JPH05148154A - 生理活性ポリペプチド含有製剤 - Google Patents
生理活性ポリペプチド含有製剤Info
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- JPH05148154A JPH05148154A JP4138518A JP13851892A JPH05148154A JP H05148154 A JPH05148154 A JP H05148154A JP 4138518 A JP4138518 A JP 4138518A JP 13851892 A JP13851892 A JP 13851892A JP H05148154 A JPH05148154 A JP H05148154A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 経口投与では吸収され難い生理活性ポリペプ
チドを経口投与または口腔内投与によっても所望の薬理
効果を達成するために、吸収促進剤を配合したポリペプ
チド含有製剤を提供する。 【構成】 有機酸とショ糖脂肪酸エステルの組合せから
なる吸収促進剤を配合した生理活性ポリペプチド含有薬
剤。
チドを経口投与または口腔内投与によっても所望の薬理
効果を達成するために、吸収促進剤を配合したポリペプ
チド含有製剤を提供する。 【構成】 有機酸とショ糖脂肪酸エステルの組合せから
なる吸収促進剤を配合した生理活性ポリペプチド含有薬
剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、生理学的に活性なポリ
ペプチド含有製剤に有機酸とショ糖脂肪酸エステルとの
組合せからなる吸収促進剤を配合したことを特徴とす
る、該生理活性ポリペプチドの腸管からの吸収を促進さ
せた生理活性ポリペプチド含有の経口投与用または口腔
内投与用製剤に関する。
ペプチド含有製剤に有機酸とショ糖脂肪酸エステルとの
組合せからなる吸収促進剤を配合したことを特徴とす
る、該生理活性ポリペプチドの腸管からの吸収を促進さ
せた生理活性ポリペプチド含有の経口投与用または口腔
内投与用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】イン
スリンやカルシトニンなどのポリペプチドホルモンは、
胃液やペプシンおよびトリプシンなどの腸プロテアーゼ
により容易に分解される水溶性の高分子化合物である。
そのため、これらのポリペプチドを経口投与すればほと
んど吸収されず有効な薬理作用を示すことができない。
所望の生理学的活性を得るために、現在のところ通常こ
れらのポリペプチドは、注射可能な投与形態で調剤され
ている。しかしながら、これらポリペプチドを、とりわ
け定期的にまた頻繁に投与しなければならないときに
は、そのような投与経路は不都合で患者にとって苦痛を
伴う。
スリンやカルシトニンなどのポリペプチドホルモンは、
胃液やペプシンおよびトリプシンなどの腸プロテアーゼ
により容易に分解される水溶性の高分子化合物である。
そのため、これらのポリペプチドを経口投与すればほと
んど吸収されず有効な薬理作用を示すことができない。
所望の生理学的活性を得るために、現在のところ通常こ
れらのポリペプチドは、注射可能な投与形態で調剤され
ている。しかしながら、これらポリペプチドを、とりわ
け定期的にまた頻繁に投与しなければならないときに
は、そのような投与経路は不都合で患者にとって苦痛を
伴う。
【０００３】そのため、かかるポリペプチドを注射以外
の方法で有効に投与する方法が種々検討されており、本
出願人らもすでに経膣投与製剤について提案している
(特開平１−２９４６３２号)。また経口投与についても
検討されており、ショ糖脂肪酸エステルなどを配合した
経口投与製剤も提案されている(特開昭６２−１００２
０号、特開昭６２−３３１２８号)がなお吸収性の点で
充分とはいい難い。
の方法で有効に投与する方法が種々検討されており、本
出願人らもすでに経膣投与製剤について提案している
(特開平１−２９４６３２号)。また経口投与についても
検討されており、ショ糖脂肪酸エステルなどを配合した
経口投与製剤も提案されている(特開昭６２−１００２
０号、特開昭６２−３３１２８号)がなお吸収性の点で
充分とはいい難い。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、吸収促進剤として
有機酸とショ糖脂肪酸エステルとを組合せて用いること
により、生理活性物質であるポリペプチドが腸管または
口腔粘膜より効率よく吸収されること、従って経口投与
または口腔内投与が可能となることを見い出し、本発明
を完成するに至った。すなわち、本発明は、生理活性ポ
リペプチドに、有機酸とショ糖脂肪酸エステルとの組合
せからなる吸収促進剤を配合した生理活性ポリペプチド
含有経口投与用または口腔内投与用製剤を提供するもの
である。
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、吸収促進剤として
有機酸とショ糖脂肪酸エステルとを組合せて用いること
により、生理活性物質であるポリペプチドが腸管または
口腔粘膜より効率よく吸収されること、従って経口投与
または口腔内投与が可能となることを見い出し、本発明
を完成するに至った。すなわち、本発明は、生理活性ポ
リペプチドに、有機酸とショ糖脂肪酸エステルとの組合
せからなる吸収促進剤を配合した生理活性ポリペプチド
含有経口投与用または口腔内投与用製剤を提供するもの
である。
【０００５】本発明の吸収促進剤として用いられる有機
酸としては、酢酸、酪酸、フマル酸、マロン酸、フタル
酸、プロピオン酸、グルタル酸、アジピン酸、吉草酸、
カプロン酸、マレイン酸、アスコルビル酸、イソアスコ
ルビン酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、くえん
酸、および安息香酸よりなる群から選ばれ、特に酒石
酸、くえん酸、リンゴ酸、乳酸、安息香酸およびコハク
酸が好ましい。これらを１種または２種以上用いる。そ
の配合量は、製剤の種類によっても若干異なるが、経口
投与用製剤では、製剤全重量に対して０．１〜７０重量
％、好ましくは１〜５０重量％であり、口腔内投与用製
剤（舌下錠）では、製剤全重量に対して０．１〜３０重
量％、好ましくは２〜２０重量％である。また、口腔内
投与用製剤のうち、速溶性製剤では、製剤全重量（凍結
乾燥後の重量）に対し、３０〜９０重量％、好ましくは
５０〜８０重量％である。
酸としては、酢酸、酪酸、フマル酸、マロン酸、フタル
