JPH0912467A - 経粘膜投与用α２マクログロブリン族包接複合体 - Google Patents
経粘膜投与用α２マクログロブリン族包接複合体Info
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- JPH0912467A JPH0912467A JP8107390A JP10739096A JPH0912467A JP H0912467 A JPH0912467 A JP H0912467A JP 8107390 A JP8107390 A JP 8107390A JP 10739096 A JP10739096 A JP 10739096A JP H0912467 A JPH0912467 A JP H0912467A
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- Japan
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- composition
- macroglobulin
- transmucosal administration
- vaccine
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 経粘膜投与可能なペプチド製剤を提供する。
【解決手段】 α2 マクログロブリン族蛋白質と１種以
上の薬物との包接複合体からなる経粘膜投与用組成物。
上の薬物との包接複合体からなる経粘膜投与用組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、α2 マクログロブ
リン族蛋白質と薬物の包接複合体からなる経粘膜投与用
組成物に関する。更に詳しくは、本発明は、注射型製剤
にかわる高分子量の薬物を簡便に投与することができる
ヒトα2 マクログロブリン族蛋白質と薬物との包接複合
体からなる経粘膜投与用組成物に関する。
リン族蛋白質と薬物の包接複合体からなる経粘膜投与用
組成物に関する。更に詳しくは、本発明は、注射型製剤
にかわる高分子量の薬物を簡便に投与することができる
ヒトα2 マクログロブリン族蛋白質と薬物との包接複合
体からなる経粘膜投与用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従
来、ペプチドをはじめとする分子量１，０００程度以上
の高分子の薬物を有効成分として含有する医薬品のほと
んどは、注射型製剤で投与されている。しかし、この投
与法は、患者の通院を必要とし、苦痛を伴いまた容易に
実施できる形態ではない。この問題を解決すべく、非注
射の投与法が研究され、鼻腔、肺、胃腸管、口腔、腟な
どの粘膜を介して薬物を吸収させる試みがなされてい
る。
来、ペプチドをはじめとする分子量１，０００程度以上
の高分子の薬物を有効成分として含有する医薬品のほと
んどは、注射型製剤で投与されている。しかし、この投
与法は、患者の通院を必要とし、苦痛を伴いまた容易に
実施できる形態ではない。この問題を解決すべく、非注
射の投与法が研究され、鼻腔、肺、胃腸管、口腔、腟な
どの粘膜を介して薬物を吸収させる試みがなされてい
る。
【０００３】これまで、特許、論文、学会発表等で、分
子量１，０００程度以上の薬物について、良好な吸収率
を示す経粘膜製剤がいくつか示されているが、臨床での
安全性や吸収率の低さのため殆どは実用化に至っておら
ず、実用化されているわずかな経粘膜製剤のなかでも、
ある程度満足できる吸収率が得られているものは極僅か
である。特に、分子量が５，０００を越える薬物につい
ては満足な吸収率を示す経粘膜製剤は皆無である。ま
た、経粘膜製剤の中でも投与の簡便性から腸管粘膜を介
する経口製剤の開発が特に望まれているが、市販されて
いるペプチド性薬物の経口製剤は満足な吸収率を得てい
るとは言い難い。
子量１，０００程度以上の薬物について、良好な吸収率
を示す経粘膜製剤がいくつか示されているが、臨床での
安全性や吸収率の低さのため殆どは実用化に至っておら
ず、実用化されているわずかな経粘膜製剤のなかでも、
ある程度満足できる吸収率が得られているものは極僅か
である。特に、分子量が５，０００を越える薬物につい
ては満足な吸収率を示す経粘膜製剤は皆無である。ま
た、経粘膜製剤の中でも投与の簡便性から腸管粘膜を介
する経口製剤の開発が特に望まれているが、市販されて
いるペプチド性薬物の経口製剤は満足な吸収率を得てい
るとは言い難い。
【０００４】α2 マクログロブリン族蛋白質とは、動物
界に広く分布する血清蛋白質で、ヒト、ラット、カブト
ガニなどのものがよく知られている。分子内にチオエス
テル結合と餌領域を有し、トラッピングによるプロテア
ーゼあるいはペプチド等の包接能を持つことを特徴とす
る。α2 マクログロブリン族蛋白質の機能としては、不
要なプロテアーゼあるいはペプチド等の活性阻害とスカ
ベンジなどが考えられている。
界に広く分布する血清蛋白質で、ヒト、ラット、カブト
ガニなどのものがよく知られている。分子内にチオエス
テル結合と餌領域を有し、トラッピングによるプロテア
ーゼあるいはペプチド等の包接能を持つことを特徴とす
る。α2 マクログロブリン族蛋白質の機能としては、不
要なプロテアーゼあるいはペプチド等の活性阻害とスカ
ベンジなどが考えられている。
【０００５】α2 マクログロブリン族蛋白質のこれらの
機能はα2 マクログロブリン族蛋白質の立体構造上の大
きな変化により発揮されると考えられている。以下ヒト
の場合で詳細を説明するが他のα2 マクログロブリン族
蛋白質でもほぼ同様である。血清中のヒトα2 マクログ
ロブリンの９９％以上はＳＬＯＷ型と通常呼ばれる立体
構造を持つ。このα2 マクログロブリンは餌領域と呼ば
れる殆んどあらゆるプロテアーゼで認識・分解され易い
一連の配列が集中した部位をその分子内部に持ってお
り、プロテアーゼが存在するとこの餌領域が認識・分解
される。するとこの反応が引き金となって、それまで分
子内部の疎水性領域に埋もれていたチオエステル結合部
位が分子表面に露出する。結果、チオエステル結合は水
分子に求核的に攻撃され解裂する。このチオエステル結
合の解裂は、プロチアーゼが存在しなくても、メチルア
ミン等の求核性が高い低分子化合物が分子内部のチオエ
ステル結合部位を直接攻撃することによっても起こる。
このチオエステル結合の解離が引き金となって、α2 マ
クログロブリンは、餌領域を攻撃してきたプロテアーゼ
あるいは近傍に存在していたペプチド等の分子を立体的
に包接するようにその立体構造を大きく変化させる。こ
のような、プロテアーゼあるいはメチルアミンなどを作
用させた後の構造はＦＡＳＴ型と通常呼ばれている。Ｆ
ＡＳＴ型のα2 マクログロブリンは、ＳＬＯＷ型では分
子内部に埋もれていたレセプター認識部位を分子表面に
露出し、特異的レセプターを発現している細胞によって
