JPH05139997A - ポリシロキサン系経皮吸収促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 良好な薬物の経皮吸収促進効果を有し、しか
も低刺激性、低毒性のポリオルガノシロキサン系化合物
よりなる経皮吸収促進剤を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表わさ
れるカルボン酸残基またはカルボン酸塩残基を片末端に
有するポリオルガノシロキサンを用いた薬物の皮膚を通
しての透過、吸収を促進する経皮吸収促進剤。 【化１８】 【化１９】 （式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は同一もしくは異なってもよく炭素数
１〜６のアルキル基またはフェニル基、Ａは炭素数２〜
１３の直鎖状の２価のアルキレン基またはメチレンフェ
ニレン基と結合した直鎖状もしくは分岐状の２価のアル
キレン基、Ｍはアルカリ金属原子、ｎは１以上の整数で
ある。ただし、ｎが２以上の場合Ｒ⁴およびＲ⁵は繰り返
し単位ごとに同一または任意に異なってもよい。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、カルボン酸残基または
カルボン酸塩残基を片末端に有するポリオルガノシロキ
サンを用いた薬物の皮膚を通しての透過、吸収を促進す
る経皮吸収促進剤としての用途に関する。

【０００２】

【従来技術】医薬をより効率よく目的部位に到達させ、
副作用を抑える目的で、ドラッグデリバリーシステム
（ＤＤＳ）についての研究が活発に行われている。この
中で、近年、皮膚を薬物の適用部位とする経皮吸収シス
テムが注目されている。このシステムの利点は、肝臓
での初回通過効果を避け得る、薬物の皮膚透過速度が
コントロールされ、持続的で一定な血中濃度を維持でき
る。投与が食物や嘔吐に影響されない。投与の調節
が容易である、目的部位の近傍に投与できる等の点に
ある。しかし、現状では投与量が比較的少量の薬物に
限られる、使用できる薬物に制限がある、角質層の
劣化や皮膚アレルギー反応を促進する可能性がある、
即効性が望めない等の短所がある。そこでこれらの点を
改善するために、経皮吸収促進剤の併用が検討されてい
る。

【０００３】これまでに、ジメチルスルホキシド、１-
ドデシル-２-ピロリドン、１-ドデシルアザシクロヘプ
タン-２-オン、尿素等の使用が提案されている（嘉悦勲
監修、ドラッグデリバリーシステム２１３〜２３７頁、
シーエムシー）。また、本発明者らは皮膚に対する毒性
や刺激性の低い経皮吸収促進剤として、ベンザルコニウ
ム塩を側鎖に有するポリマー（特開平１−１３１１２
７）、ピリジニウム塩を側鎖に有するポリマー（特開昭
６４−５２７２８）、Ｎ−メチルピリジニウム塩を片末
端に有するポリオルガノシロキサン（日本化学会第５９
春季年会講演予稿集９９３頁、１９９０年）、アンモニ
ウム塩を片末端に有するポリオルガノシロキサン（日本
化学会第６１春季年会講演予稿集１３７１頁、１９９１
年）等の高分子化合物を提案してきた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、特に上
記の促進剤のうちジメチルスルホキシド、１-ドデシル-
２-ピロリドン、１-ドデシルアザシクロヘプタン-２-オ
ン、尿素等の低分子化合物は皮膚に対する毒性や刺激性
がある点で実際の使用に際しては問題を含んでいた。一
方、本発明者らが提案している上記の高分子化合物はい
ずれも良好な促進効果を有し、また高分子なるが故に皮
膚内部に浸透せず低毒性、低刺激性を併せ持っている。
特に、片末端にピリジニウム塩またはアンモニウム塩を
有するポリオルガノシロキサンは生体に対して不活性な
ポリシロキサン鎖からなるため極めて低毒性である。し
かしながら、これら従来のポリシロキサン系促進剤は片
末端にカチオン性置換基を有する化合物のみであり、カ
ルボン酸等のアニオン性置換基を有するポリオルガノシ
ロキサンが経皮吸収促進効果を示すことはいまだに知ら
れていない。このようなアニオン性置換基を有する低毒
性の経皮吸収促進剤ができれば、経皮吸収システムに応
用できる薬物の使用範囲がさらに広がる可能性がある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者等は、ア
ニオン性置換基を有するポリシロキサン系促進剤を鋭意
検討した結果、カルボン酸残基を片末端に有するポリオ
ルガノシロキサン、およびそれから容易に誘導されるカ
ルボン酸塩残基を片末端に有するポリオルガノシロキサ
ンが極めて優れた経皮吸収促進作用を示すことを見出
し、本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は同一もしくは異なって
もよく炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基、Ａ
は炭素数２〜１３の直鎖状の２価のアルキレン基または
メチレンフェニレン基と結合した直鎖状もしくは分岐状
の２価のアルキレン基、ｎは１以上の整数である。ただ
し、ｎが２以上の場合Ｒ⁴およびＲ⁵は繰り返し単位ごと
に同一または任意に異なってもよい。）で表されるカル
ボン酸残基を片末端に有するポリオルガノシロキサン、
または下記一般式（ＩＩ）