酸、プロピオン酸、グルタル酸、アジピン酸、吉草酸、
カプロン酸、マレイン酸、アスコルビル酸、イソアスコ
ルビン酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、くえん
酸、および安息香酸よりなる群から選ばれ、特に酒石
酸、くえん酸、リンゴ酸、乳酸、安息香酸およびコハク
酸が好ましい。これらを１種または２種以上用いる。そ
の配合量は、製剤の種類によっても若干異なるが、経口
投与用製剤では、製剤全重量に対して０．１〜７０重量
％、好ましくは１〜５０重量％であり、口腔内投与用製
剤（舌下錠）では、製剤全重量に対して０．１〜３０重
量％、好ましくは２〜２０重量％である。また、口腔内
投与用製剤のうち、速溶性製剤では、製剤全重量（凍結
乾燥後の重量）に対し、３０〜９０重量％、好ましくは
５０〜８０重量％である。
【０００６】ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ス
テアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、シ
ョ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、
ショ糖ベヘニン酸エステル、およびショ糖エルカ酸エス
テルよりなる群から選ばれ、特にショ糖ステアリン酸エ
ステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン
酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステルが好ましい。こ
れらを１種または２種以上用いる。その配合量は、製剤
の種類によっても若干異なるが、経口投与用製剤では、
製剤全重量に対して０．１〜５０重量％、好ましくは
０．５〜３０重量％であり、口腔内投与用製剤（舌下
錠）では、製剤全重量に対して、０．１〜２０重量％、
好ましくは１〜１０重量％である。また、口腔内投与用
製剤のうち、速溶性製剤では、製剤全重量（凍結乾燥後
の重量）に対し、５〜５０重量％、好ましくは１５〜３
５重量％である。
テアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、シ
ョ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、
ショ糖ベヘニン酸エステル、およびショ糖エルカ酸エス
テルよりなる群から選ばれ、特にショ糖ステアリン酸エ
ステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン
酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステルが好ましい。こ
れらを１種または２種以上用いる。その配合量は、製剤
の種類によっても若干異なるが、経口投与用製剤では、
製剤全重量に対して０．１〜５０重量％、好ましくは
０．５〜３０重量％であり、口腔内投与用製剤（舌下
錠）では、製剤全重量に対して、０．１〜２０重量％、
好ましくは１〜１０重量％である。また、口腔内投与用
製剤のうち、速溶性製剤では、製剤全重量（凍結乾燥後
の重量）に対し、５〜５０重量％、好ましくは１５〜３
５重量％である。
【０００７】本発明に使用する生理学的に活性なポリペ
プチドとは比較的低分子量のポリペプチドを言う。本発
明に使用できる生物学的に活性なポリペプチドの好まし
い例示としては、インスリン、アンギオテンシン、バソ
プレシン、デスモプレシン、ＬＨ−ＲＨ(黄体形成ホル
モン放出ホルモン)、ソマトスタチン、カルシトニン、
グルカゴン、オキシトシン、ガストリン、ソマトメジ
ン、セクレチン、h−ＡＮＰ(ヒトナトリウム尿排泄ポリ
ペプチド)、ＡＣＴＨ(副腎皮質刺激ホルモン)、ＭＳＨ
(黒色素胞刺激ホルモン)、β−エンドルフィン、ムラミ
ルジペプチド、エンケファリン、ニューロテンシン(neu
rotensin)、ボンベシン(bombesin)、ＶＩＰ(血管作用性
腸ペプチド)、ＣＣＫ−８(コレシストキン−８)、ＰＴ
Ｈ(副甲状腺ホルモン)、ＣＧＲＰ(カルシトニン遺伝関
連ペプチド)、ＴＲＨ(チロトロンビン放出ホルモン)、
エンドセリン(Ｅndothelin)、ＴＳＨ(甲状腺刺激ホルモ
ン)およびこれらの誘導体が挙げられる。
プチドとは比較的低分子量のポリペプチドを言う。本発
明に使用できる生物学的に活性なポリペプチドの好まし
い例示としては、インスリン、アンギオテンシン、バソ
プレシン、デスモプレシン、ＬＨ−ＲＨ(黄体形成ホル
モン放出ホルモン)、ソマトスタチン、カルシトニン、
グルカゴン、オキシトシン、ガストリン、ソマトメジ
ン、セクレチン、h−ＡＮＰ(ヒトナトリウム尿排泄ポリ
ペプチド)、ＡＣＴＨ(副腎皮質刺激ホルモン)、ＭＳＨ
(黒色素胞刺激ホルモン)、β−エンドルフィン、ムラミ
ルジペプチド、エンケファリン、ニューロテンシン(neu
rotensin)、ボンベシン(bombesin)、ＶＩＰ(血管作用性
腸ペプチド)、ＣＣＫ−８(コレシストキン−８)、ＰＴ
Ｈ(副甲状腺ホルモン)、ＣＧＲＰ(カルシトニン遺伝関
連ペプチド)、ＴＲＨ(チロトロンビン放出ホルモン)、
エンドセリン(Ｅndothelin)、ＴＳＨ(甲状腺刺激ホルモ
ン)およびこれらの誘導体が挙げられる。
【０００８】本発明に使用する種々のポリペプチドに
は、天然のポリペプチド自体のみならず、薬理学的に活
性な誘導体およびこれらの類似体も含まれる。たとえ
ば、本発明に使用しようとするカルシトニンには、サケ
カルシトニン、ヒトカルシトニン、ブタカルシトニン、
ウナギカルシトニン、ニワトリカルシトニン、ラットカ
ルシトニン、ウシカルシトニンおよびヒツジカルシトニ
ンなどの天然物のみならず[ＡＳＵ１,７]−ウナギカル
シトニンすなわちエルカトニンの様な類似体もまた含ま
れる。
は、天然のポリペプチド自体のみならず、薬理学的に活
性な誘導体およびこれらの類似体も含まれる。たとえ
ば、本発明に使用しようとするカルシトニンには、サケ
カルシトニン、ヒトカルシトニン、ブタカルシトニン、
ウナギカルシトニン、ニワトリカルシトニン、ラットカ
ルシトニン、ウシカルシトニンおよびヒツジカルシトニ
ンなどの天然物のみならず[ＡＳＵ１,７]−ウナギカル
シトニンすなわちエルカトニンの様な類似体もまた含ま
れる。
【０００９】本発明の製剤中における生理学的に活性な
ペプチドの含有量は使用したポリペプチドの種類にもよ
るが、所望の薬理作用を示すに充分な量である。例えば
カルシトニンを選択したときは、ベーチェット病、高カ
ルシウム血症または骨粗しょう症などの病的状態を治療