認識され、一般的にはエンドサイトーシスで細胞に取り
込まれると考えられている。以上のような機構でα2 マ
クログロブリン族蛋白質はプロテアーゼあるいはペプチ
ド等の化合物を包接して活性を阻害したり（プロテアー
ゼあるいはペプチド等の活性阻害）、特異的なレセプタ
ーを発現している細胞によって認識され取り込まれる
（スカペンジ）。レセプターは、肝細胞、繊維芽細胞、
マクロファージ、アストロサイト、平滑筋細胞などで特
に多く発現していることが知られている。
機能はα2 マクログロブリン族蛋白質の立体構造上の大
きな変化により発揮されると考えられている。以下ヒト
の場合で詳細を説明するが他のα2 マクログロブリン族
蛋白質でもほぼ同様である。血清中のヒトα2 マクログ
ロブリンの９９％以上はＳＬＯＷ型と通常呼ばれる立体
構造を持つ。このα2 マクログロブリンは餌領域と呼ば
れる殆んどあらゆるプロテアーゼで認識・分解され易い
一連の配列が集中した部位をその分子内部に持ってお
り、プロテアーゼが存在するとこの餌領域が認識・分解
される。するとこの反応が引き金となって、それまで分
子内部の疎水性領域に埋もれていたチオエステル結合部
位が分子表面に露出する。結果、チオエステル結合は水
分子に求核的に攻撃され解裂する。このチオエステル結
合の解裂は、プロチアーゼが存在しなくても、メチルア
ミン等の求核性が高い低分子化合物が分子内部のチオエ
ステル結合部位を直接攻撃することによっても起こる。
このチオエステル結合の解離が引き金となって、α2 マ
クログロブリンは、餌領域を攻撃してきたプロテアーゼ
あるいは近傍に存在していたペプチド等の分子を立体的
に包接するようにその立体構造を大きく変化させる。こ
のような、プロテアーゼあるいはメチルアミンなどを作
用させた後の構造はＦＡＳＴ型と通常呼ばれている。Ｆ
ＡＳＴ型のα2 マクログロブリンは、ＳＬＯＷ型では分
子内部に埋もれていたレセプター認識部位を分子表面に
露出し、特異的レセプターを発現している細胞によって
認識され、一般的にはエンドサイトーシスで細胞に取り
込まれると考えられている。以上のような機構でα2 マ
クログロブリン族蛋白質はプロテアーゼあるいはペプチ
ド等の化合物を包接して活性を阻害したり（プロテアー
ゼあるいはペプチド等の活性阻害）、特異的なレセプタ
ーを発現している細胞によって認識され取り込まれる
（スカペンジ）。レセプターは、肝細胞、繊維芽細胞、
マクロファージ、アストロサイト、平滑筋細胞などで特
に多く発現していることが知られている。
【０００６】これまで、ヒトα２マクログロブリン族蛋
白質のこれらの機能に着目した応用研究が幾つかなされ
特許も出されている。
白質のこれらの機能に着目した応用研究が幾つかなされ
特許も出されている。
【０００７】キドロンらは、インスリンと特定の胆汁酸
類及びプロテアーゼ抑制剤からなる経腸管粘膜製剤にお
いて、プロテアーゼインヒビターの併用によりインスリ
ンの吸収率が向上することを示しているが、そのプロテ
アーゼインヒビターのひとつとしてα２マクログロブリ
ンを挙げている（特開昭６０―６９０２８号公報）。ま
たエステイスらは、インターフェロンの腸管粘膜投与用
ビヒクルとして、ヒトα２マクログロブリンをベシクル
中に含有させることでインターフェロンの有効性が向上
することを示している（特開昭６０―１８８３２８号公
報）。しかしながら、これらの技術ではα2 マクログロ
ブリンをプロテアーゼインヒビターとして使用してお
り、キャリアーとしての利用することの記述はなく、し
かもα2 マクログロブリンを単独で他の成分と混合する
ように添加する方法で用いており、包接複合体とするこ
とについての記述もない。
類及びプロテアーゼ抑制剤からなる経腸管粘膜製剤にお
いて、プロテアーゼインヒビターの併用によりインスリ
ンの吸収率が向上することを示しているが、そのプロテ
アーゼインヒビターのひとつとしてα２マクログロブリ
ンを挙げている（特開昭６０―６９０２８号公報）。ま
たエステイスらは、インターフェロンの腸管粘膜投与用
ビヒクルとして、ヒトα２マクログロブリンをベシクル
中に含有させることでインターフェロンの有効性が向上
することを示している（特開昭６０―１８８３２８号公
報）。しかしながら、これらの技術ではα2 マクログロ
ブリンをプロテアーゼインヒビターとして使用してお
り、キャリアーとしての利用することの記述はなく、し
かもα2 マクログロブリンを単独で他の成分と混合する
ように添加する方法で用いており、包接複合体とするこ
とについての記述もない。
【０００８】また、友田らは、プロテアーゼと他の消炎
酵素との結合物をヒトα2 マクログロブリンプロテアー
ゼに包接されてなる複合体が、消炎系酵素の活性を保持
したままその抗原性を減少させることを見いだしている
（特開昭５９―１７５８８５号公報）。しかしながら、
この包接複合体の構成成分の１つとしてはプロテアーゼ
が必須であって、消炎酵素とヒトα2 マクログロブリン
の包接複合体についての記載はない。しかも、この包接
複合体は消炎系酵素の抗原性が特に問題となる注射投与
を可能ならしめるものとしてあげられており、経粘膜投
与については全く触れられていない。
酵素との結合物をヒトα2 マクログロブリンプロテアー
ゼに包接されてなる複合体が、消炎系酵素の活性を保持
したままその抗原性を減少させることを見いだしている
（特開昭５９―１７５８８５号公報）。しかしながら、
この包接複合体の構成成分の１つとしてはプロテアーゼ
が必須であって、消炎酵素とヒトα2 マクログロブリン
の包接複合体についての記載はない。しかも、この包接
複合体は消炎系酵素の抗原性が特に問題となる注射投与
を可能ならしめるものとしてあげられており、経粘膜投
与については全く触れられていない。
【０００９】また猪飼ら（Biochem. Biophys. Res. Com
mun,１９４（３）１１５５−１１６０（１９９３））、
Pizzo ら（J. Immun, １５２：１５３８−１５４５（１
９９４））は、抗原エピトープペプチドをヒトα2 マク
ログロブリンで包接あるいは単純に結合させることによ
り、効率的な抗体産生を促すことを見いだし、α2 マク
ログロブリンがワクチンのキャリヤーとして有用である
という知見を得ている。しかしながら、これらはいずれ
も注射投与で実施されており、これらの複合体が粘膜を
透過するキャリアーとなるという本発明とは本質的に異
なる。
mun,１９４（３）１１５５−１１６０（１９９３））、
Pizzo ら（J. Immun, １５２：１５３８−１５４５（１
９９４））は、抗原エピトープペプチドをヒトα2 マク
ログロブリンで包接あるいは単純に結合させることによ
り、効率的な抗体産生を促すことを見いだし、α2 マク
ログロブリンがワクチンのキャリヤーとして有用である
という知見を得ている。しかしながら、これらはいずれ
も注射投与で実施されており、これらの複合体が粘膜を