【０００９】

【化４】

【００１０】（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は同一もしくは異なって
もよく炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基、Ａ
は炭素数２〜１３の直鎖状の２価のアルキレン基または
メチレンフェニレン基と結合した直鎖状もしくは分岐状
の２価のアルキレン基、Ｍはアルカリ金属原子、ｎは１
以上の整数である。ただし、ｎが２以上の場合Ｒ⁴およ
びＲ⁵は繰り返し単位ごとに同一または任意に異なって
もよい。）で表されるカルボン酸塩残基を片末端に有す
るポリオルガノシロキサンよりなる薬物のポリシロキサ
ン系経皮吸収促進剤に関するものである。

【００１１】なお、前記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）中
Ａで表わされる炭素数２〜１３の直鎖状の２価のアルキ
レン基またはメチレンフェニレン基と結合した直鎖状も
しくは分岐状の２価のアルキレン基とは、それぞれ、(C
H₂)_m（ｍは２〜１３の整数）で表わされるポリメチレン
鎖、または下記一般式（ＩＩＩ）

【００１２】

【化５】

【００１３】（式中、Ｙは炭素数２〜６の直鎖状もしく
は分岐状の２価のアルキレン基である。）で表わされる
２価の有機基である。

【００１４】本発明に用いられる前記一般式（ＩＩ）で
表わされる片末端にカルボン酸塩残基を有するポリオル
ガノシロキサンは、前記一般式（Ｉ）で表わされる片末
端にカルボン酸残基を有するポリオルガノシロキサンよ
り容易に誘導される化合物である。すなわち、前記一般
式（ＩＩ）で表わされる片末端にカルボン酸塩残基を有
するポリオルガノシロキサンは、前記一般式（Ｉ）で表
わされる片末端にカルボン酸残基を有するポリオルガノ
シロキサンをアルカリ金属の水酸化物などと溶媒中で反
応させることにより得られる。

【００１５】本発明に用いられる前記一般式（Ｉ）で表
わされる片末端にカルボン酸残基を有するポリオルガノ
シロキサンのうちＡが直鎖状の２価のアルキレン基から
なるものは公知の化合物であり、その一部は市販されて
いる（チッソ（株）製サイラプレーンＦＭ−０６１１な
ど）。また、市販されていないものについては既知の方
法（例えば、風間ら、Macromolecules、第２４巻、１２
２頁、１９９１年など）により製造することができる。

【００１６】また、本発明に用いられる前記一般式
（Ｉ）で表わされる片末端にカルボン酸残基を有するポ
リオルガノシロキサンのうちＡがメチレンフェニレン基
と結合した直鎖状もしくは分岐状の２価のアルキレン基
からなるものについては、例えば参考例として後記した
ように、下記一般式（ＩＶ）

【００１７】

【化６】

【００１８】（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は同一もしくは異なって
もよく炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基、Ｙ
は炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐状の２価のアルキ
レン基、Ｘはハロゲン原子、ｎは１以上の整数である。
ただし、Ｒ⁴およびＲ⁵は繰り返し単位ごとに同一または
任意に異なってもよい。）で表されるハロメチルフェニ
ル基を片末端に有するポリオルガノシロキサンを、第Ｖ
ＩＩＩ族遷移金属触媒および塩基存在下水および一酸化
炭素と反応させることにより製造することができる。

【００１９】上記の製造方法は、前記一般式（ＩＶ）で
表わされるハロゲン化メチルフェニル基を片末端に有す
るポリオルガノシロキサンを一酸化炭素雰囲気下にて反
応させるものであり、反応に関与しない不活性ガスで希
釈しても良い。５０気圧以下の一酸化炭素雰囲気下で反
応は効率良く進行するが、所望ならば高い圧力を用いて
も差し支えない。

【００２０】上記の製造方法においては、第ＶＩＩＩ族
遷移金属触媒の存在下に反応を行なうことが必須の条件
である。用いることのできる第ＶＩＩＩ族遷移金属触媒
としては、鉄、コバルト、ルテニウム、オスミウム、ロ
ジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金の金
属、金属塩、金属錯体化合物、一酸化炭素を配位子とす
る有機金属錯体、ハロゲン原子を配位子とする有機金属
錯体、３級ホスフィンを配位子とする有機金属錯体、オ
レフィン類あるいはアセチレン類を配位子とする有機金
属錯体、およびこれらの第ＶＩＩＩ族遷移金属化合物を
シリカゲルあるいはアルミナの担体に担持したものを使
用することができる。適当な触媒としては、鉄カルボニ
ル、ルテニウムカルボニル、オスミウムカルボニル、コ
バルトカルボニル、ロジウムカルボニル、ニッケルカル
ボニル、塩化鉄、塩化コバルト、塩化ルテニウム、塩化
ロジウム、塩化ニッケル、塩化パラジウム、塩化白金、
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、ジ
クロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジ
クロロ（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタ
ン）パラジウム、ジクロロ（１，３−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）プロパン）パラジウム、ジクロロ（１，４
−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）パラジウム、
ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセン）パラジウム、ジクロロビス（ジフェニルメチ
ルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニ
ルホスフィン）白金、ビス（シクロオクタジエン）ニッ
ケル、ジクロロ（シクロオクタジエン）パラジウム、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、クロロ
トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、クロロト
リス（トリフェニルホスフィン）イリジウム、クロロカ
ルボニルビス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、ク
ロロカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）イリジ
ウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金、ジク
ロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム等を
例示することができる。第ＶＩＩＩ族遷移金属触媒の使
用量は、前記一般式（ＩＶ）で表わされるハロゲン化メ
チルフェニル基を片末端に有するポリオルガノシロキサ
ンに対して１／１００００ないし１／２当量の範囲を適
宜選択できるが、１／５００ないし１／３の範囲が好ま
しい。