するに充分な量である。
ペプチドの含有量は使用したポリペプチドの種類にもよ
るが、所望の薬理作用を示すに充分な量である。例えば
カルシトニンを選択したときは、ベーチェット病、高カ
ルシウム血症または骨粗しょう症などの病的状態を治療
するに充分な量である。
【００１０】本発明の製剤のうち、経口投与製剤には、
経口投与後ポリペプチドが吸収される過程に起るポリペ
プチドの酵素的分解を回避するために、必要に応じて動
物性タンパク質および／または植物性タンパク質を配合
することができる。そのような動物性タンパク質および
植物性タンパク質は、食用または医薬用に供されている
ものが好ましい。
経口投与後ポリペプチドが吸収される過程に起るポリペ
プチドの酵素的分解を回避するために、必要に応じて動
物性タンパク質および／または植物性タンパク質を配合
することができる。そのような動物性タンパク質および
植物性タンパク質は、食用または医薬用に供されている
ものが好ましい。
【００１１】動物性タンパク質の好ましい例としては、
アルブミン(例えばウシ血清アルブミン、ヒト血清アル
ブミンなど)、カゼインおよびゼラチンなどが挙げられ
る。また植物性タンパク質の例としては、グルテン、ゼ
イン、ダイズタンパク質などが挙げられる。これら動物
性タンパク質または植物性タンパク質をそれぞれ単独で
用いてもよく、また動物性タンパク質と植物性タンパク
質を適当な割合で組合せて用いることもできる。本発明
の経口製剤中に用いる動物性および／または植物性タン
パク質の配合量は安定化しようとするポリペプチドにも
よるが、一般に製剤全重量当り０．００１〜２５重量％
の範囲である。
アルブミン(例えばウシ血清アルブミン、ヒト血清アル
ブミンなど)、カゼインおよびゼラチンなどが挙げられ
る。また植物性タンパク質の例としては、グルテン、ゼ
イン、ダイズタンパク質などが挙げられる。これら動物
性タンパク質または植物性タンパク質をそれぞれ単独で
用いてもよく、また動物性タンパク質と植物性タンパク
質を適当な割合で組合せて用いることもできる。本発明
の経口製剤中に用いる動物性および／または植物性タン
パク質の配合量は安定化しようとするポリペプチドにも
よるが、一般に製剤全重量当り０．００１〜２５重量％
の範囲である。
【００１２】本発明の製剤の剤型としては、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤等の経口投与用製剤、舌下錠等の口腔内
用製剤が挙げられる。これらの製剤は、通常の賦形剤、
結合剤、滑沢剤などを用いて常法にしたがって調製され
る。錠剤に用いられる賦形剤としては、乳糖、白糖、ブ
ドウ糖、でんぷん、結晶セルロースなどが挙げられ、そ
の配合量は製剤全重量に対して５０〜９０重量％の範囲
である。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、トラガント、
アルギン酸ナトリウムなどが挙げられ、その配合量は製
剤全重量に対して１〜２５重量％である。滑沢剤として
はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルクなどが挙げられ、その配合量は製剤全重量に
対して０．５〜３重量％である。また、腸溶性のコーテ
ィング剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートサクシネート、酢酸フタル酸セルロース、メタア
クリル酸コポリマーなどが挙げられる。舌下錠に用いら
れる賦形剤としては、乳糖、ショ糖、マンニット、ソル
ビット、デンプンなどが挙げられ、それらの配合量は製
剤全量に対して５０〜９０重量％の範囲である。結合剤
としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースＮａ、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、メチルセルロース、デキスト
リンなどが挙げられ、その配合量は製剤全重量に対して
１〜２５重量％の範囲である。崩壊剤としてはカルボキ
シメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、デンプンなどが挙げられ、そ
の配合量は製剤全重量に対して１〜１５重量％の範囲で
ある。滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウムなどが挙げられ、その配合量は製剤全重量に対して
０．５〜３重量％の範囲である。また本発明の口腔内投
与用製剤、とくに舌下錠において、口腔内での迅速な溶
解を目的として速溶性製剤も含まれる。かかる速溶性製
剤は、上記の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤の代わり
に、ゼラチン、寒天、ポリビニルピロリドンまたはグア
ガム、ローカストビーンガムなどの天然ガム類の１種ま
たは２種以上を基剤成分として用い、これら基剤成分に
活性成分および吸収促進剤を加え、均一混合したのち、
常法により凍結乾燥することにより調製される。
セル剤、顆粒剤等の経口投与用製剤、舌下錠等の口腔内
用製剤が挙げられる。これらの製剤は、通常の賦形剤、
結合剤、滑沢剤などを用いて常法にしたがって調製され
る。錠剤に用いられる賦形剤としては、乳糖、白糖、ブ
ドウ糖、でんぷん、結晶セルロースなどが挙げられ、そ
の配合量は製剤全重量に対して５０〜９０重量％の範囲
である。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、トラガント、
アルギン酸ナトリウムなどが挙げられ、その配合量は製
剤全重量に対して１〜２５重量％である。滑沢剤として
はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルクなどが挙げられ、その配合量は製剤全重量に
対して０．５〜３重量％である。また、腸溶性のコーテ
ィング剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートサクシネート、酢酸フタル酸セルロース、メタア
クリル酸コポリマーなどが挙げられる。舌下錠に用いら
れる賦形剤としては、乳糖、ショ糖、マンニット、ソル
ビット、デンプンなどが挙げられ、それらの配合量は製
剤全量に対して５０〜９０重量％の範囲である。結合剤
としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースＮａ、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、メチルセルロース、デキスト
