチル酸と直接反応させることもできる。生じた生
成物は酸性化により沈澱し、そしてフィルター上に集め
られる。
ジニル）スルファモイル／フェニル／アゾ／アセチルサ
リチル酸「ジサラジン」およびその製造は、最初にスル
ファジミジン（４,６−ジメチル−２−スルファニルア
ミドピリミジン）のジアゾニウム塩を周知の方法により
製造し、次にそのまま−２℃〜＋１０℃においてアルカ
リ性媒体、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムな
どの中でサリチル酸と反応させることにより行われる。
生じた生成物を酸性化により沈澱させ、そしてフィルタ
ー上で集める。生成物を例えばＮａＨＣＯ3溶液で沈澱
させて、主として機械的不純物並びに他の余分な生成物
を除去しなければならない。アルカリ性溶液の酸性化の
ためには、結晶性生成物を沈澱させるように酢酸エチル
を加えることが有利である。次の段階で、無水酢酸また
は塩化アセチルを用いて、酢酸中トルエンの存在下で、
ヒドロキシ基のアセチル化を実施する。一方、スルファ
ジミジンのジアゾニウム塩をアルカリ性媒体中でアセチ
ルサリチル酸と直接反応させることもできる。生じた生
成物は酸性化により沈澱し、そしてフィルター上に集め
られる。
【０００３】実験的に、該物質は有意な抗−関節炎およ
び免疫調節活性、低い毒性、並びにスルファサラジンと
比べて３倍大きい生物学的有効性を有している。
び免疫調節活性、低い毒性、並びにスルファサラジンと
比べて３倍大きい生物学的有効性を有している。
【０００４】
【利用態様】特許出願に係る物質は抗関節炎および免疫
調節活性を有する治療薬として使用することができる。
調節活性を有する治療薬として使用することができる。
【０００５】ジサラジンの抗関節炎活性を予防的投与が
なされているラットのアジュバント病のモデルでスルフ
ァサラジンと比較して試験した。疾病の臨床的症状（四
肢の浮腫、骨の発疹、関節運動性、体重）並びに免疫学
的機能に対するそれの影響を評価した。ジサラジンは四
肢の浮腫の寸法および骨の損傷度を有意に減少させ、そ
して関節運動性および体重を増加させた。全ての場合
で、ジサラジンはスルファサラジンより良好な結果を与
えた（表１）。
なされているラットのアジュバント病のモデルでスルフ
ァサラジンと比較して試験した。疾病の臨床的症状（四
肢の浮腫、骨の発疹、関節運動性、体重）並びに免疫学
的機能に対するそれの影響を評価した。ジサラジンは四
肢の浮腫の寸法および骨の損傷度を有意に減少させ、そ
して関節運動性および体重を増加させた。全ての場合
で、ジサラジンはスルファサラジンより良好な結果を与
えた（表１）。
【０００６】 表１ ジサラジン（投与量４００ｍｇ／ｋｇ）の抗関節炎活性、％ 体重 四肢の浮腫 関節運動性性 骨の発疹 健康なラット 100 0 100 0 薬品投与されないラット 35 100 31 100 薬品投与されたラット： ジサラジン 68 52 80 27 スルファサラジン 37 57 53 66 ４００ｍｇ／ｋｇの投与量では、ジサラジンおよびスル
ファサラジンのいずれも、胸膜炎の実験モデルにおいて
滲出細胞数に影響を与えなかった。腹腔マクロファージ
の食作用モデルで測定された食細胞活性（食細胞数）
は、スルファサラジン（対照の５４.７％）と同様にジ
サラジン（対照の４９.６％）投与（両者とも４００ｍ
ｇ／ｋｇ）で有意に減って、滲出細胞は対照の５５％に
減り、同様にガラス付着細胞数も減少した（対照の５２
％）。
ファサラジンのいずれも、胸膜炎の実験モデルにおいて
滲出細胞数に影響を与えなかった。腹腔マクロファージ
の食作用モデルで測定された食細胞活性（食細胞数）
は、スルファサラジン（対照の５４.７％）と同様にジ
サラジン（対照の４９.６％）投与（両者とも４００ｍ
ｇ／ｋｇ）で有意に減って、滲出細胞は対照の５５％に
減り、同様にガラス付着細胞数も減少した（対照の５２
％）。
【０００７】アザチオプリンにより誘発される免疫抑制
は、１００ｍｇ／ｋｇのジサラジンの複数回投与後に有