【００２１】また、上記の製造方法は、塩基および水の
存在下に行なうことを必須の条件とする。塩基として
は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、
炭酸塩、フッ化物、酸化物等の無機塩、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基等を例示することができる。
用いる塩基の量は、前記一般式（ＩＶ）で表わされる化
合物に対して１当量以上用いることが望ましい。また、
ここで用いる水は、前記一般式（ＩＶ）で表わされる化
合物に対して１当量〜過剰量用いる。

【００２２】さらに、上記の製造方法においては、反応
に関与しない溶媒を使用することができる。これらの例
としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキ
サン、シクロオクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、
アセトン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ｔ−ブチルアルコール、ｔ−
アミルアルコール等の極性溶媒を挙げることができる。
溶媒が２液相を形成する場合や、塩基が使用溶媒に難溶
な場合には、所望により４級アンモニウム塩などの相関
移動触媒を添加しても良い。反応温度は２０ないし２０
０℃の温度範囲を適宜選択することができるが、５０な
いし１５０℃の範囲が好ましい。

【００２３】前記一般式（ＩＶ）で表わされる片末端に
ハロメチルフェニル基を有するポリオルガノシロキサン
の一部は市販されており（チッソ（株）製サイラプレー
ンＸＮ−１００３など）、また市販されていないものに
ついては、例えば参考例として後記したように、下記一
般式（Ｖ）

【００２４】

【化７】

【００２５】（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は同一もしくは異なって
もよく炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基であ
る。ただし、Ｒ⁴およびＲ⁵は繰り返し単位ごとに同一ま
たは任意に異なってもよい。）で表わされる片末端にＳ
ｉ−Ｈ結合を有するポリオルガノシロキサンと、下記一
般式（ＶＩ）

【００２６】

【化８】

【００２７】（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｙ’は単結合
または、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状の２価の
アルキレン基である。）で表わされる化合物とを、前記
一般式（ＶＩ）で表わされる化合物が前記一般式（Ｖ）
で表わされる片末端にＳｉ−Ｈ結合を有するポリオルガ
ノシロキサンに対して等モル以上になるように混合し、
ヒドロシリル化触媒存在下反応させることにより容易に
製造することができる。

【００２８】上記の反応において用いられるヒドロシリ
ル化触媒としては、白金、白金炭素、塩化白金酸および
ジシクロペンタジエニルプラチナムジクロリドなどの白
金系触媒を用いるのが最も一般的である。その他にもパ
ラジウムやロジウムを含む金属錯体が使用可能であり、
例えば、（Ｐｈ₃Ｐ)₄Ｐｄ，（Ｐｈ₃Ｐ)₂ＰｄＣｌ₂，
（ＰｈＣＮ)₂ＰｄＣｌ₂，（Ｐｈ₃Ｐ)₃ＲｈＣｌ，（Ｐｈ
₂ＰＨ)₂ＲｈＣｌ，（Ｐｈ₃Ｐ)₂（ＣＯ）ＲｈＣｌ，
[（Ｃ₂Ｈ₅)₃Ｐ]₂(ＣＯ）ＲｈＣｌなどを触媒として用い
ることができる。用いる触媒の量は、前記一般式（Ｖ）
で表わされる化合物に対して通常１／１００〜１／１０
００当量程度で充分である。またこの反応を完結させる
ためには、前記一般式（Ｖ）で表わされる化合物が前記
一般式（ＩＶ）で表わされる片末端にＳｉ−Ｈ結合を有
するポリオルガノシロキサンに対して等モル以上になる
ように混合する必要がある。この反応は溶媒中で行うの
が好ましく、溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トル
エン、アセトン、トリクロロエチレン、四塩化炭素、テ
トラヒドロフランなどを用いることができる。反応温度
は通常４０℃〜１００℃の温度範囲で行い、またアルゴ
ンや窒素等の不活性気体雰囲気下で行うのが好ましい。

【００２９】また、ここで用いる前記一般式（ＶＩ）で
表わされる化合物としては、

【００３０】

【化９】

【００３１】等を例示することができる。

【００３２】前記一般式（Ｖ）で表わされる片末端にＳ
ｉ−Ｈ結合を有するポリオルガノシロキサンの一部も市
販されており（チッソ（株）製サイラプレーンＦＭ−０
１シリーズ、Ｐ０１００など）、また市販されていない
ものについては、例えば参考例として後記したように、
下記一般式（ＶＩＩ）

【００３３】

【化１０】

【００３４】（式中、Ｒ¹〜Ｒ³は同一もしくは異なって
もよく炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基であ
る。）で表されるシラノール化合物を強塩基と反応させ
てシラノラートアニオンを形成させた後、これを開始剤
として、下記一般式（ＶＩＩＩ）

【００３５】

【化１１】

【００３６】（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一もしくは異な
ってもよく炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基
であり、ｐは３〜６の整数である。）で表されるシクロ
シロキサン化合物と反応させ、さらに下記一般式（Ｉ
Ｘ）