リンなどが挙げられ、その配合量は製剤全重量に対して
１〜２５重量％の範囲である。崩壊剤としてはカルボキ
シメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、デンプンなどが挙げられ、そ
の配合量は製剤全重量に対して１〜１５重量％の範囲で
ある。滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウムなどが挙げられ、その配合量は製剤全重量に対して
０．５〜３重量％の範囲である。また本発明の口腔内投
与用製剤、とくに舌下錠において、口腔内での迅速な溶
解を目的として速溶性製剤も含まれる。かかる速溶性製
剤は、上記の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤の代わり
に、ゼラチン、寒天、ポリビニルピロリドンまたはグア
ガム、ローカストビーンガムなどの天然ガム類の１種ま
たは２種以上を基剤成分として用い、これら基剤成分に
活性成分および吸収促進剤を加え、均一混合したのち、
常法により凍結乾燥することにより調製される。
【００１３】
【実施例】以下、実験例、実施例を挙げて本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されな
い。尚、ショ糖脂肪酸エステルは三菱化成食品製リョー
トーシュガーエステルを用いた。
に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されな
い。尚、ショ糖脂肪酸エステルは三菱化成食品製リョー
トーシュガーエステルを用いた。
【００１４】実験例１ (各種有機酸とショ糖脂肪酸エ
ステルとの組合せによるカルシトニンの吸収促進効果) ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)０．３w／v％、吸収促進剤
(０．５および１．０w／v％の各有機酸と０．５w／v％
のショ糖ラウリン酸エステルの組合せ)およびヒトカル
シトニン(h−ＣＴ)５μg／mlを含有する溶液を調製し
た。体重約２５０gのＷistar系雄ラットにネンブタール
麻酔をし、投与前に右外頚静脈より血液を必要量採血し
た。ラットを開腹し、小腸下部へクローズド・ループ法
にて各カルシトニン溶液を体重１００g当り０．１ml投
与した。投与後、経時的(５、１５、３０および６０分
後)に採血した。血清分離後、血清カルシウム濃度をカ
ルシウムＣキット「登録商標」(和光純薬)を用いて測定
した。(n＝３)結果を表１に示す。
ステルとの組合せによるカルシトニンの吸収促進効果) ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)０．３w／v％、吸収促進剤
(０．５および１．０w／v％の各有機酸と０．５w／v％
のショ糖ラウリン酸エステルの組合せ)およびヒトカル
シトニン(h−ＣＴ)５μg／mlを含有する溶液を調製し
た。体重約２５０gのＷistar系雄ラットにネンブタール
麻酔をし、投与前に右外頚静脈より血液を必要量採血し
た。ラットを開腹し、小腸下部へクローズド・ループ法
にて各カルシトニン溶液を体重１００g当り０．１ml投
与した。投与後、経時的(５、１５、３０および６０分
後)に採血した。血清分離後、血清カルシウム濃度をカ
ルシウムＣキット「登録商標」(和光純薬)を用いて測定
した。(n＝３)結果を表１に示す。
【００１５】
【表１】 表１ 血清Ｃａ値の減少率(％) 有機酸 濃度 投与後の時間（ｍｉｎ） (％) ５ １５ ３０ ６０ りんご酸 ０.５ １.５ ５.０ ８.８ ４.８ こはく酸 ０.５ ２.６ ４.７ ３.９ −２.５ 乳酸 ０.５ １.９ ７.６ ９.０ ４.４ 酒石酸 ０.５ ３.９ ５.３ ５.２ −２.８ 酒石酸 １.０ ０.４ ８.２ ９.９ １０.１ くえん酸 １.０ ０.１ ４.１ ６.１ −２.８ 安息香酸 １.０ ２.９ １０.８ １０.１ ８.３
【００１６】表１に示される様に各々の試験液において
血清カルシウム値の減少を認めた。
血清カルシウム値の減少を認めた。
【００１７】実験例２ (ＨＬＢ価の異なるショ糖脂肪
酸エステルによる吸収促進効果) ＢＳＡ０．３w／v％、吸収促進剤(１．０w／v％酒石酸
と０．５w／v％の下記各ショ糖脂肪酸エステルの組合
せ)およびh−ＣＴ１０μg／mlを含有する溶液を調製し
た。 ショ糖脂肪酸エステル ＨＬＢ値 １．ショ糖ステアリン酸エステル(Ｓ−２７０) ２ ２． 〃 (Ｓ−９７０) ９ ３． 〃 (Ｓ−１６７０) １６ ４．ショ糖ラウリン酸エステル(Ｌ−１６９５) １６
酸エステルによる吸収促進効果) ＢＳＡ０．３w／v％、吸収促進剤(１．０w／v％酒石酸
と０．５w／v％の下記各ショ糖脂肪酸エステルの組合
せ)およびh−ＣＴ１０μg／mlを含有する溶液を調製し
た。 ショ糖脂肪酸エステル ＨＬＢ値 １．ショ糖ステアリン酸エステル(Ｓ−２７０) ２ ２． 〃 (Ｓ−９７０) ９ ３． 〃 (Ｓ−１６７０) １６ ４．ショ糖ラウリン酸エステル(Ｌ−１６９５) １６
【００１８】対照としてＢＳＡ０．３w／v％、１．０w
／v％酒石酸、h−ＣＴ１０μg／mlを含有する０．１Ｍ
酢酸緩衝液を用いた。実験例１と同様な方法で投与し、
経時的(５、１５、３０および６０分後)に採血した。血
清分離後、ＲＩＡ法にて血中のh−ＣＴ濃度を測定し
た。結果を図１に示す。そのグラフは初期値との差の値
で示している。図１に示されている様に、投与後５分で
血中h−ＣＴ濃度は最高値となり、対照(酒石酸単独)と
比べ、血中h−ＣＴ濃度は高い値を示した。
／v％酒石酸、h−ＣＴ１０μg／mlを含有する０．１Ｍ
酢酸緩衝液を用いた。実験例１と同様な方法で投与し、
経時的(５、１５、３０および６０分後)に採血した。血
清分離後、ＲＩＡ法にて血中のh−ＣＴ濃度を測定し
た。結果を図１に示す。そのグラフは初期値との差の値
で示している。図１に示されている様に、投与後５分で
血中h−ＣＴ濃度は最高値となり、対照(酒石酸単独)と
比べ、血中h−ＣＴ濃度は高い値を示した。
【００１９】実験例３ (結合脂肪酸の異なるショ糖脂
肪酸エステルによる吸収促進効果) ＨＬＢ価１６で脂肪酸の異なるショ糖脂肪酸エステルを
用い、ＢＳＡ０．３w／v％吸収促進剤(酒石酸１．０w／
v％および下記各ショ糖脂肪酸エステル０．５w／v％の
組合せ)、h−ＣＴ５μg／mlを含有する溶液を調製し