意に抑制された。ジサラジンは、Ｃｏｎ Ａ（コンカナ
バリン Ａ）により誘発されるリンパ球増殖に関する明
かな試験管内効果を示した。低い効果を有するスルファ
サラジンと比較すると、ジサラジンは４０μｇ〜４ｐｇ
の濃度範囲でリンパ球増殖を有意に刺激した。リンパ球
のＬＰＳ誘発性増殖の刺激は穏やかであり、スルファサ
ラジンに匹敵していた。
は、１００ｍｇ／ｋｇのジサラジンの複数回投与後に有
意に抑制された。ジサラジンは、Ｃｏｎ Ａ（コンカナ
バリン Ａ）により誘発されるリンパ球増殖に関する明
かな試験管内効果を示した。低い効果を有するスルファ
サラジンと比較すると、ジサラジンは４０μｇ〜４ｐｇ
の濃度範囲でリンパ球増殖を有意に刺激した。リンパ球
のＬＰＳ誘発性増殖の刺激は穏やかであり、スルファサ
ラジンに匹敵していた。
【０００８】ラットの胸膜ＰＭＮＬでは、ＬＴ Ｂ4の合
成はジサラジンにより影響されなかった。
成はジサラジンにより影響されなかった。
【０００９】標識物質を用いる薬動学的研究は、スルフ
ァサラジンと比べてジサラジンは実質的により良好に再
吸収され、より長い消失半減期を有しており、最高血圧
水準が投与後約１２時間で得られることを示している。
ァサラジンと比べてジサラジンは実質的により良好に再
吸収され、より長い消失半減期を有しており、最高血圧
水準が投与後約１２時間で得られることを示している。
【００１０】特許出願に係る物質の主な利点は、実験的
に証明されている有意な抗−関節炎および免疫偏重活
性、並びに低い毒性である。これらの性質は臨床的診
療、特に進行性多発性関節炎の治療において、その利用
の見込みを与えるものである（表１参照）。
に証明されている有意な抗−関節炎および免疫偏重活
性、並びに低い毒性である。これらの性質は臨床的診
療、特に進行性多発性関節炎の治療において、その利用
の見込みを与えるものである（表１参照）。
【００１１】合成の詳細は下記の実施例から明らかであ
り、これらの例は合成方法全体を説明するが、少しも限
定するものではない。
り、これらの例は合成方法全体を説明するが、少しも限
定するものではない。
【００１２】
【例１】５０ｇの４,６−ジメチル−２−スルファニル
アミドピリミジンを２５０ｍｌの水と４５ｍｌの濃塩酸
中に溶解させた。溶液を０℃〜５℃に冷却し、５０ｍｌ
水中１２ｇのＮａＮＯ2溶液を滴々添加した。それを同
じ温度で１時間撹拌し、次にジアゾニウム塩の溶液を、
３０ｇのＮａＯＨと２５０ｍｌの水の溶液中に溶解され
ている２５.２ｇのサリチル酸にゆっくり加えた。その
後、３００ｍｌの酢酸エチルを加え、強く撹拌しながら
７０ｍｌの１：１希塩酸を滴々添加した。沈澱した物質
をフィルター上に集め、１１０℃において乾燥した。７
０.４ｇすなわち理論値の９１.６％収率で、２２６℃か
ら２３１℃の融点の５−／／４−／（４′,６′−ジメ
チルピリミジニル）スルファモイル／フェニル／アゾ／
サリチル酸が単離された。
アミドピリミジンを２５０ｍｌの水と４５ｍｌの濃塩酸
中に溶解させた。溶液を０℃〜５℃に冷却し、５０ｍｌ
水中１２ｇのＮａＮＯ2溶液を滴々添加した。それを同
じ温度で１時間撹拌し、次にジアゾニウム塩の溶液を、
３０ｇのＮａＯＨと２５０ｍｌの水の溶液中に溶解され
ている２５.２ｇのサリチル酸にゆっくり加えた。その
後、３００ｍｌの酢酸エチルを加え、強く撹拌しながら
７０ｍｌの１：１希塩酸を滴々添加した。沈澱した物質
をフィルター上に集め、１１０℃において乾燥した。７
０.４ｇすなわち理論値の９１.６％収率で、２２６℃か
ら２３１℃の融点の５−／／４−／（４′,６′−ジメ
チルピリミジニル）スルファモイル／フェニル／アゾ／
サリチル酸が単離された。
【００１３】
【例２】８５.５ｇの５−／／４−／（４′,６′−ジメ
チルピリミジニル）スルファモイル／フェニル／アゾ／
サリチル酸を、３３.６ｇのＮａＨＣＯ3を１００ｍｌの
水中に溶解させることにより調製された溶液に溶解させ
た。生じたアルカリ性水溶液を２５０ｍｌの酢酸エチル