【００３７】

【化１２】

【００３８】（式中、Ｒ^4'およびＲ^5'は同一もしくは異
なってもよく炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル
基である。）で表されるクロロシラン化合物を用いて反
応を停止させることにより容易に製造できる。

【００３９】上記の反応において用いる強塩基として
は、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブ
チルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド、ビストリメチルシ
リルリチウムアミド等の有機リチウム化合物、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、
ヨウ化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、
臭化フェニルマグネシウム等のグリニャール化合物等を
例示することができる。これらの強塩基は通常原料の前
記一般式（ＶＩＩ）で表されるシラノール化合物に対し
てほぼ１当量用いる。反応温度は−８０℃から室温まで
の比較的低温で行うことが副反応を抑える点で好まし
い。また、本反応は、有機溶媒中で行うのが好ましくこ
こで用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン、クロロホルム、四塩化炭素等
が好適に用いられる。さらに、この反応はアルゴンや窒
素等の不活性ガス雰囲気下で行うのが望ましい。

【００４０】一方、上記の反応において前記一般式（Ｖ
ＩＩ）で表わされるシラノール化合物を用いずに、メチ
ルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチ
ウム、ｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム化合物
を開始剤として、同様に、前記一般式（ＶＩＩＩ）で表
されるシクロシロキサン化合物および前記一般式（Ｉ
Ｘ）で表されるクロロシラン化合物を順次反応させるこ
とにより、前記一般式（Ｖ）で表わされる片末端にＳｉ
−Ｈ結合を有するポリオルガノシロキサンをより簡便に
合成することもできる。なお、この場合、前記一般式
（Ｖ）中Ｒ¹〜Ｒ³で表わされる置換基のうち、２個は前
記一般式（ＶＩＩＩ）中のＲ⁴およびＲ⁵と同一、１個は
ここで用いたアルキルリチウム化合物のアルキル基と同
一となる。

【００４１】前記一般式（ＶＩＩ）で表されるシラノー
ル化合物としては、例えば、トリメチルシラノール、ト
リエチルシラノール、トリプロピルシラノール、トリイ
ソプロピルシラノール、トリブチルシラノール、トリペ
ンチルシラノール、トリヘキシルシラノール、メチルジ
エチルシラノール、ジメチルエチルシラノール、ジメチ
ルプロピルシラノール、ジメチルイソプロピルシラノー
ル、ジメチルブチルシラノール、ジメチルイソブチルシ
ラノール、ジメチル−ｔ−ブチルシラノール、ジメチル
ヘキシルシラノール、ジメチルフェニルシラノール、メ
チルジフェニルシラノール、トリフェニルシラノール等
が挙げられる。

【００４２】ポリシロキサン骨格を形成するためのモノ
マーとなる前記一般式（ＶＩＩＩ）で表されるシクロシ
ロキサン化合物としては、

【００４３】

【化１３】

【００４４】（式中、ｐは３〜６の整数である。）等を
例示することができる。ただし、反応性の点で上記式中
ｐで表わされる数が３であるシクロシロキサン化合物を
用いることが好ましい。また、これらのシクロシロキサ
ン化合物はこの反応に際して２種類以上の混合物を用い
てもよい。

【００４５】停止剤として用いる前記一般式（ＩＸ）で
表されるクロロシラン化合物としては、ジメチルクロロ
シラン、ジエチルクロロシラン、ジプロピルクロロシラ
ン、ジブチルクロロシラン、ジヘキシルクロロシラン、
メチルエチルクロロシラン、メチルプロピルクロロシラ
ン、メチルブチルクロロシラン、メチルペンチルクロロ
シラン、メチルヘキシルクロロシラン、メチルフェニル
クロロシラン、ジフェニルクロロシラン等を例示するこ
とができる。

【００４６】以上述べた製造方法において、前記一般式
（ＶＩＩＩ）で表されるシクロシロキサン化合物の量を
調整することにより、前記一般式（Ｖ）で表わされる片
末端にＳｉ−Ｈ結合を有するポリオルガノシロキサン、
前記一般式（ＩＶ）で表わされる片末端にハロゲン化メ
チルフェニル基を有するポリオルガノシロキサン、本発
明に用いられる前記一般式（Ｉ）で表わされるカルボン
酸残基を片末端に有するポリオルガノシロキサンおよび
前記一般式（ＩＩ）で表わされる片末端にカルボン酸塩
残基を有するポリオルガノシロキサンの重合度ｎをコン
トロールすることができる。一方、この重合度ｎが１の
ものについては、前記一般式（ＶＩＩ）で表わされるシ
ラノール化合物と前記一般式（ＩＸ）で表わされるクロ
ロシラン化合物を直接反応することにより得られる。ま
た、この重合度ｎを２以上とするためには、前記一般式
（ＶＩＩＩ）で表わされるシクロシロキサン化合物の量
を開始剤に対して少なくとも１／３当量以上用いること
が必要である。ただし、この場合、前記一般式（Ｉ）、
（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で表わされるポリオル
ガノシロキサンは、それぞれ重合度ｎが異なるポリオル
ガノシロキサンの混合物となるので、実測される重合度
は平均値バーｎ（２以上の実数）として表わされる。