た。 ショ糖脂肪酸エステル 結合脂肪酸 １．Ｓ−１６７０ ショ糖ステアリン酸エステル ステアリン酸 ２．Ｐ−１６７０ ショ糖パルミチン酸エステル パルミチン酸 ３．Ｌ−１６９５ ショ糖ラウリン酸エステル ラウリン酸
肪酸エステルによる吸収促進効果) ＨＬＢ価１６で脂肪酸の異なるショ糖脂肪酸エステルを
用い、ＢＳＡ０．３w／v％吸収促進剤(酒石酸１．０w／
v％および下記各ショ糖脂肪酸エステル０．５w／v％の
組合せ)、h−ＣＴ５μg／mlを含有する溶液を調製し
た。 ショ糖脂肪酸エステル 結合脂肪酸 １．Ｓ−１６７０ ショ糖ステアリン酸エステル ステアリン酸 ２．Ｐ−１６７０ ショ糖パルミチン酸エステル パルミチン酸 ３．Ｌ−１６９５ ショ糖ラウリン酸エステル ラウリン酸
【００２０】実験例１と同様にして各溶液をラットに投
与し、経時的に採血を行ない、血清カルシウム濃度を測
定した。結果を図２に示す。図２に示される様に結合脂
肪酸の違いにかかわらず、血清カルシウム濃度の減少が
認められた。
与し、経時的に採血を行ない、血清カルシウム濃度を測
定した。結果を図２に示す。図２に示される様に結合脂
肪酸の違いにかかわらず、血清カルシウム濃度の減少が
認められた。
【００２１】実験例４ (酒石酸、ショ糖脂肪酸エステ
ル単独と組合せでの吸収促進効果の比較) ＢＳＡ０．３w／v％吸収促進剤(酒石酸１．０w／v％お
よびショ糖ラウリン酸エステル０．５w／v％の組合せ)
およびh−ＣＴ５μg／mlを含有する溶液およびＢＳＡ
０．３w／v％と吸収促進剤として酒石酸またはショ糖ラ
ウリン酸エステルを単独で含むh−ＣＴ５μg／ml含有溶
液を調製した。
ル単独と組合せでの吸収促進効果の比較) ＢＳＡ０．３w／v％吸収促進剤(酒石酸１．０w／v％お
よびショ糖ラウリン酸エステル０．５w／v％の組合せ)
およびh−ＣＴ５μg／mlを含有する溶液およびＢＳＡ
０．３w／v％と吸収促進剤として酒石酸またはショ糖ラ
ウリン酸エステルを単独で含むh−ＣＴ５μg／ml含有溶
液を調製した。
【００２２】実験例１と同様にしてラットに投与し、経
時的に採血し、血清分離後、血清中のカルシウム濃度お
よびh−ＣＴ濃度を測定した。結果を図３および図４に
示す。図３および図４に示される様に、血清カルシウム
値の低下および血中h−ＣＴ濃度の変化をみると、吸収
促進剤として、酒石酸またはショ糖ラウリン酸エステル
の単独使用に比べ、両者を組合せた方がh−ＣＴの吸収
促進効果が勝れていることが認められる。
時的に採血し、血清分離後、血清中のカルシウム濃度お
よびh−ＣＴ濃度を測定した。結果を図３および図４に
示す。図３および図４に示される様に、血清カルシウム
値の低下および血中h−ＣＴ濃度の変化をみると、吸収
促進剤として、酒石酸またはショ糖ラウリン酸エステル
の単独使用に比べ、両者を組合せた方がh−ＣＴの吸収
促進効果が勝れていることが認められる。
【００２３】実験例５ (甲状腺刺激ホルモン(ＴＳＨ)
に対する吸収促進効果) ＢＳＡ０．３w／v％、吸収促進剤(酒石酸１．０w／v％
とショ糖ステアリン酸エステル(Ｓ−１６７０)０．５w
／v％の組合せ)およびＴＳＨ５００μg／mlを含有する
溶液を調製した。対照としてＢＳＡ０．３w／v％および
ＴＳＨ５００μg／mlを含有する溶液を用いた。実験例
１と同様の操作によりラット１匹当りＴＳＨ１００μg
を投与した。経時的に採血し、血清を分離し、血中のＴ
ＳＨ濃度をＲＩＡ法で測定した。結果を図５に示す。図
５に示される様に、吸収促進剤を含まない対照に比べて
血中ＴＳＨ濃度の上昇ははるかにすぐれていた。
に対する吸収促進効果) ＢＳＡ０．３w／v％、吸収促進剤(酒石酸１．０w／v％
とショ糖ステアリン酸エステル(Ｓ−１６７０)０．５w
／v％の組合せ)およびＴＳＨ５００μg／mlを含有する
溶液を調製した。対照としてＢＳＡ０．３w／v％および
ＴＳＨ５００μg／mlを含有する溶液を用いた。実験例
１と同様の操作によりラット１匹当りＴＳＨ１００μg
を投与した。経時的に採血し、血清を分離し、血中のＴ
ＳＨ濃度をＲＩＡ法で測定した。結果を図５に示す。図
５に示される様に、吸収促進剤を含まない対照に比べて
血中ＴＳＨ濃度の上昇ははるかにすぐれていた。
【００２４】実験例６ (副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴ
Ｈ)に対する吸収促進効果) ＢＳＡ０．３w／v％、吸収促進剤(酒石酸１．０w／v％
とショ糖パルミチン酸エステル(Ｐ−１６７０)０．５w
／v％の組合せ)およびＡＣＴＨ５００μg／mlを含有す
る溶液を調製した。対照としてＢＳＡ０．３w／v％およ
びＡＣＴＨ５００μg／mlを含有する溶液を用いた。実
験例１と同様の操作によりラット１匹当りＡＣＴＨ１０
０μgを投与した。経時的に採血し、血漿を分離しＲＩ
Ａ法により、ＡＣＴＨ濃度を測定した。結果を図６に示
す。図６に示される様に、吸収促進剤を含まない対照に
比べて、吸収促進剤を添加することによりＡＣＴＨの血
中濃度は遥かに高い値を示した。
Ｈ)に対する吸収促進効果) ＢＳＡ０．３w／v％、吸収促進剤(酒石酸１．０w／v％
とショ糖パルミチン酸エステル(Ｐ−１６７０)０．５w
／v％の組合せ)およびＡＣＴＨ５００μg／mlを含有す
る溶液を調製した。対照としてＢＳＡ０．３w／v％およ
びＡＣＴＨ５００μg／mlを含有する溶液を用いた。実
験例１と同様の操作によりラット１匹当りＡＣＴＨ１０
０μgを投与した。経時的に採血し、血漿を分離しＲＩ
Ａ法により、ＡＣＴＨ濃度を測定した。結果を図６に示
す。図６に示される様に、吸収促進剤を含まない対照に
比べて、吸収促進剤を添加することによりＡＣＴＨの血
中濃度は遥かに高い値を示した。
【００２５】実施例１ 錠剤:表２に示す錠剤組成に従って、乳糖、コーンスタ
ーチ、酒石酸、ショ糖脂肪酸エステル(リョートーシュ
ガーエステルＬ１６９５)、h−ＣＴおよびＢＳＡを混合
し、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)水溶液を加
えて練合し、これを押し出し造粒して顆粒剤とする。こ
の顆粒剤にステアリン酸マグネシウムを加えた混合物を
打錠機を用いて打錠し、直径８mm、重量２５０mgの素錠
を得る。
ーチ、酒石酸、ショ糖脂肪酸エステル(リョートーシュ
ガーエステルＬ１６９５)、h−ＣＴおよびＢＳＡを混合
し、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)水溶液を加
えて練合し、これを押し出し造粒して顆粒剤とする。こ
の顆粒剤にステアリン酸マグネシウムを加えた混合物を
打錠機を用いて打錠し、直径８mm、重量２５０mgの素錠
