JPH05148196A - ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フエニル−エチルアミノ）エトキシフエニル酢酸およびその生前駆体、その製造方法、およびそれを含有する調剤学的組成物 - Google Patents
４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フエニル−エチルアミノ）エトキシフエニル酢酸およびその生前駆体、その製造方法、およびそれを含有する調剤学的組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 アドレナリン性受容体誘因性の疾患症状にお
いて有効な作用物質の開発。 【構成】 一般式： 【化１】 の化合物、その生前駆体およびその調剤学的に認容性の
塩。
いて有効な作用物質の開発。 【構成】 一般式： 【化１】 の化合物、その生前駆体およびその調剤学的に認容性の
塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、４−［２−（２−ヒド
ロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）エトキシ］フェ
ニル酢酸およびその生前駆体に関する。さらに、本発明
は、その製造方法およびそれを製造するための中間体、
治療法における用途およびそれを含有する調剤学的組成
物に関する。本発明の化合物は、β3−アドレナリン性
受容体アゴニストであり、このようなアドレナリン性受
容体誘因性の疾患症状において有効である。本発明によ
る化合物の温血動物への投与は発熱作用を生じさる、つ
まり発熱を刺激し、およびこの化合物の投与は、たとえ
ば肥満症の治療、および肥満症を伴なう成熟した兆候の
糖尿病のような症状に関連する治療において使用され
る。さらに、本発明の化合物は、温血動物のグルコース
耐性を改善し、および低血糖活性を示すような活性が有
効な疾患症状に対抗するために用いられる。本発明の化
合物は、インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の
治療においても使用することができ、高血圧症、高脂血
症および低下した繊維素分解（Reaven' s syndrome ま
たは Syndrome X）のようなインシュリン耐性が重要で
あるような症状において使用することができる。
ロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）エトキシ］フェ
ニル酢酸およびその生前駆体に関する。さらに、本発明
は、その製造方法およびそれを製造するための中間体、
治療法における用途およびそれを含有する調剤学的組成
物に関する。本発明の化合物は、β3−アドレナリン性
受容体アゴニストであり、このようなアドレナリン性受
容体誘因性の疾患症状において有効である。本発明によ
る化合物の温血動物への投与は発熱作用を生じさる、つ
まり発熱を刺激し、およびこの化合物の投与は、たとえ
ば肥満症の治療、および肥満症を伴なう成熟した兆候の
糖尿病のような症状に関連する治療において使用され
る。さらに、本発明の化合物は、温血動物のグルコース
耐性を改善し、および低血糖活性を示すような活性が有
効な疾患症状に対抗するために用いられる。本発明の化
合物は、インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の
治療においても使用することができ、高血圧症、高脂血
症および低下した繊維素分解（Reaven' s syndrome ま
たは Syndrome X）のようなインシュリン耐性が重要で
あるような症状において使用することができる。
【０００２】
【従来の技術】本出願人はβ3−アドレナリン性受容体
アゴニスト、特にその発熱作用の物質的研究を行なって
いる。同一出願人の米国特許第４７７２６３１号明細書
には、式Ａ：
アゴニスト、特にその発熱作用の物質的研究を行なって
いる。同一出願人の米国特許第４７７２６３１号明細書
には、式Ａ：
【０００３】
【化１５】
【０００４】［式中、Ｒaは水素またはフルオロを表わ
し、ＲbおよびＲcは相互に無関係に水素およびＣ1〜Ｃ3
アルキルから選択され、Ｚはヒドロキシメチルまたは
式：−ＣＯＲdの基を表わし、Ｒdはヒドロキシ、Ｃ1〜
Ｃ6アルコキシまたはアミノを表わす］で示される化合
物が開示されている。
し、ＲbおよびＲcは相互に無関係に水素およびＣ1〜Ｃ3
アルキルから選択され、Ｚはヒドロキシメチルまたは
式：−ＣＯＲdの基を表わし、Ｒdはヒドロキシ、Ｃ1〜
Ｃ6アルコキシまたはアミノを表わす］で示される化合
物が開示されている。
【０００５】同一出願人の米国特許第４９４０１６８号