【００４７】前記一般式（Ｉ）で表わされるカルボン酸
残基を片末端に有するポリオルガノシロキサンおよび前
記一般式（ＩＩ）で表わされる片末端にカルボン酸塩残
基を有するポリオルガノシロキサンを本発明の薬物の経
皮吸収促進剤として用いる場合、その平均重合度が促進
効果に大きく影響し高い促進効果を発現させるためには
用いる薬物によっても異なるが、上記の平均重合度バー
ｎが２〜１００の範囲にあることが望ましく、さらには
２〜５０の範囲にあることがより好ましい。

【００４８】本発明の前記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）
で表わされるカルボン酸残基またはカルボン酸塩残基を
片末端に有するポリオルガノシロキサンよりなる薬物の
経皮吸収促進剤は、投与すべき薬物と共に、水、アルコ
ール等の溶剤に溶解したチンキ剤、あるいは軟膏、クリ
ーム基剤中に混合させた軟膏、クリーム剤、さらにはポ
リマーフィルム中あるいは粘着剤中に混入したテープ製
剤等の任意の形態で使用することができる。

【００４９】本発明の経皮吸収促進剤の含有量は、その
使用形態により異なるが、一般に０．１重量％〜５０重
量％、好ましくは１重量％〜２０重量％であり、少ない
場合には吸収促進効果が小さくなり、多い場合には皮膚
刺激性などの副作用が著しくなると共にかえって薬物の
放出が抑制される場合も生じる。

【００５０】本発明において用いられる薬物は、人間用
あるいは動物用いずれの薬物であってもよく、例えば消
炎鎮痛剤としては、アセトアミノフェノン、アスピリ
ン、サリチル酸メチル、サリチル酸コリン、サリチル酸
グリコール、l−メントール、カンファー、メフェナム
酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナッ
ク、アルクロフェナック、イブプロフェン、ケトプロフ
ェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、フェノプロフ
ェン、フェンプロフェン、フルルビプロフェン、インド
プロフェン、フェンチアザック、トルメチン、スプロフ
ェン、ベンザダック、ブフェキサマック、ピロキシカ
ム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフ
ェゾン、ペンタゾジン、メピリゾールなど；ステロイド
系消炎剤としては、ヒドロコーチゾン、プレドニゾロ
ン、デキサメサゾン、トリアムシノロンアセトニド、フ
ルオシノロンアセトニド、フルドロコーチゾンアセテー
トなど；抗ヒスタミン剤ないし抗アレルギー剤としては
クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、ジフェンヒド
ラミン、ペリアクチンなど；局所麻酔剤としてはベンゾ
カイン、プロカイン、ジブカイン、リドカインなど；抗
菌剤等としては、クロルテトラサイクリンなどのテトラ
サイクリン類、アンピシリンなどのペニシリン類、セフ
ァロチンなどのセファロスポリン類、カナマイシンなど
のアミノグリコシド類、エリスロマイシンなどのマクロ
ライド類、クロラムフェニコール、ヨード化合物、ニト
ロフラントイン、ナイスタチン、アンホテリシン、フラ
ジオマイシン、スルホンアミド類、ピロールニトリン、
クロトリマゾール、ニトロフラゾンなど；抗高血圧剤と
してはクロニジン、α−メチルドーパ、レセルピン、シ
ロシンゴピン、レシナミン、シンナリジン、ヒドラジ
ン、プラゾシンなど；降圧利尿剤としてはテオフィリ
ン、トリクロロメチアジド、フロセミド、トリバミド、
メチクロチアジド、ペンフルジド、ハイドロサイアザイ
ド、スピロノラクトン、メトラゾンなど；強心剤として
はジギタリス、ユビデカレノン、ドパミンなど；冠血管
拡張剤としてはニトログリセリン、イソソルビトール−
ジナイトレート、エリスト−ステトラナイトレート、ペ
ンタエリトールテトラナイトレート、ジピリダモール、
ジラゼブ、トラピジル、トリメタジジンなど；血管収縮
剤としてはジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキ
シンなど；β−ブロッカーないし抗不整脈治療剤として
はピンドール、プロプラノロールなど；カルシウム拮抗
剤としてはジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピ
ン、ベラパミル、ベンシクラン、ジラゼブなど；抗てん
かん剤としてはニトラゼパム、メプロバメート、フェニ
トインなど；抗めまい剤としてはイソプレナリン、ベタ
ヒスチン、スコポラミンなど；精神安定剤としてはジア
ゼパム、ロラゼパム、フルニトラゼパム、フルフェナジ
ンなど；催眠鎮静剤としてはフェノバルビタール、アモ
バルビタール、シクロバルビタールなど；筋弛緩剤とし
てはトリペリゾン、バクロフェン、タントロレンナトリ
ウム、シクロベンザピリンなど；自律神経用剤としては
アトロピン、レボドパなど；呼吸器官用剤としてはコデ
イン、エフェドリン、イソプロテレノール、デキストロ
メトルファン、オレシプレナリン、イプラトロピウムブ
ロミド、クロモグリク酸など；ホルモン剤ないし抗ホル
モン剤としてはコルチコトロピン、オキシトシン、バソ
プレシン、テストステロン、プロゲステロン、エストラ
ジオール、唾液腺ホルモン、甲状腺ホルモン、副腎ホル
モン、カリクレイン、インシュリン、オキセンドロンな
ど；ビタミン剤としてはビタミンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，
Ｋおよびそれらの誘導体、カルシェフェロール類、メコ
バラミンなど；抗腫瘍剤としては５−フルオロウラシル
およびその誘導体、アドリアマイシン、クレスチン、ピ
シバニール、アンシタビン、シタラビンなど；酵素類と
してはウロキナーゼなど；漢方薬ないし生薬エキスとし
ては、甘草、アロエ、紫根など；抗潰瘍剤としてはアラ
ントイン、アルジオキサ、アルクロキサなど；その他プ
ロスタグランジン類、糖尿病治療剤などを挙げることが
できる。これらの薬物は必要に応じ、二種以上を併用す
ることもできる。