透過するキャリアーとなるという本発明とは本質的に異
なる。
【００１０】さらに松田らは、ライソゾーム酵素である
αガラクトシダーゼＡを包接させたα2 マクログロブリ
ンが、この酵素遺伝子を欠損した患者の繊維芽細胞への
投与によりライソゾーム中にこの酵素が運ばれ活性が発
現されることを示している（J. Clin. Invest. ８７：
３９−４４（１９９１））。これらは、α2 マクログロ
ブリン―酵素の包接複合体でありキャリアーとして利用
しているが、レセプター発現細胞へのキャリアーであ
り、粘膜細胞を透過させるキャリアーとしての利用法で
はない。
αガラクトシダーゼＡを包接させたα2 マクログロブリ
ンが、この酵素遺伝子を欠損した患者の繊維芽細胞への
投与によりライソゾーム中にこの酵素が運ばれ活性が発
現されることを示している（J. Clin. Invest. ８７：
３９−４４（１９９１））。これらは、α2 マクログロ
ブリン―酵素の包接複合体でありキャリアーとして利用
しているが、レセプター発現細胞へのキャリアーであ
り、粘膜細胞を透過させるキャリアーとしての利用法で
はない。
【００１１】すなわち、これまでα2 マクログロブリン
族蛋白質が、薬物が全身血流にのるための粘膜を透過さ
せる運び手となるという知見は全くなかった。
族蛋白質が、薬物が全身血流にのるための粘膜を透過さ
せる運び手となるという知見は全くなかった。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の事
情に鑑み、特にペプチドをはじめとする高分子量の薬物
の吸収性に優れた経粘膜投与用組成物を開発すべく鋭意
研究を重ねた結果、例えばインスリン、インターフェロ
ン等の薬物をα2 マクログロブリン族蛋白質に包接させ
た経粘膜投与用組成物が管腔側から血管側への移行とい
う高分子薬物類の経粘膜吸収性を顕著に向上させること
を見いだし、本発明を完成するに至った。
情に鑑み、特にペプチドをはじめとする高分子量の薬物
の吸収性に優れた経粘膜投与用組成物を開発すべく鋭意
研究を重ねた結果、例えばインスリン、インターフェロ
ン等の薬物をα2 マクログロブリン族蛋白質に包接させ
た経粘膜投与用組成物が管腔側から血管側への移行とい
う高分子薬物類の経粘膜吸収性を顕著に向上させること
を見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１３】即ち、本発明は、α2 マクログロブリン族
蛋白質と１種以上の薬物との包接複合体からなる経粘膜
投与用組成物である。
蛋白質と１種以上の薬物との包接複合体からなる経粘膜
投与用組成物である。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明において、α2 マクログロ
ブリン族蛋白質としては、α2 マクログロブリン族蛋白
質、その複合体、又はその変異体を挙げることができ、
具体的には次のようなものが挙げられる。ヒトα2 マク
ログロブリン、ヒトＰＺＰ、ラットα1 マクログロブリ
ン、ラットα2 マクログロブリン、カブトガニαマクロ
グロブリン、オボマクログロブリン。このなかで、抗原
性の低さと包接能の高さよりヒトα2 マクログロブリン
が最も好ましいものとして挙げられる。変異体とは、遺
伝子工学的手法などにより、これらのα2 マクログロブ
リン族蛋白質の一部のアミノ酸配列を変更あるいは削
除、追加したものをいい、修飾体とは、その一部に糖鎖
などを付加したものをいう。
ブリン族蛋白質としては、α2 マクログロブリン族蛋白
質、その複合体、又はその変異体を挙げることができ、
具体的には次のようなものが挙げられる。ヒトα2 マク
ログロブリン、ヒトＰＺＰ、ラットα1 マクログロブリ
ン、ラットα2 マクログロブリン、カブトガニαマクロ
グロブリン、オボマクログロブリン。このなかで、抗原
性の低さと包接能の高さよりヒトα2 マクログロブリン
が最も好ましいものとして挙げられる。変異体とは、遺
伝子工学的手法などにより、これらのα2 マクログロブ
リン族蛋白質の一部のアミノ酸配列を変更あるいは削
除、追加したものをいい、修飾体とは、その一部に糖鎖
などを付加したものをいう。
【００１５】本発明において、薬物としては、好ましく
は効率的に包接できるということで分子量が１，０００
以上１０万（１００，０００）以下の例えばペプチド蛋
白質性薬物及び／又はワクチンを挙げることができる。
さらに好ましくは、効率的に包接できるということでペ
プチドがよい。
は効率的に包接できるということで分子量が１，０００
以上１０万（１００，０００）以下の例えばペプチド蛋
白質性薬物及び／又はワクチンを挙げることができる。
さらに好ましくは、効率的に包接できるということでペ
プチドがよい。
【００１６】本発明において、ペプチド蛋白質性薬物と
しては、具体的には次のようなものが挙げられるが、本
発明はこれらにより何ら限定されるものではない。イン
ターフェロン類、ＳＯＤ、カタラーゼ、ＡＰＣ、ＨＧ
Ｆ、ＥＰＯ、Ｇ―ＣＳＦ、ＧＭ―ＣＳＦ、インターロイ
キン、ＡＮＰ、ソマトスタチン、ｔＰＡ、アンチトロン
ビン、血液凝固第IV因子、ヒルジン、エンドルフィン、
ＡＣＴＨ、ニューロテンシン、アンギオテンシン、トラ
ンスフェリン、エンドセリン、バソプレシン、デスモプ
レシン、ＰＴＨ、ＬＨ、ＬＨＲＨ、プロラクチン、グル
カゴン、ガストリン、セクレチン、オキシトシン、ウロ
キナーゼ、ＶＩＰ、ＴＧＦ―β、ＰＤＧＦ、ＴＮＦ―
α、カルシトニン、インスリン、プロインスリン、ＥＧ
Ｆ、ＧＨ、ＧＨＲＨ、ソマトメジンＣよりなる群から選
ばれる１種以上のペプチドおよびその誘導体。
しては、具体的には次のようなものが挙げられるが、本
発明はこれらにより何ら限定されるものではない。イン
ターフェロン類、ＳＯＤ、カタラーゼ、ＡＰＣ、ＨＧ
Ｆ、ＥＰＯ、Ｇ―ＣＳＦ、ＧＭ―ＣＳＦ、インターロイ
キン、ＡＮＰ、ソマトスタチン、ｔＰＡ、アンチトロン
ビン、血液凝固第IV因子、ヒルジン、エンドルフィン、
ＡＣＴＨ、ニューロテンシン、アンギオテンシン、トラ
ンスフェリン、エンドセリン、バソプレシン、デスモプ
レシン、ＰＴＨ、ＬＨ、ＬＨＲＨ、プロラクチン、グル
カゴン、ガストリン、セクレチン、オキシトシン、ウロ
キナーゼ、ＶＩＰ、ＴＧＦ―β、ＰＤＧＦ、ＴＮＦ―
α、カルシトニン、インスリン、プロインスリン、ＥＧ
Ｆ、ＧＨ、ＧＨＲＨ、ソマトメジンＣよりなる群から選
ばれる１種以上のペプチドおよびその誘導体。
【００１７】本発明において、上記ペプチド蛋白質薬物
のなかで特に好ましいものとして、α2 マクログロブリ
ン族蛋白質のレセプターを強く発現している肝臓を標的
にする薬物ということで、インターフェロン類、ＨＧ
Ｆ、ＥＧＦ、ＴＧＦ―β、インスリン、プロインスリ
ン、ＰＤＧＦからなる群から選ばれる１種以上のペプチ
ドおよびその誘導体が挙げられる。
のなかで特に好ましいものとして、α2 マクログロブリ