で抽出した。水相を木炭を用いて濾過し、酸性反応が得
られるまでこのアルカリ性溶液を１：１に希釈された塩
酸で酸性化した。沈澱した生成物をフィルター上に集
め、そして水で洗浄した。８２.８ｇの融点が２２８〜
２３０℃の５−／／４−／（４′,６′−ジメチルピリ
ミジニル）スルファモイル／フェニル／アゾ／サリチル
酸が単離された。
チルピリミジニル）スルファモイル／フェニル／アゾ／
サリチル酸を、３３.６ｇのＮａＨＣＯ3を１００ｍｌの
水中に溶解させることにより調製された溶液に溶解させ
た。生じたアルカリ性水溶液を２５０ｍｌの酢酸エチル
で抽出した。水相を木炭を用いて濾過し、酸性反応が得
られるまでこのアルカリ性溶液を１：１に希釈された塩
酸で酸性化した。沈澱した生成物をフィルター上に集
め、そして水で洗浄した。８２.８ｇの融点が２２８〜
２３０℃の５−／／４−／（４′,６′−ジメチルピリ
ミジニル）スルファモイル／フェニル／アゾ／サリチル
酸が単離された。
【００１４】
【例３】２０ｇの５−／／５−／（４′,６′−ジメチ
ルピリミジニル）スルファモイル／フェニル／アゾ／サ
リチル酸を１０ｍｌの無水酢酸、２０ｍｌの酢酸、およ
び０.０５ｇの濃硫酸の混合液中に懸濁させた。反応混
合物を１３０℃−１５０℃に加熱し、この温度で２時間
撹拌した。１００℃に冷却して、２０ｍｌのトルエンを
加え、さらに１時間撹拌を続けた。冷却後に、沈澱した
生成物をフィルター上に集め、１１０℃−１２０℃で乾
燥した。１７.５ｇすなわち理論値の８０％収率で、融
点が１８５℃−１８７℃（分解）の５−／／４−／
（４′,６′−ジメチル−２−ピリミジニル）スルファ
モイル／フェニル／アゾ／アセチルサリチル酸が単離さ
れた。回収された物質の構造は発光吸収（ＥＡ）および
ＮＭＲにより確認された。
ルピリミジニル）スルファモイル／フェニル／アゾ／サ
リチル酸を１０ｍｌの無水酢酸、２０ｍｌの酢酸、およ
び０.０５ｇの濃硫酸の混合液中に懸濁させた。反応混
合物を１３０℃−１５０℃に加熱し、この温度で２時間
撹拌した。１００℃に冷却して、２０ｍｌのトルエンを
加え、さらに１時間撹拌を続けた。冷却後に、沈澱した
生成物をフィルター上に集め、１１０℃−１２０℃で乾
燥した。１７.５ｇすなわち理論値の８０％収率で、融
点が１８５℃−１８７℃（分解）の５−／／４−／
（４′,６′−ジメチル−２−ピリミジニル）スルファ
モイル／フェニル／アゾ／アセチルサリチル酸が単離さ
れた。回収された物質の構造は発光吸収（ＥＡ）および
ＮＭＲにより確認された。
【００１５】
【例４】１１.６ｇの４,６−ジメチル−２−スルファニ
ルアミドピリミジンを、１４０ｍｌの水と１１ｍｌの濃
塩酸の混合液に溶解させ、溶液を０℃−５℃に冷却し、
２０分以内で１４０ｍｌの水中３ｇのＮａＮＯ2を滴々
添加した。それを同じ温度でさらに１時間撹拌し、次に
ジアゾニウム塩の溶液を、１０℃に冷却されている２２
０ｍｌの水中７.７ｇのアセチルサリチル酸と１０.７ｇ
の水酸化ナトリウムの溶液にゆっくり注いだ。反応混合
物を室温でさらに３時間撹拌した。沈澱したナトリウム
塩の結晶をフィルター上に集めた。湿ったままそれらを
２００ｍｌの水に溶解させ、塩酸を用いてこの溶液を酸
性化した。沈澱をフィルター上に集め、１００ｍｌの水
で５回洗浄し、１１０℃−１２０℃において乾燥した。
１２.３ｇすなわち理論値の６２.９％収率で、融点が１
８６℃（分解）の５−／／４−／（４′,６′−ジメチ
ル−２−ピリミジニル）スルファモイル／フェニル／ア
ゾ／アセチルサリチル酸が単離された。
ルアミドピリミジンを、１４０ｍｌの水と１１ｍｌの濃
塩酸の混合液に溶解させ、溶液を０℃−５℃に冷却し、
２０分以内で１４０ｍｌの水中３ｇのＮａＮＯ2を滴々
添加した。それを同じ温度でさらに１時間撹拌し、次に
ジアゾニウム塩の溶液を、１０℃に冷却されている２２
０ｍｌの水中７.７ｇのアセチルサリチル酸と１０.７ｇ
の水酸化ナトリウムの溶液にゆっくり注いだ。反応混合
物を室温でさらに３時間撹拌した。沈澱したナトリウム