【００５１】本発明の経皮吸収促進剤を含有する薬物の
製剤は、人体の各部位の皮膚、粘膜（口腔、鼻腔、直
腸、膣）に目的に応じて必要量を塗布し適用する事がで
きる。例えば、外傷、皮膚潰瘍、筋肉痛、関節炎等に対
する局所的治療のためであれば、直接患部ないしその付
近に、また体内の器官等に対する全身的治療のためであ
れば、薬物吸収されやすい部位（例：角質の発達してい
ない部位）に適用するのが好ましい。なお、化粧用とし
て使用する場合は、上記製剤をそのままあるいは上記薬
物から選択したものないし公知の化粧成分を配合したも
のを、皮膚の洗浄、パック、日焼けや肌荒れの対策、モ
イスチャーライジングなどの目的で使用することができ
る。

【００５２】以下、本発明を参考例、実施例、および比
較例によりさらに詳細に説明する。ただし、本発明がこ
れらに限定されるものではないことはもちろんである。
なお、以下に示す反応式および文中、Ｄ₃はヘキサメチ
ルシクロトリシロキサンを表わす。

【００５３】

【実施例】参考例１

【００５４】

【化１４】

【００５５】ペンタメチルジシロキサン（チッソ（株）
製Ｐ０１００、１１．８ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）とｐ−
クロロメチルスチレン（１８．２ｇ、１１９ｍｍｏｌ）
をトルエン７０ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、８０
℃に加温した後、塩化白金酸（Ｈ₂ＰｔＣｌ₆・６Ｈ
₂Ｏ）の２−プロパノール溶液（０．１ ｍｏｌ／ｌ）１
００μｌを添加し２時間過熱攪拌した。次に、減圧下で
溶媒を留去した後、活性炭を通して触媒を濾別し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行なったと
ころ、構造式が上記の化学式（１）で表わされるｐ−ク
ロロメチルフェニルエチルペンタメチルジシロキサン１
３．８ｇを無色透明な油状物として得た。（収率；５
７．６％）なお、その構造は¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲス
ペクトルにより確認した。また、¹Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルから上記式中の-C₂H₄-で表わされる結合は-CH(CH₃)-
または-CH₂CH₂-でありその比は３３／６７であることを
確認した。

【００５６】¹H-NMR, δ (CDCl₃, ppm); 0.14 (s, 15H,
Si-CH₃ ), 0.92 (m, Si-CH₂ CH₂-Ph),1.39 (d, Si-CH(CH
₃ )-Ph), 2.17 (m, Si-CH(CH₃)-Ph),2.69 (m, Si-CH₂CH₂
-Ph), 4.62 (s, 2H, Ph-CH₂ Cl),7.28 (m, 4H, フェニレ
ン環上のプロトンピーク).IR (cm^-1); 2990, 1915, 180
0, 1620, 1580, 1520, 1445, 1260 (Si-C),1180, 1060
(SiOSi), 845, 810, 790, 760, 690, 630.

【００５７】ここで得られたｐ−クロロメチルフェニル
エチルペンタメチルジシロキサン（２．００ｇ、６．６
４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０．２３３ｇ、０．３３２ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム（０．９１８ｇ、６．６４ｍｍｏ
ｌ）および水０．４０ｍｌ（２２．２ｍｍｏｌ）、２−
メチル−２−プロパノール（４．０ｍｌ）をオートクレ
ーブ管に入れ、一酸化炭素５０気圧を封入した後、１０
０℃にて２４時間攪拌した。次に、溶媒を留去した後、
飽和食塩水を加えてエーテルにて抽出し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製を行ない、化学式
（２）で表わされる構造のｐ−カルボキシメチルフェニ
ルエチルペンタメチルジシロキサン０．９００ｇを無色
透明な粘性体として得た。（収率；４３．６％）なお、
その構造は¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルにより確
認した。また、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルから上記式中の-
C₂H₄-で表わされる結合は-CH(CH₃)-または-CH₂CH₂-であ
りその比は３７／６３であることを確認した。

【００５８】¹H-NMR, δ (CDCl₃, ppm); 0.08 (s, 6H,
Si-CH₃ ), 0.11 (s,9H, Si-CH₃ ),0.85 (m, Si-CH₂ CH₂-P
h), 1.43 (d, Si-CH(CH₃ )-Ph),2.13 (m, Si-CH(CH₃)-P
h), 2.72 (m, Si-CH₂CH₂ -Ph),3.70 (s, 2H, Ph-CH₂ COO
H),7.72 (m, 4H, フェニレン環上のプロトンピーク).IR
(cm^-1); 3030 (-OH), 2960, 2660, 2570, 1715 (C=O),
1515, 1412,1255 (Si-C), 1170, 1060 (SiOSi), 855,
820, 790, 765,700.

