JPH05148182A - ロイコトリエン生合成の阻害剤としてのピラニルフエニルヒドロキシアルキルナフトエ酸 - Google Patents
ロイコトリエン生合成の阻害剤としてのピラニルフエニルヒドロキシアルキルナフトエ酸Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式Ｉを有する化合物：
〔式中、Ｒ１及びＲ５はＨ、ＯＨなど、Ｒ２はＨ、低級
アルキルなど、Ｒ３はＨ、低級アルキルなど、Ｒ４、Ｒ
６及びＲ７はＨ又は低級アルキル、Ｒ８はハロゲン、低
級アルキル又は低級アルコキシ、Ｒ９及びＲ１０はＨ、
ハロゲンなど、Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又
はＣＨ２、Ｘ２はＮ、Ｎ（Ｏ）、Ｃ（ＯＲ７）又はＣ
（Ｒ７）、Ｘ３はＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２又はＣＨ２Ｃ
Ｈ２、Ａｒはフェニル又は１もしくは２−ナフチル、ｍ
は０，１又は２、ｎは１又は２を示す〕 【効果】 上記の化合物は、ロイコトリエン生合成の阻
害剤であり、抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び細胞保
護剤として有用である。それらはまた、アンギナ、脳性
痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血症、ブドウ膜炎、及
び同種移植片拒絶の治療並びにアテローム性動脈硬化斑
形成の予防にも有用である。
アルキルなど、Ｒ３はＨ、低級アルキルなど、Ｒ４、Ｒ
６及びＲ７はＨ又は低級アルキル、Ｒ８はハロゲン、低
級アルキル又は低級アルコキシ、Ｒ９及びＲ１０はＨ、
ハロゲンなど、Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又
はＣＨ２、Ｘ２はＮ、Ｎ（Ｏ）、Ｃ（ＯＲ７）又はＣ
（Ｒ７）、Ｘ３はＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２又はＣＨ２Ｃ
Ｈ２、Ａｒはフェニル又は１もしくは２−ナフチル、ｍ
は０，１又は２、ｎは１又は２を示す〕 【効果】 上記の化合物は、ロイコトリエン生合成の阻
害剤であり、抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び細胞保
護剤として有用である。それらはまた、アンギナ、脳性
痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血症、ブドウ膜炎、及
び同種移植片拒絶の治療並びにアテローム性動脈硬化斑
形成の予防にも有用である。
Description
【０００１】ロイコトリエンはアラキドン酸から生体系
で産生される局所作用ホルモンの群からなる。主要なロ
イコトリエンはロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4と略記され
る）、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4 及びＬＴＥ4である。これらの
ロイコトリエンの生合成はアラキドン酸に対する酵素５
−リポキシゲナーゼの作用から始まってロイコトリエン
Ａ4（ＬＴＡ4）として知られるエポキシドを産生する
が、これは後の酵素ステップで他のロイコトリエンに変
換される。更に生合成の詳細及びロイコトリエンの代謝
はロイコトリエン及びリポキシゲナーゼ、編集Ｊ.ロカ
チ、エルスビア、アムステルダム、１９８９年〔Ｌeukot
rienes andＬipoxygenases, ed.Ｊ.Ｒokach,Ｅlsevier,
Ａmsterdam （１９８９）〕でみられる。生体系におけ
るロイコトリエンの作用及び様々な病状に対するそれら
の役割もロカチによる本で記載されている。
で産生される局所作用ホルモンの群からなる。主要なロ
イコトリエンはロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4と略記され
る）、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4 及びＬＴＥ4である。これらの
ロイコトリエンの生合成はアラキドン酸に対する酵素５
−リポキシゲナーゼの作用から始まってロイコトリエン
Ａ4（ＬＴＡ4）として知られるエポキシドを産生する
が、これは後の酵素ステップで他のロイコトリエンに変
換される。更に生合成の詳細及びロイコトリエンの代謝
はロイコトリエン及びリポキシゲナーゼ、編集Ｊ.ロカ
チ、エルスビア、アムステルダム、１９８９年〔Ｌeukot
rienes andＬipoxygenases, ed.Ｊ.Ｒokach,Ｅlsevier,
Ａmsterdam （１９８９）〕でみられる。生体系におけ
るロイコトリエンの作用及び様々な病状に対するそれら
の役割もロカチによる本で記載されている。
【０００２】欧州特許出願第３７５，４０４号（１９９
０年６月２７日）明細書では酵素５−リポキシゲナーゼ
の阻害剤である構造Ａのあるナフタレン含有ヘテロ環エ
ーテルについて記載している。欧州特許出願第３７５，
４５２号（１９９０年６月２７日）明細書では同様の活
性を有すると報告された構造Ｂのナフタレン含有炭化水
素エーテルについて記載している。
０年６月２７日）明細書では酵素５−リポキシゲナーゼ
の阻害剤である構造Ａのあるナフタレン含有ヘテロ環エ
ーテルについて記載している。欧州特許出願第３７５，
４５２号（１９９０年６月２７日）明細書では同様の活
性を有すると報告された構造Ｂのナフタレン含有炭化水
素エーテルについて記載している。
【０００３】これら系統の化合物は双方ともそれらが主
要なアリール置換基を欠くという点で本発明とは有意に
異なる。
要なアリール置換基を欠くという点で本発明とは有意に
異なる。
【化５】 本発明はロイコトリエン生合成阻害剤としての活性を有
するピラニルフェニルヒドロキシアルキルナフトエ酸、
それらの製造方法並びに哺乳動物（特にヒト）でこれら
の化合物を用いるための方法及び医薬処方物に関する。
するピラニルフェニルヒドロキシアルキルナフトエ酸、
それらの製造方法並びに哺乳動物（特にヒト）でこれら
の化合物を用いるための方法及び医薬処方物に関する。
【０００４】ロイコトリエン生合成阻害剤としてのそれ
らの活性のために、本発明の化合物は抗喘息、抗アレル
ギー、抗炎症及び細胞保護剤として有用である。それら
はアンギナ、脳性痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血
症、ブドウ膜炎及び同種移植片拒絶の治療並びにアテロ
ーム性動脈硬化斑形成の予防にも有用である。
らの活性のために、本発明の化合物は抗喘息、抗アレル
ギー、抗炎症及び細胞保護剤として有用である。それら
はアンギナ、脳性痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血
症、ブドウ膜炎及び同種移植片拒絶の治療並びにアテロ
ーム性動脈硬化斑形成の予防にも有用である。
【０００５】本発明の化合物は下記式Ｉで示される化合
物：
物：
【化６】 〔上記式中：Ｒ1及びＲ5は各々独立してＨ、ＯＨ、低級
アルキル又は低級アルコキシである；Ｒ2はＨ、低級ア
ルキルであるか又はＲ1と一緒になって二重結合酸素
（＝Ｏ）を形成している；Ｒ3はＨ、低級アルキルであ
るか又はＲ1と一緒になって炭素原子２もしくは３の炭
素架橋を形成している（この架橋は場合により二重結合
を含む）；各Ｒ4、Ｒ6及びＲ7は各々独立してＨ又は低
級アルキルである；Ｒ8はハロゲン、低級アルキル又は
低級アルコキシである；各Ｒ9は各々独立してＨ、ハロ
ゲン、低級アルキル又は低級アルコキシである；Ｒ10は
Ｈ、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであ
る；Ｘ1はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2又はＣＨ2であ
る；Ｘ2はＮ、Ｎ（Ｏ）、Ｃ（ＯＲ7）又はＣ（Ｒ7）で
ある；Ｘ3はＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2又はＣＨ2ＣＨ2である；
アルキル又は低級アルコキシである；Ｒ2はＨ、低級ア
ルキルであるか又はＲ1と一緒になって二重結合酸素
（＝Ｏ）を形成している；Ｒ3はＨ、低級アルキルであ
るか又はＲ1と一緒になって炭素原子２もしくは３の炭
素架橋を形成している（この架橋は場合により二重結合
を含む）；各Ｒ4、Ｒ6及びＲ7は各々独立してＨ又は低
級アルキルである；Ｒ8はハロゲン、低級アルキル又は
低級アルコキシである；各Ｒ9は各々独立してＨ、ハロ
ゲン、低級アルキル又は低級アルコキシである；Ｒ10は
Ｈ、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであ
る；Ｘ1はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2又はＣＨ2であ
る；Ｘ2はＮ、Ｎ（Ｏ）、Ｃ（ＯＲ7）又はＣ（Ｒ7）で
ある；Ｘ3はＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2又はＣＨ2ＣＨ2である；
【化７】 はフェニル又は１もしくは２−ナフチルである；ｍは
０、１又は２である；ｎは１又は２である〕又はその薬
学上許容される塩。Ｒ5 がＩのＯＨ基と同じ炭素原子上
におけるＯＨ又は低級アルコキシである場合、水又はア
ルコールの要素が失われてアルデヒド又はケトンを形成
していてもよいことは当業者にとり明らかであろう。
０、１又は２である；ｎは１又は２である〕又はその薬
学上許容される塩。Ｒ5 がＩのＯＨ基と同じ炭素原子上
におけるＯＨ又は低級アルコキシである場合、水又はア
ルコールの要素が失われてアルデヒド又はケトンを形成
していてもよいことは当業者にとり明らかであろう。
【０００６】定義 下記略記は所定の意味を有している： Ａｃ ＝ アセチル Ｂｎ ＝ ベンジル ｉ−Ｐｒ ＝ イソプロピル ｎ−Ｐｒ ＝ ノルマル−プロピル ｎ−Ｂｕ ＝ ノルマル−ブチル ｉ−Ｂｕ ＝ イソブチル ｓ−Ｂｕ ＝ 二級ブチル ｔ−Ｂｕ ＝ 三級ブチル Ｅｔ ＝ エチル Ｍｅ ＝ メチル Ｐｈ ＝ フェニル ＲＩＡ ＝ ラジオイムノアッセイ ＴＦＡＡ ＝ 無水トリフルオロ酢酸 ＡＩＢＮ ＝ アゾイソブチロニトリル ＬＤＡ ＝ ジイソプロピルアミドリチウム ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド Ｔｓ ＝ ｐ−トルエンスルホネート＝トシレー
ト Ｍｓ ＝ メタンスルホネート＝メシレート ＥＴ3Ｎ ＝ トリエチルアミン ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド Ｔｆ ＝ トリフルオロメタンスルホニル ＤＨＰ ＝ ジヒドロピラン ＤＩＰＨＯＳ＝ １,２−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）エタン ＤＭＡＰ ＝ ４−ジメチルアミノピリジン ＮＢＳ ＝ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＴＨＰ ＝ テトラヒドロピラン ＰＣＣ ＝ クロロクロム酸ピリジニウム アルキルとは直鎖及び分枝鎖構造とそれらの組合せを含
めた意味である。
ト Ｍｓ ＝ メタンスルホネート＝メシレート ＥＴ3Ｎ ＝ トリエチルアミン ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド Ｔｆ ＝ トリフルオロメタンスルホニル ＤＨＰ ＝ ジヒドロピラン ＤＩＰＨＯＳ＝ １,２−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）エタン ＤＭＡＰ ＝ ４−ジメチルアミノピリジン ＮＢＳ ＝ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＴＨＰ ＝ テトラヒドロピラン ＰＣＣ ＝ クロロクロム酸ピリジニウム アルキルとは直鎖及び分枝鎖構造とそれらの組合せを含
めた意味である。
【０００７】“アルキル”は“低級アルキル”を含み、
２０以内の炭素原子を有する炭素フラグメントをカバー
するまで拡張される。アルキル基の例としてはオクチ
ル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テト
ラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチ
ル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニル等がある。
２０以内の炭素原子を有する炭素フラグメントをカバー
するまで拡張される。アルキル基の例としてはオクチ
ル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テト
ラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチ
ル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニル等がある。
【０００８】“低級アルキル”とは炭素原子１〜７のア
ルキル基を意味する。低級アルキル基の例としてはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及
びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等があ
る。
ルキル基を意味する。低級アルキル基の例としてはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及
びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等があ
る。
【０００９】“低級アルコキシ”とは直鎖、分枝鎖又は
環状配置の炭素原子１〜７のアルコキシ基を意味する。
低級アルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シク
ロヘキシルオキシ等がある。
環状配置の炭素原子１〜７のアルコキシ基を意味する。
低級アルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シク
ロヘキシルオキシ等がある。
【００１０】ハロゲンとはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを意味
する。特定分子におけるいかなる置換基（例えばＲ4、
Ｒ7等）の定義もその分子の他の箇所におけるその定義
から独立している。このため、-（ＣＲ5Ｒ6）2−はＣＨ2
ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）等を表す。
する。特定分子におけるいかなる置換基（例えばＲ4、
Ｒ7等）の定義もその分子の他の箇所におけるその定義
から独立している。このため、-（ＣＲ5Ｒ6）2−はＣＨ2
ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）等を表す。
【００１１】光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性
体 ここで記載された化合物の一部は１以上の不斉中心を有
し、このためジアステレオマー及び光学異性体を生じる
ことがある。本発明はこのように可能なジアステレオマ
ー並びにそれらのラセミ及び分割されたエナンチオマー
上純粋な形とその薬学上許容される塩を包含した意味で
ある。
体 ここで記載された化合物の一部は１以上の不斉中心を有
し、このためジアステレオマー及び光学異性体を生じる
ことがある。本発明はこのように可能なジアステレオマ
ー並びにそれらのラセミ及び分割されたエナンチオマー
上純粋な形とその薬学上許容される塩を包含した意味で
ある。
【００１２】塩 本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉの化合物又は
その薬学上許容される塩を含み、薬学上許容されるキャ
リア及び場合により他の治療成分も含有してよい。“薬
学上許容される塩”という用語は無機塩基及び有機塩基
を含めた薬学上許容される無毒性の塩基から製造される
塩を意味する。無機塩基から得られる塩としてはアルミ
ニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一
鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マン
ガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩がある。アン
モニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナ
トリウム塩が特に好ましい。薬学上許容される有機無毒
性塩基から得られる塩としてはアルギニン、ベタイン、
カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノー
ル、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミ
ン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エ
チルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジ
ン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチ
ルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、
ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミ
ン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピ
ルアミン、トロメタミン等のような天然置換アミン、環
状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含めた一級、二級
及び三級アミン、置換アミンの塩がある。
その薬学上許容される塩を含み、薬学上許容されるキャ
リア及び場合により他の治療成分も含有してよい。“薬
学上許容される塩”という用語は無機塩基及び有機塩基
を含めた薬学上許容される無毒性の塩基から製造される
塩を意味する。無機塩基から得られる塩としてはアルミ
ニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一
鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マン
ガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩がある。アン
モニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナ
トリウム塩が特に好ましい。薬学上許容される有機無毒
性塩基から得られる塩としてはアルギニン、ベタイン、
カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノー
ル、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミ
ン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エ
チルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジ
ン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチ
ルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、
ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミ
ン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピ
ルアミン、トロメタミン等のような天然置換アミン、環
状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含めた一級、二級
及び三級アミン、置換アミンの塩がある。
【００１３】本発明の化合物が塩基性である場合、塩は
無機及び有機酸を含めた薬学上許容される無毒性の酸か
ら製造される。このような酸としては酢酸、ベンゼンス
ルホン酸、安息香酸、カンホルスルホン酸、クエン酸、
エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン
酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン
酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン
酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、
硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等がある。クエ
ン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及
び酒石酸が特に好ましい。下記治療方法の記載におい
て、式Ｉの化合物に言及するときは、薬学上許容される
塩も含めた意味であると理解される。
無機及び有機酸を含めた薬学上許容される無毒性の酸か
ら製造される。このような酸としては酢酸、ベンゼンス
ルホン酸、安息香酸、カンホルスルホン酸、クエン酸、
エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン
酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン
酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン
酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、
硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等がある。クエ
ン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及
び酒石酸が特に好ましい。下記治療方法の記載におい
て、式Ｉの化合物に言及するときは、薬学上許容される
塩も含めた意味であると理解される。
【００１４】利用可能性 ロイコトリエンの生合成を阻害しうる式Ｉの化合物の能
力はヒト主体においてロイコトリエンにより誘導される
症状を予防又は逆転する上でそれらを有用なものにして
いる。この哺乳動物ロイコトリエン生合成阻害は、本化
合物及びその医薬組成物が哺乳動物、特にヒトにおいて
１）喘息、慢性気管支炎及び関連閉塞性気道疾患のよう
な疾患を含めた肺障害、２）アレルギー性鼻炎、接触性
皮膚炎、アレルギー性結膜炎等のようなアレルギー及び
アレルギー反応、３）関節炎又は炎症性腸疾患のような
炎症、４）痛み、５）乾癬、アトピー性湿疹等のような
皮膚障害、６）アンギナ、アテローム性動脈硬化斑形
成、心筋虚血、高血圧、血小板凝集等のような心血管系
障害、７）免疫学的又は化学的（シクロスポリン）病因
により誘導される虚血から生じる腎不全、８）片頭痛又
は群発性頭痛、９）ブドウ膜炎のような眼症状、１０）
化学的、免疫学的又は感染性の刺激物による肝炎、１
１）熱傷、内毒素血症等のような外傷又はショック状
態、１２）同種移植片拒絶、１３）インターロイキンＩ
Ｉ及び腫瘍壊死因子のようなサイトカインの治療投与に
伴う副作用の予防、１４）嚢胞性線維症、気管支炎、他
の小及び大気道疾患のような慢性肺疾患、１５）胆嚢炎
並びに１６）多発性硬化症を治療、予防又は改善する上
で有用であることを示す。
力はヒト主体においてロイコトリエンにより誘導される
症状を予防又は逆転する上でそれらを有用なものにして
いる。この哺乳動物ロイコトリエン生合成阻害は、本化
合物及びその医薬組成物が哺乳動物、特にヒトにおいて
１）喘息、慢性気管支炎及び関連閉塞性気道疾患のよう
な疾患を含めた肺障害、２）アレルギー性鼻炎、接触性
皮膚炎、アレルギー性結膜炎等のようなアレルギー及び
アレルギー反応、３）関節炎又は炎症性腸疾患のような
炎症、４）痛み、５）乾癬、アトピー性湿疹等のような
皮膚障害、６）アンギナ、アテローム性動脈硬化斑形
成、心筋虚血、高血圧、血小板凝集等のような心血管系
障害、７）免疫学的又は化学的（シクロスポリン）病因
により誘導される虚血から生じる腎不全、８）片頭痛又
は群発性頭痛、９）ブドウ膜炎のような眼症状、１０）
化学的、免疫学的又は感染性の刺激物による肝炎、１
１）熱傷、内毒素血症等のような外傷又はショック状
態、１２）同種移植片拒絶、１３）インターロイキンＩ
Ｉ及び腫瘍壊死因子のようなサイトカインの治療投与に
伴う副作用の予防、１４）嚢胞性線維症、気管支炎、他
の小及び大気道疾患のような慢性肺疾患、１５）胆嚢炎
並びに１６）多発性硬化症を治療、予防又は改善する上
で有用であることを示す。
【００１５】このため、本発明の化合物はびらん性胃
炎；びらん性食道炎；下痢；脳性痙攣；早産；自然流
産；月経困難；虚血；肝臓、膵臓、腎臓又は心筋組織の
有害剤誘導ダメージ又は壊死；ＣＣｌ4 及びＤ−ガラク
トサミンのような肝毒性剤に起因する肝実質ダメージ；
虚血性腎不全；疾患誘導肝ダメージ；胆汁酸塩誘導膵臓
又は胃ダメージ；外傷又はストレス性細胞ダメージ；グ
リセロール誘導腎不全のような哺乳動物（特にヒト）病
状を治療又は予防する上でも用いられる。本化合物は腫
瘍転移の阻害剤としても作用し、細胞保護作用を示す。
炎；びらん性食道炎；下痢；脳性痙攣；早産；自然流
産；月経困難；虚血；肝臓、膵臓、腎臓又は心筋組織の
有害剤誘導ダメージ又は壊死；ＣＣｌ4 及びＤ−ガラク
トサミンのような肝毒性剤に起因する肝実質ダメージ；
虚血性腎不全；疾患誘導肝ダメージ；胆汁酸塩誘導膵臓
又は胃ダメージ；外傷又はストレス性細胞ダメージ；グ
リセロール誘導腎不全のような哺乳動物（特にヒト）病
状を治療又は予防する上でも用いられる。本化合物は腫
瘍転移の阻害剤としても作用し、細胞保護作用を示す。
【００１６】本化合物の細胞保護活性は強刺激物質の有
害効果、例えばアスピリン又はインドメタシンの潰瘍発
生効果に対する胃腸粘膜の抵抗力増加に着目することに
より動物及びヒトの双方で観察される。胃腸管における
非ステロイド系抗炎症薬の効果を軽減することに加え
て、動物研究では細胞保護化合物が強酸、強塩基、エタ
ノール、高張塩水溶液等の経口投与により誘導される胃
障害を防止することを示す。
害効果、例えばアスピリン又はインドメタシンの潰瘍発
生効果に対する胃腸粘膜の抵抗力増加に着目することに
より動物及びヒトの双方で観察される。胃腸管における
非ステロイド系抗炎症薬の効果を軽減することに加え
て、動物研究では細胞保護化合物が強酸、強塩基、エタ
ノール、高張塩水溶液等の経口投与により誘導される胃
障害を防止することを示す。
【００１７】２つのアッセイを、細胞保護能力を測定す
るために用いることができる。これらのアッセイは
（Ａ）エタノール誘導障害アッセイ及び（Ｂ）インドメ
タシン誘導潰瘍アッセイであり、欧州特許第１４０，６
８４号明細書で記載されている。
るために用いることができる。これらのアッセイは
（Ａ）エタノール誘導障害アッセイ及び（Ｂ）インドメ
タシン誘導潰瘍アッセイであり、欧州特許第１４０，６
８４号明細書で記載されている。
【００１８】用量範囲 式Ｉの化合物の予防又は治療用量の程度は勿論治療され
る症状の性質又は重篤度、式Ｉの具体的化合物及びその
投与経路に応じて変動する。それは個別的患者の年齢、
重量及び応答性に応じても変動する。一般に抗喘息、抗
アレルギー又は抗炎症用途、通常細胞保護以外の用途に
関する１日量範囲は単独又は分割用量で約０．００１〜
約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重、好ましくは０．０１
〜約１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１ｍｇ／
ｋｇの範囲内である。他方、一部のケースではこれら制
限外の投与量を用いることが必要であろう。
る症状の性質又は重篤度、式Ｉの具体的化合物及びその
投与経路に応じて変動する。それは個別的患者の年齢、
重量及び応答性に応じても変動する。一般に抗喘息、抗
アレルギー又は抗炎症用途、通常細胞保護以外の用途に
関する１日量範囲は単独又は分割用量で約０．００１〜
約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重、好ましくは０．０１
〜約１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１ｍｇ／
ｋｇの範囲内である。他方、一部のケースではこれら制
限外の投与量を用いることが必要であろう。
【００１９】静脈内投与用組成物が用いられる場合、抗
喘息、抗炎症又は抗アレルギー用に適した用量範囲は式
Ｉの化合物約０.００１〜約２５ｍｇ（好ましくは０.０
１〜約１ｍｇ）／ｋｇ体重／日であり、細胞保護用のと
き式Ｉの化合物約０．１〜約１００ｍｇ（好ましくは約
１〜約１００ｍｇ、更に好ましくは約１〜約１０ｍｇ）
／ｋｇ体重／日である。経口組成物が用いられる場合、
抗喘息、抗炎症又は抗アレルギー用に適した用量範囲は
例えば式Ｉの化合物約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体
重／日、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇであ
り、細胞保護用のとき式Ｉの化合物０．１〜約１００ｍ
ｇ（好ましくは約１〜約１００ｍｇ、更に好ましくは約
１０〜約１００ｍｇ）／ｋｇ体重／日である。眼疾患の
治療の場合には、許容される眼用処方で式Ｉの化合物の
０．００１〜１重量％溶液又は懸濁液からなる眼投与用
の眼用製剤が用いられる。
喘息、抗炎症又は抗アレルギー用に適した用量範囲は式
Ｉの化合物約０.００１〜約２５ｍｇ（好ましくは０.０
１〜約１ｍｇ）／ｋｇ体重／日であり、細胞保護用のと
き式Ｉの化合物約０．１〜約１００ｍｇ（好ましくは約
１〜約１００ｍｇ、更に好ましくは約１〜約１０ｍｇ）
／ｋｇ体重／日である。経口組成物が用いられる場合、
抗喘息、抗炎症又は抗アレルギー用に適した用量範囲は
例えば式Ｉの化合物約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体
重／日、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇであ
り、細胞保護用のとき式Ｉの化合物０．１〜約１００ｍ
ｇ（好ましくは約１〜約１００ｍｇ、更に好ましくは約
１０〜約１００ｍｇ）／ｋｇ体重／日である。眼疾患の
治療の場合には、許容される眼用処方で式Ｉの化合物の
０．００１〜１重量％溶液又は懸濁液からなる眼投与用
の眼用製剤が用いられる。
【００２０】細胞保護剤として用いられる式Ｉの化合物
の正確な量は、特にそれがダメージのある細胞を治癒さ
せるのか又は将来のダメージを回避するために投与され
るのか、ダメージをうけた細胞の性質（例えば胃腸潰瘍
形成対ネフローゼ壊死）及び原因物質の性質に依存して
いる。将来のダメージを回避する場合の式Ｉの化合物の
使用例は式Ｉの化合物とこれがなければそのようなダメ
ージを引き起こすかもしれない非ステロイド系抗炎症薬
（例えば、インドメタシン）との同時投与である。かか
る使用の場合、式Ｉの化合物はＮＳＡＩＤ投与の３０分
前から投与後３０分以内に投与される。好ましくはそれ
はＮＳＡＩＤの前に又はそれと同時に（例えば、組合せ
剤形で）投与される。
の正確な量は、特にそれがダメージのある細胞を治癒さ
せるのか又は将来のダメージを回避するために投与され
るのか、ダメージをうけた細胞の性質（例えば胃腸潰瘍
形成対ネフローゼ壊死）及び原因物質の性質に依存して
いる。将来のダメージを回避する場合の式Ｉの化合物の
使用例は式Ｉの化合物とこれがなければそのようなダメ
ージを引き起こすかもしれない非ステロイド系抗炎症薬
（例えば、インドメタシン）との同時投与である。かか
る使用の場合、式Ｉの化合物はＮＳＡＩＤ投与の３０分
前から投与後３０分以内に投与される。好ましくはそれ
はＮＳＡＩＤの前に又はそれと同時に（例えば、組合せ
剤形で）投与される。
【００２１】医薬組成物 本発明の化合物の有効薬量を哺乳動物、特にヒトに投与
するには適切ならばどのような投与経路でもよい。例え
ば経口、経直腸、局所、非経口、点眼、経肺、経鼻等が
用いられる。剤形としては錠剤、トローチ、分散液、懸
濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等
がある。本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉの化
合物又はその薬学上許容される塩を含み、薬学上許容さ
れるキャリア及び場合により他の治療成分も含有してよ
い。“薬学上許容される塩”という用語は無機塩基又は
酸及び有機塩基又は酸を含めた薬学上許容される無毒性
の塩基又は酸から製造される塩のことを言う。
するには適切ならばどのような投与経路でもよい。例え
ば経口、経直腸、局所、非経口、点眼、経肺、経鼻等が
用いられる。剤形としては錠剤、トローチ、分散液、懸
濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等
がある。本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉの化
合物又はその薬学上許容される塩を含み、薬学上許容さ
れるキャリア及び場合により他の治療成分も含有してよ
い。“薬学上許容される塩”という用語は無機塩基又は
酸及び有機塩基又は酸を含めた薬学上許容される無毒性
の塩基又は酸から製造される塩のことを言う。
【００２２】組成物としては経口、経直腸、局所、非経
口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、点眼（眼
用）、経肺（経鼻又は経口腔吸入）又は経鼻投与に適し
た組成物があるが、それぞれのケースで最も適した経路
は治療される症状の性質及び重篤度並びに活性成分の性
質に依存している。これら組成物は単位剤形として提供
されることが都合よく、調剤業界で周知のいずれかの方
法で製造される。吸入投与の場合、本発明の化合物は加
圧パック又はネブライザーからエアゾールスプレー供与
の形で投与されることが都合よい。本化合物は処方可能
な粉末として投与してもよく、粉末組成物は通気粉末吸
入装置の助けで吸入させてもよい。吸入用に好ましいデ
リバリーシステムは自動計量吸入（ＭＤＩ）エアゾール
であり、これはフルオロカーボン又は炭化水素のような
適切な噴射剤中における式Ｉの化合物の懸濁液又は溶液
として処方される。
口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、点眼（眼
用）、経肺（経鼻又は経口腔吸入）又は経鼻投与に適し
た組成物があるが、それぞれのケースで最も適した経路
は治療される症状の性質及び重篤度並びに活性成分の性
質に依存している。これら組成物は単位剤形として提供
されることが都合よく、調剤業界で周知のいずれかの方
法で製造される。吸入投与の場合、本発明の化合物は加
圧パック又はネブライザーからエアゾールスプレー供与
の形で投与されることが都合よい。本化合物は処方可能
な粉末として投与してもよく、粉末組成物は通気粉末吸
入装置の助けで吸入させてもよい。吸入用に好ましいデ
リバリーシステムは自動計量吸入（ＭＤＩ）エアゾール
であり、これはフルオロカーボン又は炭化水素のような
適切な噴射剤中における式Ｉの化合物の懸濁液又は溶液
として処方される。
【００２３】式Ｉの化合物の適切な局所処方物としては
経皮装置、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、
散剤などがある。実用上、式Ｉの化合物は慣用的医薬配
合技術に従い製剤キャリアと完全に混合された活性成分
として組合せることができる。キャリアは例えば経口又
は非経口（静脈内を含む）投与用に望ましい製剤の形に
応じて様々な形をとることができる。経口剤形の組成物
を製造する場合、例えば懸濁液、エリキシル及び溶液の
ような経口液体製剤のケースで例えば水、グリコール、
油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などのような
いずれか通常の製剤媒体；例えば粉末、カプセル及び錠
剤のような経口固体製剤のケースでデンプン、糖、微結
晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤等のようなキャリアが用いられるが、固体経口製剤が
液体製剤よりも好ましい。それらの投与容易性のため
に、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形を代表
するが、その場合にはもちろん固体製剤キャリアが用い
られる。所望であれば、錠剤は標準的水性又は非水性技
術でコートしてもよい。
経皮装置、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、
散剤などがある。実用上、式Ｉの化合物は慣用的医薬配
合技術に従い製剤キャリアと完全に混合された活性成分
として組合せることができる。キャリアは例えば経口又
は非経口（静脈内を含む）投与用に望ましい製剤の形に
応じて様々な形をとることができる。経口剤形の組成物
を製造する場合、例えば懸濁液、エリキシル及び溶液の
ような経口液体製剤のケースで例えば水、グリコール、
油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などのような
いずれか通常の製剤媒体；例えば粉末、カプセル及び錠
剤のような経口固体製剤のケースでデンプン、糖、微結
晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤等のようなキャリアが用いられるが、固体経口製剤が
液体製剤よりも好ましい。それらの投与容易性のため
に、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形を代表
するが、その場合にはもちろん固体製剤キャリアが用い
られる。所望であれば、錠剤は標準的水性又は非水性技
術でコートしてもよい。
【００２４】前記普通の剤形に加えて、式Ｉの化合物は
米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９
９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３
号、第３，６３０，２００号及び第４，００８，７１９
号明細書で記載されたような制御的放出手段及び／又は
デリバリー装置により投与してもよく、それらの開示は
引用してここに組込まれる。経口投与に適した本発明の
医薬組成物は、各々が既定量の活性成分を含有したカプ
セル、カシェ剤又は錠剤のような別個の単位として、粉
末又は顆粒としてあるいは水性液体、非水性液体中の溶
液又は懸濁液、水中油型エマルジョン又は油中水型液体