ン族蛋白質のレセプターを強く発現している肝臓を標的
にする薬物ということで、インターフェロン類、ＨＧ
Ｆ、ＥＧＦ、ＴＧＦ―β、インスリン、プロインスリ
ン、ＰＤＧＦからなる群から選ばれる１種以上のペプチ
ドおよびその誘導体が挙げられる。
【００１８】本発明においてワクチンとしては、具体的
には次のようなものが挙げられるが、本発明はこれらに
より何ら限定されるものではない。肝炎ウイルスワクチ
ン、百日咳ウイルスワクチン、ジフテリアウイルスワク
チン、破傷風ウイルスワクチン、エイズウイルスワクチ
ン、インフルエンザウイルスワクチン、ポリオウイルス
ワクチン、ライノウイルスワクチンよりなる群から選ば
れる１種以上のワクチン。本発明において、上記ワクチ
ンのなかで特に好ましいものとしてインフルエンザウイ
ルスワクチンを挙げることができる。このようなペプチ
ド蛋白質性薬物、ワクチンの使用量としては目的とする
治療に有効な量であれば良く、特に限定されない。
には次のようなものが挙げられるが、本発明はこれらに
より何ら限定されるものではない。肝炎ウイルスワクチ
ン、百日咳ウイルスワクチン、ジフテリアウイルスワク
チン、破傷風ウイルスワクチン、エイズウイルスワクチ
ン、インフルエンザウイルスワクチン、ポリオウイルス
ワクチン、ライノウイルスワクチンよりなる群から選ば
れる１種以上のワクチン。本発明において、上記ワクチ
ンのなかで特に好ましいものとしてインフルエンザウイ
ルスワクチンを挙げることができる。このようなペプチ
ド蛋白質性薬物、ワクチンの使用量としては目的とする
治療に有効な量であれば良く、特に限定されない。
【００１９】本発明のα2 マクログロブリン族蛋白質と
薬物との包接複合体の調製法としては、例えば、ヒトα
2 マクログロブリンを含有する溶液（例えば０．１Ｍリ
ン酸緩衝液、ｐＨ７．０など）に２〜４倍モル量のプロ
テアーゼあるいは２〜４０倍モル量のメチルアミンなど
の求核性試薬と、１０倍モル量以上の薬物を混合するこ
とにより行われる。該混合は、温度約４〜４０℃、ｐＨ
約６〜８で混ぜ合わせることにより行い得る。この場
合、薬物として１種類のもののみを包接させることもで
きるし、必要に応じて２種以上の薬物を包接させること
もできる。なお、本発明において、薬物がα2 マクログ
ロブリン族蛋白質に包接されたとは、α2マクログロブ
リン族蛋白質分子内に薬物の全てが封入されることの
他、薬物の一部のみが被覆され、それ以外の部分がはみ
出している状態をもいう。調製に使用するプロテアーゼ
は、α2 マクログロブリン族蛋白質と複合体を形成する
ものであればいずれでもよい。例えば、トリプシン、キ
モトリプシン、トロンビン、プラスミン、エラスター
ゼ、ズブチリシン、サーモライシン、パパイン、ブロモ
ラインなどが挙げられ、求核性試薬としてはメチルアミ
ン、エチルアミン等が挙げられる。
薬物との包接複合体の調製法としては、例えば、ヒトα
2 マクログロブリンを含有する溶液（例えば０．１Ｍリ
ン酸緩衝液、ｐＨ７．０など）に２〜４倍モル量のプロ
テアーゼあるいは２〜４０倍モル量のメチルアミンなど
の求核性試薬と、１０倍モル量以上の薬物を混合するこ
とにより行われる。該混合は、温度約４〜４０℃、ｐＨ
約６〜８で混ぜ合わせることにより行い得る。この場
合、薬物として１種類のもののみを包接させることもで
きるし、必要に応じて２種以上の薬物を包接させること
もできる。なお、本発明において、薬物がα2 マクログ
ロブリン族蛋白質に包接されたとは、α2マクログロブ
リン族蛋白質分子内に薬物の全てが封入されることの
他、薬物の一部のみが被覆され、それ以外の部分がはみ
出している状態をもいう。調製に使用するプロテアーゼ
は、α2 マクログロブリン族蛋白質と複合体を形成する
ものであればいずれでもよい。例えば、トリプシン、キ
モトリプシン、トロンビン、プラスミン、エラスター
ゼ、ズブチリシン、サーモライシン、パパイン、ブロモ
ラインなどが挙げられ、求核性試薬としてはメチルアミ
ン、エチルアミン等が挙げられる。
【００２０】このように、α2 マクロブロブリン族誘導
体に薬物を包接せしめた後、例えば猪飼らの従来技術に
記載されているような反応液をゲル濾過工程に付するこ
と等によって目的とするα2 マクログロブリン族蛋白質
と１種以上の薬物との粉末状、または凍結乾燥された粉
末状、あるいは液状の包接複合体を得ることができ、か
くして本発明の経粘膜投与用組成物が得られる。
体に薬物を包接せしめた後、例えば猪飼らの従来技術に
記載されているような反応液をゲル濾過工程に付するこ
と等によって目的とするα2 マクログロブリン族蛋白質
と１種以上の薬物との粉末状、または凍結乾燥された粉
末状、あるいは液状の包接複合体を得ることができ、か
くして本発明の経粘膜投与用組成物が得られる。
【００２１】本発明の粘膜としては、鼻腔、口腔、肺、
胃、腸管、腟等を挙げることができるが、これらの中で
も胃、腸管、なかでも腸管を好ましいものとして挙げる
ことができる。上記の本発明の経粘膜投与用組成物は、
これらの粘膜に対して単独の組成物として、あるいは製
薬字的に許容し得る賦形剤、例えばデンプン、乳糖、ブ
ドウ等、結晶セルロース、水、生理食塩水、緩衝液等；
その他必要な結合剤、抗酸化剤等と共に、固型状又は液
状の組成物として投与される医薬組成物とすることがで
きる。具体的にこのような医薬組成物を含有する経粘膜
投与用製剤としては、錠剤、粉末剤、顆粒剤、カプセル
剤、液剤等の粘膜に適用可能な製剤として従来公知のも
のを用いることができる。
胃、腸管、腟等を挙げることができるが、これらの中で
も胃、腸管、なかでも腸管を好ましいものとして挙げる
ことができる。上記の本発明の経粘膜投与用組成物は、
これらの粘膜に対して単独の組成物として、あるいは製
薬字的に許容し得る賦形剤、例えばデンプン、乳糖、ブ
ドウ等、結晶セルロース、水、生理食塩水、緩衝液等；
その他必要な結合剤、抗酸化剤等と共に、固型状又は液
状の組成物として投与される医薬組成物とすることがで
きる。具体的にこのような医薬組成物を含有する経粘膜
投与用製剤としては、錠剤、粉末剤、顆粒剤、カプセル
剤、液剤等の粘膜に適用可能な製剤として従来公知のも
のを用いることができる。
【００２２】本発明において、投与法としては、それぞ
れの粘膜に薬物を投与する場合の一般的な方法が適用で
きる。なかでも、腸粘膜に投与する場合の経口的に投与
する方法が、その投与の簡便性から最も好ましい。固型
状の経粘膜投与製剤とする場合、有効成分は胃表面の強
酸性下での失活を防ぐため例えば腸溶カプセル製剤とす
る等、腸溶コーティングされた製剤として投与されるこ
とが望ましい。
れの粘膜に薬物を投与する場合の一般的な方法が適用で
きる。なかでも、腸粘膜に投与する場合の経口的に投与
する方法が、その投与の簡便性から最も好ましい。固型
状の経粘膜投与製剤とする場合、有効成分は胃表面の強
酸性下での失活を防ぐため例えば腸溶カプセル製剤とす