塩の結晶をフィルター上に集めた。湿ったままそれらを
２００ｍｌの水に溶解させ、塩酸を用いてこの溶液を酸
性化した。沈澱をフィルター上に集め、１００ｍｌの水
で５回洗浄し、１１０℃−１２０℃において乾燥した。
１２.３ｇすなわち理論値の６２.９％収率で、融点が１
８６℃（分解）の５−／／４−／（４′,６′−ジメチ
ル−２−ピリミジニル）スルファモイル／フェニル／ア
ゾ／アセチルサリチル酸が単離された。
【００１６】
【例５】２１.４ｇの５−／／４−／（４′,６′−ジメ
チルピリミジニル）スルファモイル／フェニル／アゾ／
サリチル酸を、１３.２７ｇの無水酢酸と１７.１ｍｌの
トルエンの混合液に懸濁させた。反応混合物を撹拌しな
がら５時間加熱した。２０℃に冷却した後に、固体分画
を濾過し、トルエンで洗浄した。乾燥後に、２１.３ｇ
すなわち理論値の９０.６％収率の５−／／４−／
（４′,６′−ジメチル−２−ピリミジニル）スルファ
モイル／フェニル／アゾ／アセチルサリチル酸が得ら
れ、それを無水酢酸から再結晶化させると理論値の７５
−８０％の収率となった。
チルピリミジニル）スルファモイル／フェニル／アゾ／
サリチル酸を、１３.２７ｇの無水酢酸と１７.１ｍｌの
トルエンの混合液に懸濁させた。反応混合物を撹拌しな
がら５時間加熱した。２０℃に冷却した後に、固体分画
を濾過し、トルエンで洗浄した。乾燥後に、２１.３ｇ
すなわち理論値の９０.６％収率の５−／／４−／
（４′,６′−ジメチル−２−ピリミジニル）スルファ
モイル／フェニル／アゾ／アセチルサリチル酸が得ら
れ、それを無水酢酸から再結晶化させると理論値の７５
−８０％の収率となった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ボフミーラ ブロノヴアー チエツコスロヴアキア国、150 00 プラ ハ ５、オストロフスケーノ 33 (72)発明者 ダリーナ スルコーヴア チエツコスロヴアキア国、149 00 プラ ハ ４、チエレドヴア 1785 (72)発明者 ミロスラフ クハール チエツコスロヴアキア国、130 00 プラ ハ ３、アンブロゾーバア 14 (72)発明者 エヴア クニエツオバー チエツコスロヴアキア国、163 00 プラ ハ ６、マコフスケーオ 1206 (72)発明者 ヤロスラヴア グリモヴアー チエツコスロヴアキア国、150 00 プラ ハ ５、ナア ドウブコヴエ ２
Claims (3)
- 【請求項１】 ５−／／４−／（４′,６′−ジメチル
−２−ピリミジニル）スルファモイル／フェニル／アゾ
／アセチルサリチル酸、すなわち式（Ｉ） 【化１】 （Ｉ） の化合物。 - 【請求項２】 スルファジミジンのジアゾニウム塩をア
ルカリ性媒体中でサリチル酸と反応させ、酢酸エチルの
存在下で酸性化し、生成物を単離し、ナトリウム塩を介
して再沈澱させ、次の段階でサリチル酸のヒドロキシ基
をアセチル化する請求項１に記載の化合物の製造方法。 - 【請求項３】 スルファジミジンのジアゾニウム塩をア
ルカリ性媒体中でアセチルサリチル酸と直接反応させる
請求項１に記載の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| CS911426A CS142691A3 (en) | 1991-05-15 | 1991-05-15 | Process for preparing 5-//4-/(4',6'-dimethyl-2-pyrimidinyl)sulfamoyl/phenyl/azo/-acetylsalicylic acid |
| CS1426-91 | 1991-05-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=5348611
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1992
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