エマルジョンとして提供してもよい。このような組成物
はいかなる調剤方法で製造してもよいが、但しすべての
方法で１種以上の必須成分からなるキャリアと活性成分
とを一緒にするステップを含む。一般に、組成物は活性
成分を液体キャリア、微細固体キャリア又は双方と均一
かつ完全に混ぜ、しかる後必要であれば製品を望ましい
提供品として成形することにより製造される。例えば、
錠剤は場合により１種以上の補助成分と共に圧縮又は成
形により製造される。圧縮錠剤は適切な機械で活性成分
を粉末又は顆粒のような易流動形で圧縮して製造され、
場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤
又は分散剤と混ぜてもよい。成形された錠剤は不活性液
体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を適切な機械
で成形することにより得てもよい。望ましくは、各錠剤
は約２．５〜約５００ｍｇの活性成分を含有し、各カシ
ェ剤又はカプセルは約２．５〜約５００ｍｇの活性成分
を含有する。
米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９
９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３
号、第３，６３０，２００号及び第４，００８，７１９
号明細書で記載されたような制御的放出手段及び／又は
デリバリー装置により投与してもよく、それらの開示は
引用してここに組込まれる。経口投与に適した本発明の
医薬組成物は、各々が既定量の活性成分を含有したカプ
セル、カシェ剤又は錠剤のような別個の単位として、粉
末又は顆粒としてあるいは水性液体、非水性液体中の溶
液又は懸濁液、水中油型エマルジョン又は油中水型液体
エマルジョンとして提供してもよい。このような組成物
はいかなる調剤方法で製造してもよいが、但しすべての
方法で１種以上の必須成分からなるキャリアと活性成分
とを一緒にするステップを含む。一般に、組成物は活性
成分を液体キャリア、微細固体キャリア又は双方と均一
かつ完全に混ぜ、しかる後必要であれば製品を望ましい
提供品として成形することにより製造される。例えば、
錠剤は場合により１種以上の補助成分と共に圧縮又は成
形により製造される。圧縮錠剤は適切な機械で活性成分
を粉末又は顆粒のような易流動形で圧縮して製造され、
場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤
又は分散剤と混ぜてもよい。成形された錠剤は不活性液
体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を適切な機械
で成形することにより得てもよい。望ましくは、各錠剤
は約２．５〜約５００ｍｇの活性成分を含有し、各カシ
ェ剤又はカプセルは約２．５〜約５００ｍｇの活性成分
を含有する。
【００２５】以下は式Ｉの化合物に関する代表的医薬剤
形の例である： 注射用懸濁液（Ｉ．Ｍ．） ｍｇ／ｍｌ 式Ｉの化合物 １０ メチルセルロース ５.０ ツイーン８０ ０.５ ベンジルアルコール ９.０ 塩化ベンザルコニウム １.０ 全容量を１ｍｌとする注射用水
形の例である： 注射用懸濁液（Ｉ．Ｍ．） ｍｇ／ｍｌ 式Ｉの化合物 １０ メチルセルロース ５.０ ツイーン８０ ０.５ ベンジルアルコール ９.０ 塩化ベンザルコニウム １.０ 全容量を１ｍｌとする注射用水
【００２６】 錠 剤 ｍｇ／錠剤 式Ｉの化合物 ２５ 微結晶セルロース ４１５ プロビドン １４.０ 前ゼラチン化デンプン ４３.５ ステアリン酸マグネシウム ２.５ ５００
【００２７】 カプセル ｍｇ／カプセル 式Ｉの化合物 ２５ ラクトース粉末 ５７３.５ ステアリン酸マグネシウム １.５ ６００
【００２８】 エアゾール １ 缶 式Ｉの化合物 ２４ ｍｇ レシチン、ＮＦ濃縮液 １.２ｍｇ トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４.０２５ｇ ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２.１５ｇ
【００２９】他の薬剤との組合せ 式Ｉの化合物に加えて、本発明の医薬組成物はシクロオ
キシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡ
ＩＤ）、末梢性鎮痛剤、例えばゾメピラック、ジフルニ
サール等のような他の活性成分も含有することができ
る。式Ｉの化合物対第二活性成分の重量比は一定ではな
く、各成分の有効量に依存している。通常、各々の有効
量が用いられる。このため、例えば式Ｉの化合物がＮＳ
ＡＩＤと組合される場合、式Ｉの化合物対ＮＳＡＩＤの
重量比は通常約１０００：１〜約１：１０００、好まし
くは約２００：１〜約１：２００の範囲である。式Ｉの
化合物及び他の活性成分の組合せも通常前記範囲内であ
るが、各ケースにおいて有効量の各活性成分が用いられ
るべきである。ＮＳＡＩＤは下記の５群： （１）プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）フェナム酸誘導体； （４）ビフェニルカルボン酸誘導体；及び （５）オキシカム類； 又はそれらの薬学上許容される塩に特徴付けることがで
きる。
キシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡ
ＩＤ）、末梢性鎮痛剤、例えばゾメピラック、ジフルニ
サール等のような他の活性成分も含有することができ
る。式Ｉの化合物対第二活性成分の重量比は一定ではな
く、各成分の有効量に依存している。通常、各々の有効
量が用いられる。このため、例えば式Ｉの化合物がＮＳ
ＡＩＤと組合される場合、式Ｉの化合物対ＮＳＡＩＤの
重量比は通常約１０００：１〜約１：１０００、好まし
くは約２００：１〜約１：２００の範囲である。式Ｉの
化合物及び他の活性成分の組合せも通常前記範囲内であ
るが、各ケースにおいて有効量の各活性成分が用いられ
るべきである。ＮＳＡＩＤは下記の５群： （１）プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）フェナム酸誘導体； （４）ビフェニルカルボン酸誘導体；及び （５）オキシカム類； 又はそれらの薬学上許容される塩に特徴付けることがで
きる。
【００３０】使用してもよいプロピオン酸誘導体として
はアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロク
ス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフ
ェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロ
フェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロ
フェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェ
ン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン
酸及びチオキサプロフェンがある。同様の鎮痛及び抗炎
症性質を有する構造的に関連したプロピオン酸誘導体も
この群に含まれると考えられる。このため、ここで定義
される“プロピオン酸誘導体”とは典型的には環系に、
好ましくは芳香環系に直接又はカルボニル官能基を介し
て結合された遊離−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＨ又は-ＣＨ2
ＣＨ2ＣＯＯＨ基（場合により薬学上許容される塩の
基、例えば−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯ-Ｎａ+又は-ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＯＯ-Ｎａ+の形でもよい）を有する非麻薬性鎮痛
剤／非ステロイド系抗炎症剤である。
はアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロク
ス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフ
ェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロ
フェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロ
フェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェ
ン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン
酸及びチオキサプロフェンがある。同様の鎮痛及び抗炎
症性質を有する構造的に関連したプロピオン酸誘導体も
この群に含まれると考えられる。このため、ここで定義
される“プロピオン酸誘導体”とは典型的には環系に、
好ましくは芳香環系に直接又はカルボニル官能基を介し
て結合された遊離−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＨ又は-ＣＨ2
ＣＨ2ＣＯＯＨ基（場合により薬学上許容される塩の
基、例えば−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯ-Ｎａ+又は-ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＯＯ-Ｎａ+の形でもよい）を有する非麻薬性鎮痛
剤／非ステロイド系抗炎症剤である。
【００３１】使用してもよい酢酸誘導体としては、好ま
しいＮＳＡＩＤであるインドメタシン、アセメタシン、
アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナッ
ク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェン
チアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキ
セパック、オキシピナック、スリンダック、チオピナッ
ク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラックがあ
る。同様の鎮痛及び抗炎症性質を有する構造的に関連し
た酢酸誘導体もこの群に包含されると考えられる。
しいＮＳＡＩＤであるインドメタシン、アセメタシン、
アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナッ
ク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェン
チアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキ
セパック、オキシピナック、スリンダック、チオピナッ
ク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラックがあ
る。同様の鎮痛及び抗炎症性質を有する構造的に関連し
た酢酸誘導体もこの群に包含されると考えられる。
【００３２】このため、ここで定義される“酢酸誘導
体”とは典型的には環系、好ましくは芳香又はヘテロ芳
香環系に直接結合された遊離-ＣＨ2ＣＯＯＨ基（場合に
より薬学上許容される塩の基、例えば-ＣＨ2ＣＯＯ-Ｎ
ａ+の形でもよい）を有する非麻薬性鎮痛剤／非ステロ
イド系抗炎症剤である。
体”とは典型的には環系、好ましくは芳香又はヘテロ芳
香環系に直接結合された遊離-ＣＨ2ＣＯＯＨ基（場合に
より薬学上許容される塩の基、例えば-ＣＨ2ＣＯＯ-Ｎ
ａ+の形でもよい）を有する非麻薬性鎮痛剤／非ステロ
イド系抗炎症剤である。
【００３３】使用してもよいフェナムサン誘導体として
はフルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、
ニフルム酸及びトルフェナム酸がある。同様の鎮痛及び
抗炎症性質を有する構造的に関連したフェナム酸誘導体
もこの群に包含されると考えられる。このため、ここで
定義される“フェナム酸誘導体”とは下記基本構造を含
む非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である：
はフルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、
ニフルム酸及びトルフェナム酸がある。同様の鎮痛及び
抗炎症性質を有する構造的に関連したフェナム酸誘導体
もこの群に包含されると考えられる。このため、ここで
定義される“フェナム酸誘導体”とは下記基本構造を含
む非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である：
【化８】 これは様々な置換基を有することができ、上記において
遊離−ＣＯＯＨ基は薬学上許容される塩の基、例えば−
ＣＯＯ-Ｎａ+の形であってもよい。
遊離−ＣＯＯＨ基は薬学上許容される塩の基、例えば−
ＣＯＯ-Ｎａ+の形であってもよい。
【００３４】使用してもよいビフェニルカルボン酸誘導
体としてはジフルニサール及びフルフェニサールがあ
る。同様の鎮痛及び抗炎症性質を有する構造的に関連し
たビフェニルカルボン酸誘導体もこの群に包含されると
考えられる。このため、ここで定義される“ビフェニル
カルボン酸誘導体”とは下記基本構造を含む非麻薬性鎮
痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である：
体としてはジフルニサール及びフルフェニサールがあ
る。同様の鎮痛及び抗炎症性質を有する構造的に関連し
たビフェニルカルボン酸誘導体もこの群に包含されると
考えられる。このため、ここで定義される“ビフェニル
カルボン酸誘導体”とは下記基本構造を含む非麻薬性鎮
痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である：
【化９】 これは様々な置換基を有することができ、上記において
遊離−ＣＯＯＨ基は薬学上許容される塩の基、例えば−
ＣＯＯ-Ｎａ+の形であってもよい。
遊離−ＣＯＯＨ基は薬学上許容される塩の基、例えば−
ＣＯＯ-Ｎａ+の形であってもよい。
【００３５】本発明で使用してもよいオキシカム類とし
てはイソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテ
ノキシカムがある。同様の鎮痛及び抗炎症性質を有する
構造的に関連したオキシカム類もこの群に包含されると
考えられる。このため、ここで定義される“オキシカム
類”とは下記一般式を有する非麻薬性鎮痛剤／非ステロ
イド系抗炎症剤である：
てはイソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテ
ノキシカムがある。同様の鎮痛及び抗炎症性質を有する
構造的に関連したオキシカム類もこの群に包含されると
考えられる。このため、ここで定義される“オキシカム
類”とは下記一般式を有する非麻薬性鎮痛剤／非ステロ
イド系抗炎症剤である：
【化１０】 上記においてＲはアリール又はヘテロアリール環系であ
る。
る。
【００３６】下記ＮＳＡＩＤも用いてよい：アムフェナ
ックナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフェ
ン、アントラフェニン、アウラノフィン、リジン酸ベン
ダザック、ベンジダニン、ベプロジン、ブロペラモー
ル、ブフェゾラック、シンメタシン、シプロキアゾン、
クロキシメート、ダジダミン、デボキサメット、デルメ
タシン、デトミジン、デキシンドプロフェン、ジアセレ
イン、ジフィサラミン、ジフェンピラミド、エモルファ
ゾン、エンフェナム酸、エノリカム、エピリゾール、エ
テルサレート、エトドラック、エトフェナメート、ファ
ネチゾールメシレート、フェンクロラック、フェンドサ
ール、フェンフルミゾール、フェプラゾン、フロクタフ
ェニン、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプ
ロキアゾン、ホピルトリン、ホスホサール、フルクロプ
ロフェン、グルカメタシン、グアイメサール、イブプロ
キサム、イソフェゾラック、イソニキシム、イソプロフ
ェン、イソキシカム、レフェタミンＨＣｌ、レフルノミ
ド、ロフェミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチフ
ァゾール、ロキソプロフェン、リジンクロニキシネー
ト、メクロフェナメートナトリウム、メセクラゾン、ナ
ブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オルパノキシ
ン、オキサメタシン、オキサパドール、クエン酸ペリソ
キサール、ピメプロフェン、ピタタシン、ピプロキセ
ン、ピラゾラック、ピルフェニドン、マレイン酸プログ
ルメタシン、プロキアゾン、ピリドキシプロフェン、ス
ドキシカム、タルメタシン、タルニフルメート、テノキ
シカム、チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアラミ
ドＨＣｌ、チフラミゾール、チメガジン、トルパドー
ル、トリプタミド及びウフェナメート。
ックナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフェ
ン、アントラフェニン、アウラノフィン、リジン酸ベン
ダザック、ベンジダニン、ベプロジン、ブロペラモー
ル、ブフェゾラック、シンメタシン、シプロキアゾン、
クロキシメート、ダジダミン、デボキサメット、デルメ
タシン、デトミジン、デキシンドプロフェン、ジアセレ
イン、ジフィサラミン、ジフェンピラミド、エモルファ
ゾン、エンフェナム酸、エノリカム、エピリゾール、エ
テルサレート、エトドラック、エトフェナメート、ファ
ネチゾールメシレート、フェンクロラック、フェンドサ
ール、フェンフルミゾール、フェプラゾン、フロクタフ
ェニン、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプ
ロキアゾン、ホピルトリン、ホスホサール、フルクロプ
ロフェン、グルカメタシン、グアイメサール、イブプロ
キサム、イソフェゾラック、イソニキシム、イソプロフ
ェン、イソキシカム、レフェタミンＨＣｌ、レフルノミ
ド、ロフェミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチフ
ァゾール、ロキソプロフェン、リジンクロニキシネー
ト、メクロフェナメートナトリウム、メセクラゾン、ナ
ブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オルパノキシ
ン、オキサメタシン、オキサパドール、クエン酸ペリソ
キサール、ピメプロフェン、ピタタシン、ピプロキセ
ン、ピラゾラック、ピルフェニドン、マレイン酸プログ
ルメタシン、プロキアゾン、ピリドキシプロフェン、ス
ドキシカム、タルメタシン、タルニフルメート、テノキ
シカム、チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアラミ
ドＨＣｌ、チフラミゾール、チメガジン、トルパドー
ル、トリプタミド及びウフェナメート。
【００３７】会社コード番号で表示された下記ＮＳＡＩ
Ｄ〔例えばファルマプロジェクツ（Ｐharmaprojects）
参照〕も用いてよい：４８０１５６Ｓ，ＡＡ８６１，Ａ
Ｄ１５９０，ＡＦＰ８０２，ＡＦＰ８６０，ＡＩ７７
Ｂ，ＡＰ５０４，ＡＵ８００１，ＢＰＰＣ，ＢＷ５４０
Ｃ，ＣＨＩＮＯＩＮ １２７，ＣＮ１００，ＥＢ３８
２，ＥＬ５０８，Ｆ１０４４，ＧＶ３６５８，ＩＴＦ１
８２，ＫＣＮＴＥＩ６０９０，ＫＭＥ４，ＬＡ２８５
１，ＭＲ７１４，ＭＲ８９７，ＭＹ３０９，ＯＮＯ３１
４４，ＰＲ８２３，ＰＶ１０２，ＰＶ１０８，Ｒ８３
０，ＲＳ２１３１，ＳＣＲ１５２，ＳＨ４４０，ＳＩＲ
１３３，ＳＰＡＳ５１０，ＳＱ２７２３９，ＳＴ２８
１，ＳＹ６００１，ＴＡ６０，ＴＡＩ−９０１（４−ベ
ンゾイル−１−インダンカルボン酸），ＴＶＸ２７０
６，Ｕ６０２５７，ＵＲ２３０１及びＷＹ４１７７０。
最後に、使用してもよいＮＳＡＩＤとしてはサリチレー
ト、特にアセチルサリチル酸及びフェニルブタゾン類並
びにそれらの薬学上許容される塩がある。
Ｄ〔例えばファルマプロジェクツ（Ｐharmaprojects）
参照〕も用いてよい：４８０１５６Ｓ，ＡＡ８６１，Ａ
Ｄ１５９０，ＡＦＰ８０２，ＡＦＰ８６０，ＡＩ７７
Ｂ，ＡＰ５０４，ＡＵ８００１，ＢＰＰＣ，ＢＷ５４０
Ｃ，ＣＨＩＮＯＩＮ １２７，ＣＮ１００，ＥＢ３８
２，ＥＬ５０８，Ｆ１０４４，ＧＶ３６５８，ＩＴＦ１
８２，ＫＣＮＴＥＩ６０９０，ＫＭＥ４，ＬＡ２８５
１，ＭＲ７１４，ＭＲ８９７，ＭＹ３０９，ＯＮＯ３１
４４，ＰＲ８２３，ＰＶ１０２，ＰＶ１０８，Ｒ８３
０，ＲＳ２１３１，ＳＣＲ１５２，ＳＨ４４０，ＳＩＲ
１３３，ＳＰＡＳ５１０，ＳＱ２７２３９，ＳＴ２８
１，ＳＹ６００１，ＴＡ６０，ＴＡＩ−９０１（４−ベ
ンゾイル−１−インダンカルボン酸），ＴＶＸ２７０
６，Ｕ６０２５７，ＵＲ２３０１及びＷＹ４１７７０。
最後に、使用してもよいＮＳＡＩＤとしてはサリチレー
ト、特にアセチルサリチル酸及びフェニルブタゾン類並
びにそれらの薬学上許容される塩がある。
【００３８】インドメタシンに加えて、他の好ましいＮ
ＳＡＩＤはアセチルサリチル酸、ジクロフェナック、フ
ェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェ
ン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、
フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック及びト
ルメチンである。式Ｉの化合物を含む医薬組成物は欧州
特許出願第１３８，４８１号（１９８５年４月２４
日）、第１１５，３９４号（１９８４年８月８日）、第
１３６，８９３号（１９８５年４月１０日）及び第１４
０，７０９号（１９８５年５月８日）明細書で開示され
たようなロイコトリエン生合成阻害剤も含有してよい
が、それらの開示は引用してここに組込まれる。
ＳＡＩＤはアセチルサリチル酸、ジクロフェナック、フ
ェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェ
ン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、
フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック及びト
ルメチンである。式Ｉの化合物を含む医薬組成物は欧州
特許出願第１３８，４８１号（１９８５年４月２４
日）、第１１５，３９４号（１９８４年８月８日）、第
１３６，８９３号（１９８５年４月１０日）及び第１４
０，７０９号（１９８５年５月８日）明細書で開示され
たようなロイコトリエン生合成阻害剤も含有してよい
が、それらの開示は引用してここに組込まれる。
【００３９】式Ｉの化合物は引用してここに組込まれる
欧州特許出願第１０６，５６５号（１９８４年４月２５
日）及び第１０４，８８５号（１９８４年４月４日）明
細書で開示されたようなロイコトリエン拮抗剤並びに引
用してここに組込まれる欧州特許出願第５６，１７２号
（１９８２年７月２１日）、第６１，８００号（１９８
２年６月１０日）及び英国特許出願第２，０５８，７８
５号（１９８１年４月１５日）明細書で開示されたよう
な当業界で公知の他の物質と組合せて用いてもよい。
欧州特許出願第１０６，５６５号（１９８４年４月２５
日）及び第１０４，８８５号（１９８４年４月４日）明
細書で開示されたようなロイコトリエン拮抗剤並びに引
用してここに組込まれる欧州特許出願第５６，１７２号
（１９８２年７月２１日）、第６１，８００号（１９８
２年６月１０日）及び英国特許出願第２，０５８，７８
５号（１９８１年４月１５日）明細書で開示されたよう
な当業界で公知の他の物質と組合せて用いてもよい。
【００４０】式Ｉの化合物を含む医薬組成物は第二活性
成分として欧州特許出願第１１，０６７号（１９８０年
５月２８日）明細書で開示されたようなプロスタグラン
ジン拮抗剤又は米国特許第４，２３７，１６０号明細書
で開示されたようなトロンボキサン拮抗剤も含有してよ
い。それらは米国特許第４，３２５，９６１号明細書で
記載されたα−フルオロメチルヒスチジンのようなヒス
チジンデカルボキシラーゼ阻害剤も含有してよい。式Ｉ
の化合物は例えばアセタマゾール、欧州特許出願第４
０，６９６号（１９８１年１２月２日）明細書で開示さ
れたアミノチアジアゾール類、ベナドリル、シメチジ
ン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジル、フェネル
ガン、ラニチジン、テルフェナジン及び米国特許第４，
２８３，４０８号、第４，３６２，７３６号、第４，３
９４，５０８号明細書で開示された類似化合物のような
Ｈ1又はＨ2レセプター拮抗剤と組合せることも有利であ
ろう。医薬組成物は米国特許第４，２５５，４３１号明
細書等で開示されたオメプラゾールのようなＫ+／Ｈ+Ａ
ＴＰアーゼ阻害剤を含有していてもよい。式Ｉの化合物
は英国特許第１，１４４，９０５号及び第１，１４４，
９０６号明細書で記載された１，３−ビス（２−カルボ
キシクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロ
パン及び関連化合物のようなほとんどの細胞安定剤と通
常組合せてもよい。他の有用な医薬組成物はメチセルギ
ドのようなセロトニン拮抗剤、ネーチャー、第３１６
巻、第１２６−１３１頁、１９８５年（Ｎature, Ｖol.
３１６，pages １２６−１３１，１９８５）その他で
記載されたセロトニン拮抗剤と共に式Ｉの化合物を含
む。この段落で言及された参考文献の各々は参考のため
ここに組込まれる。
成分として欧州特許出願第１１，０６７号（１９８０年
５月２８日）明細書で開示されたようなプロスタグラン
ジン拮抗剤又は米国特許第４，２３７，１６０号明細書
で開示されたようなトロンボキサン拮抗剤も含有してよ
い。それらは米国特許第４，３２５，９６１号明細書で
記載されたα−フルオロメチルヒスチジンのようなヒス
チジンデカルボキシラーゼ阻害剤も含有してよい。式Ｉ
の化合物は例えばアセタマゾール、欧州特許出願第４
０，６９６号（１９８１年１２月２日）明細書で開示さ
れたアミノチアジアゾール類、ベナドリル、シメチジ
ン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジル、フェネル
ガン、ラニチジン、テルフェナジン及び米国特許第４，
２８３，４０８号、第４，３６２，７３６号、第４，３
９４，５０８号明細書で開示された類似化合物のような
Ｈ1又はＨ2レセプター拮抗剤と組合せることも有利であ
ろう。医薬組成物は米国特許第４，２５５，４３１号明
細書等で開示されたオメプラゾールのようなＫ+／Ｈ+Ａ
ＴＰアーゼ阻害剤を含有していてもよい。式Ｉの化合物
は英国特許第１，１４４，９０５号及び第１，１４４，
９０６号明細書で記載された１，３−ビス（２−カルボ
キシクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロ
パン及び関連化合物のようなほとんどの細胞安定剤と通
常組合せてもよい。他の有用な医薬組成物はメチセルギ
ドのようなセロトニン拮抗剤、ネーチャー、第３１６
巻、第１２６−１３１頁、１９８５年（Ｎature, Ｖol.
３１６，pages １２６−１３１，１９８５）その他で
記載されたセロトニン拮抗剤と共に式Ｉの化合物を含
む。この段落で言及された参考文献の各々は参考のため
ここに組込まれる。
【００４１】他の有利な医薬組成物は臭化イプラトロピ
ウムのような抗コリン作動剤、β−作動剤のサルブタモ
ール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロ
ール等及び抗喘息薬のテオフィリン、コリンテオフィリ
ネート、エンプロフィリンのような気管支拡張剤、カル
シウム拮抗剤のニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレン
ジピン、ベラパミル、ニモジピン、フェロジピン等並び
にコルチコステロイドのヒドロコルチゾン、メチルプレ
ドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメ
タゾン等と共に式Ｉの化合物を含む。
ウムのような抗コリン作動剤、β−作動剤のサルブタモ
ール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロ
ール等及び抗喘息薬のテオフィリン、コリンテオフィリ
ネート、エンプロフィリンのような気管支拡張剤、カル
シウム拮抗剤のニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレン
ジピン、ベラパミル、ニモジピン、フェロジピン等並び
にコルチコステロイドのヒドロコルチゾン、メチルプレ
ドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメ
タゾン等と共に式Ｉの化合物を含む。
【００４２】合成方法 本発明の式Ｉの化合物は経路 I 〜 VII で示された合成
経路に従いかつそこで記載された方法に従って製造され
る。経路Ｉ 経路（図式）Ｉのラクトン中間体ＩＸは３−ベンジルオ
キシベンズアルデヒド（ＩＩ）から多工程経路で製造さ
れる。アルデヒドＩＩは最初にＣＨ2Ｃｌ2のような有機
溶媒中のＣＢｒ4 及びトリフェニルホスフィンでの処理
によりジブロミド生成物ＩＩＩに変換される。次いでＴ
ＨＦのような有機溶媒中でｎ−ブチルリチウムのような
塩基によりＩＩＩを処理した後ＣＯ2 により反応停止さ
せて酸ＩＶを得る。アシルクロリドを経るＩＶからエス
テルＶへの変換はトルエン及びＤＭＦのような有機溶媒
中塩化オキサリルでＩＶを処理した後ＴＨＦのような有
機溶媒中３-アリール−２−プロピン−１−オール及び
Ｅｔ3Ｎのような塩基を添加して行われる。ＶＩを得る
ためのエステルＶの分子内環化は酢酸のような有機酸中
で加熱することにより行われる。この反応から２種の副
産物（ＶＩＩ及びＶＩＩＩ）が様々な量で単離されるこ
ともある。脱ベンジル化プロセスは熱酢酸中ＨＣｌのよ
うな酸性条件下で行われ、ラクトン中間体ＩＸを生じ
る。
経路に従いかつそこで記載された方法に従って製造され
る。経路Ｉ 経路（図式）Ｉのラクトン中間体ＩＸは３−ベンジルオ
キシベンズアルデヒド（ＩＩ）から多工程経路で製造さ
れる。アルデヒドＩＩは最初にＣＨ2Ｃｌ2のような有機
溶媒中のＣＢｒ4 及びトリフェニルホスフィンでの処理
によりジブロミド生成物ＩＩＩに変換される。次いでＴ
ＨＦのような有機溶媒中でｎ−ブチルリチウムのような
塩基によりＩＩＩを処理した後ＣＯ2 により反応停止さ
せて酸ＩＶを得る。アシルクロリドを経るＩＶからエス
テルＶへの変換はトルエン及びＤＭＦのような有機溶媒
中塩化オキサリルでＩＶを処理した後ＴＨＦのような有
機溶媒中３-アリール−２−プロピン−１−オール及び
Ｅｔ3Ｎのような塩基を添加して行われる。ＶＩを得る
ためのエステルＶの分子内環化は酢酸のような有機酸中
で加熱することにより行われる。この反応から２種の副
産物（ＶＩＩ及びＶＩＩＩ）が様々な量で単離されるこ
ともある。脱ベンジル化プロセスは熱酢酸中ＨＣｌのよ
うな酸性条件下で行われ、ラクトン中間体ＩＸを生じ
る。
【００４３】経路 II ラクトン中間体ＩＸは経路ＩＩで示されたように２−ブ
ロモ−５−ベンジルオキシベンズアルデヒドジメチルア
セタールＸからも製造される。ブロモ誘導体Ｘは、ヘキ
サンのような有機溶媒中でｎ−ブチルリチウムのような
塩基で処理した後ＴＨＦのような有機溶媒中ベンズアル
デヒドのようなアリールカルボキサルデヒドの添加によ
りアルコールＸＩに変換される。ディールス−アルダー
反応はトルエンのような有機溶媒中無水マレイン酸の存
在下でアルコールＸＩを加熱することにより行われ、無
水物ＸＩＩを生じる。ＤＭＦのような有機溶媒中Ｚｎ
（ＢＨ4）2のような還元剤での処理による無水物ＸＩＩ
の還元からラクトンＶＩを得る。ラクトンＩＸを得るた
めの脱ベンジル化プロセスは経路Ｉで記載されている。
ロモ−５−ベンジルオキシベンズアルデヒドジメチルア
セタールＸからも製造される。ブロモ誘導体Ｘは、ヘキ
サンのような有機溶媒中でｎ−ブチルリチウムのような
塩基で処理した後ＴＨＦのような有機溶媒中ベンズアル
デヒドのようなアリールカルボキサルデヒドの添加によ
りアルコールＸＩに変換される。ディールス−アルダー
反応はトルエンのような有機溶媒中無水マレイン酸の存
在下でアルコールＸＩを加熱することにより行われ、無
水物ＸＩＩを生じる。ＤＭＦのような有機溶媒中Ｚｎ
（ＢＨ4）2のような還元剤での処理による無水物ＸＩＩ
の還元からラクトンＶＩを得る。ラクトンＩＸを得るた
めの脱ベンジル化プロセスは経路Ｉで記載されている。
【００４４】経路 III 代替経路も経路ＩＩＩで示されたようにラクトン中間体
ＩＸを製造する上で用いてよい。２−ブロモ−５−ベン
ジルオキシベンズアルデヒドＸＩＶは最初にＣＨ2Ｃｌ2
のような有機溶媒中ＢＦ3／Ｅｔ2Ｏのようなルイス酸の
存在下で１，３−プロパンジチオールとの処理によりチ
オアセタールＸＶに変換される。ブロモチオアセタール
ＸＶはヘキサンのような有機溶媒中でｎ−ブチルリチウ
ムのような塩基での処理しかる後ＴＨＦのような有機溶
媒中でベンズアルデヒドのようなアリールカルボキサル
デヒドの添加によりアルコールＸＶＩに変換される。ト
ルエンのような有機溶媒中無水マレイン酸の存在下にお
けるアルコールＸＶＩの加熱からディールス−アルダー
付加物ＸＩＩを得る。ベンジル化ラクトンＶＩを経る無
水物ＸＩＩからラクトン中間体ＩＸへの最終変換は前記
されている。
ＩＸを製造する上で用いてよい。２−ブロモ−５−ベン
ジルオキシベンズアルデヒドＸＩＶは最初にＣＨ2Ｃｌ2
のような有機溶媒中ＢＦ3／Ｅｔ2Ｏのようなルイス酸の
存在下で１，３−プロパンジチオールとの処理によりチ
オアセタールＸＶに変換される。ブロモチオアセタール
ＸＶはヘキサンのような有機溶媒中でｎ−ブチルリチウ
ムのような塩基での処理しかる後ＴＨＦのような有機溶
媒中でベンズアルデヒドのようなアリールカルボキサル
デヒドの添加によりアルコールＸＶＩに変換される。ト
ルエンのような有機溶媒中無水マレイン酸の存在下にお
けるアルコールＸＶＩの加熱からディールス−アルダー
付加物ＸＩＩを得る。ベンジル化ラクトンＶＩを経る無
水物ＸＩＩからラクトン中間体ＩＸへの最終変換は前記
されている。
【００４５】経路 IV ラクトン中間体ＩＸを得るために用いてよいもう１つの
経路は経路ＩＶで示されている。ブロモアセタールＸは
最初にヘキサンのような有機溶媒中ＣｕＢｒ／ＳＭｅ2
の存在下でｎ−ブチルリチウムのような塩基での処理し
かる後ＴＨＦのような有機溶媒中で塩化ベンゾイルのよ
うなアロイルハライドの添加によりケトアセタールＸＶ
ＩＩに変換される。ケトアセタールＸＶＩＩはアセトン
−水中でＨＣｌのような酸性処理によりケトアルデヒド
ＸＶＩＩＩに加水分解される。ディールス−アルダー反
応はベンゼンのような有機溶媒中Ｎ−フェニルマレイミ
ドのようなＮ−アリールマレイミド及びトリエチルホス
フィトの存在下でケトンＸＶＩＩＩを加熱することによ
り行われ、イミドＸＩＸを生じる。イミドＸＩＸは水中
ＮａＯＨのような塩基性条件下ついで水中でＨＣｌのよ
うな酸による酸性化後にジカルボン酸ＸＸに加水分解さ
れ、無水トリフルオロ酢酸との処理で無水物ＸＩＩが単
離される。ＸＩＩからラクトン中間体ＩＸへの最終変換
は経路ＩＩで記載されている。
経路は経路ＩＶで示されている。ブロモアセタールＸは
最初にヘキサンのような有機溶媒中ＣｕＢｒ／ＳＭｅ2
の存在下でｎ−ブチルリチウムのような塩基での処理し
かる後ＴＨＦのような有機溶媒中で塩化ベンゾイルのよ
うなアロイルハライドの添加によりケトアセタールＸＶ
ＩＩに変換される。ケトアセタールＸＶＩＩはアセトン
−水中でＨＣｌのような酸性処理によりケトアルデヒド
ＸＶＩＩＩに加水分解される。ディールス−アルダー反
応はベンゼンのような有機溶媒中Ｎ−フェニルマレイミ
ドのようなＮ−アリールマレイミド及びトリエチルホス
フィトの存在下でケトンＸＶＩＩＩを加熱することによ
り行われ、イミドＸＩＸを生じる。イミドＸＩＸは水中
ＮａＯＨのような塩基性条件下ついで水中でＨＣｌのよ
うな酸による酸性化後にジカルボン酸ＸＸに加水分解さ
れ、無水トリフルオロ酢酸との処理で無水物ＸＩＩが単
離される。ＸＩＩからラクトン中間体ＩＸへの最終変換
は経路ＩＩで記載されている。
【００４６】経路Ｖ 式Ｉの化合物（Ｘ3＝-ＣＨ2Ｏ-）の製造は経路Ｖで記載
されている。Ｋ2ＣＯ3のような無機塩基を用いたＤＭＦ
のような有機溶媒中におけるフェノールラクトンＩＸと
３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕ベ
ンジルブロミドのような適切なベンジルハライドＸＸＩ
とのカップリングからラクトンＸＸＩＩを得る。
されている。Ｋ2ＣＯ3のような無機塩基を用いたＤＭＦ
のような有機溶媒中におけるフェノールラクトンＩＸと
３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕ベ
ンジルブロミドのような適切なベンジルハライドＸＸＩ
とのカップリングからラクトンＸＸＩＩを得る。
【００４７】経路 VI 式Ｉの化合物（Ｘ3＝−ＯＣＨ2−）の合成はけいろＶＩ
で記載されている。フェノールラクトンＩＸはＣＨ2Ｃ
ｌ2のような溶媒中ピリジンのような有機塩基の存在下
で無水トリフルオロメタンスルホン酸との処理によりト
リフレートＸＸＩＩＩに変換される。次いでＤＭＳＯ／
メタノールのような溶媒中一酸化炭素雰囲気下でトリエ
チルアミンのような有機塩基、１，１’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセンのようなホスフィン、酢酸
パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム（ＩＩ）塩によ
るＸＸＩＩＩの処理からエステルＸＸＩＶを得る。エス
テルＸＸＩＶの加水分解は水中で水酸化リチウムのよう
な無機塩基を用いて行われ、得られた酸ＸＸＶはＴＨＦ
のような有機溶媒中トリエチルアミンのような有機塩基
の存在下でクロロギ酸イソプロピルのようなクロロホル
メートとの処理しかる後水中で水素化ホウ素ナトリウム
のような還元剤の添加によりアルコールＸＸＶＩに還元
される。次いでアルコールＸＸＶＩはＣＨ2Ｃｌ2のよう
な有機溶媒中トリフェニルホスフィン、イミダゾール及
びＣＢｒ4での処理によりハライドＸＸＶＩＩに変換さ
れる。Ｋ2ＣＯ3のような無機塩基を用い、ＤＭＦのよう
な有機溶媒中におけるハライドＸＸＶＩＩと３−〔４−
（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕フェノールの
ような適切なフェノールＸＸＶＩＩＩとのカップリング
からラクトンＸＸＩＸを得る。
で記載されている。フェノールラクトンＩＸはＣＨ2Ｃ
ｌ2のような溶媒中ピリジンのような有機塩基の存在下
で無水トリフルオロメタンスルホン酸との処理によりト
リフレートＸＸＩＩＩに変換される。次いでＤＭＳＯ／
メタノールのような溶媒中一酸化炭素雰囲気下でトリエ
チルアミンのような有機塩基、１，１’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセンのようなホスフィン、酢酸
パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム（ＩＩ）塩によ
るＸＸＩＩＩの処理からエステルＸＸＩＶを得る。エス
テルＸＸＩＶの加水分解は水中で水酸化リチウムのよう
な無機塩基を用いて行われ、得られた酸ＸＸＶはＴＨＦ
のような有機溶媒中トリエチルアミンのような有機塩基
の存在下でクロロギ酸イソプロピルのようなクロロホル
メートとの処理しかる後水中で水素化ホウ素ナトリウム
のような還元剤の添加によりアルコールＸＸＶＩに還元
される。次いでアルコールＸＸＶＩはＣＨ2Ｃｌ2のよう
な有機溶媒中トリフェニルホスフィン、イミダゾール及
びＣＢｒ4での処理によりハライドＸＸＶＩＩに変換さ
れる。Ｋ2ＣＯ3のような無機塩基を用い、ＤＭＦのよう
な有機溶媒中におけるハライドＸＸＶＩＩと３−〔４−
（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕フェノールの
ような適切なフェノールＸＸＶＩＩＩとのカップリング
からラクトンＸＸＩＸを得る。
【００４８】経路 VII 経路ＶＩＩはラクトンＸＸＩＩ（経路Ｖ）及びラクトン
ＸＸＩＸ（経路ＶＩ）からラクトンＸＸＸＩへの変換に
ついて示す。ラクトンＸＸＩＩ及びＸＸＩＸはＴＨＦの
ような有機溶媒中でジイソプロピルアミドリチウムのよ
うな強塩基と、処理した後ヨウ化メチルのようなハロゲ
ン化アルキルでの反応停止させることによりメチレン基
でアルキル化することができる。第二アルキル化も同条
件を用いて行ってよい。ラクトンＸＸＩＩ及びＸＸＩＸ
からラクトンＸＸＸＩ（Ｒ5=ＯＨ、Ｒ6＝Ｈ）への変換
は、カルボン酸塩ＸＸＸを得るためＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏの
ような溶媒中でＮａＯＨのような無機塩基を用いた加水
分解を行った後、ＣＨ2Ｃｌ2のような有機溶媒中でクロ
ロクロム酸ピリジニウムのような酸化剤を用いた酸化ス
テップにより行われる。ＥtＯＨ／Ｈ2Ｏのような溶媒中
でＮａＯＨのような無機塩基を用いてラクトンＸＸＩＩ
（経路Ｖ）、ＸＸＩＸ（経路ＩＶ）及びＸＸＸＩ（経路
ＶＩＩ）を加水分解して本発明の式Ｉの化合物を得る。
Ｉの様々な陽イオン塩形がこの方法で又は陽イオン交換
プロセスにより製造しうることは当業者にとり明かであ
ろう。ラクトンＸＸＸＩ（Ｒ5＝ＯＨ、Ｒ6＝Ｈ）はＸＸ
ＸＩ（Ｒ5＝低級アルキル、Ｒ6＝Ｈ）を製造するため低
級アルキルグリニャール又はリチウム試薬と反応させて
もよい。
ＸＸＩＸ（経路ＶＩ）からラクトンＸＸＸＩへの変換に
ついて示す。ラクトンＸＸＩＩ及びＸＸＩＸはＴＨＦの
ような有機溶媒中でジイソプロピルアミドリチウムのよ
うな強塩基と、処理した後ヨウ化メチルのようなハロゲ
ン化アルキルでの反応停止させることによりメチレン基
でアルキル化することができる。第二アルキル化も同条
件を用いて行ってよい。ラクトンＸＸＩＩ及びＸＸＩＸ
からラクトンＸＸＸＩ（Ｒ5=ＯＨ、Ｒ6＝Ｈ）への変換
は、カルボン酸塩ＸＸＸを得るためＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏの
ような溶媒中でＮａＯＨのような無機塩基を用いた加水
分解を行った後、ＣＨ2Ｃｌ2のような有機溶媒中でクロ
ロクロム酸ピリジニウムのような酸化剤を用いた酸化ス
テップにより行われる。ＥtＯＨ／Ｈ2Ｏのような溶媒中
でＮａＯＨのような無機塩基を用いてラクトンＸＸＩＩ
（経路Ｖ）、ＸＸＩＸ（経路ＩＶ）及びＸＸＸＩ（経路
ＶＩＩ）を加水分解して本発明の式Ｉの化合物を得る。
Ｉの様々な陽イオン塩形がこの方法で又は陽イオン交換
プロセスにより製造しうることは当業者にとり明かであ
ろう。ラクトンＸＸＸＩ（Ｒ5＝ＯＨ、Ｒ6＝Ｈ）はＸＸ
ＸＩ（Ｒ5＝低級アルキル、Ｒ6＝Ｈ）を製造するため低
級アルキルグリニャール又はリチウム試薬と反応させて
もよい。
【００４９】経路 VIII ラクトンＩＸを製造するために用いてよいもう１つの代
替経路は経路ＶＩＩＩで示されている。アリールカルボ
キサルデヒドＸＸＩＸは、酢酸イソプロピルのような有
機溶媒中ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏのようなルイス酸の存在下でチ
オフェノールとの処理によりチオアセタールＸＸＸに変
換される。次いでチオアセタールＸＸＸはＴＨＦのよう
な有機溶媒中でｎ−ブチルリチウムのような塩基と、処
理した後ＴＨＦのような有機溶媒中２（５Ｈ）−フラノ
ン及びベンジルオキシアリールカルボキサルデヒドＸＸ
ＸＩを連続添加し、次いでＨＯＡｃのような酸で反応を
停止させてラクトンＸＸＸＩＩに変換される。環化、脱
水及び脱ベンジル化はトリフルオロ酢酸のような酸の存
在下でラクトンＸＸＸＩＩを加熱し有機溶媒としてチオ
アニソールを用いて同時に行われ、ラクトンＩＸを生じ
る。
替経路は経路ＶＩＩＩで示されている。アリールカルボ
キサルデヒドＸＸＩＸは、酢酸イソプロピルのような有
機溶媒中ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏのようなルイス酸の存在下でチ
オフェノールとの処理によりチオアセタールＸＸＸに変
換される。次いでチオアセタールＸＸＸはＴＨＦのよう
な有機溶媒中でｎ−ブチルリチウムのような塩基と、処
理した後ＴＨＦのような有機溶媒中２（５Ｈ）−フラノ
ン及びベンジルオキシアリールカルボキサルデヒドＸＸ
ＸＩを連続添加し、次いでＨＯＡｃのような酸で反応を
停止させてラクトンＸＸＸＩＩに変換される。環化、脱
水及び脱ベンジル化はトリフルオロ酢酸のような酸の存
在下でラクトンＸＸＸＩＩを加熱し有機溶媒としてチオ
アニソールを用いて同時に行われ、ラクトンＩＸを生じ
る。
【００５０】
【化１１】
【００５１】
【化１２】
【００５２】
【化１３】
【００５３】
【化１４】
【００５４】
【化１５】
【００５５】
【化１６】
【００５６】
【化１７】
【００５７】
【化１８】
【００５８】代表的化合物 表１及び２は本発明を代表する式Ｉａ及びＩｂの化合物
について示す。
について示す。
【化１９】
【００５９】
【化２０】
【００６０】
【化２１】
【００６１】生物活性測定アッセイ法 式Ｉの化合物は以下のアッセイを用いてそのほ乳動物に
対するロイコトリエン生合成阻害活性を測定することが
できる。ヒト５−リポキシゲナーゼ阻害剤スクリーニング アッセイの目的 ：このアッセイの目的はヒト５−リポキ
シゲナーゼをコードする配列を含んだ組換えバキュロウ
イルスを感染させた昆虫細胞から調製された１００，０
００ｘ ｇ遠心上清を用いてヒト５−リポキシゲナーゼ
活性を特異的に阻害する物質を選択することである。酵
素活性は、カルシウムイオンとホスファチジルコリンの
存在下で酵素とアラキドン酸をインキュベートして測定
したコンジュゲートジエンの形成（Ａ234）の至適速度
から分光学的に求めた。
対するロイコトリエン生合成阻害活性を測定することが
できる。ヒト５−リポキシゲナーゼ阻害剤スクリーニング アッセイの目的 ：このアッセイの目的はヒト５−リポキ
シゲナーゼをコードする配列を含んだ組換えバキュロウ
イルスを感染させた昆虫細胞から調製された１００，０
００ｘ ｇ遠心上清を用いてヒト５−リポキシゲナーゼ
活性を特異的に阻害する物質を選択することである。酵
素活性は、カルシウムイオンとホスファチジルコリンの
存在下で酵素とアラキドン酸をインキュベートして測定
したコンジュゲートジエンの形成（Ａ234）の至適速度
から分光学的に求めた。
【００６２】方法の説明：５−リポキシゲナーゼの活性
は分光学的アッセイと組換えヒト５−リポキシゲナーゼ
を酵素源として用いた。ヒト５−リポキシゲナーゼをコ
ードする配列を含んだ組換えバキュロウイルスを感染さ
せたＳ１９細胞から調製された１００，０００ｘ ｇ遠
心上清は下記の様に調製した。酵素活性は、Riendeauら
（Ｂiochem. Ｐharmacol., ３８，２３２３-２３２１，
１９８９年）の方法を少し変えた方法により測定したコ
ンジュゲートジエンの形成（Ａ234）の 至適速度から分
光学的に求めた。反応液は５０ｍＭリン酸ナトリウムｐ
Ｈ７.４、０.２ｍＭＡＴＰ、０.２ｍＭＣａＣｌ2、２０
μｍアラキドン酸（１００倍濃度エタノール溶液を５μ
ｌ）、１２μｇ／ｍｌホスファチジルコリン、１００，
０００ｘｇ上清画分（２−１０μｌ）および阻害剤を含
む（０．５ｍｌ最終容量）。阻害剤は５００倍濃度ＤＭ
ＳＯ溶液として加えた。反応は酵素標品を加えて開始さ
せ、コンジュゲートジエンの形成速度は室温で２分間追
跡した。反応はセミミクロキュベット中で行ない（０．
７ｍｌ容量、１０ｍｍ光路、内径４ｍｍ）、吸光度変化
は、ＵＶ／ＶＩＳカイネティクスソフトウエアを用いケ
ムステーションに接続したヒューレット−パッカード
ダイオードアレイ分光光度計（ＨＰ ８４５２Ａ）で記
録した。酵素活性は、初めの２０秒間のＡ234の変化を最
小２乗法を用いて直線に当て嵌め、Ａ234＝Ｖ0 ｔ＋Ａ0
（Ｖ0は速度、ｔは時間、Ａ0は０時間における吸光度）
の式から求めた反応の最適速度から計算した。結果はＤ
ＭＳＯを含むコントロール（通常０．１５−０．２１Ａ
Ｕ／分）にたいする阻害％で表わす。
は分光学的アッセイと組換えヒト５−リポキシゲナーゼ
を酵素源として用いた。ヒト５−リポキシゲナーゼをコ
ードする配列を含んだ組換えバキュロウイルスを感染さ
せたＳ１９細胞から調製された１００，０００ｘ ｇ遠
心上清は下記の様に調製した。酵素活性は、Riendeauら
（Ｂiochem. Ｐharmacol., ３８，２３２３-２３２１，
１９８９年）の方法を少し変えた方法により測定したコ
ンジュゲートジエンの形成（Ａ234）の 至適速度から分
光学的に求めた。反応液は５０ｍＭリン酸ナトリウムｐ
Ｈ７.４、０.２ｍＭＡＴＰ、０.２ｍＭＣａＣｌ2、２０
μｍアラキドン酸（１００倍濃度エタノール溶液を５μ
ｌ）、１２μｇ／ｍｌホスファチジルコリン、１００，
０００ｘｇ上清画分（２−１０μｌ）および阻害剤を含
む（０．５ｍｌ最終容量）。阻害剤は５００倍濃度ＤＭ
ＳＯ溶液として加えた。反応は酵素標品を加えて開始さ
せ、コンジュゲートジエンの形成速度は室温で２分間追
跡した。反応はセミミクロキュベット中で行ない（０．
７ｍｌ容量、１０ｍｍ光路、内径４ｍｍ）、吸光度変化
は、ＵＶ／ＶＩＳカイネティクスソフトウエアを用いケ
ムステーションに接続したヒューレット−パッカード
ダイオードアレイ分光光度計（ＨＰ ８４５２Ａ）で記
録した。酵素活性は、初めの２０秒間のＡ234の変化を最
小２乗法を用いて直線に当て嵌め、Ａ234＝Ｖ0 ｔ＋Ａ0
（Ｖ0は速度、ｔは時間、Ａ0は０時間における吸光度）
の式から求めた反応の最適速度から計算した。結果はＤ
ＭＳＯを含むコントロール（通常０．１５−０．２１Ａ
Ｕ／分）にたいする阻害％で表わす。
【００６３】感染細胞からの細胞溶解液の調製：Ｓ１９
細胞を１００ｍｌ容スピナーフラスコ中２７℃で細胞密
度が１.５−２×１０6コ／ｍｌになるまで培養し、ｒｖ
Ｈ５ＬＯ（８−１）に４４−４８時間感染させた。つい
で細胞を遠心により集め、ダルベッコのリン酸バッファ
ー生理食塩水（ｐＨ７.４）（２５ｍｌ／２×１０8細
胞）で２回洗浄し、１．２×１０7細胞／ｍｌとなるよ
うホモジナイズ用バッファー（５０ｍＭリン酸カリウ
ム、ｐＨ７.９、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭジチオスレイ
トール、０．５ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリ
ドおよび６０μｇ／ｍｌ大豆トリプシンインヒビターを
含む）に再懸濁した。ついでコールパーマー超音波ホモ
ジナイザー（４７１０型）を用いて細胞を４℃で破壊し
た（３０秒のラグをおいた１０秒間の衝撃を３−５回、
パルスモード、７０％衝撃係数（ｄｕ−ｔｙ ｃｙｃｌ
ｅ）、出力設定３）。最少の超音波処理で細胞を効率よ
く破壊（＞９０％）するために標品は顕微鏡下で確認し
た。溶解液は４℃、１００,０００ ｘ ｇで１時間遠心
し（ベックマンＬ５−６５、６０ Ｔｉローター）、得
られ た上清（Ｓ１００画分）は、２５０倍濃度のＰＣ
のエタノール溶液を加えて２４μｇ／ｍｌＰＣとした。
このＳ−１００画分（１−３ｍｇ／ｍｌ）は４℃で数時
間は安定であり、２０％エチレングリコール中−７０℃
では数カ月は保存でき、活性は約５０％残る。
細胞を１００ｍｌ容スピナーフラスコ中２７℃で細胞密
度が１.５−２×１０6コ／ｍｌになるまで培養し、ｒｖ
Ｈ５ＬＯ（８−１）に４４−４８時間感染させた。つい
で細胞を遠心により集め、ダルベッコのリン酸バッファ
ー生理食塩水（ｐＨ７.４）（２５ｍｌ／２×１０8細
胞）で２回洗浄し、１．２×１０7細胞／ｍｌとなるよ
うホモジナイズ用バッファー（５０ｍＭリン酸カリウ
ム、ｐＨ７.９、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭジチオスレイ
トール、０．５ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリ
ドおよび６０μｇ／ｍｌ大豆トリプシンインヒビターを
含む）に再懸濁した。ついでコールパーマー超音波ホモ
ジナイザー（４７１０型）を用いて細胞を４℃で破壊し
た（３０秒のラグをおいた１０秒間の衝撃を３−５回、
パルスモード、７０％衝撃係数（ｄｕ−ｔｙ ｃｙｃｌ
ｅ）、出力設定３）。最少の超音波処理で細胞を効率よ
く破壊（＞９０％）するために標品は顕微鏡下で確認し
た。溶解液は４℃、１００,０００ ｘ ｇで１時間遠心
し（ベックマンＬ５−６５、６０ Ｔｉローター）、得
られ た上清（Ｓ１００画分）は、２５０倍濃度のＰＣ
のエタノール溶液を加えて２４μｇ／ｍｌＰＣとした。
このＳ−１００画分（１−３ｍｇ／ｍｌ）は４℃で数時
間は安定であり、２０％エチレングリコール中−７０℃
では数カ月は保存でき、活性は約５０％残る。
【００６４】ラット腹膜の多核白血球（ＰＭＮ）アッセ
イ エーテル麻酔下で、ラットに８mｌのカゼインナトリウ
ムの懸濁液（約５０mｌの水に６ｇ懸濁）を注射（ｉ．
ｐ．）した。１５−２４時間後ラットを屠殺し（Ｃ
Ｏ2）、腹腔内の細胞を２０ｍｌのバッファー（イーグ
ルＮＥＭ、３０ｍＭのＨＥＰＥＳを含み、ＮａＯＨでｐ
Ｈ７．４に調整）により洗浄して集めた。細胞を遠心
（３５０×ｇ、５分）してペレットにし、激しく振とう
して再懸濁し、レンズペーパーを通して濾過し、再遠心
し、最終的に１０細胞／ｍｌとなるようにバッファーに
懸濁した。ＰＭＮ懸濁液の５００μｌと試料を３７℃で
２分間予備インキュベートし、１０μＭのＡ−２３１８
７を加えた。懸濁液は更に４分間攪拌し、一部をとって
あらたなＰＭＮ懸濁液５００μｌに加えることによりＬ
ＴＢ4含有量のバイオアッセイした。はじめのインキュ
ベーションによって生成したＬＴＢ4 は２番目のＰＭＮ
の凝集を引き起こす。これは光透過の変化として測定さ
れる。無処理のコントロールに最大に近い光透過変化
（通常−７０％）を与えるようにアッセイに用いる量を
選択する。ＬＴＢ4 形成の％阻害を、化合物を含まない
コントロールにおける光透過の変化に対するサンプル中
での光透過の変化の比から計算する。
イ エーテル麻酔下で、ラットに８mｌのカゼインナトリウ
ムの懸濁液（約５０mｌの水に６ｇ懸濁）を注射（ｉ．
ｐ．）した。１５−２４時間後ラットを屠殺し（Ｃ
Ｏ2）、腹腔内の細胞を２０ｍｌのバッファー（イーグ
ルＮＥＭ、３０ｍＭのＨＥＰＥＳを含み、ＮａＯＨでｐ
Ｈ７．４に調整）により洗浄して集めた。細胞を遠心
（３５０×ｇ、５分）してペレットにし、激しく振とう
して再懸濁し、レンズペーパーを通して濾過し、再遠心
し、最終的に１０細胞／ｍｌとなるようにバッファーに
懸濁した。ＰＭＮ懸濁液の５００μｌと試料を３７℃で
２分間予備インキュベートし、１０μＭのＡ−２３１８
７を加えた。懸濁液は更に４分間攪拌し、一部をとって
あらたなＰＭＮ懸濁液５００μｌに加えることによりＬ
ＴＢ4含有量のバイオアッセイした。はじめのインキュ
ベーションによって生成したＬＴＢ4 は２番目のＰＭＮ
の凝集を引き起こす。これは光透過の変化として測定さ
れる。無処理のコントロールに最大に近い光透過変化
（通常−７０％）を与えるようにアッセイに用いる量を
選択する。ＬＴＢ4 形成の％阻害を、化合物を含まない
コントロールにおける光透過の変化に対するサンプル中
での光透過の変化の比から計算する。
【００６５】ヒト多核白血球（ＰＭＮ）ＬＴＢ4 アッセ
イ Ａ．ヒトＰＭＮの調製 ヒトの血液は、先立つ７日間薬剤を摂取していない志願
者から肘前の静脈穿孔により血液を採取して得た。血液
は直ちに１０％（ｖ／ｖ）クエン酸三ナトリウム（０．
１３Ｍ）または５％ｖ／ｖヘパリンナトリウム（１００
０ ＩＵ／ｍｌ）に加えた。ＰＭＮはＢｏｙｕｍの記載
のように抗凝固処理した血液からデキストラン沈殿によ
り赤血球を除き、フィコール−ハイペーク（ficoll-Hyp
aque）（比重１．００７）を通して遠心して単離した。
混入する赤血球は０．１６Ｍ塩化アンモニウムのトリス
溶液（ｐＨ７.６５）で処理して溶血させて除き、ＰＭ
Ｎは、ＨＥＰＥＳ（１５ｍＭ）で緩衝化したハンクスバ
ランス塩溶液（Ｃａ2+（１．４ｍＭ）とＭｇ2+（０．７
ｍＭ）を含み、ｐＨ７.４）に５×１０5細胞／ｍｌにな
るよう再懸濁した。
イ Ａ．ヒトＰＭＮの調製 ヒトの血液は、先立つ７日間薬剤を摂取していない志願
者から肘前の静脈穿孔により血液を採取して得た。血液
は直ちに１０％（ｖ／ｖ）クエン酸三ナトリウム（０．
１３Ｍ）または５％ｖ／ｖヘパリンナトリウム（１００
０ ＩＵ／ｍｌ）に加えた。ＰＭＮはＢｏｙｕｍの記載
のように抗凝固処理した血液からデキストラン沈殿によ
り赤血球を除き、フィコール−ハイペーク（ficoll-Hyp
aque）（比重１．００７）を通して遠心して単離した。
混入する赤血球は０．１６Ｍ塩化アンモニウムのトリス
溶液（ｐＨ７.６５）で処理して溶血させて除き、ＰＭ
Ｎは、ＨＥＰＥＳ（１５ｍＭ）で緩衝化したハンクスバ
ランス塩溶液（Ｃａ2+（１．４ｍＭ）とＭｇ2+（０．７
ｍＭ）を含み、ｐＨ７.４）に５×１０5細胞／ｍｌにな
るよう再懸濁した。
【００６６】Ｂ．ＬＴＢ4の生成とラジオイムノアッセ
イ ＰＭＮ（０．５ｍｌ、２.５×１０5細胞）をプラスチッ
クチューブに入れ、所望の濃度の試験化合物あるいはコ
ントロールとして賦形剤（ＤＭＳＯ、最終濃度０．２
％）と一緒に２分間３７℃でインキュベートした。ＬＴ
Ｂ4 の合成はカルシウムイオノフォアＡ２３１８７（最
小濃度１０μＭ）またはコントロールの賦形剤を加える
ことにより開始させ、３７℃で５分間進行させた。反応
は冷メタノール（０．２５ｍｌ）を加えて停止させ、Ｐ
ＭＮ反応混合物全部をＬＴＢ4 のラジオイムノアッセイ
用に用いた。
イ ＰＭＮ（０．５ｍｌ、２.５×１０5細胞）をプラスチッ
クチューブに入れ、所望の濃度の試験化合物あるいはコ
ントロールとして賦形剤（ＤＭＳＯ、最終濃度０．２
％）と一緒に２分間３７℃でインキュベートした。ＬＴ
Ｂ4 の合成はカルシウムイオノフォアＡ２３１８７（最
小濃度１０μＭ）またはコントロールの賦形剤を加える
ことにより開始させ、３７℃で５分間進行させた。反応
は冷メタノール（０．２５ｍｌ）を加えて停止させ、Ｐ
ＭＮ反応混合物全部をＬＴＢ4 のラジオイムノアッセイ
用に用いた。
【００６７】ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）用バッフ
ァー（リン酸ナトリウム１ｍＭ、ＥＤＴＡにナトリウム
０．１ｍＭ、チメロサール０．０２５ｍＭ、ゼラチン
０．１％、ｐＨ７．３）あるいはＰＭＮ反応用混合液を
ＲＩＡバッファーで１：１に希釈した液に溶かした既知
の濃度の真正ＬＴＢ4 サンプル５０μｌを反応用チュー
ブに入れた。ついで〔3Ｈ〕−ＬＴＢ4（１０ｎＣｉ、１
００μｌＲＩＡバッファー）と、ＬＴＢ4 抗血清（ＲＩ
Ａバッファーで１：３０００に希釈したもの１００μ
ｌ）を加え、チューブをボルテックスミキサーにかけ
た。４℃で１晩インキュベートして、反応物を平衡化し
た。遊離のＬＴＢ4 から抗体結合体を分離するため、
０．２５％デキストランＴ−７０を含むＲＩＡバッファ
ー中３％活性炭の５０μｌを加え、チューブをボルテッ
クスミキサーにかけ、室温で１０分間放置した後、遠心
した（１５００×ｇ、１０分、４℃）。抗体結合ＬＴＢ
4 を含む上清は傾斜してバイアル中に入れ、アクアゾル
（Ａquasol）４ｍｌを加えた。放射活性は液体シンチレ
ーション法によって測定した。予備的な研究から、ラジ
オイムノアッセイに持ち込まれたメタノールは結果に影
響を与えないことが判明している。抗血清の特異性と方
法の感度は、Ｒｏｋａｃｈら2)により報告されている。
試験区およびコントロール区で生成したＬＴＢ4 の量
（約２０ｎｇ／１０6細胞）を計算した。阻害用量反応
曲線は４パラメーターアルゴリズムを用いて算出し、Ｉ
Ｃ50をこれから求めた。 注） （１）Ｂoyum, Ａ. Ｓcand. Ｊ. Ｃlin. Ｌab.Ｉnves
t., ２１巻補遺９７、７７頁（１９６８） （２）Ｒokach, Ｊ.; Ｈayes, Ｅ. Ｃ.； Ｇirard,
Ｙ.； Ｌombardo, Ｄ.Ｌ.；Ｍaucock, Ａ.Ｌ.；Ｒosent
hal, Ａ.Ｓ.；Ｙoung, Ｒ.Ｎ.； Ｚamboni, Ｒ.；Ｚwee
rink,Ｈ.Ｊ.；「プロスタグランジン、ロイコトリエン
および医薬」１３巻２１頁（１９８４）
ァー（リン酸ナトリウム１ｍＭ、ＥＤＴＡにナトリウム
０．１ｍＭ、チメロサール０．０２５ｍＭ、ゼラチン
０．１％、ｐＨ７．３）あるいはＰＭＮ反応用混合液を
ＲＩＡバッファーで１：１に希釈した液に溶かした既知
の濃度の真正ＬＴＢ4 サンプル５０μｌを反応用チュー
ブに入れた。ついで〔3Ｈ〕−ＬＴＢ4（１０ｎＣｉ、１
００μｌＲＩＡバッファー）と、ＬＴＢ4 抗血清（ＲＩ
Ａバッファーで１：３０００に希釈したもの１００μ
ｌ）を加え、チューブをボルテックスミキサーにかけ
た。４℃で１晩インキュベートして、反応物を平衡化し
た。遊離のＬＴＢ4 から抗体結合体を分離するため、
０．２５％デキストランＴ−７０を含むＲＩＡバッファ
ー中３％活性炭の５０μｌを加え、チューブをボルテッ
クスミキサーにかけ、室温で１０分間放置した後、遠心
した（１５００×ｇ、１０分、４℃）。抗体結合ＬＴＢ
4 を含む上清は傾斜してバイアル中に入れ、アクアゾル
（Ａquasol）４ｍｌを加えた。放射活性は液体シンチレ
ーション法によって測定した。予備的な研究から、ラジ
オイムノアッセイに持ち込まれたメタノールは結果に影
響を与えないことが判明している。抗血清の特異性と方
法の感度は、Ｒｏｋａｃｈら2)により報告されている。
試験区およびコントロール区で生成したＬＴＢ4 の量
（約２０ｎｇ／１０6細胞）を計算した。阻害用量反応
曲線は４パラメーターアルゴリズムを用いて算出し、Ｉ
Ｃ50をこれから求めた。 注） （１）Ｂoyum, Ａ. Ｓcand. Ｊ. Ｃlin. Ｌab.Ｉnves
t., ２１巻補遺９７、７７頁（１９６８） （２）Ｒokach, Ｊ.; Ｈayes, Ｅ. Ｃ.； Ｇirard,
Ｙ.； Ｌombardo, Ｄ.Ｌ.；Ｍaucock, Ａ.Ｌ.；Ｒosent
hal, Ａ.Ｓ.；Ｙoung, Ｒ.Ｎ.； Ｚamboni, Ｒ.；Ｚwee
rink,Ｈ.Ｊ.；「プロスタグランジン、ロイコトリエン
および医薬」１３巻２１頁（１９８４）
【００６８】ＬＴＢ4 産生に関するインビトロでのヒト
全血アッセイ Ａ．血液 アッセイのための血液（６０ｍｌ）は男性志願者から直
接１０ｍｌのヘパリン処理したバキュテナーに採取し
た。１アッセイに一人の志願者を用いた。 Ｂ．試験化合物 保存原液：最も濃度の高い最終作業溶液×希釈倍数（化
合物の容積対血液の容積）、例えば６０μｇ用量×５０
０（ＤＭＳＯ１／５００）＝３０ｍｇ保存原液となる。
保存原液を作成するのに必要な化合物の量を計算するに
は、薬剤の分子量×１／１０００×保存液濃度（例え
ば、１ｍｌの担体（ＤＭＳＯまたはメタノール）に対し
６１８×１／１０００×３０ｍＭ＝１８．５４ｍｇ）を
用いる。 作業溶液：保存原液を適当な担体で段階希釈したもの。
試験化合物を溶解するのにメタノールを用いた場合、保
存原液を希釈するのにはメタノール／ＢＳＡを用いる。
メタノール／ＢＳＡ＝１ｍｇ１００％メタノール＝９ｍ
ｌＢＳＡ１ｍｇ／生理食塩水である。アッセイにおける
有効濃度は試験化合物により異なる（６０μＭから０．
１μＭの可能性）。ＤＭＳＯ担体の１／５００希釈＝５
００μｌの血液に対し１μｌ。ＭｅＯＨ／ＢＳＡの１／
５０希釈＝５００μｌの血液に対し１０μｌ。 Ｃ．Ａ２３１８７ ５０ｍＭ保存原液：１．９ｍｌのＤＭＳＯにＡ２３１８
７の５０ｍｇを溶解し、５０μｌづつ分注（−２０℃で
保存）。 作業溶液：５０ｍＭ保存原液の４０μｌ＋７６０μｌ均
一血漿＝２．５ｍＭ溶液担体＝血漿 アッセイ中の有効濃度は２５μＭである（１／１００希
釈）。 Ｄ．アッセイ 試験化合物あるいは担体の１μｌ（ＤＭＳＯ）または１
０μｌ（ＭｅＯＨ／ＢＳＡ）を適当にラベルを張った
１．５ｍｌ容のエッペンドルフチューブに入れる（１−
１０μｌを移すには１０μｌのハミルトンシリンジを用
いる）。各チューブに５００μｌの血液を加え、ボルテ
ックスミキサーで攪拌し、蓋付きのプラスチックボック
スに移し、外側をメタノールで洗浄して、１５分間３７
℃でインキュベートする。一方２ｍｌ以下の血液をマイ
クロフュージで１２，０００×ｇで５分間遠心し、Ａ２
３１８７用に血漿を得た。１５分間のインキュベーショ
ンの終りに各チューブに５μｌの２．５ｍＭＡ２３１８
７作業溶液または５μｌの血漿（ブランク）を加える。
よく攪拌し、３０分間３７℃でインキュベートする。最
後のインキュベーションが終ってから上述したように遠
心して血漿をとり、その１００μｌを４００μｌの１０
０％メタノールに入れる。残りの１５０μｌの血漿は清
潔なエッペンドルフチューブに入れ、−７０℃で保存す
る。標品はよく攪拌し、前のように遠心する。上清（メ
タノール抽出液）は２０μｌづつ分注し、ＬＴＢ4 のＲ
ＩＡアッセイのためにヒトＰＭＮアッセイの場合と同様
に−７０℃で保存する。サンプル群 ブランク２ケ＝５００μｌ血液＋１または１０μｌ担体
＋５μｌ血漿 コントロール４ケ＝５００μｌ血液＋１または１０μｌ
担体＋５μｌＡ２３１８７ 薬剤ブランク２ケ＝５００μｌ血漿＋１または１０μｌ
最高濃度薬剤＋５μｌＡ２３１８７ 薬剤Ｘケ＝５００μｌ血液＋１または１０μｌ薬剤＋５
μｌＡ２３１８７
全血アッセイ Ａ．血液 アッセイのための血液（６０ｍｌ）は男性志願者から直
接１０ｍｌのヘパリン処理したバキュテナーに採取し
た。１アッセイに一人の志願者を用いた。 Ｂ．試験化合物 保存原液：最も濃度の高い最終作業溶液×希釈倍数（化
合物の容積対血液の容積）、例えば６０μｇ用量×５０
０（ＤＭＳＯ１／５００）＝３０ｍｇ保存原液となる。
保存原液を作成するのに必要な化合物の量を計算するに
は、薬剤の分子量×１／１０００×保存液濃度（例え
ば、１ｍｌの担体（ＤＭＳＯまたはメタノール）に対し
６１８×１／１０００×３０ｍＭ＝１８．５４ｍｇ）を
用いる。 作業溶液：保存原液を適当な担体で段階希釈したもの。
試験化合物を溶解するのにメタノールを用いた場合、保
存原液を希釈するのにはメタノール／ＢＳＡを用いる。
メタノール／ＢＳＡ＝１ｍｇ１００％メタノール＝９ｍ
ｌＢＳＡ１ｍｇ／生理食塩水である。アッセイにおける
有効濃度は試験化合物により異なる（６０μＭから０．
１μＭの可能性）。ＤＭＳＯ担体の１／５００希釈＝５
００μｌの血液に対し１μｌ。ＭｅＯＨ／ＢＳＡの１／
５０希釈＝５００μｌの血液に対し１０μｌ。 Ｃ．Ａ２３１８７ ５０ｍＭ保存原液：１．９ｍｌのＤＭＳＯにＡ２３１８
７の５０ｍｇを溶解し、５０μｌづつ分注（−２０℃で
保存）。 作業溶液：５０ｍＭ保存原液の４０μｌ＋７６０μｌ均
一血漿＝２．５ｍＭ溶液担体＝血漿 アッセイ中の有効濃度は２５μＭである（１／１００希
釈）。 Ｄ．アッセイ 試験化合物あるいは担体の１μｌ（ＤＭＳＯ）または１
０μｌ（ＭｅＯＨ／ＢＳＡ）を適当にラベルを張った
１．５ｍｌ容のエッペンドルフチューブに入れる（１−
１０μｌを移すには１０μｌのハミルトンシリンジを用
いる）。各チューブに５００μｌの血液を加え、ボルテ
ックスミキサーで攪拌し、蓋付きのプラスチックボック
スに移し、外側をメタノールで洗浄して、１５分間３７
℃でインキュベートする。一方２ｍｌ以下の血液をマイ
クロフュージで１２，０００×ｇで５分間遠心し、Ａ２
３１８７用に血漿を得た。１５分間のインキュベーショ
ンの終りに各チューブに５μｌの２．５ｍＭＡ２３１８
７作業溶液または５μｌの血漿（ブランク）を加える。
よく攪拌し、３０分間３７℃でインキュベートする。最
後のインキュベーションが終ってから上述したように遠
心して血漿をとり、その１００μｌを４００μｌの１０
０％メタノールに入れる。残りの１５０μｌの血漿は清
潔なエッペンドルフチューブに入れ、−７０℃で保存す
る。標品はよく攪拌し、前のように遠心する。上清（メ
タノール抽出液）は２０μｌづつ分注し、ＬＴＢ4 のＲ
ＩＡアッセイのためにヒトＰＭＮアッセイの場合と同様
に−７０℃で保存する。サンプル群 ブランク２ケ＝５００μｌ血液＋１または１０μｌ担体
＋５μｌ血漿 コントロール４ケ＝５００μｌ血液＋１または１０μｌ
担体＋５μｌＡ２３１８７ 薬剤ブランク２ケ＝５００μｌ血漿＋１または１０μｌ
最高濃度薬剤＋５μｌＡ２３１８７ 薬剤Ｘケ＝５００μｌ血液＋１または１０μｌ薬剤＋５
μｌＡ２３１８７
【００６９】喘息ラットアッセイ ラットは喘息ラットの近交系を用いた。オス（２６０−
４００ｇ）メス（１９０−２５０ｇ）のラットを用い
た。卵アルブミン（ＥＡ）（グレードＶ、結晶化して凍
結乾燥標品）は、シグマケミカル（セントルイス）から
入手した。水酸化アルミニウムはＲegis ＣhemicalＣom
pany （シカゴ）から入手した。メチセルギド ビマレ
エートはＳandoz Ｌtd.（バーゼル）から入手した。免
疫攻撃と続く呼吸の記録は内部の大きさが１０×６×４
インチの透明なプラスチックボックスの中で行なった。
箱の上部は取り外せて、使用時には４個のクランプでし
っかりと固定され、気密性は柔らかいゴムのガスケット
で保たれた。チェンバーの両横の中央にはＤevilbissネ
ブライザー（Ｎｏ．４０）が気密性シールを介して挿入
され、同じくチェンバーの両横には排気口が設けられて
いた。ボックスの一方の側にはＦleisch Ｎｏ.００００
ニューモタコグラフが挿入されて、Ｇｒａｓｓ容積圧力
トランスデューサー（ＰＴ５−Ａ）に接続され、このト
ランスデューサーはベックマンＲ型ダイモグラフに適当
なカップラーを介して接続された。抗原を噴霧している
あいだは、排気口を開き、ニューモタコグラフはチェン
バーから外しておいた。呼吸パターンの記録をとってい
る間は排気口を閉じ、チェンバーとタコグラフを接続し
た。攻撃は生理食塩水３％の抗原の溶液２ｍｌを各ネビ
ュライザーに入れ、エアロゾルは空気とともに小型のＰ
ｏｔｔｅｒダイアフラムポンプから１０ｐｓｉ、８リッ
トル／分の流量で発生させた。
４００ｇ）メス（１９０−２５０ｇ）のラットを用い
た。卵アルブミン（ＥＡ）（グレードＶ、結晶化して凍
結乾燥標品）は、シグマケミカル（セントルイス）から
入手した。水酸化アルミニウムはＲegis ＣhemicalＣom
pany （シカゴ）から入手した。メチセルギド ビマレ
エートはＳandoz Ｌtd.（バーゼル）から入手した。免
疫攻撃と続く呼吸の記録は内部の大きさが１０×６×４
インチの透明なプラスチックボックスの中で行なった。
箱の上部は取り外せて、使用時には４個のクランプでし
っかりと固定され、気密性は柔らかいゴムのガスケット
で保たれた。チェンバーの両横の中央にはＤevilbissネ
ブライザー（Ｎｏ．４０）が気密性シールを介して挿入
され、同じくチェンバーの両横には排気口が設けられて
いた。ボックスの一方の側にはＦleisch Ｎｏ.００００
ニューモタコグラフが挿入されて、Ｇｒａｓｓ容積圧力
トランスデューサー（ＰＴ５−Ａ）に接続され、このト
ランスデューサーはベックマンＲ型ダイモグラフに適当
なカップラーを介して接続された。抗原を噴霧している
あいだは、排気口を開き、ニューモタコグラフはチェン
バーから外しておいた。呼吸パターンの記録をとってい
る間は排気口を閉じ、チェンバーとタコグラフを接続し
た。攻撃は生理食塩水３％の抗原の溶液２ｍｌを各ネビ
ュライザーに入れ、エアロゾルは空気とともに小型のＰ
ｏｔｔｅｒダイアフラムポンプから１０ｐｓｉ、８リッ
トル／分の流量で発生させた。
【００７０】ラットは、食塩水中１ｍｇのＥＡと２００
ｍｇの水酸化アルミニウムを含む１ｍｌの懸濁液を皮下
に注射して感作した。ラットは感作後１２日後と２４日
後の間に使用した。反応のセロトニンコンポーネントを
排除するため、ラットはエアロゾル感作の５分前に３．
０μｌ／ｋｇのメチセルギドで予備処理した。それから
ラットを正確に１分間生理食塩水中３％のＥＡのエアロ
ゾルにさらし、ついでその呼吸プロフィルを３０分の間
記録した。連続的呼吸困難の持続は呼吸記録から測定し
た。
ｍｇの水酸化アルミニウムを含む１ｍｌの懸濁液を皮下
に注射して感作した。ラットは感作後１２日後と２４日
後の間に使用した。反応のセロトニンコンポーネントを
排除するため、ラットはエアロゾル感作の５分前に３．
０μｌ／ｋｇのメチセルギドで予備処理した。それから
ラットを正確に１分間生理食塩水中３％のＥＡのエアロ
ゾルにさらし、ついでその呼吸プロフィルを３０分の間
記録した。連続的呼吸困難の持続は呼吸記録から測定し
た。
【００７１】化合物は一般的に、免疫攻撃の１−４時間
前に経口的に投与する、あるいは２分前に静脈投与し
た。化合物は生理食塩水または１％メトセルに溶解、あ
るいは１％メトセルに懸濁した。投与量は１ｍｌ／ｋｇ
（静注）または１０ｍｌ／ｋｇ（経口）であった。経口
投与のまえには一晩絶食させた。化合物の活性は、担体
で処理したコントロール群にくらべて呼吸困難症状の期
間を短くする活性を測定した。通常、化合物は一連の用
量で評価し、ＥＤ50を求めた。ＥＤ50は徴候の持続を５
０％阻害する用量（ｍｇ／ｋｇ）と定義される。
前に経口的に投与する、あるいは２分前に静脈投与し
た。化合物は生理食塩水または１％メトセルに溶解、あ
るいは１％メトセルに懸濁した。投与量は１ｍｌ／ｋｇ
（静注）または１０ｍｌ／ｋｇ（経口）であった。経口
投与のまえには一晩絶食させた。化合物の活性は、担体
で処理したコントロール群にくらべて呼吸困難症状の期
間を短くする活性を測定した。通常、化合物は一連の用
量で評価し、ＥＤ50を求めた。ＥＤ50は徴候の持続を５
０％阻害する用量（ｍｇ／ｋｇ）と定義される。
【００７２】訓練された覚醒リスザルにおける肺血管力
学 試験方法は訓練された覚醒リスザルをエアロゾル暴露室
中でイスに座らせることを含む。対照として、約３０分
間各サルについてその日の正常対照値を確立するために
呼吸パラメーターの肺力学測定を行なった。経口投与に
際しては化合物は１％メトセル溶液（メチルセルロー
ス、６５ＨＧ、４００ｃｐｓ）に溶解あるいは懸濁して
１ｍｌ／ｋｇ体重で投与される。化合物のエアロゾル投
与には、ＤeＶilbiss超音波ネビュライザーを用いた。前
処理の期間はサルをロイコトリエンＤ4（ＬＴＤ4）の各
用量あるいは回虫抗原で刺激する５分から４時間前の間
で変化させる。刺激後、１分ごとのデータを気道抵抗
（ＲL）および 動的コンプライアンスを含む各呼吸パラ
メーターの対照値からの％変化としてコンピューターで計
算する。刺激後続けて最少６０分の間各試験化合物の結
果をとり、そのサルについて前以て得られたベースライ
ン対照値と比較する。さらに、刺激後６０分間全体の値
（前歴ベースライン値および試験値）を各サルについて
それぞれ平均し、全体としての ＬＴＤ4あるいは回虫抗
原にたいする応答にたいする試験化合物のパーセント阻
害値を算出した。統計解析には対応のあるｔ検定を用い
た（ＭacＦarlane,Ｃ. Ｓ. ら、薬物作用（ＡgentＡcti
ons） ２２、６３−３８（１９８７）を参照）。
学 試験方法は訓練された覚醒リスザルをエアロゾル暴露室
中でイスに座らせることを含む。対照として、約３０分
間各サルについてその日の正常対照値を確立するために
呼吸パラメーターの肺力学測定を行なった。経口投与に
際しては化合物は１％メトセル溶液（メチルセルロー
ス、６５ＨＧ、４００ｃｐｓ）に溶解あるいは懸濁して
１ｍｌ／ｋｇ体重で投与される。化合物のエアロゾル投
与には、ＤeＶilbiss超音波ネビュライザーを用いた。前
処理の期間はサルをロイコトリエンＤ4（ＬＴＤ4）の各
用量あるいは回虫抗原で刺激する５分から４時間前の間
で変化させる。刺激後、１分ごとのデータを気道抵抗
（ＲL）および 動的コンプライアンスを含む各呼吸パラ
メーターの対照値からの％変化としてコンピューターで計
算する。刺激後続けて最少６０分の間各試験化合物の結
果をとり、そのサルについて前以て得られたベースライ
ン対照値と比較する。さらに、刺激後６０分間全体の値
（前歴ベースライン値および試験値）を各サルについて
それぞれ平均し、全体としての ＬＴＤ4あるいは回虫抗
原にたいする応答にたいする試験化合物のパーセント阻
害値を算出した。統計解析には対応のあるｔ検定を用い
た（ＭacＦarlane,Ｃ. Ｓ. ら、薬物作用（ＡgentＡcti
ons） ２２、６３−３８（１９８７）を参照）。
【００７３】アレルギー性ヒツジで誘導された気管支収
縮の防止 Ａ．原理 特定の抗原（Ascaris suum）に対して感受性であること
が知られているアレルギーヒツジのあるものは、吸入刺
激に対し急性および遅延性気管支応答を示す。急性およ
び遅延性気管支反応の時間的経過は、ぜんそくで認めら
れる時間的経過に似ており、両反応の薬理的緩和はヒト
において見出されるのと同様である。これらのヒツジに
おける抗原の効果は、大きい気道において主に観察さ
れ、肺血管抵抗あるいは比肺血管抵抗の変化でモニター
することができる。Ｂ．方法
縮の防止 Ａ．原理 特定の抗原（Ascaris suum）に対して感受性であること
が知られているアレルギーヒツジのあるものは、吸入刺
激に対し急性および遅延性気管支応答を示す。急性およ
び遅延性気管支反応の時間的経過は、ぜんそくで認めら
れる時間的経過に似ており、両反応の薬理的緩和はヒト
において見出されるのと同様である。これらのヒツジに
おける抗原の効果は、大きい気道において主に観察さ
れ、肺血管抵抗あるいは比肺血管抵抗の変化でモニター
することができる。Ｂ．方法
【００７４】動物の準備：平均体重３５ｋｇ（１８−５
０ｋｇの範囲）の成羊を用いる。動物はすべて以下の２
つの基準をみたすものである：ａ）Ａscaris suum 抽出
物（Ｇreer Ｄiagnostics, Ｌenois, ＮＣ）の１：１,
０００または１：１０,０００希釈液にたいし、生まれ
つき皮膚反応をしめし、ｂ）以前にＡscaris suum の吸
入刺激に対し、急性気管支収縮および遅延性気管支閉塞
の両方の反応を示している（Ａbraham, Ｗ. Ｍ., Ｄele
hunt, Ｊ.Ｃ., Ｙerger, Ｌ., Ｍarchette, Ｂ.,Ａm.
Ｒev. Ｒesp. Ｄis., １２８巻８３９−８４４頁（１９
８３））。
０ｋｇの範囲）の成羊を用いる。動物はすべて以下の２
つの基準をみたすものである：ａ）Ａscaris suum 抽出
物（Ｇreer Ｄiagnostics, Ｌenois, ＮＣ）の１：１,
０００または１：１０,０００希釈液にたいし、生まれ
つき皮膚反応をしめし、ｂ）以前にＡscaris suum の吸
入刺激に対し、急性気管支収縮および遅延性気管支閉塞
の両方の反応を示している（Ａbraham, Ｗ. Ｍ., Ｄele
hunt, Ｊ.Ｃ., Ｙerger, Ｌ., Ｍarchette, Ｂ.,Ａm.