【００５９】参考例２〜４

【００６０】

【化１５】

【００６１】表１に記載の量のトリメチルシラノールを
テトラヒドロフラン５０ｍｌにそれぞれ溶解し、アルゴ
ン雰囲気下０℃にて等モル量のｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液を加えた。１時間攪拌した後、表１に記載の
量のＤ₃をテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解した溶
液を加え、室温にて１２時間攪拌した。この反応溶液に
過剰量のジメチルクロロシラン（約４モル当量）を加え
重合反応を停止した。次に減圧下で溶媒を留去した後析
出した塩を濾別し、１ｍｍＨｇ以下の真空下で１２０℃
にて２時間加熱して未反応のシクロシロキサンおよび過
剰の停止剤を除去したところ、構造式が上記の化学式
（３）で表わされる片末端にＳｉ−Ｈ結合を有するポリ
ジメチルシロキサンを無色透明な粘性液体として得た。
（収量および平均重合度は表１に記載）

【００６２】

【表１】

【００６３】こうして得られたポリジメチルシロキサン
（表２に記載の量）とｐ−クロロメチルスチレン（約
１．５当量）をトルエン８０ｍｌに溶解し、アルゴン雰
囲気下にて８０℃に加温した後、塩化白金酸（Ｈ₂Ｐｔ
Ｃｌ₆・６Ｈ₂Ｏ）の２−プロパノール溶液（０．１ ｍ
ｏｌ／ｌ）１００μｌを添加し、約２時間過熱攪拌し
た。次に、減圧下で溶媒を留去した後、活性炭を通して
触媒を濾別し、さらに１ｍｍＨｇ以下の真空下で１５０
℃にて２時間加熱して未反応のｐ−クロロメチルスチレ
ンを除去したところ、構造式が上記の化学式（４）で表
わされる片末端にクロロメチルフェニル基を有するポリ
ジメチルシロキサンを無色透明な油状物として得た。
（収量および平均重合度は表２に記載）なお、その構造
は¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルにより確認した。
また、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルから上記式中の平均重合
度バーｎはそれぞれ表１に記載した値となり、-C₂H₄-で
表わされる結合は-CH(CH₃)-または-CH₂CH₂-でありその
比はいずれも約３６／６４であった。

【００６４】¹H-NMR, δ (CDCl₃, ppm); 0.10 (s, Si-C
H₃ ), 0.93 (m, Si-CH₂ CH₂-Ph),1.40 (d, Si-CH(CH₃ )-P
h), 2.10 (m, Si-CH(CH₃)-Ph),2.71 (m, Si-CH₂CH₂ -P
h), 4.61 (s, Ph-CH₂ Cl),7.26 (m, フェニレン環上のプ
ロトンピーク).IR (cm^-1); 2980, 2920, 1415, 1260 (S
i-C), 1110〜1000 (SiOSi), 840,800 (SiOSi), 680.

【００６５】

【表２】

【００６６】参考例１において、ｐ−クロロメチルフェ
ニルエチルペンタメチルジシロキサンの代りに上記の方
法で得られたポリジメチルシロキサンを表３に記載の量
用い、参考例１と同様にジクロロビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（約１／２０当量）、炭酸カリウ
ム（約１当量）存在下水（約３当量）および一酸化炭素
（５０気圧）と反応させ同様な精製を行ない、化学式
（５）で表わされる構造のカルボン酸残基を片末端に有
するポリジメチルシロキサンを無色透明な粘性体として
得た。なお、その構造は¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペク
トルにより確認した。また、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルか
ら上記式中の平均重合度バーｎはそれぞれ表３に記載の
値となり-C₂H₄-で表わされる結合は-CH(CH₃)-または-CH
₂CH₂-でありその比はいずれも約３６／６４であった。

【００６７】¹H-NMR, δ (CDCl₃, ppm); 0.10 (s, Si-C
H₃ ), 0.98 (m, Si-CH₂ CH₂-Ph),1.36 (d, Si-CH(CH₃ )-P
h), 2.17 (m, Si-CH(CH₃)-Ph),2.65 (m, Si-CH₂CH₂ -P
h), 3.62 (s, Ph-CH₂ COOH),7.19 (m, フェニレン環上の
プロトンピーク).IR (cm^-1); 3030 (-OH), 2980, 1720
(C=O), 1520, 1420, 1260 (Si-C),1110〜1030 (SiOSi),
840, 800, 690.