る等、腸溶コーティングされた製剤として投与されるこ
とが望ましい。
【００２３】液状の経粘膜投与製剤として用いる場合に
は、調製した包接複合体の溶液をスプレー容器やシリン
ジにいれ、例えば鼻腔等の粘膜部位に噴霧もしくは滴下
する方法がある。さらには、凍結乾燥粉体をそのままカ
プセルに充填し、専用のスプレー器具にセットし、針を
貫通させ、それによりカプセル上下に微小な孔をあけ、
次いで空気をゴム球等で送り込んで例えば鼻腔等の粘膜
部位に噴出させる方法などがある。
は、調製した包接複合体の溶液をスプレー容器やシリン
ジにいれ、例えば鼻腔等の粘膜部位に噴霧もしくは滴下
する方法がある。さらには、凍結乾燥粉体をそのままカ
プセルに充填し、専用のスプレー器具にセットし、針を
貫通させ、それによりカプセル上下に微小な孔をあけ、
次いで空気をゴム球等で送り込んで例えば鼻腔等の粘膜
部位に噴出させる方法などがある。
【００２４】本発明により、薬物、特に高分子量のペプ
チド蛋白質性薬物あるいはワクチンを効率よく経粘膜投
与できる製剤を提供できることは、医療上その価値は大
である。
チド蛋白質性薬物あるいはワクチンを効率よく経粘膜投
与できる製剤を提供できることは、医療上その価値は大
である。
【００２５】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明の経粘膜投与用
組成物の効果について説明する。 ［参考例１］ＦＩＴＣでラベル化したヒトα2 マクログ
ロブリン（生化学工業社製）を２倍モル量のウシ膵臓ト
リプシン（和光純薬社製）と０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．０）中で３７℃でインキュベーションし、反応液
をゲル濾過し、ＦＡＳＴ型のヒトα2 マクログロブリン
を得た。これをｐＨ６．９５の等張リン酸緩衝液に濃度
１ｍｇ／ｍｌとなるように溶解し、これを試料溶液とし
た。この試料溶液を還流液として、ラットでｉｎ ｓｉ
ｔｕ全小腸管還流実験を行った。還流速度は５ｍｌ／ｍ
ｉｎ．で行い、経時的に還流後溶液をサンプリングし、
蛍光強度を測定しＳｅｒｏｓｕｌ側溶液中のヒトα2 マ
クログロブリン（α2 Ｍ）濃度（μｇ／ｍｌ）に換算し
た。結果を表１に示す。
組成物の効果について説明する。 ［参考例１］ＦＩＴＣでラベル化したヒトα2 マクログ
ロブリン（生化学工業社製）を２倍モル量のウシ膵臓ト
リプシン（和光純薬社製）と０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．０）中で３７℃でインキュベーションし、反応液
をゲル濾過し、ＦＡＳＴ型のヒトα2 マクログロブリン
を得た。これをｐＨ６．９５の等張リン酸緩衝液に濃度
１ｍｇ／ｍｌとなるように溶解し、これを試料溶液とし
た。この試料溶液を還流液として、ラットでｉｎ ｓｉ
ｔｕ全小腸管還流実験を行った。還流速度は５ｍｌ／ｍ
ｉｎ．で行い、経時的に還流後溶液をサンプリングし、
蛍光強度を測定しＳｅｒｏｓｕｌ側溶液中のヒトα2 マ
クログロブリン（α2 Ｍ）濃度（μｇ／ｍｌ）に換算し
た。結果を表１に示す。
【００２６】［参考例２］参考例１で、ＦＡＳＴ型のヒ
トα2 マクログロブリンの代わりにプロテアーゼと反応
させていないＳＬＯＷ型のＦＩＴＣでラベル化したヒト
α２マクログロブリンの試料溶液（濃度１ｍｇ／ｍｌ）
を調製し、参考例１と同様の実験を行った。結果を表１
に示す。
トα2 マクログロブリンの代わりにプロテアーゼと反応
させていないＳＬＯＷ型のＦＩＴＣでラベル化したヒト
α２マクログロブリンの試料溶液（濃度１ｍｇ／ｍｌ）
を調製し、参考例１と同様の実験を行った。結果を表１
に示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】プロテアーゼと反応させたＦＡＳＴ型のヒ
トα2 マクログロブリン（参考例１）はラット腸管をap
ical→basolateral に透過する。一方、ＳＬＯＷ型のヒ
トα2 マクログロブリン（参考例２）は全く透過しない
ことが示された。
トα2 マクログロブリン（参考例１）はラット腸管をap
ical→basolateral に透過する。一方、ＳＬＯＷ型のヒ
トα2 マクログロブリン（参考例２）は全く透過しない
ことが示された。
【００２９】［実施例１―１］ヒトα2 マクログロブリ
ン（生化学工業社製）を２倍モル量のウシ膵臓トリプシ
ン（和光純薬社製）存在下２０倍モル量のインスリンと
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）（以下、ＰＢＳと
略す）中で３７℃でインキュベーションし、反応液をゲ
ル濾過し、ヒトα2 マクログロブリン―インスリン包接
複合体を得た。これをＰＢＳに溶解し、インスリン量２
０ＩＵ／ｋｇとなるように１６時間絶食させた雄性ラッ
ト（Wistar系、体重：１８０〜２００ｇ）にゾンデによ
り強制的に経口投与した。一定時間後に頸静脈より採血
し、血清中のグルコース濃度をグルコースＢ―ｔｅｓｔ
キット（和光純薬工業（株））を用いて、グルコースオ
キシダーゼ法にて測定し、血糖値（％；対初期値）を求
めた。結果を図１に示す。 ［実施例１―２］ヒトα2 マクログロブリン（生化学工
業社製）を２０倍モル量のメチルアミン塩酸塩（和光純
薬社製）存在下２０倍モル量のインスリンとＰＢＳ中で
３７℃でインキュベーションし、反応液をゲル濾過し、
ヒトα2 マクログロブリン―インスリン包接複合体を得
た。これをＰＢＳに溶解してインスリン量２０ＩＵ／ｋ
ｇとなるように、１６時間絶食させた雄性ラット（Wist
ar系、体重：１８０〜２００ｇ）にゾンデにより強制的
に経口投与した。一定時間後に頸静脈より採血し、血清
中のグルコース濃度をグルコースＢ―ｔｅｓｔキット
（和光純薬工業（株））を用いて、グルコースオキシダ
ーゼ法にて測定した。結果を図１に示す。
ン（生化学工業社製）を２倍モル量のウシ膵臓トリプシ
ン（和光純薬社製）存在下２０倍モル量のインスリンと
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）（以下、ＰＢＳと
略す）中で３７℃でインキュベーションし、反応液をゲ
ル濾過し、ヒトα2 マクログロブリン―インスリン包接
複合体を得た。これをＰＢＳに溶解し、インスリン量２
０ＩＵ／ｋｇとなるように１６時間絶食させた雄性ラッ
ト（Wistar系、体重：１８０〜２００ｇ）にゾンデによ
り強制的に経口投与した。一定時間後に頸静脈より採血
し、血清中のグルコース濃度をグルコースＢ―ｔｅｓｔ
キット（和光純薬工業（株））を用いて、グルコースオ
キシダーゼ法にて測定し、血糖値（％；対初期値）を求
めた。結果を図１に示す。 ［実施例１―２］ヒトα2 マクログロブリン（生化学工
業社製）を２０倍モル量のメチルアミン塩酸塩（和光純
薬社製）存在下２０倍モル量のインスリンとＰＢＳ中で