明細書には、式Ｂ：
明細書には、式Ｂ：
【０００６】
【化１６】
【０００７】［式中、Ｒaは水素またはフルオロを表わ
し、ＲeおよびＲfは相互に無関係に水素または第２級お
よび第３級アミドに誘導する多様な基を表わす］で示さ
れる化合物が開示されている。Ｒdがアルコキシまたは
アミノを表わす式Ａの化合物および式Ｂの化合物は、本
来は生前駆体であり、これらは相応するオキシ酢酸、つ
まりＲdがヒドロキシを表わす式Ａの化合物を介して有
効である。
し、ＲeおよびＲfは相互に無関係に水素または第２級お
よび第３級アミドに誘導する多様な基を表わす］で示さ
れる化合物が開示されている。Ｒdがアルコキシまたは
アミノを表わす式Ａの化合物および式Ｂの化合物は、本
来は生前駆体であり、これらは相応するオキシ酢酸、つ
まりＲdがヒドロキシを表わす式Ａの化合物を介して有
効である。
【０００８】Ｒa〜Ｒcは水素を表わし、Ｒdはヒドロキ
シを表わす式Ａの化合物が特に重要であることが確認さ
れた。しかし、この化合物は溶解度の理想的な特性およ
び吸収特性を有していない。従って、この化合物の第２
級アミド生前駆体が開発された。この第２級アミドをヒ
トの志願患者に導入した。臨床において代謝速度に関す
る効果が不十分であるのが欠点であり、これは実際にβ
3アドレナリン性受容体に対するこの遊離カルボン酸の
不十分な有効性を示す。
シを表わす式Ａの化合物が特に重要であることが確認さ
れた。しかし、この化合物は溶解度の理想的な特性およ
び吸収特性を有していない。従って、この化合物の第２
級アミド生前駆体が開発された。この第２級アミドをヒ
トの志願患者に導入した。臨床において代謝速度に関す
る効果が不十分であるのが欠点であり、これは実際にβ
3アドレナリン性受容体に対するこの遊離カルボン酸の
不十分な有効性を示す。
【０００９】さらに研究が行なわれ、比較的少ない副作
用を引き起こす投与において十分な発熱作用を提供する
化合物が開発された。
用を引き起こす投与において十分な発熱作用を提供する
化合物が開発された。
【００１０】たとえば心臓副作用の少ない発熱作用の選
択性は、たとえば肥満症およびそれに関連する症状の治
療における有効な治療剤にとっての重要な必要条件であ
ると理解される。
択性は、たとえば肥満症およびそれに関連する症状の治
療における有効な治療剤にとっての重要な必要条件であ
ると理解される。
【００１１】本発明の化合物はカルボン酸であり、第２
級アミドおよび遊離カルボン酸に関連する前記の記載に
関して著しい利点を示す。特に、これはβ3アドレナリ
ン性受容体に対する十分な有効性を有すると判明してい
るが、ヒトに投与された化合物は低い有効性を示すこと
が見出だされた。さらに、これは意想外に良好な溶解度
および吸収特性を有することが判明した。
級アミドおよび遊離カルボン酸に関連する前記の記載に
関して著しい利点を示す。特に、これはβ3アドレナリ
ン性受容体に対する十分な有効性を有すると判明してい
るが、ヒトに投与された化合物は低い有効性を示すこと
が見出だされた。さらに、これは意想外に良好な溶解度
および吸収特性を有することが判明した。
【００１２】
【発明の構成】本発明により、式Ｉ：
【００１３】
【化１７】
【００１４】で示される化合物または生前駆体またはそ
の調剤学的に認容性の塩が提供された。
の調剤学的に認容性の塩が提供された。
【００１５】有利に式Ｉの化合物は、カルボン酸の形で
またはその調剤学的に認容性の塩の形で存在する。４−
［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）
エトキシ］フェニル酢酸および特定の生前駆体は両性で
あり、両性イオンの形でまたはその調剤学的に認容性の
酸付加塩として、または調剤学的に認容性のカチオンを
供給する塩基との塩として使用することができる。調剤
学的に認容性の酸付加塩の特別な例には、たとえばヒド
ロハリド（特にヒドロクロリドまたはヒドロブロミ
ド）、スルフェートおよびホスフェートのような無機酸
との塩、およびスクシネート、シトレート、ラクテー
ト、タートレートのような有機酸との塩、および酸性の
水溶性ポリマーから誘導される塩が含まれる。調剤学的
に認容性のカチオンを提供する塩基との塩の特別な例に
は、たとえばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属
塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩
およびマグネシウム塩、およびアンモニウム塩、および
トリエタノールアミンのような適当な有機塩基との塩が
含まれる。
またはその調剤学的に認容性の塩の形で存在する。４−
［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）