【００６８】

【表３】

【００６９】参考例５

【００７０】

【化１６】

【００７１】参考例１で得られたｐ−カルボキシメチル
フェニルエチルペンタメチルジシロキサン（０．７３０
ｇ）をメタノール４．０ｍｌに溶解して、等モル量の水
酸化ナトリウムを含むメタノール溶液１．０ｍｌを室温
にて滴下した。１時間攪拌した後溶媒を留去し、真空下
１００℃にて乾燥させて化学式（６）で表わされるカル
ボン酸塩残基を有するジシロキサン化合物を０．７２８
ｇ得た。なお、その構造は¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペ
クトルにより確認した。また、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル
から上記式中の-C₂H₄-で表わされる結合は-CH(CH₃)-ま
たは-CH₂CH₂-でありその比は３７／６３であった。

【００７２】¹H-NMR, δ (CDCl₃, ppm); 0.07 (s, 15H,
Si-CH₃ ), 0.82 (m, Si-CH₂ CH₂-Ph)1.24 (d, Si-CH(C
H₃ )-Ph), 2.10 (m, Si-CH(CH₃)-Ph),2.54 (m, Si-CH₂CH
₂ -Ph), 3.24 (s, 2H, Ph-CH₂ COONa),7.02 (m, 4H, フェ
ニレン環上のプロトンピーク).IR (cm^-1); 2980, 1720
(C=O), 1580, 1518, 1395, 1290, 1260 (Si-C), 1220,1
180, 1060 (SiOSi), 845, 810, 760,690, 670, 625.

【００７３】参考例６

【００７４】

【化１７】

【００７５】上記の化学式（７）で表わされる構造を有
するチッソ（株）製サイラプレーンＦＭ−０６１１
（１．５０ｇ）をメタノール７．０ｍｌに溶解して、等
モル量の水酸化ナトリウムを含むメタノール溶液１．０
ｍｌを室温にて滴下した。１時間攪拌した後溶媒を留去
し、真空下１００℃にて乾燥させて化学式（８）で表わ
されるカルボン酸塩残基を片末端に有するポリジメチル
シロキサンを１．４５ｇ得た。なお、その構造は¹Ｈ−
ＮＭＲおよびＩＲスペクトルにより確認した。また、¹
Ｈ−ＮＭＲスペクトルから上記式中の平均重合度バーｎ
は２０．５であった。

【００７６】¹H-NMR, δ (CDCl₃, ppm); 0.08 (s, Si-C
H₃ ),1.27 (m, Si-CH₂ (CH₂)₈CH₂COONa), 2.13 (m, Si-CH
₂(CH₂)₈ CH₂COONa),2.92 (t, Si-CH₂(CH₂)₈CH₂ COONa),IR
(cm^-1); 2980, 2950, 2870, 1950, 1720 (C=O), 1580,
1445, 1420,1260 (Si-C), 1110〜1020 (SiOSi), 845,
810, 760, 705, 670.

【００７７】実施例１〜７ 薬物の皮膚透過実験２−チ
ャンバー拡散セル（有効断面積０．９５ｃｍ²）にウサ
ギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー部に抗炎症剤インドメ
タシン２０ｍｇ（１ｗｔ．％）、参考例１〜６で得られ
たカルボン酸残基またはカルボン酸塩残基を片末端に有
するジシロキサン化合物またはポリジメチルシロキサン
（経皮吸収促進剤、２ｗｔ．％）を含むエチルアルコー
ル５０％水溶液を２ml入れ、レセプター部にｐＨ＝７．
４に調整したリン酸緩衡液を２ｍｌ入れ、セル全体を３
７℃の恒温槽に浸漬した。両チャンバーを攪拌下６時間
後および１２時間後にレセプター部よりサンプリング
し、高速液体クロマトグラフィーにより透過したインド
メタシンの定量を行った。（実施例１〜６）また、チッ
ソ（株）製サイラプレーンＦＭ−０６１１を経皮吸収促
進剤として同様なインドメタシンの皮膚透過実験を行な
った。（実施例７）

【００７８】得られた透過測定結果を表４に示す。ま
た、これらの経皮吸収促進剤を加えない場合のインドメ
タシンの透過量を表４中比較例として示す。表４から判
るように、これらのカルボン酸残基またはカルボン酸塩
残基を片末端に有するポリオルガノシロキサン類はいず
れも優れた経皮吸収促進効果を示すことが明らかとなっ
た。さらに、測定後のウサギ腹部剥離皮膚のドナー部側
表面を観察したところいずれも変色などは見られず、測
定前の状態からまったく変化していないことを確認し
た。

【００７９】

【表４】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０８Ｇ 77/38 ＮＵＦ 8319−4Ｊ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は同一もしくは異なってもよく炭素数
   １〜６のアルキル基またはフェニル基、Ａは炭素数２〜
   １３の直鎖状の２価のアルキレン基またはメチレンフェ
   ニレン基と結合した直鎖状もしくは分岐状の２価のアル
   キレン基、ｎは１以上の整数である。ただし、ｎが２以
   上の場合Ｒ⁴およびＲ⁵は繰り返し単位ごとに同一または
   任意に異なってもよい。）で表されるカルボン酸残基を
   片末端に有するポリオルガノシロキサン、または下記一
   般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は同一もしくは異なってもよく炭素数
   １〜６のアルキル基またはフェニル基、Ａは炭素数２〜
   １３の直鎖状の２価のアルキレン基またはメチレンフェ
   ニレン基と結合した直鎖状もしくは分岐状の２価のアル
   キレン基、Ｍはアルカリ金属原子、ｎは１以上の整数で
   ある。ただし、ｎが２以上の場合Ｒ⁴およびＲ⁵は繰り返
   し単位ごとに同一または任意に異なってもよい。）で表
   されるカルボン酸塩残基を片末端に有するポリオルガノ
   シロキサンよりなる薬物のポリシロキサン系経皮吸収促
   進剤。