Ｒev. Ｒesp. Ｄis., １２８巻８３９−８４４頁（１９
８３））。
【００７５】気道力学の測定：鎮静化してないヒツジを
カートに腹臥位に拘束し、頭部を固定する。２％リドカ
イン溶液で鼻腔路を局部麻酔し、バルーンカテーテルを
一方の鼻孔から食道下部まで進める。もう一方の鼻孔か
ら自由に曲がる光ファイバーの気管鏡をガイドとして用
いて、カフのついた気管内チューブを挿管する。胸膜圧
は食道内バルーンカテーテル（１ｍｌの空気を充填）を
用いて測定した。この食道カテーテルは、吸気がはっき
り識別できる心臓の振動を伴った負の圧力偏向を生じる
ように設置する。気管内の水平方向の圧力は、鼻気管チ
ューブを通じて挿入し、先端から離れた場所に設定した
側孔カテーテル（内径２．５ｍｍ）により測定する。胸
膜圧と気管圧の差であるトランス肺血管圧（transpulmo
nary pressure）は示差圧トランスデューサー（ＤＰ４
５；Ｖalidyne社 Ｎorthridge, ＣＡ）により測定し
た。圧力トランスデューサー−カテーテルシステムのテ
ストでは、圧力と血流の間の位相のずれは９Ｈｚまで認
められない。肺血管抵抗（ＲL）の測定には、鼻気管チ
ューブの最大端をニューモタコグラフ（Ｆleisch, Ｄyn
a Ｓciences, Ｂlue Ｂell, ＰＡ）に接続する。血流と
トランス肺血管圧のシグナルは、ＰＤＰ−１１デジタル
コンピューター（Ｄigital Ｅquipment Ｃorp. Ｍaynar
d, ＭＡ）につないだオシロスコープ（ＤＲ−１２型、
Ｅlectronics forＭedicine、Ｗhite Ｐlains, ＮＹ）
により記録し、トランス肺血管圧、積分で求めた呼吸容
積および血流からＲLをオンライン計算する。１０-１５
呼吸を用いた分析からＲLを求める。胸部ガス容積（Ｖ
tg）は肢体容積形で測定し、比肺血管抵抗（ＳＲL＝ＲL
・Ｖtg）を求めた。
カートに腹臥位に拘束し、頭部を固定する。２％リドカ
イン溶液で鼻腔路を局部麻酔し、バルーンカテーテルを
一方の鼻孔から食道下部まで進める。もう一方の鼻孔か
ら自由に曲がる光ファイバーの気管鏡をガイドとして用
いて、カフのついた気管内チューブを挿管する。胸膜圧
は食道内バルーンカテーテル（１ｍｌの空気を充填）を
用いて測定した。この食道カテーテルは、吸気がはっき
り識別できる心臓の振動を伴った負の圧力偏向を生じる
ように設置する。気管内の水平方向の圧力は、鼻気管チ
ューブを通じて挿入し、先端から離れた場所に設定した
側孔カテーテル（内径２．５ｍｍ）により測定する。胸
膜圧と気管圧の差であるトランス肺血管圧（transpulmo
nary pressure）は示差圧トランスデューサー（ＤＰ４
５；Ｖalidyne社 Ｎorthridge, ＣＡ）により測定し
た。圧力トランスデューサー−カテーテルシステムのテ
ストでは、圧力と血流の間の位相のずれは９Ｈｚまで認
められない。肺血管抵抗（ＲL）の測定には、鼻気管チ
ューブの最大端をニューモタコグラフ（Ｆleisch, Ｄyn
a Ｓciences, Ｂlue Ｂell, ＰＡ）に接続する。血流と
トランス肺血管圧のシグナルは、ＰＤＰ−１１デジタル
コンピューター（Ｄigital Ｅquipment Ｃorp. Ｍaynar
d, ＭＡ）につないだオシロスコープ（ＤＲ−１２型、
Ｅlectronics forＭedicine、Ｗhite Ｐlains, ＮＹ）
により記録し、トランス肺血管圧、積分で求めた呼吸容
積および血流からＲLをオンライン計算する。１０-１５
呼吸を用いた分析からＲLを求める。胸部ガス容積（Ｖ
tg）は肢体容積形で測定し、比肺血管抵抗（ＳＲL＝ＲL
・Ｖtg）を求めた。
【００７６】エアロゾルデリバリーシステム：Ａscaris
suum の抽出物（１：２０）のエアロゾルは使い捨て医
科用ネビュライザー（Ｒaindrop (登録商標),Ｐuritan
Ｂennet）を 用いて発生させた。このネビュライザー
は、電気サイズアナライザー（３０３０型、Ｔhermal
Ｓystem, Ｓt. Ｐaul, ＭＮ）で測定して６．２μＭ
（幾何標準分散）の空気動力学的質量中央径を有するエ
アロゾルを発生させる。ネビュライザーからの発生物
は、一方を鼻気管チューブに、一方をハーバード レス
ピレーターの吸気部に接続したプラスチックのＴ字管に
導く。エアロゾルは、一回換気量である５００ｍｌを、
２０／分で送る。したがって各ヒツジはプラセボおよび
薬剤試験のどちらでも同量の抗原をあたえられる。
suum の抽出物（１：２０）のエアロゾルは使い捨て医
科用ネビュライザー（Ｒaindrop (登録商標),Ｐuritan
Ｂennet）を 用いて発生させた。このネビュライザー
は、電気サイズアナライザー（３０３０型、Ｔhermal
Ｓystem, Ｓt. Ｐaul, ＭＮ）で測定して６．２μＭ
（幾何標準分散）の空気動力学的質量中央径を有するエ
アロゾルを発生させる。ネビュライザーからの発生物
は、一方を鼻気管チューブに、一方をハーバード レス
ピレーターの吸気部に接続したプラスチックのＴ字管に
導く。エアロゾルは、一回換気量である５００ｍｌを、
２０／分で送る。したがって各ヒツジはプラセボおよび
薬剤試験のどちらでも同量の抗原をあたえられる。
【００７７】実験プロトコール：抗原刺激に先立ち、Ｓ
ＲLのベースライン測定を行ない、試験化合物の注入は
刺激の１時間前に開始し、ＳＲL 測定を繰り返し、つい
でヒツジはＡscaris suum 抗原の吸気刺激を受ける。Ｓ
ＲL の測定は、抗原刺激の直後および１、２、３、４、
５、６、６．５、７、７．５および８時間後に行なう。
プラセボと薬剤テストは最低でも１４日間の間隔をお
く。後続の研究においては、ヒツジは試験化合物のボー
ラス投与を受けてから、回虫刺激の０．５−１時間前か
らと、刺激後８時間のあいだ試験化合物を注入される。
統計解析：Ｋruiskal-Ｗallis 一方向ＡＮＯＶＡ検定を
用いて、抗原に対する急性即時応答と最高遅延応答をコ
ントロールと薬剤処理動物群の間で比較した。
ＲLのベースライン測定を行ない、試験化合物の注入は
刺激の１時間前に開始し、ＳＲL 測定を繰り返し、つい
でヒツジはＡscaris suum 抗原の吸気刺激を受ける。Ｓ
ＲL の測定は、抗原刺激の直後および１、２、３、４、
５、６、６．５、７、７．５および８時間後に行なう。
プラセボと薬剤テストは最低でも１４日間の間隔をお
く。後続の研究においては、ヒツジは試験化合物のボー
ラス投与を受けてから、回虫刺激の０．５−１時間前か
らと、刺激後８時間のあいだ試験化合物を注入される。
統計解析：Ｋruiskal-Ｗallis 一方向ＡＮＯＶＡ検定を
用いて、抗原に対する急性即時応答と最高遅延応答をコ
ントロールと薬剤処理動物群の間で比較した。
【００７８】ベンジルハライド類の製造 ハライド１ ：３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロ
ピラニル〕ベンジルブロマイド
ピラニル〕ベンジルブロマイド
【化２２】
【００７９】工程１： ３−〔４−（４−ヒドロキシ）
テトラヒドロピラニル〕トルエン ３−ブロモトルエン（２４．３ｍｌ、アルドリッチ）の
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリ
チウム溶液（１．７５Ｍ、１１４ｍｌ、アルドリッチ）
を−７８℃で攪拌しながら加えた。４５分後、生成した
白色懸濁液をテトラヒドロピラン−４−オン（１８．５
ｍｌ、アルドリッチ）のＴＨＦ（１２５ｍｌ）で処理し
た。-７８℃で４５分後、反応液を室温で１.５時間攪拌
した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて、有機相を分離し
た。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相を
塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして蒸留した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィ-（シリカゲル、ヘキ
サン／ＥtＯＡｃ（１：１））に掛け、ついでヘキサン
／ＥｔＯＡｃで再結晶し、標記化合物を白色固体として
得た。
テトラヒドロピラニル〕トルエン ３−ブロモトルエン（２４．３ｍｌ、アルドリッチ）の
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリ
チウム溶液（１．７５Ｍ、１１４ｍｌ、アルドリッチ）
を−７８℃で攪拌しながら加えた。４５分後、生成した
白色懸濁液をテトラヒドロピラン−４−オン（１８．５
ｍｌ、アルドリッチ）のＴＨＦ（１２５ｍｌ）で処理し
た。-７８℃で４５分後、反応液を室温で１.５時間攪拌
した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて、有機相を分離し
た。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相を
塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして蒸留した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィ-（シリカゲル、ヘキ
サン／ＥtＯＡｃ（１：１））に掛け、ついでヘキサン
／ＥｔＯＡｃで再結晶し、標記化合物を白色固体として
得た。
【００８０】工程２： ３−〔４−（４−メトキシ）テ
トラヒドロピラニル〕トルエン ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の上記アルコール（３８ｇ、工
程１）の０℃溶液にＮａＨ（鉱物油中６０％、１６ｇ）
及びヨードメチル（３１ｍｌ）を加えた。混合物を窒素
雰囲気で室温で１５時間攪拌した後、水（１リットル）
を加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を一緒に
して塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸留した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィ-（シリカゲル、ヘキ
サン／ＥtＯＡｃ（４：１））に掛け、標記エーテルを
無色液体として得た。
トラヒドロピラニル〕トルエン ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の上記アルコール（３８ｇ、工
程１）の０℃溶液にＮａＨ（鉱物油中６０％、１６ｇ）
及びヨードメチル（３１ｍｌ）を加えた。混合物を窒素
雰囲気で室温で１５時間攪拌した後、水（１リットル）
を加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を一緒に
して塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸留した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィ-（シリカゲル、ヘキ
サン／ＥtＯＡｃ（４：１））に掛け、標記エーテルを
無色液体として得た。
【００８１】工程３： ３−〔４−（４−メトキシ）テ
トラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイド ＣＣｌ4 （２５０ｍｌ）中の工程２で得たトルエン（１
６ｇ）、Ｎ−ブロモサクシンイミド（１４．６ｇ）及び
アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１２７ｍｇ）の
混合液を１．５時間加熱還流した。濾過し、濾液を蒸発
して、所期のベンジルブロマイドを得た。
トラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイド ＣＣｌ4 （２５０ｍｌ）中の工程２で得たトルエン（１
６ｇ）、Ｎ−ブロモサクシンイミド（１４．６ｇ）及び
アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１２７ｍｇ）の
混合液を１．５時間加熱還流した。濾過し、濾液を蒸発
して、所期のベンジルブロマイドを得た。
【００８２】ハライド２：３−〔４−（４−ヒドロキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイド
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイド
【化２３】
【００８３】３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロ
ピラニル〕トルエンに代えて、（ハライド１、工程１
の）３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニ
ル〕トルエンを使用して、ハライド１、工程３の手順を
行ない、標記化合物を黄色油状物として得た。
ピラニル〕トルエンに代えて、（ハライド１、工程１
の）３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニ
ル〕トルエンを使用して、ハライド１、工程３の手順を
行ない、標記化合物を黄色油状物として得た。
【００８４】ハライド３：３−〔４−（４−エトキシ）
テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイド
テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイド
【化２４】
【００８５】工程１： ３−〔４−（４−エトキシ）テ
トラヒドロピラニル〕トルエン ３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕
トルエン（ハライド１、工程１）（３６８ｍｇのＤＭＳ
Ｏ（５ｍｌ）の溶液を粉末ＫＯＨ（４９０ｍｇ）及びヨ
ードエチル（０．３８ｍｌ）で処理した。反応液を室温
で２２時間攪拌した後、エーテル（２５ｍｌ）を加え
た。有機相を水（２×２５ｍｌ）及び塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸留した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
（８５：１５））に掛け、標記化合物を無色液体として
得た。
トラヒドロピラニル〕トルエン ３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕
トルエン（ハライド１、工程１）（３６８ｍｇのＤＭＳ
Ｏ（５ｍｌ）の溶液を粉末ＫＯＨ（４９０ｍｇ）及びヨ
ードエチル（０．３８ｍｌ）で処理した。反応液を室温
で２２時間攪拌した後、エーテル（２５ｍｌ）を加え
た。有機相を水（２×２５ｍｌ）及び塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸留した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
（８５：１５））に掛け、標記化合物を無色液体として
得た。
【００８６】工程２：３−〔４−（４−エトキシ）テト
ラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイド ３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕ト
ルエンに代えて、ハライド３、工程１のトルエンを使用
して、ハライド１、工程３の手順を行ない、標記ベンジ
ルブロマイドを油状物として得た。
ラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイド ３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕ト
ルエンに代えて、ハライド３、工程１のトルエンを使用
して、ハライド１、工程３の手順を行ない、標記ベンジ
ルブロマイドを油状物として得た。
【００８７】ハライド４： ３−（１−メトキシシクロ
ヘキシル）ベンジルブロマイド
ヘキシル）ベンジルブロマイド
【化２５】
【００８８】テトラヒドロピラン−４−オンに代えて、
シクロヘキサノンを使用して、ハライド１、工程１〜３
の手順を行ない、標記化合物を液体として得た。
シクロヘキサノンを使用して、ハライド１、工程１〜３
の手順を行ない、標記化合物を液体として得た。
【００８９】ハライド５： ３−（Ｎ−モルホリノ）ベ
ンジルクロライド
ンジルクロライド
【化２６】
【００９０】工程１： ３−（Ｎ−モルホリノ）安息香
酸エチル マグネチックスターラー入りのガラス耐圧容器にモルホ
リン（８．７ｇ、１００ミリモル）、３−ブロモ安息香
酸エチル（２０．６ｇ、９０ミリモル）、酸化第二銅
（０．７９ｇ、１０ミリモル）、炭酸カリウム（１３．
８ｇ、１００ミリモル）及びピリジン（２０ｍｌ）を仕
込んだ。容器を閉じ、加圧下に１８時間１７５℃に加熱
した。反応液を冷却し、水およびジエチルエーテルと共
に攪拌した。有機相を分離し、水、及び１Ｎ塩酸で洗浄
し、 乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残渣を
ヘキサン中１５％酢酸エチルを使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィーに掛け、標記化合物を油状物として
低収率で得た。
酸エチル マグネチックスターラー入りのガラス耐圧容器にモルホ
リン（８．７ｇ、１００ミリモル）、３−ブロモ安息香
酸エチル（２０．６ｇ、９０ミリモル）、酸化第二銅
（０．７９ｇ、１０ミリモル）、炭酸カリウム（１３．
８ｇ、１００ミリモル）及びピリジン（２０ｍｌ）を仕
込んだ。容器を閉じ、加圧下に１８時間１７５℃に加熱
した。反応液を冷却し、水およびジエチルエーテルと共
に攪拌した。有機相を分離し、水、及び１Ｎ塩酸で洗浄
し、 乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残渣を
ヘキサン中１５％酢酸エチルを使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィーに掛け、標記化合物を油状物として
低収率で得た。
【００９１】工程２： ３−（Ｎ−モルホリノ）ベンジ
ルアルコール ３−（Ｎ−モルホリノ）安息香酸エチル（４３２ｍｇ、
１．８ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に０〜５℃
でリチウムアルミニウムハイドライド（２０９ｍｇ、
５．５ミリモル）を窒素雰囲気で分割して加えた。３０
分間攪拌後、過剰の水を滴下した。ジエチルエーテル及
び１Ｎ苛性ソーダを加えた。有機相を分離し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、濾過濃縮して、標記化合物を油状物として
得た。このものを次の反応の様に使用した。
ルアルコール ３−（Ｎ−モルホリノ）安息香酸エチル（４３２ｍｇ、
１．８ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に０〜５℃
でリチウムアルミニウムハイドライド（２０９ｍｇ、
５．５ミリモル）を窒素雰囲気で分割して加えた。３０
分間攪拌後、過剰の水を滴下した。ジエチルエーテル及
び１Ｎ苛性ソーダを加えた。有機相を分離し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、濾過濃縮して、標記化合物を油状物として
得た。このものを次の反応の様に使用した。
【００９２】工程３： ３−（Ｎ−モルホリノ）ベンジ
ルクロライド ３−（Ｎ−モルホリノ）ベンジルアルコール（２６５ｍ
ｇ、１．３ミリモル）及び燐酸ヘキサメチルトリアミド
（５０２μｌ、２．７ミリモル）のジクロロメタン（１
０ｍｌ）溶液に室温で四塩化炭素（２８０μｌ、２．７
ミリモル）を加えた。混合液を１５分間攪拌し、そして
濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、混合液をセ
ライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘキサ
ン中３０％酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィーに掛け、標記化合物を得た。融点５２〜５
５℃。
ルクロライド ３−（Ｎ−モルホリノ）ベンジルアルコール（２６５ｍ
ｇ、１．３ミリモル）及び燐酸ヘキサメチルトリアミド
（５０２μｌ、２．７ミリモル）のジクロロメタン（１
０ｍｌ）溶液に室温で四塩化炭素（２８０μｌ、２．７
ミリモル）を加えた。混合液を１５分間攪拌し、そして
濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、混合液をセ
ライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘキサ
ン中３０％酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィーに掛け、標記化合物を得た。融点５２〜５
５℃。
【００９３】ハライド６： ３−〔４−（４β−ヒドロ
キシ−２，６−ジメチル）テトラヒドロピラニル〕ベン
ジルブロマイド
キシ−２，６−ジメチル）テトラヒドロピラニル〕ベン
ジルブロマイド
【化２７】
【００９４】工程１： ３−ブロモ−０−テトラヒドロ
ピラニルベンジルアルコール ０℃で塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解した３−ブロ
モベンジルアルコール（１１．５ｇ、アルドリッチ）と
ｐ−トルエンスルホン酸一水塩（１１６ｍｇ）の溶液に
６．２ｍｌのＤＨＰを加えた。生成した溶液を室温で３
時間攪拌し、その後 ＮＨ4ＯＡｃで反応を停止した。水
相を塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機相を塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸留した。残渣をクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
（９：１））に掛け、標記化合物を油状物として得た。
ピラニルベンジルアルコール ０℃で塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解した３−ブロ
モベンジルアルコール（１１．５ｇ、アルドリッチ）と
ｐ−トルエンスルホン酸一水塩（１１６ｍｇ）の溶液に
６．２ｍｌのＤＨＰを加えた。生成した溶液を室温で３
時間攪拌し、その後 ＮＨ4ＯＡｃで反応を停止した。水
相を塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機相を塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸留した。残渣をクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
（９：１））に掛け、標記化合物を油状物として得た。
【００９５】工程２： ２，６−ジメチルテトラヒドロ
ピラン−４−オン ３００ｍｌの９５％エタノール中の２，６−ジメチル−
γ−ピロン（１７ｇ）の溶液を約４.９ｋｇ／ｃｍ2（７
０ｐｓｉ）で３日間水素化した。セライトで濾過し、抽
出せずに、溶媒を蒸留し、そして塩化メチレンで置き換
えた。溶液を３０ｇのセライトおよび４８．５ｇのピリ
ジニウム・クロロクロメートで処理した。懸濁液を３時
間攪拌し、反応液を３００ｍｌのジエチルエーテルで希
釈し、そしてセライトパッド上で濾過した。濾液を乾固
するまで蒸発し、残渣液をヘキサン／エタノール（１：
１）を使用してクロマトグラフィーに掛け、標記化合物
を得た。
ピラン−４−オン ３００ｍｌの９５％エタノール中の２，６−ジメチル−
γ−ピロン（１７ｇ）の溶液を約４.９ｋｇ／ｃｍ2（７
０ｐｓｉ）で３日間水素化した。セライトで濾過し、抽
出せずに、溶媒を蒸留し、そして塩化メチレンで置き換
えた。溶液を３０ｇのセライトおよび４８．５ｇのピリ
ジニウム・クロロクロメートで処理した。懸濁液を３時
間攪拌し、反応液を３００ｍｌのジエチルエーテルで希
釈し、そしてセライトパッド上で濾過した。濾液を乾固
するまで蒸発し、残渣液をヘキサン／エタノール（１：
１）を使用してクロマトグラフィーに掛け、標記化合物
を得た。
【００９６】工程３：３−〔４−（４β−ヒドロキシ−
２，６−ジメチル）テトラヒドロピラニル〕−０−テト
ラヒドロピラニルベンジルアルコール ３−ブロモトルエンに代えて、ハライド６、工程１の３
−ブロモ−０−テトラヒドロピラニルベンジルアルコー
ルを使用し、且テトラヒドロピラン−４−オンに代え
て、ハライド６、工程２の２，６−ジメチルテトラヒド
ロピラン−４−オンを使用して、ハライド１、工程１の
手順を行ない、標記化合物をα及びβ異性体（３０：７
０）の混合物として得た。両異性体はフラッシュカラム
（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：４））から分離できた。
β−ヒドロキシ異性体はα−ヒドロキシ異性体よりも極
性である。
２，６−ジメチル）テトラヒドロピラニル〕−０−テト
ラヒドロピラニルベンジルアルコール ３−ブロモトルエンに代えて、ハライド６、工程１の３
−ブロモ−０−テトラヒドロピラニルベンジルアルコー
ルを使用し、且テトラヒドロピラン−４−オンに代え
て、ハライド６、工程２の２，６−ジメチルテトラヒド
ロピラン−４−オンを使用して、ハライド１、工程１の
手順を行ない、標記化合物をα及びβ異性体（３０：７
０）の混合物として得た。両異性体はフラッシュカラム
（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：４））から分離できた。
β−ヒドロキシ異性体はα−ヒドロキシ異性体よりも極
性である。
【００９７】工程４：３−〔４−（４β−ヒドロキシ−
２，６−ジメチル）テトラヒドロピラニル〕ベンジルア
ルコール ハライド６、工程３で得たβ−ヒドロキシ−ＴＨＰ誘導
体（１．０ｇ）を１０ｍｌのエタノールに溶解し、３０
ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸で処理した。反応液を室
温で９０分間攪拌した。エタノールを留去して、残った
シロップをフラッシュクロマトグラフィーに掛け、標記
化合物を得た。
２，６−ジメチル）テトラヒドロピラニル〕ベンジルア
ルコール ハライド６、工程３で得たβ−ヒドロキシ−ＴＨＰ誘導
体（１．０ｇ）を１０ｍｌのエタノールに溶解し、３０
ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸で処理した。反応液を室
温で９０分間攪拌した。エタノールを留去して、残った
シロップをフラッシュクロマトグラフィーに掛け、標記
化合物を得た。
【００９８】工程５：３−〔４−（４β−ヒドロキシ−
２，６−ジメチル）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブ
ロマイド 塩化メチレン（９ｍｌ）中の、ハライド６、工程４で得
たアルコール（１８３ｍｇ）の溶液に２６９ｇのＣＢｒ
4を加えた。反応液を−３０℃に冷却し、そして２９８ｍ
ｇのＤＩＰＨＯＳを分割して加えた。１０分ののち、反
応を１０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液（１０ｍｌ）で停止
し、そして蒸留することなしにシリカゲルカラムに掛
け、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離した。標記
化合物を分離し、直ちに次の工程に使用した。
２，６−ジメチル）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブ
ロマイド 塩化メチレン（９ｍｌ）中の、ハライド６、工程４で得
たアルコール（１８３ｍｇ）の溶液に２６９ｇのＣＢｒ
4を加えた。反応液を−３０℃に冷却し、そして２９８ｍ
ｇのＤＩＰＨＯＳを分割して加えた。１０分ののち、反
応を１０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液（１０ｍｌ）で停止
し、そして蒸留することなしにシリカゲルカラムに掛
け、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離した。標記
化合物を分離し、直ちに次の工程に使用した。
【００９９】ハライド７： ３−〔４−（４α−ヒドロ
キシ−２，６−ジメチル）テトラヒドロピラニル〕ベン
ジルブロマイド
キシ−２，６−ジメチル）テトラヒドロピラニル〕ベン
ジルブロマイド
【化２８】
【０１００】工程１： ３−〔４−（４α−ヒドロキシ
−２，６−ジメチル）テトラヒドロピラニル〕ベンジル
アルコール β−ヒドロキシ−ＴＨＰ誘導体に代えて、ハライド６、
工程３で得たα−ヒドロキシ−ＴＨＰ誘導体を使用し
て、ハライド６、工程４の手順を行ない、標記化合物を
得た。
−２，６−ジメチル）テトラヒドロピラニル〕ベンジル
アルコール β−ヒドロキシ−ＴＨＰ誘導体に代えて、ハライド６、
工程３で得たα−ヒドロキシ−ＴＨＰ誘導体を使用し
て、ハライド６、工程４の手順を行ない、標記化合物を
得た。
【０１０１】工程２： ３−〔４−（４α−ヒドロキシ
−２，６−ジメチル）テトラヒドロピラニル〕ベンジル
ブロマイド β−ヒドロキシアルコール誘導体に代えて、ハライド
７、工程１で得たα−ヒドロキシアルコール誘導体を使
用して、ハライド６、工程５の手順を行ない、標記化合
物を得た。
−２，６−ジメチル）テトラヒドロピラニル〕ベンジル
ブロマイド β−ヒドロキシアルコール誘導体に代えて、ハライド
７、工程１で得たα−ヒドロキシアルコール誘導体を使
用して、ハライド６、工程５の手順を行ない、標記化合
物を得た。
【０１０２】ハライド８： ３−〔４−（４−ヒドロキ
シ−２−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブ
ロマイド
シ−２−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブ
ロマイド
【化２９】
【０１０３】工程１： ３−〔４−（４−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロピラニル）〕トルエン テトラヒドロピラン−４−オンに代えて、２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ., ４９，１９５５（１９８４））を使用して、ハラ
イド１、工程１の手順を行ない、標記化合物を油状物と
して得た。
２，３−ジヒドロピラニル）〕トルエン テトラヒドロピラン−４−オンに代えて、２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ., ４９，１９５５（１９８４））を使用して、ハラ
イド１、工程１の手順を行ない、標記化合物を油状物と
して得た。
【０１０４】工程２： ３−〔４−（３−ブロモ−４−
ヒドロキシ−２−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕ト
ルエン メタノール（１５ｍｌ）中の工程１のアルコール（１．
４５ｇ）の冷溶液（１０℃）にＮＢＳ（１．３６ｇ）を
加え、そしてその混合液を４０分間攪拌した。燐酸緩衝
液（ｐＨ７、５０ｍｌ）をその混合液に加え、塩化メチ
レン（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4
上で乾燥し、乾固するまで蒸発した。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ（８０：２０））に掛け、標記化合物を油状物として
得た。
ヒドロキシ−２−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕ト
ルエン メタノール（１５ｍｌ）中の工程１のアルコール（１．
４５ｇ）の冷溶液（１０℃）にＮＢＳ（１．３６ｇ）を
加え、そしてその混合液を４０分間攪拌した。燐酸緩衝
液（ｐＨ７、５０ｍｌ）をその混合液に加え、塩化メチ
レン（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4
上で乾燥し、乾固するまで蒸発した。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ（８０：２０））に掛け、標記化合物を油状物として
得た。
【０１０５】工程３： ３−〔４−（４−ヒドロキシ−
２−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕トルエン トルエン（３ｍｌ）中の工程２のブロモアルコール（４
８０ｍｇ）、トリブチル錫ハイドライド（０．４３ｍ
ｌ）及びＡＩＢＮ（２ｍｇ）の混合物を窒素雰囲気で２
時間加熱還流した。蒸留後、残渣をＣＨ3ＣＮ（２０ｍ
ｌ）に溶解し、ヘキサン（３×１０ｍｌ）で洗浄した。
アセトニトリル層を乾固するまで蒸発しそして残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ（８５：１５））で精製し、標記化合物を油
状物として得た。
２−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕トルエン トルエン（３ｍｌ）中の工程２のブロモアルコール（４
８０ｍｇ）、トリブチル錫ハイドライド（０．４３ｍ
ｌ）及びＡＩＢＮ（２ｍｇ）の混合物を窒素雰囲気で２
時間加熱還流した。蒸留後、残渣をＣＨ3ＣＮ（２０ｍ
ｌ）に溶解し、ヘキサン（３×１０ｍｌ）で洗浄した。
アセトニトリル層を乾固するまで蒸発しそして残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ（８５：１５））で精製し、標記化合物を油
状物として得た。
【０１０６】工程４： ３−〔４−（４−ヒドロキシ−
２−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマ
イド ３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕ト
ルエンに代えて、工程３で得た３−〔４−（４−ヒドロ
キシ−２−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕トルエン
を使用して、ハライド１、工程３の手順を行ない、標記
化合物を油状物として得た。
２−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマ
イド ３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕ト
ルエンに代えて、工程３で得た３−〔４−（４−ヒドロ
キシ−２−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕トルエン
を使用して、ハライド１、工程３の手順を行ない、標記
化合物を油状物として得た。
【０１０７】ハライド９： ３−〔４−（４−メチル）
テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイド
テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイド
【化３０】
【０１０８】工程１： ３−〔４−（４−クロロ）テト
ラヒドロピラニル〕トルエン３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕
トルエン （ハライド１、工程１）（ＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）中 ０.
５７ｇ）の溶液をＣＨＣｌ3 （１０ｍｌ）中のＰ2Ｃｌ5
（１．９２ｇ）及びＫ2ＣＯ3（０．４１ｇ）のスラリー
へ添加し、０℃で３５分間攪拌した。この反応混合物を
濾過した。濾液を蒸発させて黄色半固形物として標記化
合物を得た。
ラヒドロピラニル〕トルエン３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕
トルエン （ハライド１、工程１）（ＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）中 ０.
５７ｇ）の溶液をＣＨＣｌ3 （１０ｍｌ）中のＰ2Ｃｌ5
（１．９２ｇ）及びＫ2ＣＯ3（０．４１ｇ）のスラリー
へ添加し、０℃で３５分間攪拌した。この反応混合物を
濾過した。濾液を蒸発させて黄色半固形物として標記化
合物を得た。
【０１０９】工程２： ３−〔４−（４−メチル）テト
ラヒドロピラニル〕トルエン ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍｌ）中の塩化物（４５２ｍｇ；工程
１）の０℃溶液にヘキサン中のトリメチルアルミニウム
溶液（２．０モル；２．２ｍｌ；アルドリッチ）を添加
した。この混合物を室温で１９時間攪拌し、飽和ＮａＨ
ＣＯ3を添加した。水層をＣＨ2Ｃｌ2 で２回抽出し、合
せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）蒸発させた。残留物
のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサ
ン／酢酸エチル、９：１）により無色の液状物として標
記化合物を得た。工程３ ： ３−〔４−（４−メチル）テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルブロマイド ３−〔４−（４−メチル）テトラヒドロピラニル〕トル
エンの代わりに、ハライド８、工程２からのトルエンを
使用して、ハライド１、工程３に記載した方法により標
記生成物を油状物として得た。
ラヒドロピラニル〕トルエン ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍｌ）中の塩化物（４５２ｍｇ；工程
１）の０℃溶液にヘキサン中のトリメチルアルミニウム
溶液（２．０モル；２．２ｍｌ；アルドリッチ）を添加
した。この混合物を室温で１９時間攪拌し、飽和ＮａＨ
ＣＯ3を添加した。水層をＣＨ2Ｃｌ2 で２回抽出し、合
せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）蒸発させた。残留物
のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサ
ン／酢酸エチル、９：１）により無色の液状物として標
記化合物を得た。工程３ ： ３−〔４−（４−メチル）テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルブロマイド ３−〔４−（４−メチル）テトラヒドロピラニル〕トル
エンの代わりに、ハライド８、工程２からのトルエンを
使用して、ハライド１、工程３に記載した方法により標
記生成物を油状物として得た。
【０１１０】ハライド１０： ３−〔４−（４−エチ
ル）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロミド
ル）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロミド
【化３１】 トリメチルアルミニウムの代わりにトリエチルアルミニ
ウムを使用して、ハライド９、工程２〜３に記載した方
法により標記ベンジルブロミドを油状物として得た。
ウムを使用して、ハライド９、工程２〜３に記載した方
法により標記ベンジルブロミドを油状物として得た。
【０１１１】ハライド１１： ３−〔４−（４α−ヒド
ロキシ−２，２，６，６−テトラメチル）テトラヒドロ
チオピラニル〕ベンジルクロリド
ロキシ−２，２，６，６−テトラメチル）テトラヒドロ
チオピラニル〕ベンジルクロリド
【化３２】 工程１： ３−〔４−（４α−ヒドロキシ−２，２，
６，６−テトラメチル）テトラヒドロチオピラニル〕−
０−テトラヒドロピラニルベンジルアルコール ３−ブロモトルエンの代わりに３−ブロモ−０−テトラ
ヒドロピラニルベンジルアルコール（ハライド６、工程
１）を使用して、さらにテトラヒドロピラン−４−オン
の代わりにテトラヒドロ−２，２，６，６−テトラメチ
ルチオピラン−４−オン（Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. 第４３
巻、第３３１頁（１９７８年））を 使用して、ハライ
ド１、工程１に記載した方法により標記化合物を得た。
６，６−テトラメチル）テトラヒドロチオピラニル〕−
０−テトラヒドロピラニルベンジルアルコール ３−ブロモトルエンの代わりに３−ブロモ−０−テトラ
ヒドロピラニルベンジルアルコール（ハライド６、工程
１）を使用して、さらにテトラヒドロピラン−４−オン
の代わりにテトラヒドロ−２，２，６，６−テトラメチ
ルチオピラン−４−オン（Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. 第４３
巻、第３３１頁（１９７８年））を 使用して、ハライ
ド１、工程１に記載した方法により標記化合物を得た。
【０１１２】工程２： ３−〔４−（４α−ヒドロキシ
−２，２，６，６−テトラメチル）テトラヒドロチオピ
ラニル〕ベンジルアルコール ＥｔＯＨ ２０ｍｌ中の工程１からのＴＨＰ誘導体
（１．５ｇ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホネー
ト（３９ｍｇ）の溶液を５５℃で３時間加熱した。溶媒
を蒸発させ、次いでフラッシュカラム（ヘキサン／酢酸
エチル、７：３）にかけて標記化合物を得た。
−２，２，６，６−テトラメチル）テトラヒドロチオピ
ラニル〕ベンジルアルコール ＥｔＯＨ ２０ｍｌ中の工程１からのＴＨＰ誘導体
（１．５ｇ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホネー
ト（３９ｍｇ）の溶液を５５℃で３時間加熱した。溶媒
を蒸発させ、次いでフラッシュカラム（ヘキサン／酢酸
エチル、７：３）にかけて標記化合物を得た。
【０１１３】工程３： ３−〔４−（４α−ヒドロキシ
−２，２，６，６−テトラメチル）テトラヒドロチオピ
ラニル〕ベンジルクロリド ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）及び ＣＣｌ4（２５０μｌ）中
の工程２からのアルコール体（５００ｍｇ）の 溶液に
Ｐｈ3Ｐ（５１５ｍｇ）を添加した。この反応物を７０
℃で一晩加熱した。次いで反応物をヘキサン中の１０％
ＥｔＯＡｃで希釈し、フラッシュクロマトグラフィーに
直接かけて標記化合物を得た。
−２，２，６，６−テトラメチル）テトラヒドロチオピ
ラニル〕ベンジルクロリド ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）及び ＣＣｌ4（２５０μｌ）中
の工程２からのアルコール体（５００ｍｇ）の 溶液に
Ｐｈ3Ｐ（５１５ｍｇ）を添加した。この反応物を７０
℃で一晩加熱した。次いで反応物をヘキサン中の１０％
ＥｔＯＡｃで希釈し、フラッシュクロマトグラフィーに
直接かけて標記化合物を得た。
【０１１４】ハライド１２： ３−〔４−（４−ヒドロ
キシ−テトラヒドロチオピラニル〕ベンジルクロリド
キシ−テトラヒドロチオピラニル〕ベンジルクロリド
【化３３】 工程１： ３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロ
チオピラニル〕−０−テトラヒドロピラニルベンジルア
ルコール ３−ブロモトルエンの代わりにハライド６、工程１から
の３−ブロモ−０−テトラヒドロピラニルベンジルアル
コールを使用して、さらにテトラヒドロピラン−４−オ
ンの代わりにテトラヒドロチオピラン−４−オン（アル
ドリッチ）を使用してハライド１、工程１に記載した方
法により標記化合物を得た。
チオピラニル〕−０−テトラヒドロピラニルベンジルア
ルコール ３−ブロモトルエンの代わりにハライド６、工程１から
の３−ブロモ−０−テトラヒドロピラニルベンジルアル
コールを使用して、さらにテトラヒドロピラン−４−オ
ンの代わりにテトラヒドロチオピラン−４−オン（アル
ドリッチ）を使用してハライド１、工程１に記載した方
法により標記化合物を得た。
【０１１５】工程２： ３−〔４−（４−ヒドロキシ）
テトラヒドロチオピラニル〕ベンジルアルコール β−ヒドロキシ−ＴＨＰ誘導体の代わりに、工程１から
のＴＨＰ誘導体を使用して、ハライド６、工程４に記載
した方法により標記生成物を得た。
テトラヒドロチオピラニル〕ベンジルアルコール β−ヒドロキシ−ＴＨＰ誘導体の代わりに、工程１から
のＴＨＰ誘導体を使用して、ハライド６、工程４に記載
した方法により標記生成物を得た。
【０１１６】工程３： ３−〔４−（４−ヒドロキシ）
テトラヒドロチオピラニル〕ベンジルクロリド ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）及びＣＣｌ4（２７３μｌ）中
の 工程２からのアルコール体（５７２ｍｇ、２.３ミリ
モル）の溶液にＰｈ3Ｐ（６８１ｍｇ）を添加した。こ
の反応物を７０℃で一晩加熱した。次いで、反応物をヘ
キサン中の１０％ＥｔＯＡｃで希釈し、フラッシュクロ
マトグラフィーに直接かけて標記化合物を得た。
テトラヒドロチオピラニル〕ベンジルクロリド ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）及びＣＣｌ4（２７３μｌ）中
の 工程２からのアルコール体（５７２ｍｇ、２.３ミリ
モル）の溶液にＰｈ3Ｐ（６８１ｍｇ）を添加した。こ
の反応物を７０℃で一晩加熱した。次いで、反応物をヘ
キサン中の１０％ＥｔＯＡｃで希釈し、フラッシュクロ
マトグラフィーに直接かけて標記化合物を得た。
【０１１７】ハライド１３：３−〔３−（８−オキサビ
シクロ〔３．２．１〕オクタ−６−エン−３α−オー
ル）〕−ベンジルクロリド
シクロ〔３．２．１〕オクタ−６−エン−３α−オー
ル）〕−ベンジルクロリド
【化３４】 工程１：３−〔３−（８−オキサビシクロ〔３．２．
１〕オクタ−６−エン−３α−オール）−０−テトラヒ
ドロピラニル〕ベンジルアルコール ３−ブロモトルエンの代わりに、ハライド６、工程１か
らの３−ブロモ−０−テトラヒドロピラニルベンジルア
ルコールを使用して、さらにテトラヒドロピラン−４−
オンの代わりに、８−オキサビシクロ〔３．２．１〕−
オクタ−６−エン−３−オン（Ｊ. Ａmer. Ｃhem. Ｓo
c. 第１００巻、第１７６５頁（１９７８年））を使用
して、ハライド１、工程１に記載した方法により標記化
合物を得た。
１〕オクタ−６−エン−３α−オール）−０−テトラヒ
ドロピラニル〕ベンジルアルコール ３−ブロモトルエンの代わりに、ハライド６、工程１か
らの３−ブロモ−０−テトラヒドロピラニルベンジルア
ルコールを使用して、さらにテトラヒドロピラン−４−
オンの代わりに、８−オキサビシクロ〔３．２．１〕−
オクタ−６−エン−３−オン（Ｊ. Ａmer. Ｃhem. Ｓo
c. 第１００巻、第１７６５頁（１９７８年））を使用
して、ハライド１、工程１に記載した方法により標記化
合物を得た。
【０１１８】工程２：３−〔３−（８−オキサビシクロ
〔３．２．１〕オクタ−６−エン−３α−オール）〕−
ベンジルアルコール 工程１からのＴＨＰ誘導体を使用して、ハライド１１、
工程２に記載した方法により、標記生成物を得た。
〔３．２．１〕オクタ−６−エン−３α−オール）〕−
ベンジルアルコール 工程１からのＴＨＰ誘導体を使用して、ハライド１１、
工程２に記載した方法により、標記生成物を得た。
【０１１９】工程３：３−〔３−（８−オキサビシクロ
〔３．２．１〕オクタ−６−エン−３α−オール）〕−
ベンジルクロリド ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）及びＣＣｌ4（１４４μｌ）中の
工程２で得たアルコール体（３００ｍｇ、１．３ミリモ
ル）の 溶液にＰｈ3Ｐ（４０７ｍｇ）を添加した。この
反応物を７０℃で一晩加熱した。次いで、反応物をヘキ
サン中の１０％ＥｔＯＡｃで希釈し、フラッシュクロマ
トグラフィーに直接かけて標記化合物を得た。
〔３．２．１〕オクタ−６−エン−３α−オール）〕−
ベンジルクロリド ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）及びＣＣｌ4（１４４μｌ）中の
工程２で得たアルコール体（３００ｍｇ、１．３ミリモ
ル）の 溶液にＰｈ3Ｐ（４０７ｍｇ）を添加した。この
反応物を７０℃で一晩加熱した。次いで、反応物をヘキ
サン中の１０％ＥｔＯＡｃで希釈し、フラッシュクロマ
トグラフィーに直接かけて標記化合物を得た。
【０１２０】ハライド１４：３−〔３−（８−オキサビ
シクロ〔３．２．１〕オクタン−３α−オール）〕−ベ
ンジルブロミド
シクロ〔３．２．１〕オクタン−３α−オール）〕−ベ
ンジルブロミド
【化３５】 工程１：３−〔３−（８−オキサビシクロ〔３．２．
１〕オクタ−６−エン−３α−オール）〕トルエン テトラヒドロピラン−４−オンの代わりに、８−オキサ
ビシクロ〔３．２．１〕−オクタ−６−エン−３−オン
（Ｊ. Ａmer. Ｃhem. Ｓoc. 第１００巻、第１７６５頁
（１９７８年））を使用して、ハライド１、工程１に記
載した方法により、標記化合物を得た。
１〕オクタ−６−エン−３α−オール）〕トルエン テトラヒドロピラン−４−オンの代わりに、８−オキサ
ビシクロ〔３．２．１〕−オクタ−６−エン−３−オン
（Ｊ. Ａmer. Ｃhem. Ｓoc. 第１００巻、第１７６５頁
（１９７８年））を使用して、ハライド１、工程１に記
載した方法により、標記化合物を得た。
【０１２１】工程２：３−〔３−（８−オキサビシクロ
〔３．２．１〕オクタン−３α−オール）〕トルエン 工程１からの二環式アルケン（１．５０ｇ）及びＥｔＯ
Ａｃ（１５０ｍｌ）とＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の炭素上
の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を室温で、水素
雰囲気下１８時間攪拌した。次いで反応混合物をセライ
トで濾過し、濾液を蒸発させて黄色ワックス状固形物を
得た。エーテル中での摩砕、続く濾過、濾液の蒸発によ
り白色固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）による
精製により標記トルエンを得た。
〔３．２．１〕オクタン−３α−オール）〕トルエン 工程１からの二環式アルケン（１．５０ｇ）及びＥｔＯ
Ａｃ（１５０ｍｌ）とＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の炭素上
の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を室温で、水素
雰囲気下１８時間攪拌した。次いで反応混合物をセライ
トで濾過し、濾液を蒸発させて黄色ワックス状固形物を
得た。エーテル中での摩砕、続く濾過、濾液の蒸発によ
り白色固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）による
精製により標記トルエンを得た。
【０１２２】工程３：３−〔３−（８−オキサビシクロ
〔３．２．１〕オクタン−３α−オール）〕ベンジルブ
ロミド ＣＣｌ4（１０ｍｌ）中の 工程２からのトルエン（０.