を得る。
【００２６】
【表２】 表２ 錠剤組成 配合量 乳糖 ２２．８g コーンスターチ ２１．０g ショ糖脂肪酸エステル １．５g 酒石酸 ３．０g ヒトカルシトニン(h−ＣＴ) ０．１g ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ) ０．３g ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ) １．２g ステアリン酸マグネシウム ０．１g
【００２７】得られた素錠を用い、表３に示す被膜組成
に従って作製したコーティング液を用い、ハイコーター
を用いてコーティングを施し、本発明の錠剤を得る。
に従って作製したコーティング液を用い、ハイコーター
を用いてコーティングを施し、本発明の錠剤を得る。
【００２８】
【表３】 表３ 被膜組成 配合量 ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート １０g クエン酸トリエチル ２g エタノール ８０g 水 ８g
【００２９】実施例２ カプセル剤:表４に示す組成に従って、りんご酸、ショ
糖脂肪酸エステル(リョートーシュガーエステルＬ−１
６９５)、サケカルシトニンおよびＢＳＡを混合し、そ
の１００mgを日局４号カプセルに充てんしカプセル剤と
する。
糖脂肪酸エステル(リョートーシュガーエステルＬ−１
６９５)、サケカルシトニンおよびＢＳＡを混合し、そ
の１００mgを日局４号カプセルに充てんしカプセル剤と
する。
【００３０】
【表４】 表４ カプセル剤組成 配合量 りんご酸 １２．４g ショ糖脂肪酸エステル ６．０g サケカルシトニン ０．４g ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ) １．２g
【００３１】上記のカプセル剤を用い表５に示す組成に
従って作製したコーティング液を用い、流動層造粒機を
用いてコーティグを施し、本発明のカプセル剤を得る。
従って作製したコーティング液を用い、流動層造粒機を
用いてコーティグを施し、本発明のカプセル剤を得る。
【００３２】
【表５】 表５ 被膜組成 配合量 メタクリル酸コポリマーＳ ２０g ヒマシ油 ３g エタノール ３７７ｇ
【００３３】実施例３ 顆粒剤：表６に示す組成に従って乳糖、コーンスター
チ、ヒトカルシトニン、ＢＳＡ、クエン酸およびショ糖
脂肪酸エステルを混合し、ＨＰＣ水溶液を加え練合物と
し、押し出し造粒して顆粒剤とする。
チ、ヒトカルシトニン、ＢＳＡ、クエン酸およびショ糖
脂肪酸エステルを混合し、ＨＰＣ水溶液を加え練合物と
し、押し出し造粒して顆粒剤とする。
【００３４】
【表６】 表６ 顆粒剤組成 配合量 乳糖 ７．２g コーンスターチ １２．３g ヒトカルシトニン ０．２g ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ) ０．６g クエン酸 ６．２g ショ糖脂肪酸エステル ３．０g ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ) ０．５g
【００３５】上記の顆粒剤を表７に示す組成に従って作
製した懸濁液を用いて流動層造粒機によりフィルムコー
ティングを施し、本発明の顆粒剤を得る。
製した懸濁液を用いて流動層造粒機によりフィルムコー
ティングを施し、本発明の顆粒剤を得る。
【００３６】
【表７】 表７ 被膜組成 配合量 メタクリル酸コポリマーＳ ３０g ヒマシ油 １．５g タルク １５g エタノール ４９８g 精製水 ５５．５g
【００３７】実施例４ 舌下錠：表８に示す組成に従って乳糖、コーンスター
チ、ヒドロキシプロピルセルロース、ショ糖ステアリン
酸エステル、酒石酸、ヒトカルシトニンを加えて混合
し、混合物を打錠機を用いて打錠し、本発明の舌下錠を
得る。
チ、ヒドロキシプロピルセルロース、ショ糖ステアリン
酸エステル、酒石酸、ヒトカルシトニンを加えて混合
し、混合物を打錠機を用いて打錠し、本発明の舌下錠を
得る。
【００３８】
【表８】 表８ 舌下錠組成 配合量 乳糖 ７５.６g コーンスターチ １３g ヒドロキシプロピルセルロース １g ショ糖ステアリン酸エステル ３g 酒石酸 ７g ヒトカルシトニン(h−ＣＴ) ０.４g
【００３９】実施例５ 舌下錠:表９に示す組成に従って、実施例４と同様に処
理して本発明の舌下錠を得る。
理して本発明の舌下錠を得る。
【００４０】
【表９】 表９ 舌下錠組成 配合量 乳糖 ５８.８g 結晶セルロース ２４g ポリビニルピロリドン ３g ショ糖パルミチン酸エステル ４g リンゴ酸 １０g ヒトカルシトニン(h−ＣＴ) ０.２g
【００４１】実施例６ 舌下錠:表１０に示す組成に従って、実施例４と同様に
処理して本発明の舌下錠を得る。
処理して本発明の舌下錠を得る。
【００４２】
【表１０】 表１０ 舌下錠組成 配合量 乳糖 ６７g ソルビトール ４g マンニトール ８.４g カルボキシメチルセルロースＮa ２.６g ショ糖オレイン酸エステル ５g クエン酸 １２g サケカルシトニン １g
【００４３】実験例７ (舌下錠におけるカルシトニンの
吸収促進効果) 実施例４および実施例５と同様にして得た舌下錠を試験
試料とした。(１錠中カルシトニン含量２５０mg) この試料各々１個を一夜絶食したビーグル犬(雄性)に舌
下投与した。投与後、経時的(５、１０、１５、２０、
３０、４５、６０、１２０分後)に採血し、血清分離
後、ＲＩＡ法にて血中のヒトカルシトニン濃度を測定し
た。その結果を図７に示す。
吸収促進効果) 実施例４および実施例５と同様にして得た舌下錠を試験
試料とした。(１錠中カルシトニン含量２５０mg) この試料各々１個を一夜絶食したビーグル犬(雄性)に舌
下投与した。投与後、経時的(５、１０、１５、２０、
３０、４５、６０、１２０分後)に採血し、血清分離
後、ＲＩＡ法にて血中のヒトカルシトニン濃度を測定し
た。その結果を図７に示す。
【００４４】実施例７ 速溶性製剤:表１１に示す組成に従って、ゼラチン溶液
(１w／v％)１０mlに、サケカルシトニン１０mg、酒石酸
２g、ショ糖ステアリン酸エステル１gを加えて溶解す
る。この液１mlを容器に分注し、凍結乾燥を行ない本発
明の速溶性製剤(舌下錠)を得る。
(１w／v％)１０mlに、サケカルシトニン１０mg、酒石酸
２g、ショ糖ステアリン酸エステル１gを加えて溶解す
る。この液１mlを容器に分注し、凍結乾燥を行ない本発
明の速溶性製剤(舌下錠)を得る。
【００４５】
【表１１】 表１１速溶性製剤組成 配合量 ゼラチン溶液１w／v％ １０ml 酒石酸 ２g ショ糖ステアリン酸エステル １g サケカルシトニン １０mg