３７℃でインキュベーションし、反応液をゲル濾過し、
ヒトα2 マクログロブリン―インスリン包接複合体を得
た。これをＰＢＳに溶解してインスリン量２０ＩＵ／ｋ
ｇとなるように、１６時間絶食させた雄性ラット（Wist
ar系、体重：１８０〜２００ｇ）にゾンデにより強制的
に経口投与した。一定時間後に頸静脈より採血し、血清
中のグルコース濃度をグルコースＢ―ｔｅｓｔキット
（和光純薬工業（株））を用いて、グルコースオキシダ
ーゼ法にて測定した。結果を図１に示す。
【００３０】［比較例１―１］ヒトα2 マクログロブリ
ン（生化学工業社製）を２倍モル量のウシ膵臓トリプシ
ン（和光純薬社製）とＰＢＳ中で３７℃でインキュベー
ションし、反応液をゲル濾過し、ＦＡＳＴ型のヒトα2
マクログロブリンを得た。これに２０倍モル量のインス
リンを混合してＦＡＳＴ型のヒトα2 マクログロブリン
―インスリン混合物を得た。この混合物をＰＢＳに溶解
して、インスリン量２０ＩＵ／ｋｇとなるように１６時
間絶食させた雄性ラット（Wistar系、体重：１８０〜２
００ｇ）にゾンデにより強制的に経口投与した。一定時
間後に頸静脈より採血し、血清中のグルコース濃度をグ
ルコースＢ―ｔｅｓｔキット（和光純薬工業（株））を
用いて、グルコースオキシダーゼ法にて測定した。結果
を図１に示す。
ン（生化学工業社製）を２倍モル量のウシ膵臓トリプシ
ン（和光純薬社製）とＰＢＳ中で３７℃でインキュベー
ションし、反応液をゲル濾過し、ＦＡＳＴ型のヒトα2
マクログロブリンを得た。これに２０倍モル量のインス
リンを混合してＦＡＳＴ型のヒトα2 マクログロブリン
―インスリン混合物を得た。この混合物をＰＢＳに溶解
して、インスリン量２０ＩＵ／ｋｇとなるように１６時
間絶食させた雄性ラット（Wistar系、体重：１８０〜２
００ｇ）にゾンデにより強制的に経口投与した。一定時
間後に頸静脈より採血し、血清中のグルコース濃度をグ
ルコースＢ―ｔｅｓｔキット（和光純薬工業（株））を
用いて、グルコースオキシダーゼ法にて測定した。結果
を図１に示す。
【００３１】［比較例１―２］ヒトα２マクログロブリ
ン（生化学工業社製）を２０倍モル量のインスリンと混
合してヒトα2 マクログロブリン―インスリン混合物を
得た。この混合物をＰＢＳに溶解しインスリン量２０Ｉ
Ｕ／ｋｇとなるように、１６時間絶食させた雄性ラット
（Wistar系、体重：１８０〜２００ｇ）にゾンデにより
強制的に経口投与した。一定時間後に頸静脈より採血
し、血清中のグルコース濃度をグルコースＢ―ｔｅｓｔ
キット（和光純薬工業（株））を用いて、グルコースオ
キシダーゼ法にて測定した。結果を図１に示す。
ン（生化学工業社製）を２０倍モル量のインスリンと混
合してヒトα2 マクログロブリン―インスリン混合物を
得た。この混合物をＰＢＳに溶解しインスリン量２０Ｉ
Ｕ／ｋｇとなるように、１６時間絶食させた雄性ラット
（Wistar系、体重：１８０〜２００ｇ）にゾンデにより
強制的に経口投与した。一定時間後に頸静脈より採血
し、血清中のグルコース濃度をグルコースＢ―ｔｅｓｔ
キット（和光純薬工業（株））を用いて、グルコースオ
キシダーゼ法にて測定した。結果を図１に示す。
【００３２】図１から、ＦＡＳＴ型のヒトα2 マクログ
ロブリン（α2 Ｍ）とインスリンの混合物（比較例１―
１）では全く血糖降下作用は見られなかったことが分
る。一方、ＳＬＯＷ型のヒトα2 マクログロブリンとイ
ンスリンの混合物（比較例１―２）では数％程度のわず
かな血糖降下作用が認められたに過ぎなかった。
ロブリン（α2 Ｍ）とインスリンの混合物（比較例１―
１）では全く血糖降下作用は見られなかったことが分
る。一方、ＳＬＯＷ型のヒトα2 マクログロブリンとイ
ンスリンの混合物（比較例１―２）では数％程度のわず
かな血糖降下作用が認められたに過ぎなかった。
【００３３】これに対して、ヒトα2 マクログロブリン
とインスリン包接複合体（実施例１―１：プロテアーゼ
処理、実施例１―２：メチルアミン処理）の投与では、
最大５０％程度の血糖降下作用は見られ、本発明の組成
物の有用性が示されている。 ［実施例２］ヒトα2 マクログロブリン（生化学工業社
製）を２倍モル量のウシ膵臓トリプシン（和光純薬社
製）存在下２０倍モル量の 125ＩインターフェロンとＰ
ＢＳ中で３７℃でインキュベーションし、反応液をゲル
濾過し、ヒトα2 マクログロブリン―インターフェロン
包接複合体を得た。この包接複合体をインターフェロン
換算で１００万ＩＵ、２００万ＩＵ、５００万ＩＵ（複
合体投与量：１、２、５ｍｇ）となるように腸溶カプセ
ル製剤とし、ラットに経口投与した（ｎ＝５）。投与直
前と投与後０．５、１、２、３、１０、３０分後に、門
脈より５００μｌの採血を行い、採血した血液の 125Ｉ
放射活性をγカウンターを用いて測定した。各投与群の
門脈血中 125Ｉ放射活性（ＤＰＭ）を図２に示す。（ｎ
＝５の平均値で示す。） ［比較例２―１］ヒトα2 マクログロブリン（生化学工
業社製）を２倍モル量のウシ膵臓トリプシン（和光純薬
社製）とＰＢＳ中で３７℃でインキュベーションし、反
応液をゲル濾過し、ＦＡＳＴ型のヒトα2 マクログロブ
リンを得た。このＦＡＳＴ型のヒトα2 マクログロブリ
ンと２０倍モル量の 125Ｉインターフェロンを混合して
ＦＡＳＴ型ヒトα2 マクログロブリン―インターフェロ
ン混合物を得た。この混合物を、インターフェロン換算
で１００万ＩＵ、２００万ＩＵ、５００万ＩＵ（複合体
投与量：１、２、５ｍｇ）となるように腸溶カプセル製
剤とし、ラットに経口投与した（ｎ＝５）。投与直前と
投与後０．５、１、２、３、１０、３０分後に、門脈よ
り５００μｌの採血を行い、採血した血液の 125Ｉ放射
活性をγカウンターを用いて測定した。各投与群の門脈
血中 125Ｉ放射活性（ＤＰＭ）を図２に示す。（ｎ＝５
の平均値で示す。） ［比較例２―２］ヒトα2 マクログロブリン（生化学工
業社製）を２倍モル量の 125Ｉインターフェロンと混合
してヒトα2 マクログロブリン―インターフェロン混合
物を得た。この混合物を、インターフェロン換算で１０
０万ＩＵ、２００万ＩＵ、５００万ＩＵ（複合体投与
量：１、２、５ｍｇ）となるように腸溶カプセル製剤と
し、ラットに経口投与した（ｎ＝５）。投与直前と投与
後０．５、１、２、３、１０、３０分後に、門脈より５
００μｌの採血を行い、採血した血液の 125Ｉ放射活性
をγカウンターを用いて測定した。各投与群の門脈血中
125Ｉ放射活性（ＤＰＭ）を図２に示す。（ｎ＝５の平
均値で示す。） 図２から、インターフェロンとの単純な混合物として投
与した場合（比較例２―１：ＦＡＳＴ型、２―２：ＳＬ
ＯＷ型）は殆ど門脈血中に放射活性が現われないのに比
べて、本発明の包接複合体として投与した場合（実施例
２）は、高率で透過した門脈血中に放射活性が現れるこ
とが示されている。
とインスリン包接複合体（実施例１―１：プロテアーゼ