３９ｇ）、ＮＢＳ（０．３３ｇ）及び過酸化ベンゾイル
（１０ｍｇ）の混合物を還流し、そして可視光で１．５
時間照射した。濾過、濾液の蒸発により標記ベンジルブ
ロミドを得た。
〔３．２．１〕オクタン−３α−オール）〕ベンジルブ
ロミド ＣＣｌ4（１０ｍｌ）中の 工程２からのトルエン（０.
３９ｇ）、ＮＢＳ（０．３３ｇ）及び過酸化ベンゾイル
（１０ｍｇ）の混合物を還流し、そして可視光で１．５
時間照射した。濾過、濾液の蒸発により標記ベンジルブ
ロミドを得た。
【０１２３】ハライド１５：３−〔４−（４−ヒドロキ
シ）テトラヒドロピラニル〕−４−メトキシベンジルク
ロリド
シ）テトラヒドロピラニル〕−４−メトキシベンジルク
ロリド
【化３６】 工程１：３−ブロモ−４−メトキシベンジルアルコール ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−ブロモ−４−メトキシ安
息香酸９．８ｇ（４２ミリモル）の溶液にＴＨＦ（１３
０ｍｌ）中のボラン１モル溶液を窒素雰囲気下室温で添
加した。次いで得られた溶液を７５℃で３０分間加熱し
た。この反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（０．５
ｍｌ）をゆっくり添加した。混合物を濃縮し、連続的に
ＭｅＯＨ（０.５ｍｌ）で処理、蒸発（２回）、最終的
にＥｔ2Ｏで摩砕して濾過することにより標記生成物を
固形物として得た。ｍｐ．４９〜５４℃。
息香酸９．８ｇ（４２ミリモル）の溶液にＴＨＦ（１３
０ｍｌ）中のボラン１モル溶液を窒素雰囲気下室温で添
加した。次いで得られた溶液を７５℃で３０分間加熱し
た。この反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（０．５
ｍｌ）をゆっくり添加した。混合物を濃縮し、連続的に
ＭｅＯＨ（０.５ｍｌ）で処理、蒸発（２回）、最終的
にＥｔ2Ｏで摩砕して濾過することにより標記生成物を
固形物として得た。ｍｐ．４９〜５４℃。
【０１２４】工程２：３−〔４−（４−ヒドロキシ）テ
トラヒドロピラニル〕−４−メトキシベンジルアルコー
ル ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の工程１からの３−ブロモ−４
−メトキシベンジルアルコール９．１ｇ（４２ミリモ
ル）の−７８℃に冷却した溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．６
モル、５８ｍｌ）を添加し、得られた溶液を２０分間攪
拌した。次いでテトラヒドロピラン−４−オン（４．６
ｇ）を滴下した。次にこの混合物を室温にあたため、食
塩水で希釈してＥｔ2Ｏで抽出した。有機層を無水Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。得られた生成物を溶離剤
としてのＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して標記生成物を得た。
トラヒドロピラニル〕−４−メトキシベンジルアルコー
ル ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の工程１からの３−ブロモ−４
−メトキシベンジルアルコール９．１ｇ（４２ミリモ
ル）の−７８℃に冷却した溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．６
モル、５８ｍｌ）を添加し、得られた溶液を２０分間攪
拌した。次いでテトラヒドロピラン−４−オン（４．６
ｇ）を滴下した。次にこの混合物を室温にあたため、食
塩水で希釈してＥｔ2Ｏで抽出した。有機層を無水Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。得られた生成物を溶離剤
としてのＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して標記生成物を得た。
【０１２５】工程３：３−〔４−（４−ヒドロキシ）テ
トラヒドロピラニル〕−４−メトキシベンジルクロリド ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の工程２からの対応するジオール
体４．０ｇ（１６．８ミリモル）の溶液にＮａＨ（８８
７ｍｇ）を室温で分割して添加した。得られた混合物を
１時間攪拌し、次いで５℃に冷却してＴｓＣｌ（３.８
ｇ）を添加した。次に、この反応混合物を室温で攪拌
し、ＬｉＣｌ（３ｇ）を添加して１時間攪拌した。得ら
れた混合物を２０％クエン酸溶液へ移し、Ｅｔ2Ｏで抽出
した。有機層を食塩水で洗浄、無水ＭｇＳＯ4での乾
燥、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ
を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て標記生成物９００ｍｇ（２１％）を得た。ｍ．ｐ．９
６〜９９℃。
トラヒドロピラニル〕−４−メトキシベンジルクロリド ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の工程２からの対応するジオール
体４．０ｇ（１６．８ミリモル）の溶液にＮａＨ（８８
７ｍｇ）を室温で分割して添加した。得られた混合物を
１時間攪拌し、次いで５℃に冷却してＴｓＣｌ（３.８
ｇ）を添加した。次に、この反応混合物を室温で攪拌
し、ＬｉＣｌ（３ｇ）を添加して１時間攪拌した。得ら
れた混合物を２０％クエン酸溶液へ移し、Ｅｔ2Ｏで抽出
した。有機層を食塩水で洗浄、無水ＭｇＳＯ4での乾
燥、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ
を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て標記生成物９００ｍｇ（２１％）を得た。ｍ．ｐ．９
６〜９９℃。
【０１２６】ラクトン類の製造 ラクトン１ ：７−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−
４−フェニル−２−ナフトエ酸のラクトン型
４−フェニル−２−ナフトエ酸のラクトン型
【化３７】 方法Ａ：工程１ ：３−ベンジルオキシ−β，β−ジブロモスチレ
ン 塩化メチレン（４２０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィ
ン（１１９．６ｇ）の溶液に、０℃において、塩化メチ
レン（９０ｍｌ）中の四臭化炭素（７５．７２ｇ）の溶
液を添加した。添加完了後、この混合物を１０分間攪拌
した。次に、塩化メチレン（１５０ｍｌ）中の３−（ベ
ンジルオキシ）ベンツアルデヒド〔Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．第
９９巻、第２５７１頁、１９７７年〕（４０ｇ）の溶液
を添加した。この混合物を−５℃において１６時間攪拌
した。室温に暖めた後、有機層を重炭酸ナトリウムの飽
和溶液（２×１５０ ml）および食塩水（１×１５０ m
l）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、この混合物を濃縮した。エーテル（３００ｍｌ）を
加えて沈殿が生成した。これを濾過した。濾液を濃縮
し、この手順を２回繰返した。最後に、濾液を濃縮し、
ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いてクロマトグラフ
にかけて、表題の化合物を固体として得た。
ン 塩化メチレン（４２０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィ
ン（１１９．６ｇ）の溶液に、０℃において、塩化メチ
レン（９０ｍｌ）中の四臭化炭素（７５．７２ｇ）の溶
液を添加した。添加完了後、この混合物を１０分間攪拌
した。次に、塩化メチレン（１５０ｍｌ）中の３−（ベ
ンジルオキシ）ベンツアルデヒド〔Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．第
９９巻、第２５７１頁、１９７７年〕（４０ｇ）の溶液
を添加した。この混合物を−５℃において１６時間攪拌
した。室温に暖めた後、有機層を重炭酸ナトリウムの飽
和溶液（２×１５０ ml）および食塩水（１×１５０ m
l）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、この混合物を濃縮した。エーテル（３００ｍｌ）を
加えて沈殿が生成した。これを濾過した。濾液を濃縮
し、この手順を２回繰返した。最後に、濾液を濃縮し、
ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いてクロマトグラフ
にかけて、表題の化合物を固体として得た。
【０１２７】工程２： ３−ベンジルオキシフェニルプ
ロピオル酸 テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の、工程１からの
二臭化物（１５ｇ）の溶液に、−７８℃において、ｎ−
ＢｕＬｉ（５３．４ｍｌ、１．６Ｍ）をゆっくりと添加
した。次に、この混合物を放置して室温に暖ため、その
温度において１時間攪拌した。１０分間、炭酸ガスを泡
立てて、この混合物に通し、そして水（１５０ｍｌ）と
１０ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ）とで希釈した。水層をエ
ーテルで洗浄し（２×１００ｍｌ）、６ＮのＨＣｌで酸
性化し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。有機層
を食塩水で洗浄し（２×１５０ｍｌ）、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、溶剤を揮発させて、表題の化合物
を固体として得た。
ロピオル酸 テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の、工程１からの
二臭化物（１５ｇ）の溶液に、−７８℃において、ｎ−
ＢｕＬｉ（５３．４ｍｌ、１．６Ｍ）をゆっくりと添加
した。次に、この混合物を放置して室温に暖ため、その
温度において１時間攪拌した。１０分間、炭酸ガスを泡
立てて、この混合物に通し、そして水（１５０ｍｌ）と
１０ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ）とで希釈した。水層をエ
ーテルで洗浄し（２×１００ｍｌ）、６ＮのＨＣｌで酸
性化し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。有機層
を食塩水で洗浄し（２×１５０ｍｌ）、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、溶剤を揮発させて、表題の化合物
を固体として得た。
【０１２８】工程３： ３−ベンジルオキシフェニルプ
ロピオル酸の３−フェニルプロパルギルエステル トルエン（１２３．８ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１０ｍｌ）との中の、工程２からの酸（７．５
ｇ）の溶液に、シュウ酸クロライド（２．８４ｍｌ）を
０℃においてゆっくりと添加した。この混合物を１５分
間攪拌し、次にテトラヒドロフラン（８２ｍｌ）とトリ
エチルアミン（９．９４ｍｌ）との中の３−フェニル−
２−プロピン−１−オル（Ｊ．Ｏ．Ｃ．，第４１巻、第
４０８９頁、１９７６年）（３．９３ｇ）溶液中へゆっ
くりと移した。この混合物を２０分間攪拌し、次に重炭
酸ナトリウムの飽和溶液（８０ｍｌ）を加え、次に、エ
ーテル（２００ｍｌ）を加えた。有機層を食塩水で洗浄
し（２×１００ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、溶剤を蒸発させた。クロマトグラフで精製して、
表題の化合物を固体として得た。
ロピオル酸の３−フェニルプロパルギルエステル トルエン（１２３．８ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１０ｍｌ）との中の、工程２からの酸（７．５
ｇ）の溶液に、シュウ酸クロライド（２．８４ｍｌ）を
０℃においてゆっくりと添加した。この混合物を１５分
間攪拌し、次にテトラヒドロフラン（８２ｍｌ）とトリ
エチルアミン（９．９４ｍｌ）との中の３−フェニル−
２−プロピン−１−オル（Ｊ．Ｏ．Ｃ．，第４１巻、第
４０８９頁、１９７６年）（３．９３ｇ）溶液中へゆっ
くりと移した。この混合物を２０分間攪拌し、次に重炭
酸ナトリウムの飽和溶液（８０ｍｌ）を加え、次に、エ
ーテル（２００ｍｌ）を加えた。有機層を食塩水で洗浄
し（２×１００ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、溶剤を蒸発させた。クロマトグラフで精製して、
表題の化合物を固体として得た。
【０１２９】工程４：７−ベンジルオキシ−３−ヒドロ
キシメチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸のラクトン
型 酢酸（３００ｍｌ）中の工程３からのエステル（６ｇ）
の溶液を６時間還流加熱した。次に、酢酸を蒸発させ
た。シリカゲル上においてＥtＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2／ヘ
キサン（５：１５：８０）を用いて溶出させるクロマト
グラフにかけて、表題の生成物（融点：１８０〜１８１
℃）を得た。この反応から、３−ヒドロキシメチル−４
−フェニル−５−ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸のラ
クトン型および３−ヒドロキシメチル−１−（３−ベン
ジルオキシフェニル）−２−ナフトエ酸のラクトン型と
いう２種類の副生物を単離した。
キシメチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸のラクトン
型 酢酸（３００ｍｌ）中の工程３からのエステル（６ｇ）
の溶液を６時間還流加熱した。次に、酢酸を蒸発させ
た。シリカゲル上においてＥtＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2／ヘ
キサン（５：１５：８０）を用いて溶出させるクロマト
グラフにかけて、表題の生成物（融点：１８０〜１８１
℃）を得た。この反応から、３−ヒドロキシメチル−４
−フェニル−５−ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸のラ
クトン型および３−ヒドロキシメチル−１−（３−ベン
ジルオキシフェニル）−２−ナフトエ酸のラクトン型と
いう２種類の副生物を単離した。
【０１３０】工程５：７−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸のラクトン型 酢酸（８０ｍｌ）と６Ｎの塩酸（１５ｍｌ）との中の、
工程４からのラクトン（２．８ｇ：７．６ｍｍｏｌ）の
溶液を、７時間還流した。この混合物を濃縮し、次にト
ルエン中１０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフに
かけて、表題の化合物（融点：２６６〜２６９℃）を得
た。
メチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸のラクトン型 酢酸（８０ｍｌ）と６Ｎの塩酸（１５ｍｌ）との中の、
工程４からのラクトン（２．８ｇ：７．６ｍｍｏｌ）の
溶液を、７時間還流した。この混合物を濃縮し、次にト
ルエン中１０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフに
かけて、表題の化合物（融点：２６６〜２６９℃）を得
た。
【０１３１】方法Ｂ：工程１ ：２−（α−ヒドロキシベンジル）−５−ベンジ
ルオキシベンツアルデヒドジメチルアセタール ＴＨＦ（２．０ｌ）中の２−ブロモ−５−ベンジルオキ
シベンツアルデヒドジメチルアセタール（Tet, Lett.,
第２２巻、第５０２７頁、１９８１年）（１３０ｇ）の
溶液を−７８℃に冷却し、これに、ヘキサン中のｎ−Ｂ
ｕＬｉの溶液（２１０ｍｌ、１．９１Ｍ）を滴加した。
１５分後に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のベンツアルデヒド
（４８ｍｌ）の溶液を滴加した。冷却浴を脱し、次に反
応混合物を−１０℃にゆっくりと（４０分間）暖ため、
ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液で反応を停止した。反応混合物を
Ｅｔ2Ｏ（２.０ｌ）で稀釈した。有機相を傾しゃし、水
洗し（３回）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そ
して溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のクロマ
トグラフ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５乃至８５：１
５）にかけて、表題の生成物を泡体として得た。
ルオキシベンツアルデヒドジメチルアセタール ＴＨＦ（２．０ｌ）中の２−ブロモ−５−ベンジルオキ
シベンツアルデヒドジメチルアセタール（Tet, Lett.,
第２２巻、第５０２７頁、１９８１年）（１３０ｇ）の
溶液を−７８℃に冷却し、これに、ヘキサン中のｎ−Ｂ
ｕＬｉの溶液（２１０ｍｌ、１．９１Ｍ）を滴加した。
１５分後に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のベンツアルデヒド
（４８ｍｌ）の溶液を滴加した。冷却浴を脱し、次に反
応混合物を−１０℃にゆっくりと（４０分間）暖ため、
ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液で反応を停止した。反応混合物を
Ｅｔ2Ｏ（２.０ｌ）で稀釈した。有機相を傾しゃし、水
洗し（３回）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そ
して溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のクロマ
トグラフ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５乃至８５：１
５）にかけて、表題の生成物を泡体として得た。
【０１３２】工程２：無水７−ベンジルオキシ−４−フ
ェニルナフタレン−２，３−ジカルボン酸 トルエン（１．１ｌ）中の工程１からのアルコール（１
１２ｇ）の溶液に、無水マレイン酸（１５０ｇ）を添加
した。この反応混合物を２４時間、還流加熱した。室温
に冷却後、トルエンを蒸発させた。残渣を０℃において
ＥｔＯＡｃ中で摩砕し、濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して表
題の生成物を白色固体として得た。
ェニルナフタレン−２，３−ジカルボン酸 トルエン（１．１ｌ）中の工程１からのアルコール（１
１２ｇ）の溶液に、無水マレイン酸（１５０ｇ）を添加
した。この反応混合物を２４時間、還流加熱した。室温
に冷却後、トルエンを蒸発させた。残渣を０℃において
ＥｔＯＡｃ中で摩砕し、濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して表
題の生成物を白色固体として得た。
【０１３３】工程３：７−ベンジルオキシ−３−ヒドロ
キシメチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸のラクトン
型 ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の、工程２からの無水物（２ｇ）
の溶液に、Ｚｎ（ＢＨ4）2（エーテル中０．０８Ｍの３
０ｍｌ）（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，１９６０年第６０７４
頁）の溶液を添加した。得られた反応混合物を１８時間
５０℃に加熱した。室温に冷却後、ＨＣｌの１Ｎの水溶
液を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で反応混合物を稀
釈し、２回水洗し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、溶剤を蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：
１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフにかけて精製
して、表題の生成物を最初に主成分として得、次に７−
ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−フェニル
−３−ナフトエ酸のラクトン型に対応する微量成分を得
た。表題の生成物の使用は、方法Ａの工程５に記載して
ある。
キシメチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸のラクトン
型 ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の、工程２からの無水物（２ｇ）
の溶液に、Ｚｎ（ＢＨ4）2（エーテル中０．０８Ｍの３
０ｍｌ）（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，１９６０年第６０７４
頁）の溶液を添加した。得られた反応混合物を１８時間
５０℃に加熱した。室温に冷却後、ＨＣｌの１Ｎの水溶
液を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で反応混合物を稀
釈し、２回水洗し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、溶剤を蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：
１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフにかけて精製
して、表題の生成物を最初に主成分として得、次に７−
ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−フェニル
−３−ナフトエ酸のラクトン型に対応する微量成分を得
た。表題の生成物の使用は、方法Ａの工程５に記載して
ある。
【０１３４】方法Ｃ：工程１ ：２−ブロモ−５−ベンジルオキシベンツアルデ
ヒドプロパンジチオアセタール ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍｌ）中の、２−ブロモ−５−ベン
ジルオキシ−ベンツアルデヒド（５１．８ｇ）〔Ｔｅ
ｔ．Ｌｅｔｔ．，第２２巻、第５０２７頁１９８１年〕
の溶液に、１，３−プロパンジチオール（１７．５ｍ
ｌ）を添加し、次にＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（３ｍｌ）を添加し
た。反応混合物を、室温において１６時間攪拌し、次に
ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液で反応を停止した。有機相を抽出
し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水、食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶剤を蒸発させた。固型の残渣
をヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶して表題の化合物を
得た。
ヒドプロパンジチオアセタール ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍｌ）中の、２−ブロモ−５−ベン
ジルオキシ−ベンツアルデヒド（５１．８ｇ）〔Ｔｅ
ｔ．Ｌｅｔｔ．，第２２巻、第５０２７頁１９８１年〕
の溶液に、１，３−プロパンジチオール（１７．５ｍ
ｌ）を添加し、次にＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（３ｍｌ）を添加し
た。反応混合物を、室温において１６時間攪拌し、次に
ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液で反応を停止した。有機相を抽出
し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水、食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶剤を蒸発させた。固型の残渣
をヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶して表題の化合物を
得た。
【０１３５】工程２：無水７−ベンジルオキシ−４−フ
ェニルナフタレン−２，３−ジカルボン酸 方法Ｂの工程１および２に記載の手順に従って、ただし
方法Ｃの工程１からのチオアセタールを２−ブロモ−５
−ベンジルオキシベンツアルデヒドジメチルアセタール
の代りに使用して、表題の化合物を泡体として得た。表
題の生成物の使用は、方法Ｂの工程３および方法Ａの工
程５に記載してある。
ェニルナフタレン−２，３−ジカルボン酸 方法Ｂの工程１および２に記載の手順に従って、ただし
方法Ｃの工程１からのチオアセタールを２−ブロモ−５
−ベンジルオキシベンツアルデヒドジメチルアセタール
の代りに使用して、表題の化合物を泡体として得た。表
題の生成物の使用は、方法Ｂの工程３および方法Ａの工
程５に記載してある。
【０１３６】方法Ｄ：工程１ ：２−ベンゾイル−５−ベンジルオキシベンツア
ルデヒド ジメチルアセタール −７８℃に冷却したＴＨＦ（６００ｍｌ）中の、２−ブ
ロモ−５−ベンジルオキシベンツアルデヒドジメチルア
セタール（５２.２ｇ）〔Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，第２２
巻、第５０２７頁、１９８１年〕の溶液に、ヘキサン中
のｎ−ＢｕＬｉの溶液（７８ｍｌ、２.１Ｍ）を滴加し
た。１５分後に、ＣｕＢｒ・ＳＭｅ2（３２ｇ）を３回
に分けて添加した。ＣｕＢｒ・ＳＭｅ2が溶解するまで
（約１時間）、−７８℃において反応混合物を攪拌し、
次に塩化ベンゾイル（２０ｍｌ）を滴加した。冷却浴を
脱し、反応混合物を室温において一晩攪拌し、ＮＨ4Ｃｌ
の飽和溶液で反応を停止した。有機相をＥｔ2Ｏで稀釈
し、３回水洗し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、溶剤を揮発させて表題の化合物を得た。これは、
そのままで次の工程に使用した。
ルデヒド ジメチルアセタール −７８℃に冷却したＴＨＦ（６００ｍｌ）中の、２−ブ
ロモ−５−ベンジルオキシベンツアルデヒドジメチルア
セタール（５２.２ｇ）〔Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，第２２
巻、第５０２７頁、１９８１年〕の溶液に、ヘキサン中
のｎ−ＢｕＬｉの溶液（７８ｍｌ、２.１Ｍ）を滴加し
た。１５分後に、ＣｕＢｒ・ＳＭｅ2（３２ｇ）を３回
に分けて添加した。ＣｕＢｒ・ＳＭｅ2が溶解するまで
（約１時間）、−７８℃において反応混合物を攪拌し、
次に塩化ベンゾイル（２０ｍｌ）を滴加した。冷却浴を
脱し、反応混合物を室温において一晩攪拌し、ＮＨ4Ｃｌ
の飽和溶液で反応を停止した。有機相をＥｔ2Ｏで稀釈
し、３回水洗し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、溶剤を揮発させて表題の化合物を得た。これは、
そのままで次の工程に使用した。
【０１３７】工程２：２−ベンゾイル−５−ベンジルオ
キシベンツアルデヒド アセトン（２５０ｍｌ）と１０％ＨＣｌ（２５ｍｌ）と
の中の工程１からの粗製ケトンの溶液を６時間攪拌し、
Ｅｔ2Ｏで稀釈し、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液、水（３回）お
よび食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を揮
発させた後、残渣をヘキサンで飽和させ、濾過して表題
の化合物を淡黄色の固体として得た。
キシベンツアルデヒド アセトン（２５０ｍｌ）と１０％ＨＣｌ（２５ｍｌ）と
の中の工程１からの粗製ケトンの溶液を６時間攪拌し、
Ｅｔ2Ｏで稀釈し、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液、水（３回）お
よび食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を揮
発させた後、残渣をヘキサンで飽和させ、濾過して表題
の化合物を淡黄色の固体として得た。
【０１３８】工程３：７−ベンジルオキシ−４−フェニ
ルナフタレン−２，３−ジカルボン酸のＮ−フェニルイ
ミド ベンゼン（５００ｍｌ）中の、工程２からのケトアルデ
ヒド（２７．９ｇ）、Ｎ−フェニルマレイミド（２３
ｇ）およびトリエチルホスフィン（２４ｍｌ）の溶液を
３時間還流加熱し、そして室温において一晩攪拌した。
反応混合物を濾過し、固型物をＥｔ2Ｏで洗浄して表題
の化合物を淡黄色の固体として得た。
ルナフタレン−２，３−ジカルボン酸のＮ−フェニルイ
ミド ベンゼン（５００ｍｌ）中の、工程２からのケトアルデ
ヒド（２７．９ｇ）、Ｎ−フェニルマレイミド（２３
ｇ）およびトリエチルホスフィン（２４ｍｌ）の溶液を
３時間還流加熱し、そして室温において一晩攪拌した。
反応混合物を濾過し、固型物をＥｔ2Ｏで洗浄して表題
の化合物を淡黄色の固体として得た。
【０１３９】工程４：７−ベンジルオキシ−４−フェニ
ルナフタレン−２，３−ジカルボン酸 トリグリメ（triglyme）（３０ｍｌ）とＮａＯＨ（１０
Ｎ、２０ｍｌ）との中の、工程３からのイミド（５．３
ｇ）の溶液を、１２０℃において４８時間攪拌した。反
応混合物を冷却し、Ｈ2Ｏで２回抽出し、濃塩酸で水相を
ｐＨ３に酸性化し、濾過した。固型残渣をＣＨＣｌ3中
に溶解し、水洗し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、蒸発して表題の化合物を得た。これは、そのまま
次の工程に使用した。
ルナフタレン−２，３−ジカルボン酸 トリグリメ（triglyme）（３０ｍｌ）とＮａＯＨ（１０
Ｎ、２０ｍｌ）との中の、工程３からのイミド（５．３
ｇ）の溶液を、１２０℃において４８時間攪拌した。反
応混合物を冷却し、Ｈ2Ｏで２回抽出し、濃塩酸で水相を
ｐＨ３に酸性化し、濾過した。固型残渣をＣＨＣｌ3中
に溶解し、水洗し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、蒸発して表題の化合物を得た。これは、そのまま
次の工程に使用した。
【０１４０】工程５：無水７−ベンジルオキシ−４−フ
ェニルナフタレン−２，３−ジカルボン酸 ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の、工程４からの粗製の酸の溶液
に、０℃において無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）
（５ｍｌ）を滴加した。反応混合物を０℃において１時
間、次に室温において一晩攪拌した。溶剤を揮発させた
後、残渣をＥt2Ｏとともに摩砕し、濾過して表題の化合
物を白色固体として得た。表題の生成物の使用は、方法
Ｂの工程３および方法Ａの工程５に記載してある。
ェニルナフタレン−２，３−ジカルボン酸 ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の、工程４からの粗製の酸の溶液
に、０℃において無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）
（５ｍｌ）を滴加した。反応混合物を０℃において１時
間、次に室温において一晩攪拌した。溶剤を揮発させた
後、残渣をＥt2Ｏとともに摩砕し、濾過して表題の化合
物を白色固体として得た。表題の生成物の使用は、方法
Ｂの工程３および方法Ａの工程５に記載してある。
【０１４１】方法Ｅ：工程１ ：ベンツアルデヒドフェニルジチオアセタール 氷水浴中で冷却した酢酸イソプロピル（３００ｍｌ）中
の、ベンツアルデヒド（３１．８ｇ）とチオフェノール
（６９．２ｇ）との溶液に、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（４２．６
ｇ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を、さらに
１時間冷却して攪拌した。Ｋ2ＣＯ3（２００ｍｌ）の１
０％水溶液をゆっくりと添加し、相を分離した。水相を
ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を集め、Ｋ2ＣＯ3の１０％
水溶液で洗浄し、次に水洗し（３回）、乾燥し、蒸発さ
せて油状物となり、これは固化する。この固体を、室温
においてペンタン（２５０ｍｌ）中で５時間攪拌し、濾
過して、所望のジチオアセタールを得た。
の、ベンツアルデヒド（３１．８ｇ）とチオフェノール
（６９．２ｇ）との溶液に、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（４２．６
ｇ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を、さらに
１時間冷却して攪拌した。Ｋ2ＣＯ3（２００ｍｌ）の１
０％水溶液をゆっくりと添加し、相を分離した。水相を
ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を集め、Ｋ2ＣＯ3の１０％
水溶液で洗浄し、次に水洗し（３回）、乾燥し、蒸発さ
せて油状物となり、これは固化する。この固体を、室温
においてペンタン（２５０ｍｌ）中で５時間攪拌し、濾
過して、所望のジチオアセタールを得た。
【０１４２】工程２：３−〔α，α−ビス（フェニルチ
オ）ベンジル〕−２−（３−ベンジルオキシ−α−ヒド
ロキシベンジル）ブチロラクトン ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の、工程１からのジチオアセタ
ール（２３．５ｇ）の溶液に、−７０℃においてヘキサ
ン（３７ｍｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの２．１Ｍ溶液をゆっ
くりと添加した。得られた黄色の懸濁液を、さらに２０
分間−７０℃において攪拌し、次に２−（５Ｈ）フラノ
ン（オメガ社、７．６４ｇ）を滴加し、そしてＴＨＦ
（７５ｍｌ）中の３−ベンジルオキシベンツアルデヒド
〔アルドリッヒ（Aldrich）、１６.５ｇ〕の溶液を３０
分後に滴加した。この混合物を−７０℃において、さら
に１時間攪拌し、次に氷酢酸（９．０ｇ）をゆっくりと
添加した。この混合物を室温にまで暖ため、Ｅｔ2Ｏ（３
００ｍｌ）で稀釈し、食塩水で４回洗浄し、乾燥して蒸
発させた。残渣は、そのままで次の工程に使用した。
オ）ベンジル〕−２−（３−ベンジルオキシ−α−ヒド
ロキシベンジル）ブチロラクトン ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の、工程１からのジチオアセタ
ール（２３．５ｇ）の溶液に、−７０℃においてヘキサ
ン（３７ｍｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの２．１Ｍ溶液をゆっ
くりと添加した。得られた黄色の懸濁液を、さらに２０
分間−７０℃において攪拌し、次に２−（５Ｈ）フラノ
ン（オメガ社、７．６４ｇ）を滴加し、そしてＴＨＦ
（７５ｍｌ）中の３−ベンジルオキシベンツアルデヒド
〔アルドリッヒ（Aldrich）、１６.５ｇ〕の溶液を３０
分後に滴加した。この混合物を−７０℃において、さら
に１時間攪拌し、次に氷酢酸（９．０ｇ）をゆっくりと
添加した。この混合物を室温にまで暖ため、Ｅｔ2Ｏ（３
００ｍｌ）で稀釈し、食塩水で４回洗浄し、乾燥して蒸
発させた。残渣は、そのままで次の工程に使用した。
【０１４３】工程３：７−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸のラクトン型 工程２からの粗生成物をチオアニソール（７５ｍｌ）中
に溶解した。ＴＦＡ（１９０ｍｌ）を加え、この混合物
を１時間６０℃に加熱した。冷却後、ＴＦＡを蒸発さ
せ、残渣をＥｔ2Ｏ（２００ｍｌ）で稀釈し、２０分後に
不溶解固体を濾過して、所望の表題の化合物を得た。
メチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸のラクトン型 工程２からの粗生成物をチオアニソール（７５ｍｌ）中
に溶解した。ＴＦＡ（１９０ｍｌ）を加え、この混合物
を１時間６０℃に加熱した。冷却後、ＴＦＡを蒸発さ
せ、残渣をＥｔ2Ｏ（２００ｍｌ）で稀釈し、２０分後に
不溶解固体を濾過して、所望の表題の化合物を得た。
【０１４４】ラクトン２：７−ヒドロキシ−３−ヒドロ
キシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−２−ナフ
トエ酸のラクトン型
キシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−２−ナフ
トエ酸のラクトン型
【化３８】 ラクトン１の方法Ａの工程３〜５に記載の手順に従っ
て、ただし３−（４−フルオロフェニル）−２−プロピ
ン−１−オルを３−フェニル−２−プロピン−１−オル
の代りに使用して、表題の生成物を固体として得た。
て、ただし３−（４−フルオロフェニル）−２−プロピ
ン−１−オルを３−フェニル−２−プロピン−１−オル
の代りに使用して、表題の生成物を固体として得た。
【０１４５】ラクトン３：７−ヒドロキシ−３−ヒドロ
キシメチル−４−（４−クロロフェニル）−２−ナフト
エ酸のラクトン型 ラクトン１の方法Ｂの工程１〜３に記載の手順に従い、
そして次に方法Ａの工程５に記載の手順に従って、ただ
し４−クロロベンツアルデヒドをベンツアルデヒドの代
りに使用して表題の化合物を固体として得た。
キシメチル−４−（４−クロロフェニル）−２−ナフト
エ酸のラクトン型 ラクトン１の方法Ｂの工程１〜３に記載の手順に従い、
そして次に方法Ａの工程５に記載の手順に従って、ただ
し４−クロロベンツアルデヒドをベンツアルデヒドの代
りに使用して表題の化合物を固体として得た。
【０１４６】ラクトン４：７−ヒドロキシ−３−ヒドロ
キシメチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−ナフ
トエ酸のラクトン型 ラクトン１の方法Ｂの工程１〜３に記載の手順に従い、
そして次に方法Ａの工程５に記載の手順に従って、ただ
し４−メトキシベンツアルデヒドをベンツアルデヒドの
代りに使用して表題の化合物を固体として得た。
キシメチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−ナフ
トエ酸のラクトン型 ラクトン１の方法Ｂの工程１〜３に記載の手順に従い、
そして次に方法Ａの工程５に記載の手順に従って、ただ
し４−メトキシベンツアルデヒドをベンツアルデヒドの
代りに使用して表題の化合物を固体として得た。
【０１４７】ラクトン５：７−ヒドロキシ−３−ヒドロ
キシメチル−４−（２−フルオロフェニル）−２−ナフ
トエ酸のラクトン型 ラクトン１の方法Ｂの工程１〜３に記載の手順に従い、
そして次に方法Ａの工程５に記載の手順に従って、ただ
し２−フルオロベンツアルデヒドをベンツアルデヒドの
代りに使用して表題の生成物を白色固体として得た。
キシメチル−４−（２−フルオロフェニル）−２−ナフ
トエ酸のラクトン型 ラクトン１の方法Ｂの工程１〜３に記載の手順に従い、
そして次に方法Ａの工程５に記載の手順に従って、ただ
し２−フルオロベンツアルデヒドをベンツアルデヒドの
代りに使用して表題の生成物を白色固体として得た。
【０１４８】ラクトン６：７−ヒドロキシ−３−ヒドロ
キシメチル−４−（２−クロロフェニル）−２−ナフト
エ酸のラクトン型 ラクトン１の方法Ｂの工程１〜３に記載の手順に従い、
そして次に方法Ａの工程５に記載の手順に従って、ただ
し２−クロロベンツアルデヒドをベンツアルデヒドの代
りに使用して表題の生成物を白色固体として得た。
キシメチル−４−（２−クロロフェニル）−２−ナフト
エ酸のラクトン型 ラクトン１の方法Ｂの工程１〜３に記載の手順に従い、
そして次に方法Ａの工程５に記載の手順に従って、ただ
し２−クロロベンツアルデヒドをベンツアルデヒドの代
りに使用して表題の生成物を白色固体として得た。
【０１４９】ラクトン７：７−ヒドロキシ−３−ヒドロ
キシメチル−４−（３−メトキシフェニル）−２−ナフ
トエ酸のラクトン型 ラクトン１の方法Ｅに記載の手順に従って、ただしｍ−
アニスアルデヒドをベンツアルデヒドの代りに使用し
て、表題の化合物を白色固体として得た。
キシメチル−４−（３−メトキシフェニル）−２−ナフ
トエ酸のラクトン型 ラクトン１の方法Ｅに記載の手順に従って、ただしｍ−
アニスアルデヒドをベンツアルデヒドの代りに使用し
て、表題の化合物を白色固体として得た。
【０１５０】実施例 本発明をさらに下記の実施例によって説明するが、これ
は例示のためであって制限するものではない。温度はす
べて摂氏で示している。実施例１ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−｛３−〔４
−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオ
キシ｝−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
｛３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕
ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ酸、ラクトン体 ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に、３-〔４-（４−メトキシ）テ
トラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイド、（ハライド
１）、（１．０４ｇ）、７−ヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチル−４−フェニル−２−ナフテン酸ラクトン体
（ラクトン１）、（０．６０ｇ）、及び炭酸カリウム
（０．７８ｇ）を含む混合物を室温で攪拌した。１７時
間後に水を加え、この水相を酢酸エチルで抽出した。有
機相をまとめ、１Ｎの水酸化ナトリウム、水、塩水で洗
浄した後、脱水（ＭgＳＯ4）し蒸発させた。得られた固
体を酢酸エチルで結晶化させ、淡黄色の固体で融点１９
１−１９２℃の標記化合物を得た。
は例示のためであって制限するものではない。温度はす
べて摂氏で示している。実施例１ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−｛３−〔４
−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオ
キシ｝−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
｛３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕
ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ酸、ラクトン体 ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に、３-〔４-（４−メトキシ）テ
トラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイド、（ハライド
１）、（１．０４ｇ）、７−ヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチル−４−フェニル−２−ナフテン酸ラクトン体
（ラクトン１）、（０．６０ｇ）、及び炭酸カリウム
（０．７８ｇ）を含む混合物を室温で攪拌した。１７時
間後に水を加え、この水相を酢酸エチルで抽出した。有
機相をまとめ、１Ｎの水酸化ナトリウム、水、塩水で洗
浄した後、脱水（ＭgＳＯ4）し蒸発させた。得られた固
体を酢酸エチルで結晶化させ、淡黄色の固体で融点１９
１−１９２℃の標記化合物を得た。
【０１５１】工程２；３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−｛３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロ
ピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ酸、ナトリ
ウム塩 無水エタノール（１５ｍｌ）に、工程１からのラクトン
（０．５０ｇ）を含む懸濁液を、１Ｎの水酸化ナトリウ
ム溶液（１．２ｍｌ）で処理し、２１時間還流した。得
られた黄色の溶液を乾固するまで蒸発させて、黄色の固
体の標記の塩を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１.９
２（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．６９
（ｍ，４Ｈ）４．１８（ｄ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２
Ｈ），７．０−７．６（ｍ，１２Ｈ），７．８２（ｔ，
１Ｈ），８.０７（ｓ，１Ｈ）．
ニル−７−｛３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロ
ピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ酸、ナトリ
ウム塩 無水エタノール（１５ｍｌ）に、工程１からのラクトン
（０．５０ｇ）を含む懸濁液を、１Ｎの水酸化ナトリウ
ム溶液（１．２ｍｌ）で処理し、２１時間還流した。得
られた黄色の溶液を乾固するまで蒸発させて、黄色の固
体の標記の塩を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１.９
２（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．６９
（ｍ，４Ｈ）４．１８（ｄ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２
Ｈ），７．０−７．６（ｍ，１２Ｈ），７．８２（ｔ，
１Ｈ），８.０７（ｓ，１Ｈ）．
【０１５２】実施例２ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−｛３−〔４
−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕フェノキシ
メチル｝−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−ト
リフルオロメタン−スルホニルオキシ−２−ナフトエ
酸、ラクトン体 ピリジン（４００μｌ）とＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中
に、ラクトン１（１４１ｍｇ）を含む溶液に、−７８℃
で無水トリフルオロメタンスルホン酸（１５０μｌ）を
滴下した。この反応混合物を室温で３０分攪拌し、Ｅｔ2
Ｏで稀釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチさせ、次い
でＨＣｌ（１０％、×２）、水、塩水で順次洗浄し、脱水
（ＭｇＳＯ4）した。フラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル、９５％から８５％）による精
製で標記化合物を得た。
−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕フェノキシ
メチル｝−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−ト
リフルオロメタン−スルホニルオキシ−２−ナフトエ
酸、ラクトン体 ピリジン（４００μｌ）とＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中
に、ラクトン１（１４１ｍｇ）を含む溶液に、−７８℃
で無水トリフルオロメタンスルホン酸（１５０μｌ）を
滴下した。この反応混合物を室温で３０分攪拌し、Ｅｔ2
Ｏで稀釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチさせ、次い
でＨＣｌ（１０％、×２）、水、塩水で順次洗浄し、脱水
（ＭｇＳＯ4）した。フラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル、９５％から８５％）による精
製で標記化合物を得た。
【０１５３】工程２：７−カルボメトキシ−３−ヒドロ
キシメチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸、ラクトン
体 ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中に、工程１からのトリフレートエ
ステル（１６０ｍｇ）を含む溶液に、ＭｅＯＨ（３ｍ
ｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１１０μｌ）、１,１−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセン（５０ｍｇ）及びＰｄ（ＯＡ
ｃ）2（１０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を一酸
化炭素で飽和させ（１０分間通気させて）、次いでＣＯ
環境下、７５℃に１５分加熱した。この反応物を冷却
し、Ｅｔ2Ｏで稀釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液、水、塩水で
洗浄後、脱水（ＭｇＳＯ4）した。蒸発させた後、残渣
をフラッシュクロマトグラィー（ヘキサン／酢酸エチル
／クロロホルム７５：１５：１０）で精製し、淡黄色固
体の標記化合物を得た。
キシメチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸、ラクトン
体 ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中に、工程１からのトリフレートエ
ステル（１６０ｍｇ）を含む溶液に、ＭｅＯＨ（３ｍ
ｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１１０μｌ）、１,１−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセン（５０ｍｇ）及びＰｄ（ＯＡ
ｃ）2（１０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を一酸
化炭素で飽和させ（１０分間通気させて）、次いでＣＯ
環境下、７５℃に１５分加熱した。この反応物を冷却
し、Ｅｔ2Ｏで稀釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液、水、塩水で
洗浄後、脱水（ＭｇＳＯ4）した。蒸発させた後、残渣
をフラッシュクロマトグラィー（ヘキサン／酢酸エチル
／クロロホルム７５：１５：１０）で精製し、淡黄色固
体の標記化合物を得た。
【０１５４】工程３：７−カルボキシ−３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸、ラクトン体 ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１、１０ｍｌ）中 に、工程２から
のラクトン体（１１０ｍｇ）を含む溶液に、ＬｉＯＨ・
Ｈ2Ｏ（５０ｍｇ）を加えた。３０分後、反応混合物を
ｐＨ２−３の酸性とし、水相をＮａＣｌで飽和させた。
有機相をデカントし、脱水（ＭgＳＯ4）し、蒸発させ
た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣ
ｌ3／ＭｅＯＨ、８５：１５）で精製し標記化合物を得
た。
メチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸、ラクトン体 ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１、１０ｍｌ）中 に、工程２から
のラクトン体（１１０ｍｇ）を含む溶液に、ＬｉＯＨ・
Ｈ2Ｏ（５０ｍｇ）を加えた。３０分後、反応混合物を
ｐＨ２−３の酸性とし、水相をＮａＣｌで飽和させた。
有機相をデカントし、脱水（ＭgＳＯ4）し、蒸発させ
た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣ
ｌ3／ＭｅＯＨ、８５：１５）で精製し標記化合物を得
た。
【０１５５】工程４ ３，７−ジヒドロキシメチル−４
−フェニル−２−ナフトエ酸、ラクトン体 ＴＨＦ（１０ｍｌ）に、工程３からの酸（９４ｍｇ）を
含む溶液に、Ｅｔ3Ｎ（６５μｌ）、次いでイソプロピ
ルクロロホーメート（４８μｌ）を−７０℃で添加し
た。２０分後、水（２ｍｌ）にＮａＢＨ4（２５ｍｇ）
を含むものを加え、この反応混合物を室温で３０分攪拌
した。この反応物を 酢酸エチルと飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で
稀釈し、水、塩水で洗浄後、脱水（ＭｇＳＯ4）した。
蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ、９９:１から９７：３）で精製
し、標記化合物を得た。
−フェニル−２−ナフトエ酸、ラクトン体 ＴＨＦ（１０ｍｌ）に、工程３からの酸（９４ｍｇ）を
含む溶液に、Ｅｔ3Ｎ（６５μｌ）、次いでイソプロピ
ルクロロホーメート（４８μｌ）を−７０℃で添加し
た。２０分後、水（２ｍｌ）にＮａＢＨ4（２５ｍｇ）
を含むものを加え、この反応混合物を室温で３０分攪拌
した。この反応物を 酢酸エチルと飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で
稀釈し、水、塩水で洗浄後、脱水（ＭｇＳＯ4）した。
蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ、９９:１から９７：３）で精製
し、標記化合物を得た。
【０１５６】工程５ ７−ブロモエチル−３−ヒドロキ
シメチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸、ラクトン体 ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）に、工程４からのアルコール
（７６ｍｇ）を含む溶液に、Ｐｈ3Ｐ（７６ｍｇ）、イ
ミダゾール（２０ｍｇ）及びＣＢｒ4（９０ｍｇ）を０
℃で添加した。この反応混合物を０℃で３０分間攪拌
し、次いで水、塩水で稀釈し、脱水（ＭｇＳＯ4）し
た。蒸発させたのち、残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル、８５：１５）で精製し、
標記化合物を得た。
シメチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸、ラクトン体 ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）に、工程４からのアルコール
（７６ｍｇ）を含む溶液に、Ｐｈ3Ｐ（７６ｍｇ）、イ
ミダゾール（２０ｍｇ）及びＣＢｒ4（９０ｍｇ）を０
℃で添加した。この反応混合物を０℃で３０分間攪拌
し、次いで水、塩水で稀釈し、脱水（ＭｇＳＯ4）し
た。蒸発させたのち、残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル、８５：１５）で精製し、
標記化合物を得た。
【０１５７】工程６ ３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−｛３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロ
ピラニル〕フェノキシメチル｝−２−ナフトエ酸、ラク
トン体 実施例１に記載の方法に従い、７−ヒドロキシ−３−ヒ
ドロキシメチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸、ラク
トン体を、３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピ
ラニル〕フェノール（ＥＰ−Ａ−３５１，１９４）に変
え、また３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルブロマイドを、工程５からの７−ブロモ
メチル−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体に変えて、クリーム色の固体、融
点１６５−１６６℃の標記の化合物を得た。
ニル−７−｛３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロ
ピラニル〕フェノキシメチル｝−２−ナフトエ酸、ラク
トン体 実施例１に記載の方法に従い、７−ヒドロキシ−３−ヒ
ドロキシメチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸、ラク