【００４６】実施例８ 速溶性製剤:表１２に示す組成に従って、実施例７と同
様にして速溶性製剤(舌下錠)を得る。
様にして速溶性製剤(舌下錠)を得る。
【００４７】
【表１２】 表１２速溶性製剤組成 配合量 ゼラチン溶液１w／v％ １０ml くえん酸 １g ショ糖オレイン酸エステル ０.２g ヒトカルシトニン １０mg
【００４８】実験例８ (速溶性製剤における各種有機
酸とショ糖脂肪酸エステルとの組合せによるカルシトニ
ンの吸収促進効果) １w／v％ゼラチン水溶液３mlに、サケカルシトニン３m
g、有機酸２０w／v％、ショ糖ステアリン酸エステル(Ｓ
−９７０)１０w／v％を溶解した。この１mlずつを容器
に分注し、凍結乾燥して試験試料を調製した。この試料
１個を一夜絶食したビーグル犬(雄性)に舌下投与した。
投与後、経時的(１０、２０、３０、４５、６０分後)に
採血し、血清分離後、血清カルシウム濃度をカルシウム
Ｃキット(和光純薬)を用いて測定した。その結果を表１
３に示されるように各有機酸において、血清カルシウム
値の減少が認められたが、有機酸を含まない製剤では血
清カルシウム値の減少は認められなかった。その結果を
表１３に示す。(３回測定の平均値)
酸とショ糖脂肪酸エステルとの組合せによるカルシトニ
ンの吸収促進効果) １w／v％ゼラチン水溶液３mlに、サケカルシトニン３m
g、有機酸２０w／v％、ショ糖ステアリン酸エステル(Ｓ
−９７０)１０w／v％を溶解した。この１mlずつを容器
に分注し、凍結乾燥して試験試料を調製した。この試料
１個を一夜絶食したビーグル犬(雄性)に舌下投与した。
投与後、経時的(１０、２０、３０、４５、６０分後)に
採血し、血清分離後、血清カルシウム濃度をカルシウム
Ｃキット(和光純薬)を用いて測定した。その結果を表１
３に示されるように各有機酸において、血清カルシウム
値の減少が認められたが、有機酸を含まない製剤では血
清カルシウム値の減少は認められなかった。その結果を
表１３に示す。(３回測定の平均値)
【００４９】
【表１３】 表１３ 血清Ｃa値の減少率(％) 投与後の時間(min) 有機酸 １０ ２０ ３０ ４５ ６０ 酒石酸 ３.０ ２.９ ５.１ ８.３ ７.８ くえん酸 ４.５ ２.３ ３.０ １.６ ２.２ リンゴ酸 ４.５ ２.７ ３.３ １.４ １.５ (−) −２.２ −１.５ −３.６ −３.１ −４.１
【００５０】実験例９ (速溶性製剤におけるＨＬＢ価
の異なるショ糖脂肪酸エステルによる吸収促進効果) １w／v％ゼラチン水溶液３mlに、サケカルシトニン３m
g、酒石酸２０w／v％、各ショ糖脂肪酸エステル１０w／
v％を溶解した。この１mlずつを容器に分注し、凍結乾
燥して試験試料を調製した。以下、実験例８と同様に、
投与し、経時的に採血を行い、血清カルシウム濃度を測
定した。その結果を表１４に示す。表１４に示されるよ
うに各ＨＬＢ価のショ糖脂肪酸エステルにおいて、血清
カルシウム値の減少が認められた。
の異なるショ糖脂肪酸エステルによる吸収促進効果) １w／v％ゼラチン水溶液３mlに、サケカルシトニン３m
g、酒石酸２０w／v％、各ショ糖脂肪酸エステル１０w／
v％を溶解した。この１mlずつを容器に分注し、凍結乾
燥して試験試料を調製した。以下、実験例８と同様に、
投与し、経時的に採血を行い、血清カルシウム濃度を測
定した。その結果を表１４に示す。表１４に示されるよ
うに各ＨＬＢ価のショ糖脂肪酸エステルにおいて、血清
カルシウム値の減少が認められた。
【００５１】
【表１４】 表１４ 血清Ｃa値の減少率(％) 投与後の時間(min) ＨＬＢ価 １０ ２０ ３０ ４５ ６０ ９ ３.０ ２.９ ５.１ ８.３ ７.８ ５ ３.０ ７.５ ４.１ ８.６ ６.１ ３ ４.７ ３.３ ３.２ ２.８ ３.６
【００５２】実験例１０ (速溶性製剤における有機酸
およびショ糖脂肪酸エステルの濃度の影響) １w／v％ゼラチン水溶液３mlに、ヒトカルシトニン３mg
およびくえん酸とショ糖ステアリン酸エステル(Ｓ−９
７０)を下記表１５に示す濃度となるように加え溶解し
た。この１mlずつを容器に分注し、凍結乾燥して試験試
料とした。以下、実験例８と同様に投与、採血を行い、
血清分離後、ＲＩＡ法で血中のヒトカルシトニン濃度を
測定した。その結果を表１５に示す。表１５に示されて
いるように全濃度でヒトカルシトニンの吸収が認められ
たが、吸収促進剤の濃度が低濃度になると吸収促進効果
は弱くなった。
およびショ糖脂肪酸エステルの濃度の影響) １w／v％ゼラチン水溶液３mlに、ヒトカルシトニン３mg
およびくえん酸とショ糖ステアリン酸エステル(Ｓ−９
７０)を下記表１５に示す濃度となるように加え溶解し
た。この１mlずつを容器に分注し、凍結乾燥して試験試
料とした。以下、実験例８と同様に投与、採血を行い、
血清分離後、ＲＩＡ法で血中のヒトカルシトニン濃度を
測定した。その結果を表１５に示す。表１５に示されて
いるように全濃度でヒトカルシトニンの吸収が認められ
たが、吸収促進剤の濃度が低濃度になると吸収促進効果
は弱くなった。
【００５３】
【表１５】 表１５ 吸収促進剤濃度(％) ヒトカルシトニン平均 Ｓ−９７０ くえん酸 最高血中濃度(pg／ml) １０.０ ２０.０ １６５２ ５.０ １０.０ １１１６ ２.５ ５.０ １９１ １.０ ２.０ ８６
【００５４】実験例１１ (速溶性製剤における有機酸
とショ糖脂肪酸エステルとの組合せによるカルシトニン
の吸収促進効果) １w／v％ゼラチン水溶液３mlに、ヒトカルシトニン(h−
ＣＴ)３mg、酒石酸１０w／v％、ショ糖ステアリン酸エ
ステル(Ｓ−５７０)２w／v％を溶解した。この１mlずつ
を溶液に分注し、凍結乾燥して試験試料を調製した。以
下、実験例８と同様に投与し、経時的に採血を行い、血
清中のカルシウム濃度をカルシウムＣキット(和光純
薬)、リン濃度をホスファーＣテスト(和光純薬)および
ヒトカルシトニン濃度をＲＩＡ法で測定した。その結果
を図８に示す。図８に示されるように、血清中のヒトカ
ルシトニン濃度の上昇に伴い、血清Ｃa濃度およびＰ濃
度の低下が認められた。
とショ糖脂肪酸エステルとの組合せによるカルシトニン
の吸収促進効果) １w／v％ゼラチン水溶液３mlに、ヒトカルシトニン(h−
ＣＴ)３mg、酒石酸１０w／v％、ショ糖ステアリン酸エ
ステル(Ｓ−５７０)２w／v％を溶解した。この１mlずつ
を溶液に分注し、凍結乾燥して試験試料を調製した。以
下、実験例８と同様に投与し、経時的に採血を行い、血
清中のカルシウム濃度をカルシウムＣキット(和光純