処理、実施例１―２：メチルアミン処理）の投与では、
最大５０％程度の血糖降下作用は見られ、本発明の組成
物の有用性が示されている。 ［実施例２］ヒトα2 マクログロブリン（生化学工業社
製）を２倍モル量のウシ膵臓トリプシン（和光純薬社
製）存在下２０倍モル量の 125ＩインターフェロンとＰ
ＢＳ中で３７℃でインキュベーションし、反応液をゲル
濾過し、ヒトα2 マクログロブリン―インターフェロン
包接複合体を得た。この包接複合体をインターフェロン
換算で１００万ＩＵ、２００万ＩＵ、５００万ＩＵ（複
合体投与量：１、２、５ｍｇ）となるように腸溶カプセ
ル製剤とし、ラットに経口投与した（ｎ＝５）。投与直
前と投与後０．５、１、２、３、１０、３０分後に、門
脈より５００μｌの採血を行い、採血した血液の 125Ｉ
放射活性をγカウンターを用いて測定した。各投与群の
門脈血中 125Ｉ放射活性（ＤＰＭ）を図２に示す。（ｎ
＝５の平均値で示す。） ［比較例２―１］ヒトα2 マクログロブリン（生化学工
業社製）を２倍モル量のウシ膵臓トリプシン（和光純薬
社製）とＰＢＳ中で３７℃でインキュベーションし、反
応液をゲル濾過し、ＦＡＳＴ型のヒトα2 マクログロブ
リンを得た。このＦＡＳＴ型のヒトα2 マクログロブリ
ンと２０倍モル量の 125Ｉインターフェロンを混合して
ＦＡＳＴ型ヒトα2 マクログロブリン―インターフェロ
ン混合物を得た。この混合物を、インターフェロン換算
で１００万ＩＵ、２００万ＩＵ、５００万ＩＵ（複合体
投与量：１、２、５ｍｇ）となるように腸溶カプセル製
剤とし、ラットに経口投与した（ｎ＝５）。投与直前と
投与後０．５、１、２、３、１０、３０分後に、門脈よ
り５００μｌの採血を行い、採血した血液の 125Ｉ放射
活性をγカウンターを用いて測定した。各投与群の門脈
血中 125Ｉ放射活性（ＤＰＭ）を図２に示す。（ｎ＝５
の平均値で示す。） ［比較例２―２］ヒトα2 マクログロブリン（生化学工
業社製）を２倍モル量の 125Ｉインターフェロンと混合
してヒトα2 マクログロブリン―インターフェロン混合
物を得た。この混合物を、インターフェロン換算で１０
０万ＩＵ、２００万ＩＵ、５００万ＩＵ（複合体投与
量：１、２、５ｍｇ）となるように腸溶カプセル製剤と
し、ラットに経口投与した（ｎ＝５）。投与直前と投与
後０．５、１、２、３、１０、３０分後に、門脈より５
００μｌの採血を行い、採血した血液の 125Ｉ放射活性
をγカウンターを用いて測定した。各投与群の門脈血中
125Ｉ放射活性（ＤＰＭ）を図２に示す。（ｎ＝５の平
均値で示す。） 図２から、インターフェロンとの単純な混合物として投
与した場合（比較例２―１：ＦＡＳＴ型、２―２：ＳＬ
ＯＷ型）は殆ど門脈血中に放射活性が現われないのに比
べて、本発明の包接複合体として投与した場合（実施例
２）は、高率で透過した門脈血中に放射活性が現れるこ
とが示されている。
【００３４】［実施例３］ヒトα2 マクログロブリン１
ｍｇを２倍モル量のウシ膵臓トリプシン存在下、インフ
ルエンザ不活化ワクチン（Ａ／ＰＲ／８（Ｈ１Ｎ１））
１ｍｇとＰＢＳ中で３７℃でインキュベーションし、反
応液をゲル濾過しヒトα2 マクログロブリン―インフル
エンザ不活化ワクチン包接複合体を得た。これを腸溶カ
プセル製剤とし（０．１μｇワクチン／カプセル）、ラ
ットに経口投与した。この免疫後４週間後にインフルエ
ンザウイルス（Ａ／ＰＲ／８（Ｈ１Ｎ１））溶液２μｌ
を経鼻投与してチャレンジ感染し、３日後の鼻洗浄液中
のウイルス価（ＥＩＤ50：１０n ）を測定した。結果を
表２に示す。（ｎ＝５の平均値で示す。） ［比較例３］ヒトα2 マクログロブリン１ｍｇを２倍モ
ル量のウシ膵臓トリプシンとＰＢＳ中で３７℃でインキ
ュベーションし、反応液をゲル濾過しＦＡＳＴ型のヒト
α2マクログロブリンを得た。このＦＡＳＴ型のヒトα
2 マクログロブリン１ｍｇとインフルエンザ不活化ワク
チン（Ａ／ＰＲ／８（Ｈ１Ｎ１））１ｍｇを混合し、得
られたヒトα2 マクログロブリン―インフルエンザ不活
化ワクチン混合物を腸溶カプセル製剤として（０．１μ
ｇワクチン／カプセル）、ラットに経口投与した。この
免疫後４週間後にインフルエンザウイルス（Ａ／ＰＲ／
８（Ｈ１Ｎ１））溶液２μｌを経鼻投与してチャレンジ
感染し、３日後の鼻洗浄液中のウイルス価（ＥＩＤ50：
１０n ）を測定した。結果を表２に示す。（ｎ＝５の平
均値で示す。）
ｍｇを２倍モル量のウシ膵臓トリプシン存在下、インフ
ルエンザ不活化ワクチン（Ａ／ＰＲ／８（Ｈ１Ｎ１））
１ｍｇとＰＢＳ中で３７℃でインキュベーションし、反
応液をゲル濾過しヒトα2 マクログロブリン―インフル
エンザ不活化ワクチン包接複合体を得た。これを腸溶カ
プセル製剤とし（０．１μｇワクチン／カプセル）、ラ
ットに経口投与した。この免疫後４週間後にインフルエ
ンザウイルス（Ａ／ＰＲ／８（Ｈ１Ｎ１））溶液２μｌ
を経鼻投与してチャレンジ感染し、３日後の鼻洗浄液中
のウイルス価（ＥＩＤ50：１０n ）を測定した。結果を
表２に示す。（ｎ＝５の平均値で示す。） ［比較例３］ヒトα2 マクログロブリン１ｍｇを２倍モ
ル量のウシ膵臓トリプシンとＰＢＳ中で３７℃でインキ
ュベーションし、反応液をゲル濾過しＦＡＳＴ型のヒト
α2マクログロブリンを得た。このＦＡＳＴ型のヒトα
2 マクログロブリン１ｍｇとインフルエンザ不活化ワク
チン（Ａ／ＰＲ／８（Ｈ１Ｎ１））１ｍｇを混合し、得
られたヒトα2 マクログロブリン―インフルエンザ不活
化ワクチン混合物を腸溶カプセル製剤として（０．１μ
ｇワクチン／カプセル）、ラットに経口投与した。この
免疫後４週間後にインフルエンザウイルス（Ａ／ＰＲ／
８（Ｈ１Ｎ１））溶液２μｌを経鼻投与してチャレンジ
感染し、３日後の鼻洗浄液中のウイルス価（ＥＩＤ50：
１０n ）を測定した。結果を表２に示す。（ｎ＝５の平
均値で示す。）
【００３５】
【表２】
【００３６】表２から、鼻洗浄液中のウイルス価は、α
2 マクログロブリンとインフルエンザワクチンとの単純
な混合物として投与した場合（比較例３）に比べて本発
明の包接複合体として投与した場合（実施例３）の方が
１００倍程度低くなっていることが分る。
2 マクログロブリンとインフルエンザワクチンとの単純
な混合物として投与した場合（比較例３）に比べて本発
明の包接複合体として投与した場合（実施例３）の方が
１００倍程度低くなっていることが分る。
【図１】ヒトα2 マクログロブリン（α2 Ｍ）―インス
リン経口投与時の血糖降下率（血糖値（％；対初期
値））を示し、図１中、各符号はそれぞれ○：実施例１
―１、×：実施例１―２、□：比較例１―１、◇：比較
例１―２を表わす。
リン経口投与時の血糖降下率（血糖値（％；対初期
値））を示し、図１中、各符号はそれぞれ○：実施例１
―１、×：実施例１―２、□：比較例１―１、◇：比較
例１―２を表わす。
【図２】ヒトα2 マクログロブリン（α2 Ｍ）― 125Ｉ