トン体を、３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピ
ラニル〕フェノール（ＥＰ−Ａ−３５１，１９４）に変
え、また３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルブロマイドを、工程５からの７−ブロモ
メチル−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体に変えて、クリーム色の固体、融
点１６５−１６６℃の標記の化合物を得た。
【０１５８】工程７ ３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−｛３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロ
ピラニル〕フェノキシメチル｝−２−ナフトエ酸、ナト
リウム塩 実施例１に記載の方法に従い、３−ヒドロキシメチル−
４−フェニル−７−｛３−〔４−（４−メトキシ）−テ
トラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ
酸、ラクトン体を、工程６からのラクトンに変え、標記
の化合物を得た。
ニル−７−｛３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロ
ピラニル〕フェノキシメチル｝−２−ナフトエ酸、ナト
リウム塩 実施例１に記載の方法に従い、３−ヒドロキシメチル−
４−フェニル−７−｛３−〔４−（４−メトキシ）−テ
トラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ
酸、ラクトン体を、工程６からのラクトンに変え、標記
の化合物を得た。
【０１５９】実施例３ ３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）
−７−｛３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ酸、ナトリウム
塩 工程１ ３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフ
ェニル）−７−｛３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒ
ドロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ酸、ラ
クトン体 実施例１に記載の方法に従い、７−ヒドロキシ−３−ヒ
ドロキシメチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸、ラク
トン体を、７−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−４
−（４−フルオロフェニル）−２−ナフトエ酸、ラクト
ン体（ラクトン２）に変え、白色固体、融点１４０−１
４１℃の標記の化合物を得た。
−７−｛３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ酸、ナトリウム
塩 工程１ ３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフ
ェニル）−７−｛３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒ
ドロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ酸、ラ
クトン体 実施例１に記載の方法に従い、７−ヒドロキシ−３−ヒ
ドロキシメチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸、ラク
トン体を、７−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−４
−（４−フルオロフェニル）−２−ナフトエ酸、ラクト
ン体（ラクトン２）に変え、白色固体、融点１４０−１
４１℃の標記の化合物を得た。
【０１６０】工程２：３−ヒドロキシメチル−４−（４
−フルオロフェニル）−７−｛３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−ナ
フトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−｛３−〔４−（４−メトキ
シ）−テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−
ナフトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の化合物を得た。
−フルオロフェニル）−７−｛３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−ナ
フトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−｛３−〔４−（４−メトキ
シ）−テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−
ナフトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の化合物を得た。
【０１６１】実施例４ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−｛３−〔４
−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジル
オキシ｝−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
｛３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニ
ル〕ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ酸、ラクトン体 実施例１に記載の方法に従い、３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイドを、３
−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕−
ベンジルブロマイド（ハライド２）に変え、白色固体、
融点１９１−１９２℃の標記生成物を得た。
−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジル
オキシ｝−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
｛３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニ
ル〕ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ酸、ラクトン体 実施例１に記載の方法に従い、３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイドを、３
−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕−
ベンジルブロマイド（ハライド２）に変え、白色固体、
融点１９１−１９２℃の標記生成物を得た。
【０１６２】工程２；３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−｛３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒド
ロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ酸、ナト
リウム塩 実施例１、工程２の方法に従い、３−ヒドロキシメチル
−４−フェニル−７−｛３−〔４−（４−メトキシ）テ
トラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ
酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変え、黄色
固体の標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．
５６（ｍ，２Ｈ），１.９８（ｍ，２Ｈ），３．７５
（ｍ，４Ｈ）４．１７（ｄ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１
Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ）７．０−７．６（ｍ，１１
Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）．
ニル−７−｛３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒド
ロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ酸、ナト
リウム塩 実施例１、工程２の方法に従い、３−ヒドロキシメチル
−４−フェニル−７−｛３−〔４−（４−メトキシ）テ
トラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ
酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変え、黄色
固体の標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．
５６（ｍ，２Ｈ），１.９８（ｍ，２Ｈ），３．７５
（ｍ，４Ｈ）４．１７（ｄ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１
Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ）７．０−７．６（ｍ，１１
Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）．
【０１６３】実施例５ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−｛３−〔４
−（４−エトキシ）−テトラヒドロピラニル〕ベンジル
オキシ｝−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
｛３−〔４−（４−エトキシ）−テトラヒドロピラニ
ル〕ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ酸、ラクトン体 実施例１に記載の方法に従い、３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイドを、３
−〔４−（４−エトキシ）テトラヒドロピラニル〕ベン
ジルブロマイド（ハライド３）に変え、白色固体、融点
１５３−１５５℃の標記化合物を得た。
−（４−エトキシ）−テトラヒドロピラニル〕ベンジル
オキシ｝−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
｛３−〔４−（４−エトキシ）−テトラヒドロピラニ
ル〕ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ酸、ラクトン体 実施例１に記載の方法に従い、３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイドを、３
−〔４−（４−エトキシ）テトラヒドロピラニル〕ベン
ジルブロマイド（ハライド３）に変え、白色固体、融点
１５３−１５５℃の標記化合物を得た。
【０１６４】工程２；３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−｛３−〔４−（４−エトキシ）−テトラヒド
ロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ酸、ナト
リウム塩 実施例１、工程２の方法に従い、３−ヒドロキシメチル
−４−フェニル−７−｛３−〔４−（４−メトキシ）テ
トラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ
酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変え、黄色
固体の標記生成物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１.
０２（ｔ，３Ｈ），１.９０（ｍ，４Ｈ），２．９９
（ｑ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），４.１８（ｄ，
２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．０−７．６（ｍ，
１２Ｈ），７.８２（ｔ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１
Ｈ）．
ニル−７−｛３−〔４−（４−エトキシ）−テトラヒド
ロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ酸、ナト
リウム塩 実施例１、工程２の方法に従い、３−ヒドロキシメチル
−４−フェニル−７−｛３−〔４−（４−メトキシ）テ
トラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ
酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変え、黄色
固体の標記生成物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１.
０２（ｔ，３Ｈ），１.９０（ｍ，４Ｈ），２．９９
（ｑ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），４.１８（ｄ，
２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．０−７．６（ｍ，
１２Ｈ），７.８２（ｔ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１
Ｈ）．
【０１６５】実施例６ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−｛３−（１
−メトキシシクロヘキシル）−ベンジルオキシ｝−２−
ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
｛３−（１−メトキシシクロヘキシル）ベンジルオキ
シ｝−２−ナフトエ酸、ラクトン体 実施例１に記載の方法に従い、３−〔４−（４−メトキ
シ）−テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイドを、
３−（１−メトキシシクロヘキシル）−ベンジルブロマ
イド（ハライド４）に変え、白色固体、融点１７４−１
７６℃の標記化合物を得た。
−メトキシシクロヘキシル）−ベンジルオキシ｝−２−
ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
｛３−（１−メトキシシクロヘキシル）ベンジルオキ
シ｝−２−ナフトエ酸、ラクトン体 実施例１に記載の方法に従い、３−〔４−（４−メトキ
シ）−テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイドを、
３−（１−メトキシシクロヘキシル）−ベンジルブロマ
イド（ハライド４）に変え、白色固体、融点１７４−１
７６℃の標記化合物を得た。
【０１６６】工程２；３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−｛３−（１−メトキシシクロヘキシル）ベン
ジルオキシ｝−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−｛３-〔４−（４−メトキ
シ）−テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−
ナフトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え標記生成物を得た。
ニル−７−｛３−（１−メトキシシクロヘキシル）ベン
ジルオキシ｝−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−｛３-〔４−（４−メトキ
シ）−テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−
ナフトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え標記生成物を得た。
【０１６７】実施例７ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−｛３−（Ｎ
−モルホリノ）ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸、ナト
リウム塩 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−（Ｎ−モルホリノ）ベンジルオキシ｝−２−ナフ
トエ酸、ラクトン体 実施例１に記載の方法に従い、３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイドを、３
−（Ｎ−モルホリノ）ベンジルクロライド（ハライド
５）に変え、融点１９４−１９６℃、白色固体の標記の
生成物を得た。
−モルホリノ）ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸、ナト
リウム塩 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−（Ｎ−モルホリノ）ベンジルオキシ｝−２−ナフ
トエ酸、ラクトン体 実施例１に記載の方法に従い、３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイドを、３
−（Ｎ−モルホリノ）ベンジルクロライド（ハライド
５）に変え、融点１９４−１９６℃、白色固体の標記の
生成物を得た。
【０１６８】工程２：３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−｛３−（Ｎ−モルホリノ)ベンジルオキシ｝
−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−｛３−〔４−（４−メトキ
シ）−テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−
ナフトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。
ニル−７−｛３−（Ｎ−モルホリノ)ベンジルオキシ｝
−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−｛３−〔４−（４−メトキ
シ）−テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−
ナフトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。
【０１６９】実施例８ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−｛３−（Ｎ
−オキソモルホリノ）−ベンジルオキシ｝−２−ナフト
エ酸、ナトリウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
｛３−（Ｎ−オキソモルホリノ）ベンジルオキシ〕−２
−ナフトエ酸、ラクトン体 ジクロロメタン（５ｍｌ）に、３−ヒドロキシメチル−
４−フェニル−７−〔３−（Ｎ−モルホリノ）ベンジル
オキシ〕−２−ナフトエ酸、ラクトン体（実施例７、工
程１からの）（４０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を含む溶
液に、８５％のメタ−クロロ過安息香酸（２８ｍｇ：
０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１
時間攪拌した後、過剰の水酸化カルシウムを加えた。こ
の混合物を１５分攪拌した後、セライトを通して濾過
し、濾液を濃縮した。この残渣を、ジクロロメタンに１
０％のメタノールを含む液を用いてクロマトグラフにか
け、融点１９９−２００℃の標記の化合物を得た。
−オキソモルホリノ）−ベンジルオキシ｝−２−ナフト
エ酸、ナトリウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
｛３−（Ｎ−オキソモルホリノ）ベンジルオキシ〕−２
−ナフトエ酸、ラクトン体 ジクロロメタン（５ｍｌ）に、３−ヒドロキシメチル−
４−フェニル−７−〔３−（Ｎ−モルホリノ）ベンジル
オキシ〕−２−ナフトエ酸、ラクトン体（実施例７、工
程１からの）（４０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を含む溶
液に、８５％のメタ−クロロ過安息香酸（２８ｍｇ：
０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１
時間攪拌した後、過剰の水酸化カルシウムを加えた。こ
の混合物を１５分攪拌した後、セライトを通して濾過
し、濾液を濃縮した。この残渣を、ジクロロメタンに１
０％のメタノールを含む液を用いてクロマトグラフにか
け、融点１９９−２００℃の標記の化合物を得た。
【０１７０】工程２：３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−〔３−（Ｎ−オキソモルホリノ）ベンジルオ
キシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−｛３-〔４−（４−メトキ
シ）−テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−
ナフトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。
ニル−７−〔３−（Ｎ−オキソモルホリノ）ベンジルオ
キシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−｛３-〔４−（４−メトキ
シ）−テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−
ナフトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。
【０１７１】実施例９ ３−ホルミル−４−フェニル−７−｛３−〔４−（４−
メトキシ）テトラヒドロピラニル）ベンジルオキシ｝−
２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ：３−ホルミル−４−フェニル−７−｛３−〔４
−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル）ベンジルオ
キシ｝−２−ナフトエ酸、ラクトン体 ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍｌ）に、実施例１からの３−ヒド
ロキシメチル−４−フェニル−７−｛３−〔４−（４−
メトキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ｝−
２−ナフトエ酸、ナトリウム塩（９ｍｇ）を含む懸濁液
を、ピリジニウムクロロクロメート（５ｍｇ）で４０分
間処理した。この混合物を、次いでシリカゲルの短いカ
ラムを通して、クロロホルムに５％のメタノールを含む
液を用いて溶離させた。この残渣の予備的な薄層クロマ
トグラフィーによって、無色のゴム状の標記化合物を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．００
（ｍ，４Ｈ），２.９９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，
４Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１
Ｈ），７．２５−７．５５（ｍ，１２Ｈ），７．６９
（ｄ，１Ｈ）and ８．３３（ｓ，１Ｈ）．
メトキシ）テトラヒドロピラニル）ベンジルオキシ｝−
２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ：３−ホルミル−４−フェニル−７−｛３−〔４
−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル）ベンジルオ
キシ｝−２−ナフトエ酸、ラクトン体 ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍｌ）に、実施例１からの３−ヒド
ロキシメチル−４−フェニル−７−｛３−〔４−（４−
メトキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ｝−
２−ナフトエ酸、ナトリウム塩（９ｍｇ）を含む懸濁液
を、ピリジニウムクロロクロメート（５ｍｇ）で４０分
間処理した。この混合物を、次いでシリカゲルの短いカ
ラムを通して、クロロホルムに５％のメタノールを含む
液を用いて溶離させた。この残渣の予備的な薄層クロマ
トグラフィーによって、無色のゴム状の標記化合物を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．００
（ｍ，４Ｈ），２.９９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，
４Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１
Ｈ），７．２５−７．５５（ｍ，１２Ｈ），７．６９
（ｄ，１Ｈ）and ８．３３（ｓ，１Ｈ）．
【０１７２】工程２；３−ホルミル−４−フェニル−７
−｛３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニ
ル）ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−｛３-〔４−（４−メトキ
シ）−テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−
ナフトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。
−｛３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニ
ル）ベンジルオキシ｝−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−｛３-〔４−（４−メトキ
シ）−テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ｝−２−
ナフトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。
【０１７３】実施例１１ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４
−（２，４−ジヒドロキシ）テトラヒドロキシピラニ
ル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ）テトラ
ヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、
ラクトン体 実施例１に記載の方法に従い、３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイドを、３
−〔４−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ）テトラヒド
ロキシピラニル〕ベンジルブロマイド（ハライド８）に
変え、黄色のゴム状の標記化合物を得た。
−（２，４−ジヒドロキシ）テトラヒドロキシピラニ
ル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ）テトラ
ヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、
ラクトン体 実施例１に記載の方法に従い、３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイドを、３
−〔４−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ）テトラヒド
ロキシピラニル〕ベンジルブロマイド（ハライド８）に
変え、黄色のゴム状の標記化合物を得た。
【０１７４】工程２；３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−〔３−〔４−（２，４−ジヒドロキシ）テト
ラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ
酸、ラクトン体 ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に、工程１からのメトキシアルコ
ール（８５ｍｇ）を含む溶液に、１０％ＨＣｌ水溶液
（１ｍｌ）を加え、この溶液を室温で３時間攪拌した。
この反応混合物を、ＮａＨＣＯ3溶液を用いてアルカリ性
とし、酢酸エチルで抽出した。この有機層を塩水で洗
浄、ＭｇＳＯ4で脱水し、乾燥するまで蒸発させた。この
残渣を予備的なＴＬＣ（シリカゲル：ＣＨＣｌ3／酢酸
エチル、４０：６０）で精製し、白色固体状の標記生成
物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）： δ１.８３
（ｍ，１Ｈ），２.０５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ
ｔ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８２ （ｓ，
１Ｈ），４.３７（ｄ，１Ｈ），４.４３（ｄｔ，１
Ｈ），５.２２（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），
５．４１（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．５９（ｍ，１０
Ｈ），７.６７（ｓ，１Ｈ），７.７３（ｄ，１Ｈ）and
８.３６（ｓ，１Ｈ）．
ニル−７−〔３−〔４−（２，４−ジヒドロキシ）テト
ラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ
酸、ラクトン体 ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に、工程１からのメトキシアルコ
ール（８５ｍｇ）を含む溶液に、１０％ＨＣｌ水溶液
（１ｍｌ）を加え、この溶液を室温で３時間攪拌した。
この反応混合物を、ＮａＨＣＯ3溶液を用いてアルカリ性
とし、酢酸エチルで抽出した。この有機層を塩水で洗
浄、ＭｇＳＯ4で脱水し、乾燥するまで蒸発させた。この
残渣を予備的なＴＬＣ（シリカゲル：ＣＨＣｌ3／酢酸
エチル、４０：６０）で精製し、白色固体状の標記生成
物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）： δ１.８３
（ｍ，１Ｈ），２.０５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ
ｔ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８２ （ｓ，
１Ｈ），４.３７（ｄ，１Ｈ），４.４３（ｄｔ，１
Ｈ），５.２２（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），
５．４１（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．５９（ｍ，１０
Ｈ），７.６７（ｓ，１Ｈ），７.７３（ｄ，１Ｈ）and
８.３６（ｓ，１Ｈ）．
【０１７５】工程３；３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−〔３−〔４−（２，４−ジヒドロキシ）テト
ラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸、
ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程２からのラクトンに変
え、標記生成物を得た。
ニル−７−〔３−〔４−（２，４−ジヒドロキシ）テト
ラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸、
ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程２からのラクトンに変
え、標記生成物を得た。
【０１７６】実施例１２ ３−ホルミル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−
ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕
−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ；３−ホルミル−４−フェニル−７−〔３−〔４
−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジル
オキシ〕−２−ナフトエ酸、ラクトン体 実施例９、工程１−２に記載の方法に従い、実施例１か
らのラクトンを、実施例４からのラクトンに変え、白色
固体、融点２１４−２１８℃の標記の化合物を得た。
ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕
−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ；３−ホルミル−４−フェニル−７−〔３−〔４
−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジル
オキシ〕−２−ナフトエ酸、ラクトン体 実施例９、工程１−２に記載の方法に従い、実施例１か
らのラクトンを、実施例４からのラクトンに変え、白色
固体、融点２１４−２１８℃の標記の化合物を得た。
【０１７７】工程２：３−ホルミル−４−フェニル−７
−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニ
ル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。
−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニ
ル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。
【０１７８】実施例１６ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４
−（４α−ヒドロキシ−２，６−ジメチル）テトラヒド
ロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナト
リウム塩
−（４α−ヒドロキシ−２，６−ジメチル）テトラヒド
ロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナト
リウム塩
【０１７９】工程１；３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−〔３−〔４−（４α−ヒドロキシ−２，６−
ジメチル）テトラヒドロピラニル〕−ベンジルオキシ〕
−２−ナフトエ酸、ラクトン体 実施例１に記載の方法に従い、３−〔４（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイドを、３
−〔４−（４α−ヒドロキシ−２,６−ジメチル）−テ
トラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイド（ハライド
７）に変え、またＫ2ＣＯ3をＣｓ2ＣＯ3に変えて、白色
固体の標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3：δ１．２
（ｄ，６Ｈ）；１．５−１.７（ｍ，４Ｈ）；２．４（b
road ｓ，１Ｈ）；４．０（ｍ，２Ｈ）；５.２−５.３
（２ｓ，４Ｈ）；７．２−７．６（ｍ，１１Ｈ）；７.
７５（ｄ，１Ｈ）；８.４（ｓ，１Ｈ）．
ニル−７−〔３−〔４−（４α−ヒドロキシ−２，６−
ジメチル）テトラヒドロピラニル〕−ベンジルオキシ〕
−２−ナフトエ酸、ラクトン体 実施例１に記載の方法に従い、３−〔４（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイドを、３
−〔４−（４α−ヒドロキシ−２,６−ジメチル）−テ
トラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイド（ハライド
７）に変え、またＫ2ＣＯ3をＣｓ2ＣＯ3に変えて、白色
固体の標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3：δ１．２
（ｄ，６Ｈ）；１．５−１.７（ｍ，４Ｈ）；２．４（b
road ｓ，１Ｈ）；４．０（ｍ，２Ｈ）；５.２−５.３
（２ｓ，４Ｈ）；７．２−７．６（ｍ，１１Ｈ）；７.
７５（ｄ，１Ｈ）；８.４（ｓ，１Ｈ）．
【０１８０】工程２：３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−〔３−〔４−（４α−ヒドロキシ−２，６−
ジメチル）テトラヒドロピラニル〕−ベンジルオキシ〕
−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕２−ナフ
トエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変え、
標記の生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．
１（ｄ，６Ｈ）；１.４−１．７（ｍ，４Ｈ）；３．８
（ｍ，２Ｈ）；４．２（ｄ，２Ｈ）；５.０−５.１
（ｍ，１Ｈ）；５．２（ｓ，２Ｈ）；７.１（ｑ，１
Ｈ）；７.２（ｄ，１Ｈ）；７.３−７．７（ｍ，８
Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；８.
５（ｓ，１Ｈ）．
ニル−７−〔３−〔４−（４α−ヒドロキシ−２，６−
ジメチル）テトラヒドロピラニル〕−ベンジルオキシ〕
−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕２−ナフ
トエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変え、
標記の生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．
１（ｄ，６Ｈ）；１.４−１．７（ｍ，４Ｈ）；３．８
（ｍ，２Ｈ）；４．２（ｄ，２Ｈ）；５.０−５.１
（ｍ，１Ｈ）；５．２（ｓ，２Ｈ）；７.１（ｑ，１
Ｈ）；７.２（ｄ，１Ｈ）；７.３−７．７（ｍ，８
Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；８.
５（ｓ，１Ｈ）．
【０１８１】実施例１７ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４
−（４β−ヒドロキシ−２，６−ジメチル）テトラヒド
ロピラニル〕−ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナ
トリウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４β−ヒドロキシ−２，６−ジメチル）
テトラヒドロピラニル〕−ベンジルオキシ〕−２−ナフ
トエ酸、ラクトン体 実施例１に記載の方法に従い、３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイドを、３
−〔４−（４β−ヒドロキシ−２，６−ジメチル）−テ
トラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイド（ハライド
６）に変え、またＫ2ＣＯ3をＣｓ2ＣＯ3に変えて、白色
固体の標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3：δ１．２
（ｄ，６Ｈ）；１．６５（ｔ，２Ｈ）；１.９（broad
ｓ，１Ｈ）；２．４（ｄ，２Ｈ）；３.４（ｍ，２
Ｈ）；５．２５（ｓ，４Ｈ）；７.２−７.６（ｍ，１１
Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）．
−（４β−ヒドロキシ−２，６−ジメチル）テトラヒド
ロピラニル〕−ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナ
トリウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４β−ヒドロキシ−２，６−ジメチル）
テトラヒドロピラニル〕−ベンジルオキシ〕−２−ナフ
トエ酸、ラクトン体 実施例１に記載の方法に従い、３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイドを、３
−〔４−（４β−ヒドロキシ−２，６−ジメチル）−テ
トラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイド（ハライド
６）に変え、またＫ2ＣＯ3をＣｓ2ＣＯ3に変えて、白色
固体の標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3：δ１．２
（ｄ，６Ｈ）；１．６５（ｔ，２Ｈ）；１.９（broad
ｓ，１Ｈ）；２．４（ｄ，２Ｈ）；３.４（ｍ，２
Ｈ）；５．２５（ｓ，４Ｈ）；７.２−７.６（ｍ，１１
Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）．
【０１８２】工程２：３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−〔３−〔４−（４β−ヒドロキシ−２，６−
ジメチル）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−
２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。
ニル−７−〔３−〔４−（４β−ヒドロキシ−２，６−
ジメチル）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−
２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。
【０１８３】実施例１８ ３−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロフェニル）−
７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム
塩、 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロフェ
ニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒ
ドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ラ
クトン体 ＤＭＦ（１０ｍｌ）に、ラクトン３（４５０ｍｇ、１．
４５ｍｍｏｌ）、ハライド２（４３４ｍｇ、１．６ｍｍ
ｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（５２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）
を含む混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を水
で稀釈し、酢酸エチルで２回抽出した。この抽出液を塩
水で２回洗浄し、脱水、蒸発させた。この残渣をシリカ
ゲル上でクロマトグラフにかけ、ヘキサンと酢酸エチル
の６０：４０の混合液で溶離し、標記化合物を得た。こ
れを室温で少量のＥｔ2Ｏと共に１時間攪拌したのち、
濾過し、精製された所期の生成物を得た；融点１２５−
１２７℃
７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム
塩、 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロフェ
ニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒ
ドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ラ
クトン体 ＤＭＦ（１０ｍｌ）に、ラクトン３（４５０ｍｇ、１．
４５ｍｍｏｌ）、ハライド２（４３４ｍｇ、１．６ｍｍ
ｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（５２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）
を含む混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を水
で稀釈し、酢酸エチルで２回抽出した。この抽出液を塩
水で２回洗浄し、脱水、蒸発させた。この残渣をシリカ
ゲル上でクロマトグラフにかけ、ヘキサンと酢酸エチル
の６０：４０の混合液で溶離し、標記化合物を得た。こ
れを室温で少量のＥｔ2Ｏと共に１時間攪拌したのち、
濾過し、精製された所期の生成物を得た；融点１２５−
１２７℃
【０１８４】工程２：３−ヒドロキシメチル−４−（４
−クロロフェニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ナトリウム塩、 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変え
標記生成物を得た。
−クロロフェニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ナトリウム塩、 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変え
標記生成物を得た。
【０１８５】実施例１９ ３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシフェニル）
−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）−テトラヒドロ
ピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリ
ウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシフ
ェニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラ
ヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、
ラクトン体 実施例１８に記載の方法に従い、７−ヒドロキシ−３−
ヒドロキシメチル−４−（４−クロロフェニル）−２−
ナフトエ酸、ラクトン体（ラクトン３）を、７−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−ナフトエ酸、ラクトン体（ラクトン４）に
変え、融点２２０〜２２５℃の固体の標記化合物を得
た。
−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）−テトラヒドロ
ピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリ
ウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシフ
ェニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラ
ヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、
ラクトン体 実施例１８に記載の方法に従い、７−ヒドロキシ−３−
ヒドロキシメチル−４−（４−クロロフェニル）−２−
ナフトエ酸、ラクトン体（ラクトン３）を、７−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−ナフトエ酸、ラクトン体（ラクトン４）に
変え、融点２２０〜２２５℃の固体の標記化合物を得
た。
【０１８６】工程２；３−ヒドロキシメチル−４−（４
−メトキシフェニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロ
キシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−
ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を工程１からのラクトンに変え
て、標記の生成物を得た。
−メトキシフェニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロ
キシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−
ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を工程１からのラクトンに変え
て、標記の生成物を得た。
【０１８７】実施例２０ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４
−（４α−メトキシ−２，６−ジメチル）テトラヒドロ
ピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリ
ウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４α−メトキシ−２，６−ジメチル）テ
トラヒドロピラニル〕−ベンジルオキシ〕−２−ナフト
エ酸、ラクトン体 ＤＭＦ（１ｍｌ）に、３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−〔３−〔４−（４α−ヒドロキシ−２，６−
ジメチル）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−
２−ナフトエ酸、ラクトン体（実施例１７からの）（５
０ｍｇ）を含む混合物を、過剰のＮａＨ及びＭｅＩと共
に、室温で攪拌した。ＮＨ4Ｃｌ溶液を加え、この反応
混合物を酢酸エチルで抽出し、まとめた有機相を脱水、
蒸発させた。この残渣を、ヘキサンに３０％の酢酸エチ
ルを含む液を用いて、フラッシュカラムにかけ、融点１
９５℃の固体の標記化合物を得た。
−（４α−メトキシ−２，６−ジメチル）テトラヒドロ
ピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリ
ウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４α−メトキシ−２，６−ジメチル）テ
トラヒドロピラニル〕−ベンジルオキシ〕−２−ナフト
エ酸、ラクトン体 ＤＭＦ（１ｍｌ）に、３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−〔３−〔４−（４α−ヒドロキシ−２，６−
ジメチル）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−
２−ナフトエ酸、ラクトン体（実施例１７からの）（５
０ｍｇ）を含む混合物を、過剰のＮａＨ及びＭｅＩと共
に、室温で攪拌した。ＮＨ4Ｃｌ溶液を加え、この反応
混合物を酢酸エチルで抽出し、まとめた有機相を脱水、
蒸発させた。この残渣を、ヘキサンに３０％の酢酸エチ
ルを含む液を用いて、フラッシュカラムにかけ、融点１
９５℃の固体の標記化合物を得た。
【０１８８】工程２：３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−〔３−〔４−（４α−メトキシ−２，６−ジ
メチル）テトラヒドロピラニル〕−ベンジルオキシ〕−
２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を工程１からのラクトンに変え、
標記の生成物を得た。
ニル−７−〔３−〔４−（４α−メトキシ−２，６−ジ
メチル）テトラヒドロピラニル〕−ベンジルオキシ〕−
２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を工程１からのラクトンに変え、
標記の生成物を得た。
【０１８９】実施例２１ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４
−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロチオピラニル〕ベン
ジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）−テトラヒドロチオピ
ラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ラクトン
体 実施例１に記載の方法に従い、３−〔４−（４−メトキ
シ）−テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイド（ハ
ライド１）を、３−〔４−（ヒドロキシ）テトラヒドロ
チオピラニル〕ベンジルクロライド（ハライド１２）に
変え、また Ｋ2ＣＯ3をＣｓ2ＣＯ3に変えて、融点２０３
−２０５℃の白色固体の標記化合物を得た。
−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロチオピラニル〕ベン
ジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）−テトラヒドロチオピ
ラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ラクトン
体 実施例１に記載の方法に従い、３−〔４−（４−メトキ
シ）−テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイド（ハ
ライド１）を、３−〔４−（ヒドロキシ）テトラヒドロ
チオピラニル〕ベンジルクロライド（ハライド１２）に
変え、また Ｋ2ＣＯ3をＣｓ2ＣＯ3に変えて、融点２０３
−２０５℃の白色固体の標記化合物を得た。
【０１９０】工程２：３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）−テトラヒ
ドロチオピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ
酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．
１−１.８（ｍ，４Ｈ）；２．４（ｄ，２Ｈ）；３.１
（ｄｄ，２Ｈ）；４.２（ｄ，２Ｈ）；５.０−５.２
（ｍ，１Ｈ）；５.２（ｓ，２Ｈ）；７.１（ｑ，１
Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）；７．３−７．８（ｍ，８
Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；８.２（ｓ，１Ｈ）；８.５
（ｓ，１Ｈ）．
ニル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）−テトラヒ
ドロチオピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ
酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．
１−１.８（ｍ，４Ｈ）；２．４（ｄ，２Ｈ）；３.１
（ｄｄ，２Ｈ）；４.２（ｄ，２Ｈ）；５.０−５.２
（ｍ，１Ｈ）；５.２（ｓ，２Ｈ）；７.１（ｑ，１
Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）；７．３−７．８（ｍ，８
Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；８.２（ｓ，１Ｈ）；８.５
（ｓ，１Ｈ）．
【０１９１】実施例２２ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４
−（４−ヒドロキシ−Ｓ−オキソ）−テトラヒドロチオ
ピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリ
ウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−Ｓ−オキソ）テトラヒ
ドロチオピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ
酸、ラクトン体 ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）とＴＨＦ（１ｍｌ）に、３−ヒド
ロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−
ヒドロキシ）テトラヒドロチオピラニル〕−ベンジルオ
キシ−２−ナフトエ酸、ラクトン体（実施例２１から）
（５０ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、−７８℃
で、８５％のメタ−クロロ過安息香酸（２１ｍｇ；０.