薬)、リン濃度をホスファーＣテスト(和光純薬)および
ヒトカルシトニン濃度をＲＩＡ法で測定した。その結果
を図８に示す。図８に示されるように、血清中のヒトカ
ルシトニン濃度の上昇に伴い、血清Ｃa濃度およびＰ濃
度の低下が認められた。
【００５５】
【発明の効果】ポリペプチドホルモンは経口投与した場
合、蛋白質分解酵素の分解を受け、充分に吸収されず、
所望の薬理作用を発揮されないため、専ら注射によって
投与されているが、本発明の吸収促進剤を配合した製剤
によれば、難吸収性のポリペプチドホルモンの腸管また
は口腔内粘膜からの高い吸収が得られるため、経口投与
または口腔内投与でも所望の効果が達成される。
合、蛋白質分解酵素の分解を受け、充分に吸収されず、
所望の薬理作用を発揮されないため、専ら注射によって
投与されているが、本発明の吸収促進剤を配合した製剤
によれば、難吸収性のポリペプチドホルモンの腸管また
は口腔内粘膜からの高い吸収が得られるため、経口投与
または口腔内投与でも所望の効果が達成される。
【００５６】
【図１】 各種ショ糖脂肪酸エステルと酒石酸の組合せ
によるヒトカルシトニン（ｈ−ＣＴ）吸収促進効果を示
すグラフ。
によるヒトカルシトニン（ｈ−ＣＴ）吸収促進効果を示
すグラフ。
【図２】 各種ショ糖脂肪酸エステルと酒石酸の組合せ
によるｈ−ＣＴ吸収促進に伴なう血清Ｃａ値低下効果を
示すグラフ。
によるｈ−ＣＴ吸収促進に伴なう血清Ｃａ値低下効果を
示すグラフ。
【図３】 ショ糖ラウリン酸エステルと酒石酸の組合せ
および各単独使用による血清Ｃａ値低下効果の比較を示
すグラフ。
および各単独使用による血清Ｃａ値低下効果の比較を示
すグラフ。
【図４】ショ糖ラウリン酸エステルと酒石酸の組合せお
よび各単独使用によるｈ−ＣＴ吸収促進効果の比較を示
すグラフ。
よび各単独使用によるｈ−ＣＴ吸収促進効果の比較を示
すグラフ。
【図５】 ショ糖ステアリン酸エステルと酒石酸の組合
せによる甲状腺刺激ホルモンの吸収促進効果を示すグラ
フ。
せによる甲状腺刺激ホルモンの吸収促進効果を示すグラ
フ。
【図６】 ショ糖パルミチン酸エステルと酒石酸との組
合せによる副腎皮質ホルモンの吸収促進効果を示すグラ
フ。
合せによる副腎皮質ホルモンの吸収促進効果を示すグラ
フ。
【図７】 舌下錠におけるカルシトニンの吸収促進効果
を示すグラフ。
を示すグラフ。
【図８】 速溶性製剤における有機酸とショ糖脂肪酸エ
ステルとの組合せによるカルシトニンの吸収促進効果を
示すグラフ。
ステルとの組合せによるカルシトニンの吸収促進効果を
示すグラフ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/26 8314−4Ｃ 37/28 8314−4Ｃ 37/30 8314−4Ｃ 37/32 8314−4Ｃ 37/34 8314−4Ｃ 37/36 8314−4Ｃ 37/38 8314−4Ｃ 37/43 8314−4Ｃ 47/12 Ｅ 7329−4Ｃ 47/26 Ｅ 7329−4Ｃ (72)発明者 内田 直樹 香川県大川郡大内町三本松1278−１ (72)発明者 角陸 美鈴 香川県大川郡大内町三本松1041−５
Claims (6)
- 【請求項１】 生理学的に活性なポリペプチドに、有機
酸とショ糖脂肪酸エステルの組合せからなる吸収促進剤
を配合したことを特徴とする生理活性ポリペプチド含有
製剤。 - 【請求項２】 有機酸がリンゴ酸、こはく酸、乳酸、酒
石酸、くえん酸、安息香酸、酢酸、酪酸、フマル酸、マ
ロン酸、フタル酸、プロピオン酸、グルタル酸、アジピ
ン酸、吉草酸、カプロン酸、マレイン酸、アスコルビン
酸、イソアスコルビン酸またはそれらの薬学的に許容し
うる塩類よりなる群から選ばれる１種または２種以上で
ある請求項１に記載の製剤。 - 【請求項３】 ショ糖脂肪酸エステルがショ糖ステアリ
ン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オ
レイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖
ベヘニン酸エステルおよびショ糖エルカ酸エステルより
なる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１
に記載の製剤。 - 【請求項４】 生理学的に活性なポリペプチドがインス
リン、アンギオテンシン、バソプレシン、デスモプレシ
ン、ＬＨ−ＲＨ、ソマトスタチン、カルシトニン、グル
カゴン、オキシトシン、ガストリン、ソマトメジン、セ
クレチン、h−ＡＮＰ、ＡＣＴＨ、ＭＳＨ、β−エンド
ルフィン、ムラミルジペプチド、エンケファリン、ニュ
ーロテンシン、ボンベシン、ＶＩＰ、ＣＣＫ−８、ＰＴ
Ｈ、ＣＧＲＰ、ＴＲＨ、ＴＳＨ、エンドセリンおよびこ
れらの誘導体よりなる群から選ばれたホルモンである請
求項１に記載の製剤。 - 【請求項５】 カルシトニンがサケカルシトニン、ヒト
カルシトニン、ブタカルシトニン、ウナギカルシトニ
ン、ニワトリカルシトニン、ラットカルシトニン、ウシ
カルシトニン、およびヒツジカルシトニンよりなる群か
ら選ばれる請求項４に記載の製剤。 - 【請求項６】 ウナギカルシトニンが(ＡＳＵ１,７)ウ
ナギカルシトニン(エルカトニン)である請求項５に記載
の製剤。
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|---|---|---|---|
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| JP3-136462 | 1991-06-07 | ||
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP2001240558A (ja) * | 2000-02-29 | 2001-09-04 | Nippon Suisan Kaisha Ltd | 多価不飽和脂肪酸を経粘膜吸収促進剤として含有する固形製剤。 |
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| JP2006348048A (ja) * | 1995-06-07 | 2006-12-28 | Telik Inc | グルタチオンアナログの代謝的効果 |
-
1992
- 1992-05-29 JP JP13851892A patent/JP3253127B2/ja not_active Expired - Fee Related
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