インターフェロン経口投与時の門脈血中 125Ｉ放射活性
（ＤＰＭ）を示し、図２中、各符号はそれぞれ○：実施
例２、□：比較例２―１、◇：比較例２―２を示す。
インターフェロン経口投与時の門脈血中 125Ｉ放射活性
（ＤＰＭ）を示し、図２中、各符号はそれぞれ○：実施
例２、□：比較例２―１、◇：比較例２―２を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/23 Ａ６１Ｋ 37/26 38/11 37/28 38/27 37/30 38/04 37/32 38/43 37/34 38/44 37/36 38/46 37/43 38/55 37/465 38/21 37/50 39/00 37/54 47/42 37/64 37/66 Ｈ (72)発明者 藤井 隆雄 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内
Claims (11)
- 【請求項１】 α2 マクログロブリン族蛋白質と１種以
上の薬物との包接複合体からなる経粘膜投与用組成物。 - 【請求項２】 粘膜が、腸である請求項１記載の経粘膜
投与組成物。 - 【請求項３】 薬物が、分子量１，０００から１００，
０００のものである請求項１又は２記載の経粘膜投与用
組成物。 - 【請求項４】 薬物が、ペプチド・蛋白質性薬物である
請求項１〜３のいずれか１項記載の経粘膜投与用組成
物。 - 【請求項５】 薬物が、ワクチンである請求項１〜３の
いずれか１項記載の経粘膜投与用組成物。 - 【請求項６】 ペプチド蛋白質性薬物が、インターフェ
ロン類、ＳＯＤ、カタラーゼ、ＡＰＣ、ＨＧＦ、ＥＰ
Ｏ、Ｇ―ＣＳＦ、ＧＭ―ＣＳＦ、インターロイキン、Ａ
ＮＰ、ソマトスタチン、ｔＰＡ、アンチトロンビン、血
液凝固第IV因子、ヒルジン、エンドルフィン、ＡＣＴ
Ｈ、ニューロテンシン、アンギオテンシン、トランスフ
ェリン、エンドセリン、バソプレシン、デスモプレシ
ン、ＰＴＨ、ＬＨ、ＬＨＲＨ、プロラクチン、グルカゴ
ン、ガストリン、セクレチン、オキシトシン、ウロキナ
ーゼ、ＶＩＰ、ＴＧＦ―β、ＰＤＧＦ、ＴＮＦ―α、カ
ルシトニン、インスリン、プロインスリン、ＥＧＦ、Ｇ
Ｈ、ＧＨＲＨ、ソマトメジンＣよりなる群から選ばれる
１種以上のペプチドおよびその誘導体である請求項４記
載の経粘膜投与用組成物。 - 【請求項７】 ペプチド蛋白質性薬物が、インターフェ
ロン類、ＨＧＦ、ＥＧＦ、ＴＧＦ―β、インスリン、プ
ロインスリン、ＰＤＧＦよりなる群から選ばれる１種以
上のペプチトおよびその誘導体である請求項４記載の経
粘膜投与用組成物。 - 【請求項８】 ワクチンが、肝炎ウイルスワクチン、百
日咳ウイルスワクチン、ジフテリアウイルスワクチン、
破傷風ウイルスワクチン、エイズウイルスワクチン、イ
ンフルエンザウイルスワクチン、ポリオウイルスワクチ
ン、ライノウイルスワクチンよりなる群から選ばれる１
種以上のワクチンである請求項５記載の経粘膜投与用組
成物。 - 【請求項９】 α2 マクログロブリン族蛋白質が、ヒト
α2 マクログロブリンである請求項１〜８のいずれか１
項記載の経粘膜投与用組成物。 - 【請求項１０】 経口剤の形態である請求項１〜９のい
ずれか１項記載の経粘膜投与用組成物。 - 【請求項１１】 包接複合体が、α2 マクログロブリン
族蛋白質と１種以上の薬物を、適当な蛋白分解酵素また
は求核試薬の共存下反応させて得られるものである請求
項１〜１０のいずれか１項記載の経粘膜投与用組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8107390A JPH0912467A (ja) | 1995-04-28 | 1996-04-26 | 経粘膜投与用α２マクログロブリン族包接複合体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10584895 | 1995-04-28 | ||
| JP7-105848 | 1995-04-28 | ||
| JP8107390A JPH0912467A (ja) | 1995-04-28 | 1996-04-26 | 経粘膜投与用α２マクログロブリン族包接複合体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0912467A true JPH0912467A (ja) | 1997-01-14 |
Family
ID=26446075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8107390A Pending JPH0912467A (ja) | 1995-04-28 | 1996-04-26 | 経粘膜投与用α２マクログロブリン族包接複合体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0912467A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002032923A3 (en) * | 2000-09-15 | 2002-08-01 | Univ Connecticut Health Ct | Improved formulations using heat shock/stress protein-peptide complexes |
| EP1539220A4 (en) * | 2002-06-28 | 2008-04-02 | Nastech Pharm Co | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE REINFORCED MUCOSAL DELIVERY OF INTERFERON BETA |
-
1996
- 1996-04-26 JP JP8107390A patent/JPH0912467A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002032923A3 (en) * | 2000-09-15 | 2002-08-01 | Univ Connecticut Health Ct | Improved formulations using heat shock/stress protein-peptide complexes |
| EP1539220A4 (en) * | 2002-06-28 | 2008-04-02 | Nastech Pharm Co | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE REINFORCED MUCOSAL DELIVERY OF INTERFERON BETA |
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