１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１
時間攪拌し、セライトを通して濾過したのち、濾液を濃
縮した。この残渣を、ＣＨＣｌ3中に５％のＭｅＯＨを含
む液を用いて、クロマトグラフにかけ、泡状の標記の化
合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１.８
（ｄ，２Ｈ）；２.７−３.４（ｍ，７Ｈ）；５．２−
５．３（２ｓ，４Ｈ）；７.２−７.８（ｍ，１２Ｈ）；
８．３（ｓ，１Ｈ）．
−（４−ヒドロキシ−Ｓ−オキソ）−テトラヒドロチオ
ピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリ
ウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−Ｓ−オキソ）テトラヒ
ドロチオピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ
酸、ラクトン体 ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）とＴＨＦ（１ｍｌ）に、３−ヒド
ロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−
ヒドロキシ）テトラヒドロチオピラニル〕−ベンジルオ
キシ−２−ナフトエ酸、ラクトン体（実施例２１から）
（５０ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、−７８℃
で、８５％のメタ−クロロ過安息香酸（２１ｍｇ；０.
１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１
時間攪拌し、セライトを通して濾過したのち、濾液を濃
縮した。この残渣を、ＣＨＣｌ3中に５％のＭｅＯＨを含
む液を用いて、クロマトグラフにかけ、泡状の標記の化
合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１.８
（ｄ，２Ｈ）；２.７−３.４（ｍ，７Ｈ）；５．２−
５．３（２ｓ，４Ｈ）；７.２−７.８（ｍ，１２Ｈ）；
８．３（ｓ，１Ｈ）．
【０１９２】工程２：３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−Ｓ−オキ
ソ）テトラヒドロチオピラニル〕ベンジルオキシ〕−２
−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２の方法に従い、３−ヒドロキシメチル
−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキシ）テ
トラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ
酸、ラクトン体を工程１からのラクトンに変え、標記の
生成物を得た。
ニル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−Ｓ−オキ
ソ）テトラヒドロチオピラニル〕ベンジルオキシ〕−２
−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２の方法に従い、３−ヒドロキシメチル
−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキシ）テ
トラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ
酸、ラクトン体を工程１からのラクトンに変え、標記の
生成物を得た。
【０１９３】実施例２３ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４
−（４−ヒドロキシ−Ｓ，Ｓ−ジオキソ）テトラヒドロ
チオピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナ
トリウム塩 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−Ｓ，Ｓ−ジオキソ）テ
トラヒドロチオピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフ
トエ酸、ラクトン体 メタ−クロロ過安息香酸の３．０ｅｑを用い、実施例２
２に記載の方法を用いた。ＥtＯＡｃ／ＮＨ4ＯＡｃ抽出
（３回）を用い、水性の処理を行った。有機相をまと
め、脱水、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーに
より、融点２４７−２４９℃の固体の標記化合物を得
た。
−（４−ヒドロキシ−Ｓ，Ｓ−ジオキソ）テトラヒドロ
チオピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナ
トリウム塩 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−Ｓ，Ｓ−ジオキソ）テ
トラヒドロチオピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフ
トエ酸、ラクトン体 メタ−クロロ過安息香酸の３．０ｅｑを用い、実施例２
２に記載の方法を用いた。ＥtＯＡｃ／ＮＨ4ＯＡｃ抽出
（３回）を用い、水性の処理を行った。有機相をまと
め、脱水、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーに
より、融点２４７−２４９℃の固体の標記化合物を得
た。
【０１９４】工程２：３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−Ｓ，Ｓ−ジ
オキソ）テトラヒドロチオピラニル〕ベンジルオキシ〕
−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を工程１からのラクトンに変え、
標記生成物を得た。
ニル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−Ｓ，Ｓ−ジ
オキソ）テトラヒドロチオピラニル〕ベンジルオキシ〕
−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を工程１からのラクトンに変え、
標記生成物を得た。
【０１９５】実施例２４ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４
−（４−ヒドロキシ−２α−メトキシテトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム
塩 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−２α−メトキシテトラ
ヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、
ラクトン体及び、３−ヒドロキシメチル−４−フェニル
−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−２β−メトキシ
テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフト
エ酸、ラクトン体 ＭｅＯＨ（３ｍｌ）とＴＨＦ（３ｍｌ）に、実施例１１
からのジオール（７７ｍｇ）を含む溶液に、ｐ−ＴＳＡ
（２ｍｇ）を加え、得られた溶液を室温で２１時間攪拌
した。次いで、減圧下で溶剤を溜去し、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ3／ＥtＯ
Ａｃ、７５：２５から６０：４０へ）にかけ、最初に白
色固体（融点１７９−１８０℃）のα−グルコサイド、
ついで白色固体のβ−グルコサイドを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．６９
（ｍ，１Ｈ），１.８２（ｓ，１Ｈ），１．９４−２．
１３（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），４．００−
４．０４（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄｄ，１Ｈ），５．
２０（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．２８−
７．６４（ｍ，１１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．
３５（ｓ，１Ｈ）．
−（４−ヒドロキシ−２α−メトキシテトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム
塩 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−２α−メトキシテトラ
ヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、
ラクトン体及び、３−ヒドロキシメチル−４−フェニル
−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−２β−メトキシ
テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフト
エ酸、ラクトン体 ＭｅＯＨ（３ｍｌ）とＴＨＦ（３ｍｌ）に、実施例１１
からのジオール（７７ｍｇ）を含む溶液に、ｐ−ＴＳＡ
（２ｍｇ）を加え、得られた溶液を室温で２１時間攪拌
した。次いで、減圧下で溶剤を溜去し、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ3／ＥtＯ
Ａｃ、７５：２５から６０：４０へ）にかけ、最初に白
色固体（融点１７９−１８０℃）のα−グルコサイド、
ついで白色固体のβ−グルコサイドを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．６９
（ｍ，１Ｈ），１.８２（ｓ，１Ｈ），１．９４−２．
１３（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），４．００−
４．０４（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄｄ，１Ｈ），５．
２０（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．２８−
７．６４（ｍ，１１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．
３５（ｓ，１Ｈ）．
【０１９６】工程２：３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−２α−メト
キシテトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのα−グルコサイ
ドラクトンに変え、標記の生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．
５６（ｄ，１Ｈ）；１.７７（ｄ，１Ｈ）；２.１２
（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．５３（ｍ，
１Ｈ）；４.０６（ｔｄ，１Ｈ）；４.１７（ｓ，２
Ｈ）；４.７３（ｓ,１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；
７．０３−７．５５（ｍ，１１Ｈ）；７．６５（ｓ，１
Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）．
ニル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−２α−メト
キシテトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのα−グルコサイ
ドラクトンに変え、標記の生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．
５６（ｄ，１Ｈ）；１.７７（ｄ，１Ｈ）；２.１２
（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．５３（ｍ，
１Ｈ）；４.０６（ｔｄ，１Ｈ）；４.１７（ｓ，２
Ｈ）；４.７３（ｓ,１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；
７．０３−７．５５（ｍ，１１Ｈ）；７．６５（ｓ，１
Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）．
【０１９７】実施例２５ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４
−（４−ヒドロキシ−２β−メトキシテトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム
塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、実施例２４からのβ−グルコ
サイドラクトンに変え、標記の生成物を得た。
−（４−ヒドロキシ−２β−メトキシテトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム
塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、実施例２４からのβ−グルコ
サイドラクトンに変え、標記の生成物を得た。
【０１９８】実施例２６ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４
−（４−メチル）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキ
シ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−メチル）テトラヒドロピラニル〕ベ
ンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ラクトン体 実施例１に記載の方法に従い、３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイドを、３
−〔４-（４−メチル）テトラヒドロピラニル〕−ベン
ジルブロマイド（ハライド９）に変え、白色固体の標記
のラクトンを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）：δ１．３２（ｓ，３Ｈ），１.７２−１．８５
（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．
６３−３．８５（ｍ，４Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），
５．２６（ｓ，２Ｈ），７.３０−７.６０（ｍ，１１
Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．
−（４−メチル）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキ
シ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−メチル）テトラヒドロピラニル〕ベ
ンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ラクトン体 実施例１に記載の方法に従い、３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイドを、３
−〔４-（４−メチル）テトラヒドロピラニル〕−ベン
ジルブロマイド（ハライド９）に変え、白色固体の標記
のラクトンを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）：δ１．３２（ｓ，３Ｈ），１.７２−１．８５
（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．
６３−３．８５（ｍ，４Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），
５．２６（ｓ，２Ｈ），７.３０−７.６０（ｍ，１１
Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．
【０１９９】工程２：３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−〔３−〔４−（４−メチル）テトラヒドロピ
ラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウ
ム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。
ニル−７−〔３−〔４−（４−メチル）テトラヒドロピ
ラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウ
ム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。
【０２００】実施例２７ ３−（１−ヒドロキシエチル）−〔３−〔４−（４−ヒ
ドロキシ）テトラヒドロピラニル〕−ベンジルオキシ〕
−４−フェニル−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ：７−ベンジルオキシ−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）−４−フェニル−ナフタレン ＴＨＦ（５０ｍｌ）に、ＬＡＨ（３ｇ）を含む懸濁液に
０℃で、方法Ｂ、工程２のラクトン１からの無水物の少
量（６ｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２
時間攪拌し、次いで５５時間還流加熱した。０℃まで冷
却したのち、６Ｎ塩酸水溶液をアルミニウム塩が溶解す
るまで滴下、添加した。この混合物を酢酸エチルで稀釈
し、水（３回）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、溶
剤を蒸発した。この残渣を１時間エーテル中で振り、次
いで、これを濾過し白色固体の標記のジオールを得た。
ドロキシ）テトラヒドロピラニル〕−ベンジルオキシ〕
−４−フェニル−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ：７−ベンジルオキシ−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）−４−フェニル−ナフタレン ＴＨＦ（５０ｍｌ）に、ＬＡＨ（３ｇ）を含む懸濁液に
０℃で、方法Ｂ、工程２のラクトン１からの無水物の少
量（６ｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２
時間攪拌し、次いで５５時間還流加熱した。０℃まで冷
却したのち、６Ｎ塩酸水溶液をアルミニウム塩が溶解す
るまで滴下、添加した。この混合物を酢酸エチルで稀釈
し、水（３回）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、溶
剤を蒸発した。この残渣を１時間エーテル中で振り、次
いで、これを濾過し白色固体の標記のジオールを得た。
【０２０１】工程２：７−ベンジルオキシ−２−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−メチル）−３−
ヒドロキシメチル−４−フェニルナフタレン ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に、工程１からのジオール（１．
０２ｇ）を含む溶液に、室温で、イミダゾール（４１０
ｍｇ）とｔ−ＢｕＰｈ2ＳiＣｌ（７９０μｌ）を添加し
た。１時間後、この反応混合物をＥｔ2Ｏで稀釈し、水
（３回）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水後、溶剤を
蒸発させた。この残渣を、シリカゲル上でヘキサン／酢
酸エチル９５：５を用いクロマトグラフィーで精製し標
記の生成物を得た。
ｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−メチル）−３−
ヒドロキシメチル−４−フェニルナフタレン ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に、工程１からのジオール（１．
０２ｇ）を含む溶液に、室温で、イミダゾール（４１０
ｍｇ）とｔ−ＢｕＰｈ2ＳiＣｌ（７９０μｌ）を添加し
た。１時間後、この反応混合物をＥｔ2Ｏで稀釈し、水
（３回）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水後、溶剤を
蒸発させた。この残渣を、シリカゲル上でヘキサン／酢
酸エチル９５：５を用いクロマトグラフィーで精製し標
記の生成物を得た。
【０２０２】工程３：７−ベンジルオキシ−２−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−メチル）−３−
ホルミル−４−フェニルナフタレン ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中に、工程２からのアルコール
（１．２ｇ）を含む溶液に、モレキュラシーブ粉（１
ｇ、フレーム乾燥）と、ＰＣＣ（１ｇ）を添加した。４
０分後、この反応混合物をＳｉＯ2（Ｅｔ2Ｏで湿らせ
た）のプラグ上に注ぎ、Ｅｔ2Ｏで溶離した。溶剤を蒸
発させ標記の生成物を得た。
ｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−メチル）−３−
ホルミル−４−フェニルナフタレン ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中に、工程２からのアルコール
（１．２ｇ）を含む溶液に、モレキュラシーブ粉（１
ｇ、フレーム乾燥）と、ＰＣＣ（１ｇ）を添加した。４
０分後、この反応混合物をＳｉＯ2（Ｅｔ2Ｏで湿らせ
た）のプラグ上に注ぎ、Ｅｔ2Ｏで溶離した。溶剤を蒸
発させ標記の生成物を得た。
【０２０３】工程４：７−ベンジルオキシ−２−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−メチル）−３−
（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルナフタレン ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に、工程３からのアルデヒド
（１．１ｇ）を含む溶液に、−７８℃で、ＭｅＭｅＢｒ
（１．４Ｍ ＰｈＭｅ−ＴＨＦ、２．８ｍｌ）を滴下し
た。１０分後、バスを除き、この反応混合物をＮＨ4Ｃ
ｌ飽和溶液でクエンチした。この反応物をＥｔ2Ｏで稀
釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液、水、塩水で洗浄、ＭｇＳＯ4
上で脱水し、溶剤を蒸発させ、泡状の標記生成物を得
た。
ｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−メチル）−３−
（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルナフタレン ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に、工程３からのアルデヒド
（１．１ｇ）を含む溶液に、−７８℃で、ＭｅＭｅＢｒ
（１．４Ｍ ＰｈＭｅ−ＴＨＦ、２．８ｍｌ）を滴下し
た。１０分後、バスを除き、この反応混合物をＮＨ4Ｃ
ｌ飽和溶液でクエンチした。この反応物をＥｔ2Ｏで稀
釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液、水、塩水で洗浄、ＭｇＳＯ4
上で脱水し、溶剤を蒸発させ、泡状の標記生成物を得
た。
【０２０４】工程５：３−（１−アセトキシエチル）−
７−ベンジルオキシ−２（tert−ブチル−ジフェニルシ
リルオキシメチル）−４−フェニルナフタレン Ａｃ2Ｏ（２ｍｌ）中 に、工程４からのアルコール（３
００ｍｇ）を含む溶液に、ピリジン（３００ｍｌ）とＤ
ＭＡＰ（２ｍｇ）を添加した。２時間後、この反応混合
物をＥｔ2Ｏで稀釈し、水、ＣｕＳＯ4溶液で洗浄し、溶
剤を蒸発させ、次の工程に用いられる標記の生成物を得
た。
７−ベンジルオキシ−２（tert−ブチル−ジフェニルシ
リルオキシメチル）−４−フェニルナフタレン Ａｃ2Ｏ（２ｍｌ）中 に、工程４からのアルコール（３
００ｍｇ）を含む溶液に、ピリジン（３００ｍｌ）とＤ
ＭＡＰ（２ｍｇ）を添加した。２時間後、この反応混合
物をＥｔ2Ｏで稀釈し、水、ＣｕＳＯ4溶液で洗浄し、溶
剤を蒸発させ、次の工程に用いられる標記の生成物を得
た。
【０２０５】工程６：３−（１−アセトキシエチル）−
７−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニルナフタレン ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に、工程５からのエーテル粗生成
物を含む溶液に０℃で、ＨＯＡｃ（４滴）、次いでｎ−
Ｂｕ4ＮＦ（１Ｍ、ＴＨＦ、１.４ｍｌ）を添加した。こ
の反応混合物を０℃で２時間攪拌したのち、ＮＨ4Ｃｌ飽
和溶液を用いてクエンチし、Ｅｔ2Ｏで稀釈した。有機相
を水、塩水で洗浄、ＭｇＳＯ4上で脱水し、溶剤を蒸発
させた。この残渣をシリカゲル上で、ヘキサン／酢酸エ
チル、７：３を用いてクロマトグラフィーにかけて精製
し、標記の生成物を得た。
７−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニルナフタレン ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に、工程５からのエーテル粗生成
物を含む溶液に０℃で、ＨＯＡｃ（４滴）、次いでｎ−
Ｂｕ4ＮＦ（１Ｍ、ＴＨＦ、１.４ｍｌ）を添加した。こ
の反応混合物を０℃で２時間攪拌したのち、ＮＨ4Ｃｌ飽
和溶液を用いてクエンチし、Ｅｔ2Ｏで稀釈した。有機相
を水、塩水で洗浄、ＭｇＳＯ4上で脱水し、溶剤を蒸発
させた。この残渣をシリカゲル上で、ヘキサン／酢酸エ
チル、７：３を用いてクロマトグラフィーにかけて精製
し、標記の生成物を得た。
【０２０６】工程７：３−（１−アセトキシエチル）−
７−ベンジルオキシ−４−フェニル−２−ナフトエ酸 ｔ−ＢｕＯＨ（６ｍｌ）中に、工程６からのアルコール
（１１０ｍｇ）を含む溶液に、ＫＨ2ＰＯ4緩衝液（ｐＨ
７.４ｍｌ）と、ＫＭｎＯ4（９０ｍｇ／２ｍｌＨ2Ｏ）
を添加した。室温に３時間おいた後、この反応混合物
を、ＥｔＯＡｃ とＮａ2ＳＯ3水溶液で稀釈した。この
混合物を、次いでｐＨ２まで酸性とし、有機相を分離
し、水、塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ4上で脱水し、蒸発させ
て、次の工程に用いられる標記の生成物を得た。
７−ベンジルオキシ−４−フェニル−２−ナフトエ酸 ｔ−ＢｕＯＨ（６ｍｌ）中に、工程６からのアルコール
（１１０ｍｇ）を含む溶液に、ＫＨ2ＰＯ4緩衝液（ｐＨ
７.４ｍｌ）と、ＫＭｎＯ4（９０ｍｇ／２ｍｌＨ2Ｏ）
を添加した。室温に３時間おいた後、この反応混合物
を、ＥｔＯＡｃ とＮａ2ＳＯ3水溶液で稀釈した。この
混合物を、次いでｐＨ２まで酸性とし、有機相を分離
し、水、塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ4上で脱水し、蒸発させ
て、次の工程に用いられる標記の生成物を得た。
【０２０７】工程８：７−ベンジルオキシ−３−（１−
ヒドロキシエチル）−４−フェニル−２−ナフトエ酸、
ラクトン体 ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に、工程７からの酸の粗生成物
（１００ｍｇ）を含む溶液に、ＮａＯＭｅ（触媒）を添
加した。２４時間後、溶剤を乾固するまで蒸発させた。
この残渣を６ＮのＨＣｌ（２滴）を含むＥｔＯＡｃ（３
ｍｌ）に溶解させた。この反応混合物を２０分攪拌し、
水（３回）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水後、溶剤
を蒸発させて、標記の化合物を得た。
ヒドロキシエチル）−４−フェニル−２−ナフトエ酸、
ラクトン体 ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に、工程７からの酸の粗生成物
（１００ｍｇ）を含む溶液に、ＮａＯＭｅ（触媒）を添
加した。２４時間後、溶剤を乾固するまで蒸発させた。
この残渣を６ＮのＨＣｌ（２滴）を含むＥｔＯＡｃ（３
ｍｌ）に溶解させた。この反応混合物を２０分攪拌し、
水（３回）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水後、溶剤
を蒸発させて、標記の化合物を得た。
【０２０８】工程９：７−ヒドロキシ−３（１−ヒドロ
キシエチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸、ラクトン
体 ＥｔＯＡｃ中に、工程８からのラクトン（９０ｍｇ）を
含む溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１ｍｇ）を加え、水素
の存在下で２４時間、この反応混合物を攪拌した。溶液
を濾過し、溶剤を蒸発させ標記の生成物を得た。
キシエチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸、ラクトン
体 ＥｔＯＡｃ中に、工程８からのラクトン（９０ｍｇ）を
含む溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１ｍｇ）を加え、水素
の存在下で２４時間、この反応混合物を攪拌した。溶液
を濾過し、溶剤を蒸発させ標記の生成物を得た。
【０２０９】工程１０：３−（１−ヒドロキシエチル）
−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニ
ル〕ベンジルオキシ〕−４−フェニル−２−ナフトエ
酸、ラクトン体 実施例１に記載の方法に従い、７−ヒドロキシ−３−ヒ
ドロキシメチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸、ラク
トン体を、７−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−フェニル−２−ナフトエ酸、ラクトン体に変
え、シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2
（７：３：５）を用い、クロマトグラフィーで精製した
のち、ガラス状の固体の標記生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１.１５
（ｄ，３Ｈ），１.７（ｍ，２Ｈ），２.２（ｍ，２
Ｈ），３.９（ｍ，４Ｈ），５.２５（ｓ，２Ｈ），５.
７（ｑ，１Ｈ），７．２７−７．７（ｍ，１２Ｈ），
８．３５（ｓ，１Ｈ）．
−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニ
ル〕ベンジルオキシ〕−４−フェニル−２−ナフトエ
酸、ラクトン体 実施例１に記載の方法に従い、７−ヒドロキシ−３−ヒ
ドロキシメチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸、ラク
トン体を、７−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−フェニル−２−ナフトエ酸、ラクトン体に変
え、シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2
（７：３：５）を用い、クロマトグラフィーで精製した
のち、ガラス状の固体の標記生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１.１５
（ｄ，３Ｈ），１.７（ｍ，２Ｈ），２.２（ｍ，２
Ｈ），３.９（ｍ，４Ｈ），５.２５（ｓ，２Ｈ），５.
７（ｑ，１Ｈ），７．２７−７．７（ｍ，１２Ｈ），
８．３５（ｓ，１Ｈ）．
【０２１０】工程１１；３−（１−ヒドロキシエチル）
−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニ
ル〕ベンジルオキシ〕−４−フェニル−２−ナフトエ
酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１０からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。
−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニ
ル〕ベンジルオキシ〕−４−フェニル−２−ナフトエ
酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１０からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。
【０２１１】実施例２８ ３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）
−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピ
ラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウ
ム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフ
ェニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラ
ヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、
ラクトン体 実施例１８に記載の方法に従い、７−ヒドロキシ−３−
ヒドロキシメチル−４−（４−クロロフェニル）−２−
ナフトエ酸、ラクトン体（ラクトン３）を、７−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−ナフトエ酸、ラクトン体（ラクトン２）に
変え、融点１６７−１６９℃（分解）の固体の標記化合
物を得た。
−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピ
ラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウ
ム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフ
ェニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラ
ヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、
ラクトン体 実施例１８に記載の方法に従い、７−ヒドロキシ−３−
ヒドロキシメチル−４−（４−クロロフェニル）−２−
ナフトエ酸、ラクトン体（ラクトン３）を、７−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−ナフトエ酸、ラクトン体（ラクトン２）に
変え、融点１６７−１６９℃（分解）の固体の標記化合
物を得た。
【０２１２】工程２：３−ヒドロキシメチル−４−（４
−フルオロフェニル）−７−〔３−〔４-(４−ヒドロキ
シ）−テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−
ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．
５３（ｄ，２Ｈ），２.０（ｍ，２Ｈ），３．６５−
３．８５（ｍ，４Ｈ），４.１８（ｓ，２Ｈ），５.０８
（ｓ，１Ｈ），５.２２（ｓ，２Ｈ），７.１０（ｍ，２
Ｈ），７.２３−７.５０（ｍ，８Ｈ），７．６６（ｓ，
１Ｈ），７.９０（broad ｓ，１Ｈ），８.０６（ｓ，１
Ｈ）．
−フルオロフェニル）−７−〔３−〔４-(４−ヒドロキ
シ）−テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−
ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．
５３（ｄ，２Ｈ），２.０（ｍ，２Ｈ），３．６５−
３．８５（ｍ，４Ｈ），４.１８（ｓ，２Ｈ），５.０８
（ｓ，１Ｈ），５.２２（ｓ，２Ｈ），７.１０（ｍ，２
Ｈ），７.２３−７.５０（ｍ，８Ｈ），７．６６（ｓ，
１Ｈ），７.９０（broad ｓ，１Ｈ），８.０６（ｓ，１
Ｈ）．
【０２１３】実施例２９ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４
−（４−エチル）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキ
シ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−エチル）−テトラヒドロピラニル〕
ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ラクトン体 実施例１に記載の方法に従い、３−〔４−（４−メトキ
シ）−テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイドを、
３−〔４−（４−エチル）テトラヒドロピラニル〕−ベ
ンジルブロマイド（ハライド１０）に変え、融点１５７
−１５９℃の白色固体の標記ラクトンを得た。
−（４−エチル）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキ
シ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−エチル）−テトラヒドロピラニル〕
ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ラクトン体 実施例１に記載の方法に従い、３−〔４−（４−メトキ
シ）−テトラヒドロピラニル〕ベンジルブロマイドを、
３−〔４−（４−エチル）テトラヒドロピラニル〕−ベ
ンジルブロマイド（ハライド１０）に変え、融点１５７
−１５９℃の白色固体の標記ラクトンを得た。
【０２１４】工程２：３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−〔３−〔４−（４−エチル）−テトラヒドロ
ピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリ
ウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。
ニル−７−〔３−〔４−（４−エチル）−テトラヒドロ
ピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリ
ウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。
【０２１５】実施例３０ ３−ヒドロキシメチル−４−（フルオロフェニル）−７
−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）−テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム
塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−（フルオロフェニ
ル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）−テトラヒ
ドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ラ
クトン体 実施例１８に記載の方法に従い、７−ヒドロキシ−３−
ヒドロキシメチル−４−（４−クロロフェニル）−２−
ナフトエ酸、ラクトン体（ラクトン３）を、７−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチル−４−（２−フルオロフェ
ニル）−２−ナフトエ酸、ラクトン体（ラクトン５）に
変え、融点１９４−１９６℃の固体の標記化合物を得
た。
−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）−テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム
塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−（フルオロフェニ
ル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）−テトラヒ
ドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ラ
クトン体 実施例１８に記載の方法に従い、７−ヒドロキシ−３−
ヒドロキシメチル−４−（４−クロロフェニル）−２−
ナフトエ酸、ラクトン体（ラクトン３）を、７−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチル−４−（２−フルオロフェ
ニル）−２−ナフトエ酸、ラクトン体（ラクトン５）に
変え、融点１９４−１９６℃の固体の標記化合物を得
た。
【０２１６】工程２：３−ヒドロキシメチル−４−（フ
ルオロフェニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２の方法に従い、３−ヒドロキシメチル
−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキシ）テ
トラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ
酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変え、標記
の生成物を得た。
ルオロフェニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２の方法に従い、３−ヒドロキシメチル
−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキシ）テ
トラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ
酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変え、標記
の生成物を得た。
【０２１７】実施例３１ ３−ヒドロキシメチル−４−（２−クロロフェニル）−
７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム
塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−（２−クロロフェ
ニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒ
ドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ラ
クトン体 実施例１８に記載の方法に従い、７−ヒドロキシ−３−
ヒドロキシメチル−４−（４−クロロフェニル）−２−
ナフトエ酸、ラクトン体（ラクトン３）を、７−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチル−４−（２−クロロフェニ
ル）−２−ナフトエ酸、ラクトン体（ラクトン６）に変
え、融点１９８−２００℃（分解）の固体の標記化合物
を得た。
７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム
塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−（２−クロロフェ
ニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒ
ドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ラ
クトン体 実施例１８に記載の方法に従い、７−ヒドロキシ−３−
ヒドロキシメチル−４−（４−クロロフェニル）−２−
ナフトエ酸、ラクトン体（ラクトン３）を、７−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチル−４−（２−クロロフェニ
ル）−２−ナフトエ酸、ラクトン体（ラクトン６）に変
え、融点１９８−２００℃（分解）の固体の標記化合物
を得た。
【０２１８】工程２；３−ヒドロキシメチル−４−（２
−クロロフェニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。
−クロロフェニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。
【０２１９】実施例３２ ３−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシフェニル）
−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピ
ラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウ
ム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシフ
ェニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラ
ヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、
ラクトン体 実施例１８に記載の方法に従い、７−ヒドロキシ−３−
ヒドロキシメチル−４−（４−クロロフェニル）−２−
ナフトエ酸、ラクトン体（ラクトン３）を、７−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシフェ
ニル）−２−ナフトエ酸、ラクトン体（ラクトン７）に
変え、融点１８２−１８４℃（分解）の固体の標記化合
物を得た。
−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピ
ラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウ
ム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシフ
ェニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラ
ヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、
ラクトン体 実施例１８に記載の方法に従い、７−ヒドロキシ−３−
ヒドロキシメチル−４−（４−クロロフェニル）−２−
ナフトエ酸、ラクトン体（ラクトン３）を、７−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシフェ
ニル）−２−ナフトエ酸、ラクトン体（ラクトン７）に
変え、融点１８２−１８４℃（分解）の固体の標記化合
物を得た。
【０２２０】工程２；３−ヒドロキシメチル−４−（３
−メトキシフェニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロ
キシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−
ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．
５３（ｄ，２Ｈ），１.９８（ｍ，２Ｈ），３.６５−
３.８５（ｍ，４Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），４.１８
（ｄ，２Ｈ），５.０９（broad ｓ，１Ｈ），５．２１
（ｓ，２Ｈ），６.８０（ｍ，２Ｈ），６.９８−７.１
２（ｍ，２Ｈ），７.１８（ｄ，１Ｈ），７.４３−７.
５２（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．９５
（ｔ，１Ｈ），８.０５（ｓ，１Ｈ）．
−メトキシフェニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロ
キシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−
ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのラクトンに変
え、標記の生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．
５３（ｄ，２Ｈ），１.９８（ｍ，２Ｈ），３.６５−
３.８５（ｍ，４Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），４.１８
（ｄ，２Ｈ），５.０９（broad ｓ，１Ｈ），５．２１
（ｓ，２Ｈ），６.８０（ｍ，２Ｈ），６.９８−７.１
２（ｍ，２Ｈ），７.１８（ｄ，１Ｈ），７.４３−７.
５２（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．９５
（ｔ，１Ｈ），８.０５（ｓ，１Ｈ）．
【０２２１】実施例３３ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４
−（４−ヒドロキシ−２α−イソプロピルオキシ）テト
ラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ
酸、ナトリウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−２α−イソプロピルオ
キシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−
ナフトエ酸、ラクトン体、及び３−ヒドロキシメチル−
４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−２
β−イソプロピルオキシ）テトラヒドロピラニル〕ベン
ジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ラクトン体 実施例２４及び２５に記載の方法に従い、ＭｅＯＨをｉ
−ＰｒＯＨに変えて、混合物としての標記の化合物を得
た。この２つの化合物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル；ＣＨＣｌ3／ＥtＯＡｃ、９０：１０から
８０：２０）にかけて分離し、最初にα−、次いでβ−
グリコサイドを得た。両者とも白色の固体であった。α−Ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ ：1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１.１９
（ｄ，３Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），１．７４（ｄ，
１Ｈ），１．９３（ｄ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，１
Ｈ），２．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，１
Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔｄ，１
Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），５.１８（ｄ，１Ｈ），
５．２３（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．３
０−７．７５（ｍ，１２Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）．β−Ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ ：1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１.１９
（ｄ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．６８（ｄ，
１Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，４Ｈ），３．９８−
４．１３（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｄｄ，１Ｈ），５．
２０（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．２８−
７．７５（ｍ，１２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）．
−（４−ヒドロキシ−２α−イソプロピルオキシ）テト
ラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ
酸、ナトリウム塩 工程１ ；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−２α−イソプロピルオ
キシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−
ナフトエ酸、ラクトン体、及び３−ヒドロキシメチル−
４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−２
β−イソプロピルオキシ）テトラヒドロピラニル〕ベン
ジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ラクトン体 実施例２４及び２５に記載の方法に従い、ＭｅＯＨをｉ
−ＰｒＯＨに変えて、混合物としての標記の化合物を得
た。この２つの化合物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル；ＣＨＣｌ3／ＥtＯＡｃ、９０：１０から
８０：２０）にかけて分離し、最初にα−、次いでβ−
グリコサイドを得た。両者とも白色の固体であった。α−Ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ ：1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１.１９
（ｄ，３Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），１．７４（ｄ，
１Ｈ），１．９３（ｄ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，１
Ｈ），２．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，１
Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔｄ，１
Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），５.１８（ｄ，１Ｈ），
５．２３（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．３
０−７．７５（ｍ，１２Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）．β−Ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ ：1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１.１９
（ｄ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．６８（ｄ，
１Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，４Ｈ），３．９８−
４．１３（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｄｄ，１Ｈ），５．
２０（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．２８−
７．７５（ｍ，１２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）．
【０２２２】工程２；３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−２α−イソ
プロピルオキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキ
シ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのα−グリコサイ
ドに変え、標記の生成物を得た。
ニル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−２α−イソ
プロピルオキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキ
シ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩 実施例１、工程２に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ラクトン体を、工程１からのα−グリコサイ
ドに変え、標記の生成物を得た。
【０２２３】実施例３４ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４
−（４−ヒドロキシ−２β−イソプロピルオキシ）テト
ラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕２−ナフトエ酸の
ナトリウム塩 実施例１の工程２の手順に従って、ただし実施例３３の
工程１からのβ−グリコシドラクトンを３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸のラクトン型の代りに用いて、表題の生成物を
得た。
−（４−ヒドロキシ−２β−イソプロピルオキシ）テト
ラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕２−ナフトエ酸の
ナトリウム塩 実施例１の工程２の手順に従って、ただし実施例３３の
工程１からのβ−グリコシドラクトンを３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸のラクトン型の代りに用いて、表題の生成物を
得た。
【０２２４】実施例３５ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔３
−（８−オキサビシクロ〔３，２，１〕−オクト−６−
エン−３α−オル）〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ
酸のナトリウム塩 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔３−（８−オキサビシクロ〔３，２，１〕オク
ト−６−エン−３α−オル）〕ベンジルオキシ〕−２−
ナフトエ酸のラクトン型 実施例１に記載の手順に従って、ただしハロゲン化物１
３を３−〔４−（４−メトキシ）−テトラヒドロピラニ
ル〕ベンジル・ブロマイドの代りに用いて、表記のラク
トンを白色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１.９２
（ｄ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，２Ｈ），３．１０
（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，２Ｈ），５．２２（ｓ，
２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２
Ｈ），７．２９−７．６０（ｍ，１０Ｈ），７．６５
（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，
１Ｈ）．
−（８−オキサビシクロ〔３，２，１〕−オクト−６−
エン−３α−オル）〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ
酸のナトリウム塩 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔３−（８−オキサビシクロ〔３，２，１〕オク
ト−６−エン−３α−オル）〕ベンジルオキシ〕−２−
ナフトエ酸のラクトン型 実施例１に記載の手順に従って、ただしハロゲン化物１
３を３−〔４−（４−メトキシ）−テトラヒドロピラニ
ル〕ベンジル・ブロマイドの代りに用いて、表記のラク
トンを白色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１.９２
（ｄ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，２Ｈ），３．１０
（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，２Ｈ），５．２２（ｓ，
２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２
Ｈ），７．２９−７．６０（ｍ，１０Ｈ），７．６５
（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，
１Ｈ）．
【０２２５】工程２：３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−〔３−〔３−（８−オキサビシクロ〔３，
２，１〕オクト−６−エン−３α−オル）〕ベンジルオ
キシ〕−２−ナフトエ酸のナトリウム塩 実施例１の工程２に記載の手順に従って、ただし工程１
からのラクトンを３−ヒドロキシメチル−４−フェニル
−７−〔３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ〕２−ナフトエ酸のラクトン型の
代りに用いて、表題の生成物を得た。
ニル−７−〔３−〔３−（８−オキサビシクロ〔３，
２，１〕オクト−６−エン−３α−オル）〕ベンジルオ
キシ〕−２−ナフトエ酸のナトリウム塩 実施例１の工程２に記載の手順に従って、ただし工程１
からのラクトンを３−ヒドロキシメチル−４−フェニル
−７−〔３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ〕２−ナフトエ酸のラクトン型の
代りに用いて、表題の生成物を得た。
【０２２６】実施例３６ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔３
−（８−オキサビシクロ−〔３，２，１〕オクタン−３
α−オル）〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸のナト
リウム塩 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔３−（８−オキサビシクロ〔３,２,１〕オクタ
ン−３α−オル）〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸
のラクトン型 実施例１に記載の手順に従って、ただしハロゲン化物１
４を３−〔４−（４−メトキシ）−テトラヒドロピラニ
ル〕ベンジル・ブロマイドの代りに用いて、表題の化合
物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．８１
（ｍ，２Ｈ），１.９８（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，
４Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２
Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．７４
（ｍ，１２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．
−（８−オキサビシクロ−〔３，２，１〕オクタン−３
α−オル）〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸のナト
リウム塩 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔３−（８−オキサビシクロ〔３,２,１〕オクタ
ン−３α−オル）〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸
のラクトン型 実施例１に記載の手順に従って、ただしハロゲン化物１
４を３−〔４−（４−メトキシ）−テトラヒドロピラニ
ル〕ベンジル・ブロマイドの代りに用いて、表題の化合
物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．８１
（ｍ，２Ｈ），１.９８（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，
４Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２
Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．７４
（ｍ，１２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．
【０２２７】工程２：３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−〔３−〔３−（８−オキサビシクロ〔３,２,
１〕オクタン−３α−オル）〕ベンジルオキシ〕−２−
ナフトエ酸のナトリウム塩 実施例１の工程２の手順に従って、ただし工程１からの
ラクトンを３−ヒドロキシルメチル−４−フェニル−７
−〔３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニ
ル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸のラクトン型の
代りに用いて、表題の生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１.７
５（ｍ，４Ｈ）；２．１０（ｄｄ，２Ｈ）；２．３３
（ｄ，２Ｈ）；４．１７（ｄ，２Ｈ）；４．３７（broa
d ｓ，２Ｈ）；４．９９（ｓ，１Ｈ）；５．１９（ｓ，
２Ｈ）；７．０３−７．５４（ｍ，１２Ｈ）；７．８７
（ｔ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）．
ニル−７−〔３−〔３−（８−オキサビシクロ〔３,２,
１〕オクタン−３α−オル）〕ベンジルオキシ〕−２−
ナフトエ酸のナトリウム塩 実施例１の工程２の手順に従って、ただし工程１からの
ラクトンを３−ヒドロキシルメチル−４−フェニル−７
−〔３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニ
ル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸のラクトン型の
代りに用いて、表題の生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１.７
５（ｍ，４Ｈ）；２．１０（ｄｄ，２Ｈ）；２．３３
（ｄ，２Ｈ）；４．１７（ｄ，２Ｈ）；４．３７（broa
d ｓ，２Ｈ）；４．９９（ｓ，１Ｈ）；５．１９（ｓ，
２Ｈ）；７．０３−７．５４（ｍ，１２Ｈ）；７．８７
（ｔ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）．
【０２２８】実施例３７ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４
−（ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕−４−メトキ
シベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸のナトリウム塩 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（ヒドロキシ）−テトラヒドロピラニル〕
−４−メトキシベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸のラ
クトン型 実施例１８に記載の手順に従って、ただし３−〔４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕−４−メト
キシベンジルブロマイド（ハロゲン化物１５）を３−
〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベン
ジルブロマイド（ハロゲン化物２）の代りに、また７−
ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２
−ナフトエ酸のラクトン型（ラクトン１）を７−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロフェニ
ル）−２−ナフトエ酸のラクトン型（ラクトン３）の代
りに用いて、表題の生成物を白色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１.９５
（ｍ，２Ｈ）；２．２（ｄｔ,２Ｈ）；２.８５（ｍ，２
Ｈ）；３.９５（ｓ，３Ｈ）；４.０（ｍ，２Ｈ）；５．
１５（ｓ，２Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；７．０
（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｄｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，５
Ｈ）；７．５５（ｍ，３Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；
８．４（ｓ，１Ｈ）．
−（ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕−４−メトキ
シベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸のナトリウム塩 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（ヒドロキシ）−テトラヒドロピラニル〕
−４−メトキシベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸のラ
クトン型 実施例１８に記載の手順に従って、ただし３−〔４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕−４−メト
キシベンジルブロマイド（ハロゲン化物１５）を３−
〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベン
ジルブロマイド（ハロゲン化物２）の代りに、また７−
ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２
−ナフトエ酸のラクトン型（ラクトン１）を７−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロフェニ
ル）−２−ナフトエ酸のラクトン型（ラクトン３）の代
りに用いて、表題の生成物を白色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１.９５
（ｍ，２Ｈ）；２．２（ｄｔ,２Ｈ）；２.８５（ｍ，２
Ｈ）；３.９５（ｓ，３Ｈ）；４.０（ｍ，２Ｈ）；５．
１５（ｓ，２Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；７．０
（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｄｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，５
Ｈ）；７．５５（ｍ，３Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；
８．４（ｓ，１Ｈ）．
【０２２９】工程２：３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−〔３−〔４−（ヒドロキシ）−テトラヒドロ
ピラニル〕−４−メトキシベンジルオキシ〕−２−ナフ
トエ酸のナトリウム塩 実施例１の工程２の手順に従って、ただし工程１からの
ラクトンを３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕
ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸のラクトン型の代り
に用いて、表題の生成物を得た。
ニル−７−〔３−〔４−（ヒドロキシ）−テトラヒドロ
ピラニル〕−４−メトキシベンジルオキシ〕−２−ナフ
トエ酸のナトリウム塩 実施例１の工程２の手順に従って、ただし工程１からの
ラクトンを３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕
ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸のラクトン型の代り
に用いて、表題の生成物を得た。
【０２３０】実施例３８ ３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−フェ
ニル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒド
ロピラニル〕ベンジルオキシ〕−１−ナフトエ酸のナト
リウム塩 工程１ ：３−アセチル−７−ベンジルオキシ−２−ヒド
ロキシメチル−４−フェニルナフタレン ＴＨＦ中の７−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル
−４−フェニル−３−ナフトエ酸のラクトン型（ラクト
ン１から得られた少量の異性体、方法Ｂ、工程３）の５
００ｍｇの不均一溶液に、−７８℃においてＭｅＬｉ
（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ、２ｍｌ）を添加した。溶液が均一に
なるまで、反応混合物をゆっくりと暖ため、次にＮＨ4
Ｃｌの飽和溶液を用いて反応を停止した。有機相をＥｔ
2Ｏを用いて稀釈し、Ｈ2Ｏおよび食塩水を用いて洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶剤を揮発して表題の化合物
を得た。これは、そのまま次の工程に用いた。
ニル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒド
ロピラニル〕ベンジルオキシ〕−１−ナフトエ酸のナト
リウム塩 工程１ ：３−アセチル−７−ベンジルオキシ−２−ヒド
ロキシメチル−４−フェニルナフタレン ＴＨＦ中の７−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル
−４−フェニル−３−ナフトエ酸のラクトン型（ラクト
ン１から得られた少量の異性体、方法Ｂ、工程３）の５
００ｍｇの不均一溶液に、−７８℃においてＭｅＬｉ
（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ、２ｍｌ）を添加した。溶液が均一に
なるまで、反応混合物をゆっくりと暖ため、次にＮＨ4
Ｃｌの飽和溶液を用いて反応を停止した。有機相をＥｔ
2Ｏを用いて稀釈し、Ｈ2Ｏおよび食塩水を用いて洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶剤を揮発して表題の化合物
を得た。これは、そのまま次の工程に用いた。
【０２３１】工程２：３−アセチル−７−ベンジルオキ
シ−４−フェニル−２−ナフトエ酸 実施例２７の工程７に記載の手順に従って、ただし３−
（２−アセトキシエチル）−７−ベンジルオキシ−２−
ヒドロキシメチル−４−フェニルナフタレンを３−アセ
チル−７−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４
−フェニルナフタレンの代りに用いて、表題の化合物を
得た。これは、そのまま次の工程に用いた。
シ−４−フェニル−２−ナフトエ酸 実施例２７の工程７に記載の手順に従って、ただし３−
（２−アセトキシエチル）−７−ベンジルオキシ−２−
ヒドロキシメチル−４−フェニルナフタレンを３−アセ
チル−７−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４
−フェニルナフタレンの代りに用いて、表題の化合物を
得た。これは、そのまま次の工程に用いた。
【０２３２】工程３：７−ベンジルオキシ−３−（１−
ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−フェニル−２−
ナフトエ酸のラクトン型 ＴＨＦ中の、工程２からの酸（１５０ｍｇ）の溶液に、
−８０℃においてＭｅＭｇ Ｂｒ（１．４Ｍ、０．８ｍ
ｌ）を滴加した。２時間後に、１０％ＨＣｌを用いて反
応を停止し、Ｅｔ2Ｏを用いて反応混合物を稀釈した。さ
らに２時間後に、有機相を抽出し、Ｈ2Ｏおよび食塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶剤を揮発させた。残
渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（８５：１
５：３０）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにか
けて精製して、表題の生成物を得た。
ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−フェニル−２−
ナフトエ酸のラクトン型 ＴＨＦ中の、工程２からの酸（１５０ｍｇ）の溶液に、
−８０℃においてＭｅＭｇ Ｂｒ（１．４Ｍ、０．８ｍ
ｌ）を滴加した。２時間後に、１０％ＨＣｌを用いて反
応を停止し、Ｅｔ2Ｏを用いて反応混合物を稀釈した。さ
らに２時間後に、有機相を抽出し、Ｈ2Ｏおよび食塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶剤を揮発させた。残
渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（８５：１
５：３０）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにか
けて精製して、表題の生成物を得た。
【０２３３】工程４：７−ヒドロキシ−３−（１−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル）−４−フェニル−２−ナフ
トエ酸のラクトン型 ラクトン１、方法Ａの工程５に記載の手順に従って、た
だし７−ベンジルオキシ−３−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−４−フェニル−２−ナフトエ酸のラク
トン型の代りに７−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメ
チル−４−フェニル−２−ナフトエ酸のラクトン型を用
いて表題の生成物を得た。これは、そのまま次の工程に
使用した。工程５ ：３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テ
トラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−１−ナフトエ
酸のラクトン型 実施例１に記載の手順に従って、ただし７−ヒドロキシ
−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−フ
ェニル−２−ナフトエ酸のラクトン型を７−ヒドロキシ
−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２−ナフトエ
酸のラクトン型の代りに用いて、表題の生成物を白色の
泡体として得た。フラッシュ・クロマトグラフ（ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、表題の化
合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１.４９
（ｓ，６Ｈ），１.７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２
Ｈ），３.９３（ｍ，４Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），
７．２１−７．５８（ｍ，１１Ｈ），７．６７（ｓ，１
Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．
ロキシ−１−メチルエチル）−４−フェニル−２−ナフ
トエ酸のラクトン型 ラクトン１、方法Ａの工程５に記載の手順に従って、た
だし７−ベンジルオキシ−３−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−４−フェニル−２−ナフトエ酸のラク
トン型の代りに７−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメ
チル−４−フェニル−２−ナフトエ酸のラクトン型を用
いて表題の生成物を得た。これは、そのまま次の工程に
使用した。工程５ ：３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テ
トラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−１−ナフトエ
酸のラクトン型 実施例１に記載の手順に従って、ただし７−ヒドロキシ
−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−フ
ェニル−２−ナフトエ酸のラクトン型を７−ヒドロキシ
−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２−ナフトエ
酸のラクトン型の代りに用いて、表題の生成物を白色の
泡体として得た。フラッシュ・クロマトグラフ（ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、表題の化
合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１.４９
（ｓ，６Ｈ），１.７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２
Ｈ），３.９３（ｍ，４Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），
７．２１−７．５８（ｍ，１１Ｈ），７．６７（ｓ，１
Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．
【０２３４】工程６：３−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−ヒ
ドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−
１−ナフトエ酸のナトリウム塩 実施例１の工程２に記載の手順に従って、ただし工程５
からのラクトンを３−ヒドロキシメチル−４−フェニル
−７−〔３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸のラクトン型
の代りに使用して、表題の生成物を得た。
ルエチル）−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−ヒ
ドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−
１−ナフトエ酸のナトリウム塩 実施例１の工程２に記載の手順に従って、ただし工程５
からのラクトンを３−ヒドロキシメチル−４−フェニル
−７−〔３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸のラクトン型
の代りに使用して、表題の生成物を得た。
【０２３５】実施例３９ ３−ヒドロキシメチル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロ
キシ）テトラヒドロピラニル〕−ベンジルオキシ〕−１
−メトキシ−４−フェニル−２−ナフトエ酸のナトリウ
ム塩 工程１ ：３−〔α，α−ビス（フェニルチオ）ベンジ
ル〕−２−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ブチロラ
クトン ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中の、ラクトン１、方法Ｅの
工程２からの粗製アルコール（１０．８ｇ）の溶液に、
０℃において、分子ふるい粉末（火炎乾燥、１０ｇ）を
加え、次にＰＣＣ（１０．５ｇ）を分与した。反応混合
物を室温において１時間攪拌し、次にＳｉＯ2プラグ
（Ｅｔ2Ｏを用いて予備洗浄したもの）の上に注いだ。
溶剤を揮発させ、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８
０：２０を使用するシリカゲル上のフラッシュ・クロマ
トグラフィーによって精製して表題の生成物を得た。
キシ）テトラヒドロピラニル〕−ベンジルオキシ〕−１
−メトキシ−４−フェニル−２−ナフトエ酸のナトリウ
ム塩 工程１ ：３−〔α，α−ビス（フェニルチオ）ベンジ
ル〕−２−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ブチロラ
クトン ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中の、ラクトン１、方法Ｅの
工程２からの粗製アルコール（１０．８ｇ）の溶液に、
０℃において、分子ふるい粉末（火炎乾燥、１０ｇ）を
加え、次にＰＣＣ（１０．５ｇ）を分与した。反応混合
物を室温において１時間攪拌し、次にＳｉＯ2プラグ
（Ｅｔ2Ｏを用いて予備洗浄したもの）の上に注いだ。
溶剤を揮発させ、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８
０：２０を使用するシリカゲル上のフラッシュ・クロマ
トグラフィーによって精製して表題の生成物を得た。
【０２３６】工程２：２−〔α−アセトキシ（３−ベン
ジルオキシベンジリデン）〕−３〔α，α−ビス（フェ
ニルチオ）ベンジル〕ブチロラクトン ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の、工程１からのケトン
（１．９１ｇ）の溶液に、Ａｃ2Ｏ（１．５ｍｌ）、Ｅ
ｔ3Ｎ（２．３ｍｌ）およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ）を添
加した。反応混合物を室温において１８時間攪拌し、次
にＥｔ2ＯおよびＮＨ4Ｃｌの飽和溶液で稀釈した。有機
相を抽出し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、そして溶剤を揮発させて表題の生成物を泡体とし
て得た。これは、そのまま次の工程に使用した。
ジルオキシベンジリデン）〕−３〔α，α−ビス（フェ
ニルチオ）ベンジル〕ブチロラクトン ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の、工程１からのケトン
（１．９１ｇ）の溶液に、Ａｃ2Ｏ（１．５ｍｌ）、Ｅ
ｔ3Ｎ（２．３ｍｌ）およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ）を添
加した。反応混合物を室温において１８時間攪拌し、次
にＥｔ2ＯおよびＮＨ4Ｃｌの飽和溶液で稀釈した。有機
相を抽出し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、そして溶剤を揮発させて表題の生成物を泡体とし
て得た。これは、そのまま次の工程に使用した。
【０２３７】工程３：１−アセトキシ−７−ベンジルオ
キシ−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２−ナフ
トエ酸のラクトン型 ＴＦＡ（８ｍｌ）とチオアニソール（２ｍｌ）との中
の、工程２からのアセトキシ誘導体（１．８ｇ）の溶液
を、０℃において２時間攪拌した。反応混合物をＥｔ2
Ｏで稀釈し、Ｈ2Ｏで３回洗浄し、さらにｐＨ７の緩衝
液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして、
溶剤を揮発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2
（８５：１５：５０）を用いるシリカゲル上のクロマト
グラフによって、残渣を精製して表題の生成物を得た。
キシ−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２−ナフ
トエ酸のラクトン型 ＴＦＡ（８ｍｌ）とチオアニソール（２ｍｌ）との中
の、工程２からのアセトキシ誘導体（１．８ｇ）の溶液
を、０℃において２時間攪拌した。反応混合物をＥｔ2
Ｏで稀釈し、Ｈ2Ｏで３回洗浄し、さらにｐＨ７の緩衝
液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして、
溶剤を揮発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2
（８５：１５：５０）を用いるシリカゲル上のクロマト
グラフによって、残渣を精製して表題の生成物を得た。
【０２３８】工程４：７−ベンジルオキシ−１−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２−ナフ
トエ酸のラクトン型 ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５：１、１２ｍｌ）中の工程３から
のラクトン（３２０ｍｇ）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＮａ
ＯＭｅの溶液の２滴を添加した。１８時間後に、反応混
合物をｐＨ４に酸性化し、そして溶剤を揮発させた。残
渣をＥｔ2Ｏと共に摩砕し、濾過して、表題の生成物を
白色固体として得た。
キシ−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２−ナフ
トエ酸のラクトン型 ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５：１、１２ｍｌ）中の工程３から
のラクトン（３２０ｍｇ）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＮａ
ＯＭｅの溶液の２滴を添加した。１８時間後に、反応混
合物をｐＨ４に酸性化し、そして溶剤を揮発させた。残
渣をＥｔ2Ｏと共に摩砕し、濾過して、表題の生成物を
白色固体として得た。
【０２３９】工程５：７−ベンジルオキシ−１−（ｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ヒドロキシメチ
ル−４−フェニル−２−ナフトエ酸のラクトン型 ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の、工程４からのアルコール
（１６０ｍｇ）の溶液に、イミダゾール（６０ｍｇ）と
ｔ−Ｂｕ Ｐｈ2 Ｓi Ｃｌ（１５０μｌ）とを添加し
た。反応混合物を一晩攪拌し、そしてＥｔ2Ｏで稀釈し、
水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶
剤を揮発させた。残渣をヘキサン中で摩砕し、濾過し
て、表題の生成物を白色固体として得た。
ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ヒドロキシメチ
ル−４−フェニル−２−ナフトエ酸のラクトン型 ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の、工程４からのアルコール
（１６０ｍｇ）の溶液に、イミダゾール（６０ｍｇ）と
ｔ−Ｂｕ Ｐｈ2 Ｓi Ｃｌ（１５０μｌ）とを添加し
た。反応混合物を一晩攪拌し、そしてＥｔ2Ｏで稀釈し、
水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶
剤を揮発させた。残渣をヘキサン中で摩砕し、濾過し
て、表題の生成物を白色固体として得た。
【０２４０】工程６：１−（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）−７−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−
４−フェニル−２−ナフトエ酸のラクトン型 ＥtＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（４：１）中の、工程５からの
ラクトン（１２０ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ
（２０％）（３０ｍｇ）を添加した。Ｈ2（バルーン）
下において３６時間攪拌し、次に濾過し、溶剤を揮発さ
せた。残渣をＥｔ2Ｏ中において摩砕し、濾過して表題
の生成物を白色固体として得た。
ルオキシ）−７−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−
４−フェニル−２−ナフトエ酸のラクトン型 ＥtＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（４：１）中の、工程５からの
ラクトン（１２０ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ
（２０％）（３０ｍｇ）を添加した。Ｈ2（バルーン）
下において３６時間攪拌し、次に濾過し、溶剤を揮発さ
せた。残渣をＥｔ2Ｏ中において摩砕し、濾過して表題
の生成物を白色固体として得た。
【０２４１】工程７：１−（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−７−〔３−〔４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオ
キシ〕−４−フェニル−２−ナフトエ酸のラクトン型 実施例７に記載の手順に従って、ただし工程６からの１
−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−７−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２−ナフ
トエ酸のラクトン型を７−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸のラクトン型の
代りに用いて、フラッシュクロマトグラフ（ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2、８５：１５：４０乃至６５：
３５：４０）によって精製して表題の生成物を得た。
ルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−７−〔３−〔４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオ
キシ〕−４−フェニル−２−ナフトエ酸のラクトン型 実施例７に記載の手順に従って、ただし工程６からの１
−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−７−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２−ナフ
トエ酸のラクトン型を７−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−２−ナフトエ酸のラクトン型の
代りに用いて、フラッシュクロマトグラフ（ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2、８５：１５：４０乃至６５：
３５：４０）によって精製して表題の生成物を得た。
【０２４２】工程８：１−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ
メチル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒ
ドロ−ピラニル〕ベンジルオキシ〕−４−フェニル−２
−ナフトエ酸のラクトン型 ＴＨＦ（５ｍｌ）中の、工程７からのラクトン（４４ｍ
ｇ）の溶液に、０℃において、ｎ−Ｂｕ4ＮＦの溶液（１
Ｍ、８５μｌ）を添加した。室温において１時間、反応
混合物を攪拌し、次にＥｔ2ＯとＨ2Ｏとで稀釈した。有
機相を抽出し、水洗し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、そして溶剤を揮発させた。残渣をＥｔ2Ｏ中で摩
砕し、濾過して、表題の生成物を淡黄色の固体として得
た。
メチル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒ
ドロ−ピラニル〕ベンジルオキシ〕−４−フェニル−２
−ナフトエ酸のラクトン型 ＴＨＦ（５ｍｌ）中の、工程７からのラクトン（４４ｍ
ｇ）の溶液に、０℃において、ｎ−Ｂｕ4ＮＦの溶液（１
Ｍ、８５μｌ）を添加した。室温において１時間、反応
混合物を攪拌し、次にＥｔ2ＯとＨ2Ｏとで稀釈した。有
機相を抽出し、水洗し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、そして溶剤を揮発させた。残渣をＥｔ2Ｏ中で摩
砕し、濾過して、表題の生成物を淡黄色の固体として得
た。
【０２４３】工程９：３−ヒドロキシメチル−７−〔３
−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベ
ンジルオキシ〕−１−メトキシ−４−フェニル−２−ナ
フトエ酸のラクトン型 ＴＨＦ（２ｍｌ）中の、工程８からのフェノール（１３
ｍｇ）の溶液に、０℃において、ＮａＨ（約１.５ｍ
ｇ）を加え、さらにＭｅＩ（１０μｌ）を加えた。反応
混合物を、室温において一晩攪拌し、次にｐＨ７の緩衝
溶液で反応を停止し、そしてＥｔ2Ｏで稀釈した。有機
相を水洗し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そ
して溶剤を揮発させた。ヘキサン／ＥtＯＡｃ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2（７：３：５）を用いるシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーによって残渣を精製して、表題の生成物を白色
の泡体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１.６５
（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），３.８５（ｓ，
３Ｈ），３.９２（ｍ，４Ｈ），５.２（ｓ，２Ｈ），
５．６５（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄｄ，１Ｈ），７．３
２−７．６３（ｍ，１０Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ）．
−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベ
ンジルオキシ〕−１−メトキシ−４−フェニル−２−ナ
フトエ酸のラクトン型 ＴＨＦ（２ｍｌ）中の、工程８からのフェノール（１３
ｍｇ）の溶液に、０℃において、ＮａＨ（約１.５ｍ
ｇ）を加え、さらにＭｅＩ（１０μｌ）を加えた。反応
混合物を、室温において一晩攪拌し、次にｐＨ７の緩衝
溶液で反応を停止し、そしてＥｔ2Ｏで稀釈した。有機
相を水洗し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そ
して溶剤を揮発させた。ヘキサン／ＥtＯＡｃ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2（７：３：５）を用いるシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーによって残渣を精製して、表題の生成物を白色
の泡体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１.６５
（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），３.８５（ｓ，
３Ｈ），３.９２（ｍ，４Ｈ），５.２（ｓ，２Ｈ），
５．６５（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄｄ，１Ｈ），７．３
２−７．６３（ｍ，１０Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ）．
【０２４４】工程１０：３−ヒドロキシメチル−７−
〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニ
ル〕ベンジルオキシ〕−１−メトキシ−４−フェニル−
２−ナフトエ酸のナトリウム塩 実施例１の工程２に記載の手順に従って、ただし工程９
からのラクトンを３−ヒドロキシメチル−４−フェニル
−７−〔３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸のラクトン型
の代りに用いて、表題の生成物を得た。
〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニ
ル〕ベンジルオキシ〕−１−メトキシ−４−フェニル−
２−ナフトエ酸のナトリウム塩 実施例１の工程２に記載の手順に従って、ただし工程９
からのラクトンを３−ヒドロキシメチル−４−フェニル
−７−〔３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸のラクトン型
の代りに用いて、表題の生成物を得た。
【０２４５】実施例４０ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４
−（４α−ヒドロキシ−２,２,６,６−テトラメチル）
テトラヒドロチオピラニル〕ベンジルオキシ〕-２−ナ
フトエ酸のナトリウム塩 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４α−ヒドロキシ−２，２，６，６−テ
トラメチル）テトラヒドロチオピラニル〕ベンジルオキ
シ〕−２−ナフトエ酸のラクトン型 実施例１に記載の手順に従って、ただし３−〔４−（４
α−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル）テト
ラヒドロチオピラニル〕ベンジルクロライド（ハロゲン
化物、１１）を３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒド
ロピラニル〕ベンジルブロマイドの代りに、またＣａＣ
Ｏ3をＫ2ＣＯ3の代りに用いて、表題の化合物を白色の
泡体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．３
（ｓ，６Ｈ）；１．７（ｓ，６Ｈ）；２．０（ｍ，５
Ｈ）；５．２−５．３（２ｓ，４Ｈ）；７．２−７．７
（ｍ，１２Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）．
−（４α−ヒドロキシ−２,２,６,６−テトラメチル）
テトラヒドロチオピラニル〕ベンジルオキシ〕-２−ナ
フトエ酸のナトリウム塩 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４α−ヒドロキシ−２，２，６，６−テ
トラメチル）テトラヒドロチオピラニル〕ベンジルオキ
シ〕−２−ナフトエ酸のラクトン型 実施例１に記載の手順に従って、ただし３−〔４−（４
α−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル）テト
ラヒドロチオピラニル〕ベンジルクロライド（ハロゲン
化物、１１）を３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒド
ロピラニル〕ベンジルブロマイドの代りに、またＣａＣ
Ｏ3をＫ2ＣＯ3の代りに用いて、表題の化合物を白色の
泡体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．３
（ｓ，６Ｈ）；１．７（ｓ，６Ｈ）；２．０（ｍ，５
Ｈ）；５．２−５．３（２ｓ，４Ｈ）；７．２−７．７
（ｍ，１２Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）．
【０２４６】工程２：３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−〔３−〔４−（４α−ヒドロキシ−２，２，
６，６−テトラメチル）テトラヒドロチオピラニル〕ベ
ンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸のナトリウム塩 実施例１の工程２に記載の手順に従って、ただし工程１
からのラクトンを３−ヒドロキシメチル−４−フェニル
−７−〔３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸のラクトン型
の代りに用いて、表題の生成物を得た。
ニル−７−〔３−〔４−（４α−ヒドロキシ−２，２，
６，６−テトラメチル）テトラヒドロチオピラニル〕ベ
ンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸のナトリウム塩 実施例１の工程２に記載の手順に従って、ただし工程１
からのラクトンを３−ヒドロキシメチル−４−フェニル
−７−〔３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸のラクトン型
の代りに用いて、表題の生成物を得た。
【０２４７】実施例４１ ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４
−（４−ヒドロキシ−２−オキソ）−テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸のナトリウム塩 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ）テトラヒ
ドロピラニル〕ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸のラク
トン型 ベンゼン（２５ｍｌ）中の、実施例１１からのジオール
（１５２ｍｇ）とセライト上のＡｇ2ＣＯ3〔１.６０
ｇ：テトラヘドロン（Tetrahedron）、第３１巻、第１
７１頁、１９７５年に記載の如くにして製造した〕との
混合物を、４時間還流させた。濾過し、濾液を蒸発さ
せ、そしてフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル；Ｃ
ＨＣｌ3／ＥtＯＡｃ、３：２）にかけて表題の化合物を
白色の泡体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．１３
−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），２．
３２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０５
（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４.７５（ｔ
ｄ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２
Ｈ），７．２９−７．６０（ｍ，１０Ｈ），７．６３
（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，
１Ｈ）．
−（４−ヒドロキシ−２−オキソ）−テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸のナトリウム塩 工程１ ：３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ）テトラヒ
ドロピラニル〕ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸のラク
トン型 ベンゼン（２５ｍｌ）中の、実施例１１からのジオール
（１５２ｍｇ）とセライト上のＡｇ2ＣＯ3〔１.６０
ｇ：テトラヘドロン（Tetrahedron）、第３１巻、第１
７１頁、１９７５年に記載の如くにして製造した〕との
混合物を、４時間還流させた。濾過し、濾液を蒸発さ
せ、そしてフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル；Ｃ
ＨＣｌ3／ＥtＯＡｃ、３：２）にかけて表題の化合物を
白色の泡体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．１３
−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），２．
３２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０５
（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４.７５（ｔ
ｄ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２
Ｈ），７．２９−７．６０（ｍ，１０Ｈ），７．６３
（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，
１Ｈ）．
【０２４８】工程２：３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−２−オキ
ソ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ−２−ナフ
トエ酸のナトリウム塩 実施例１の工程２に記載の手順に従って、ただし工程１
からのラクトンを３−ヒドロキシメチル−４−フェニル
−７−〔３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸のラクトン型
の代りに用いて、表題の生成物を得た。
ニル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−２−オキ
ソ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ−２−ナフ
トエ酸のナトリウム塩 実施例１の工程２に記載の手順に従って、ただし工程１
からのラクトンを３−ヒドロキシメチル−４−フェニル
−７−〔３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラ
ニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸のラクトン型
の代りに用いて、表題の生成物を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＢＮ 7252−4Ｃ ＡＢＸ 7252−4Ｃ ＡＣＳ 7252−4Ｃ ＡＣＶ 7252−4Ｃ 31/38 ＡＢＦ 7252−4Ｃ 31/535 ＡＣＤ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 65/11 8930−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ 309/12 6701−4Ｃ 311/92 6701−4Ｃ 335/02 (72)発明者 ジヨン ダブリユ．ギラード カナダ国，エツチ９エツクス ２エス１, ケベツク，ベ ドユルフエ，ウエストチエ スター 710 (72)発明者 イヴ ジラール カナダ国，エツチ３シー ２イー１，ケベ ツク，イル ビザール，ソウプラス 279 (72)発明者 レイアード エー．トリンブル カナダ国，エツチ９エー １エヌ６，ケベ ツク，ドラール デ オルモー，アンセル ム ラヴイニユ 52 (72)発明者 ジヨン シエイゲツツ カナダ国，エツチ９ジー １アール９，ケ ベツク，ドラール デ オルモー，ストラ スブール 279 (72)発明者 イヴ デユシヤルム カナダ国，エツチ２エス ２エス５，ケベ ツク，モントリオール，サン ドニ 7077 (72)発明者 ジエームス エー．イエーゲイ カナダ国，ジエイ０ピー １ヴイ０，ケベ ツク，サン ラザール，カリー レーン 2649 (72)発明者 デボラ エー．ニコルーグリフイス カナダ国，エツチ９エツクス ２ピー３, ケベツク，ベ ドユルフエ，ワーウイツク 676 (72)発明者 ジヨン エツチ．ハツチンソン カナダ国，エツチ３エツチ １テー６，ケ ベツク，モントリオール，コート デ ネ ージユ 3455，アパートメント 304
Claims (10)
- 【請求項１】 下記式の化合物： 【化１】 〔上記式中：Ｒ1及びＲ5は各々独立してＨ、ＯＨ、低級
アルキル又は低級アルコキシである；Ｒ2はＨ、低級ア
ルキルであるか又はＲ1と一緒になって二重結合酸素
（＝Ｏ）を形成している；Ｒ3はＨ、低級アルキルであ
るか又はＲ1と一緒になって炭素原子２もしくは３の炭
素架橋を形成している（この架橋は場合により二重結合
を含む）；各Ｒ4、Ｒ6及びＲ7は各々独立してＨ又は低
級アルキルである；Ｒ8はハロゲン、低級アルキル又は
低級アルコキシである；各Ｒ9は各々独立してＨ、ハロ
ゲン、低級アルキル又は低級アルコキシである；Ｒ10は
Ｈ、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであ
る；Ｘ1はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2又はＣＨ2であ
る；Ｘ2はＮ、Ｎ（Ｏ）、Ｃ（ＯＲ7）又はＣ（Ｒ7）で
ある；Ｘ3はＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2又はＣＨ2ＣＨ2である； 【化２】 はフェニル又は１もしくは２−ナフチルである；ｍは
０、１又は２である；ｎは１又は２である〕又はその薬
学上許容される塩。 - 【請求項２】 下記式： 【化３】 （上記式中置換基は以下である： Ｅｘ. Ｒ1 Ｒ3 Ｒ5 Ｒ8 Ｘ1 Ｘ2 Ｘ3 １ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ Ｃ（ＯＭｅ） ＣＨ2Ｏ ２ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ Ｃ（ＯＭｅ） ＯＣＨ2 ３ Ｈ Ｈ Ｈ ４-Ｆ Ｏ Ｃ（ＯＭｅ） ＣＨ2Ｏ ４ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ ５ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ Ｃ（ＯＥｔ） ＣＨ2Ｏ ６ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ2 Ｃ（ＯＭｅ） ＣＨ2Ｏ ７ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ Ｎ ＣＨ2Ｏ ８ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ Ｎ（Ｏ） ＣＨ2Ｏ ９ Ｈ Ｈ ＯＨ Ｈ Ｏ Ｃ（ＯＭｅ） ＣＨ2Ｏ 10 ＯＨ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ Ｃ（ＯＭｅ） ＣＨ2Ｏ 11 ＯＨ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ 12 Ｈ Ｈ ＯＨ Ｈ Ｏ Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ 13 ＯＨ Ｈ ＯＨ Ｈ Ｏ Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ 14 Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｏ Ｃ（ＯＭｅ） ＣＨ2Ｏ 15 ＯＨ Ｈ ＯＨ Ｈ Ｏ Ｃ（ＯＭｅ） ＣＨ2Ｏ 16* Ｍｅ Ｍｅ Ｈ Ｈ Ｏ Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ 17* Ｍｅ Ｍｅ Ｈ Ｈ Ｏ Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ 18 Ｈ Ｈ Ｈ 4-Cl Ｏ Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ 19 Ｈ Ｈ Ｈ 4-OMe Ｏ Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ 20 Ｍｅ Ｍｅ Ｈ Ｈ Ｏ Ｃ（ＯＭｅ） ＣＨ2Ｏ 21 Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｓ Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ 22 Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ S(O) Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ 23 Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ S(O)2 Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ 24** ＯＭｅ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ 25** ＯＭｅ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ 26 Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ Ｃ（Ｍｅ） ＣＨ2Ｏ 27 Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｏ Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ 28 Ｈ Ｈ Ｈ 4-F Ｏ Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ 29 Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ Ｃ（Ｅｔ） ＣＨ2Ｏ 30 Ｈ Ｈ Ｈ 2-F Ｏ Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ 31 Ｈ Ｈ Ｈ 2-Cl Ｏ Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ 32 Ｈ Ｈ Ｈ 3-OMe Ｏ Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ 33** OCH(Me)2 Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ 34** OCH(Me)2 Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ 35 (R1R3)= -CH=CH- Ｈ Ｈ Ｏ Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ 36 (R1R3)= -CH2CH2- Ｈ Ｈ Ｏ Ｃ（ＯＨ） ＣＨ2Ｏ * シス及びトランス異性体 ** アキシアル及びエカトリアル異性体） の請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 下記式： 【化４】 （上記式中置換基は以下である： Ｅｘ. Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 Ｒ5 Ｒ6 Ｒ9 Ｒ10 Ｘ1 37 Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ 4-OMe Ｏ 38 Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｍｅ Ｈ Ｈ Ｏ 39 Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ 1-OMe Ｈ Ｏ 40 Ｍｅ Ｍｅ Ｍｅ Ｍｅ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｓ 41 (R1R2)= =O Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ ）の請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】 ３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−
７−〔３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニ
ル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム
塩；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−
〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕フェノ
キシメチル〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩；３−ヒ
ドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−７−
〔３−〔４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル〕
ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩；３
−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオ
キシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩；３−ヒドロキ
シメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−エト
キシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−
ナフトエ酸、ナトリウム塩；３−ヒドロキシメチル−４
−フェニル−７−〔３−（１−メトキシシクロヘキシ
ル）ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム
塩；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−
（Ｎ−モルホリノ）ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ
酸、ナトリウム塩；３−ヒドロキシメチル−４−フェニ
ル−７−〔３−（Ｎ−オキソモルホリノ）ベンジルオキ
シ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩；３−ホルミル−
４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−メトキシ）テト
ラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ
酸、ナトリウム塩；３−ヒドロキシメチル−４−フェニ
ル−７−〔３−〔４−（２，４−ジヒドロキシ）テトラ
ヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、
ナトリウム塩；３−ホルミル−４−フェニル−７−〔３
−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベ
ンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩；３−
ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−
（４α−ヒドロキシ−２，６−ジメチル）テトラヒドロ
ピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリ
ウム塩；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４β−ヒドロキシ−２，６−ジメチル）
テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフト
エ酸、ナトリウム塩；３−ヒドロキシメチル−４−（４
−クロロフェニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナ
フトエ酸、ナトリウム塩；３−ヒドロキシメチル−４−
（４−メトキシフェニル）−７−〔３−〔４−（４−ヒ
ドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−
２−ナフトエ酸、ナトリウム塩；３−ヒドロキシメチル
−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４α−メトキシ−
２，６−ジメチル）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオ
キシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩；３−ヒドロキ
シメチル−４−フェニル−７−〔３-〔４-（４−ヒドロ
キシ）テトラヒドロチオピラニル〕ベンジルオキシ〕−
２−ナフトエ酸、ナトリウム塩；３−ヒドロキシメチル
−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−
Ｓ−オキソ）テトラヒドロチオピラニル〕ベンジルオキ
シ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩；３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロ
キシ−Ｓ，Ｓ−ジオキソ）テトラヒドロチオピラニル〕
ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩；３
−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−
（４−ヒドロキシ−２α−メトキシテトラヒドロピラニ
ル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム
塩；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−
〔４−（４−ヒドロキシ−２β−メトキシテトラヒドロ
ピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリ
ウム塩；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−メチル）テトラヒドロピラニル〕ベ
ンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩；３−
（１−ヒドロキシエチル）−〔３-〔４-（４−ヒドロキ
シ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−４−フ
ェニル−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩；３−ヒドロキ
シメチル−４−（４−フルオロフェニル）−７−〔３−
〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベン
ジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩；３−ヒ
ドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４
−エチル）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−
２−ナフトエ酸、ナトリウム塩；３−ヒドロキシメチル
−４−（フルオロフェニル）−７−〔３−〔４−（４−
ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕
−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩；３−ヒドロキシメチ
ル−４−（２−クロロフェニル）−７−〔３−〔４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオ
キシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩；３−ヒドロキ
シメチル−４−（３−メトキシフェニル）−７−〔３−
〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベン
ジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩；３−ヒ
ドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４
−ヒドロキシ−２α−イソプロピルオキシ）テトラヒド
ロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナト
リウム塩；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−２β−イソプロピルオ
キシ）テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−２−
ナフトエ酸、ナトリウム塩；３−ヒドロキシメチル−４
−フェニル−７−〔３−〔３−（８−オキサビシクロ
〔３．２．１〕オクタ−６−エン−３α−オール）〕ベ
ンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウム塩；３−
ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−〔３−
（８−オキサビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３α−
オール）〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリ
ウム塩；３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−
〔３−〔４−（ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕−
４−メトキシベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナト
リウム塩；３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
−４−フェニル−７−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ）
テトラヒドロピラニル〕ベンジルオキシ〕−１−ナフト
エ酸、ナトリウム塩；３−ヒドロキシメチル−７−〔３
−〔４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル〕ベ
ンジルオキシ〕−１−メトキシ−４−フェニル−２−ナ
フトエ酸、ナトリウム塩；３−ヒドロキシメチル−４−
フェニル−７−〔３−〔４−（４α−ヒドロキシ−２,
２,６,６−テトラメチル）テトラヒドロチオピラニル〕
ベンジルオキシ〕-２−ナフトエ酸、ナトリウム塩；又
は３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−７−〔３−
〔４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ）テトラヒドロピ
ラニル〕ベンジルオキシ〕−２−ナフトエ酸、ナトリウ
ム塩；である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 治療上有効量の請求項１記載の化合物及
び薬学上許容されるキャリアを含む医薬組成物。 - 【請求項６】 非ステロイド系抗炎症薬、末梢性鎮痛
剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗
剤、ロイコトリエン生合成阻害剤、Ｈ1又はＨ2−レセプ
ター拮抗剤、抗ヒスタミン剤、プロスタグランジン拮抗
剤及びＡＣＥ拮抗剤からなる群より選択される第二活性
成分の有効量を更に含む、請求項５記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 請求項１記載の化合物対第二活性成分の
重量比が約１０００：１〜１：１０００の範囲である、
請求項６記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 哺乳動物におけるＳＲＳ−Ａ又はロイコ
トリエンの合成、作用又は放出の防止方法であって、 上記哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与す
ることからなる方法。 - 【請求項９】 哺乳動物における喘息の治療方法であっ
て、 かかる治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１
記載の化合物を投与することからなる方法。 - 【請求項１０】 哺乳動物における目の炎症疾患の治療
方法であって、かかる治療の必要な哺乳動物に治療上有
効量の請求項１記載の化合物を投与することからなる方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66253591A | 1991-02-28 | 1991-02-28 | |
| US662535 | 1991-02-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05148182A true JPH05148182A (ja) | 1993-06-15 |
Family
ID=24658116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH05148182A (ja) |
| CA (1) | CA2061706C (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08291065A (ja) * | 1995-04-20 | 1996-11-05 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 有機アミンを配合したプラノプロフェン点眼液 |
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|---|---|---|---|---|
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| ZA9076B (en) * | 1989-02-03 | 1990-10-31 | Tanabe Seiyaku Co Limited | A process for preparing a naphthalene derivative and a synthetic intermediate thereof |
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-
1992
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- 1992-02-28 JP JP4092494A patent/JPH05148182A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08291065A (ja) * | 1995-04-20 | 1996-11-05 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 有機アミンを配合したプラノプロフェン点眼液 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2061706C (en) | 2002-11-19 |
| CA2061706A1 (en) | 1992-08-29 |
| EP0501578A1 (en) | 1992-09-02 |
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