エトキシ］フェニル酢酸および特定の生前駆体は両性で
あり、両性イオンの形でまたはその調剤学的に認容性の
酸付加塩として、または調剤学的に認容性のカチオンを
供給する塩基との塩として使用することができる。調剤
学的に認容性の酸付加塩の特別な例には、たとえばヒド
ロハリド（特にヒドロクロリドまたはヒドロブロミ
ド）、スルフェートおよびホスフェートのような無機酸
との塩、およびスクシネート、シトレート、ラクテー
ト、タートレートのような有機酸との塩、および酸性の
水溶性ポリマーから誘導される塩が含まれる。調剤学的
に認容性のカチオンを提供する塩基との塩の特別な例に
は、たとえばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属
塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩
およびマグネシウム塩、およびアンモニウム塩、および
トリエタノールアミンのような適当な有機塩基との塩が
含まれる。
【００１６】生前駆体は、動物の体内で分解されて親酸
を製造するような調剤学的に認容性の化合物である。こ
のような化合物は、試験においてこの化合物をたとえば
試験動物に経口により投与し、引き続き試験動物の体液
を検査することにより確認することができる。
を製造するような調剤学的に認容性の化合物である。こ
のような化合物は、試験においてこの化合物をたとえば
試験動物に経口により投与し、引き続き試験動物の体液
を検査することにより確認することができる。
【００１７】生前駆体の一つの種類は、４−［２−（２
−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］
フェニル酢酸のカルボキシ基の相応するエステル生前駆
体の種類である。適当なエステルはＣ1〜Ｃ6アルキルエ
ステル、たとえばメチルおよびエチルエステルである。
−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］
フェニル酢酸のカルボキシ基の相応するエステル生前駆
体の種類である。適当なエステルはＣ1〜Ｃ6アルキルエ
ステル、たとえばメチルおよびエチルエステルである。
【００１８】生前駆体の他の種類は、ヒドロキシ基（−
ＣＨ（ＯＨ）−）の相応するエステル前駆体の種類であ
る。このようなエステルは、そのアシル基、たとえばア
セチル、プロピオニル、ピバロイル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シカルボニル、たとえばエトキシカルボニルおよびフェ
ニルアセチルとして含まれる。
ＣＨ（ＯＨ）−）の相応するエステル前駆体の種類であ
る。このようなエステルは、そのアシル基、たとえばア
セチル、プロピオニル、ピバロイル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シカルボニル、たとえばエトキシカルボニルおよびフェ
ニルアセチルとして含まれる。
【００１９】生前駆体のもう一つの種類は、４−［２−
（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）エト
キシ］フェニル酢酸のカルボキシ基の相応するアミド生
前駆体の種類である。適当なアミドは、たとえば式：−
ＣＯＮＲ1Ｒ2（式中Ｒ1およびＲ2は相互に無関係に水
素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ2〜Ｃ6アルキル
（ただし、ヒドロキシ置換基はα−炭素の他に存在す
る）、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニル
アルキル、アリル、シクロプロピルまたはシクロペンチ
ルを表わし、または基：−ＮＲ1Ｒ2はモルホリノ、ピペ
リジノまたはピロリジノを表わす）である。一般に、特
にＲ1およびＲ2が相互に無関係に水素を表わすアミド
は、主として相応するカルボン酸またはエステルの製造
のための中間体としてみられる。
（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）エト
キシ］フェニル酢酸のカルボキシ基の相応するアミド生
前駆体の種類である。適当なアミドは、たとえば式：−
ＣＯＮＲ1Ｒ2（式中Ｒ1およびＲ2は相互に無関係に水
素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ2〜Ｃ6アルキル
（ただし、ヒドロキシ置換基はα−炭素の他に存在す
る）、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニル
アルキル、アリル、シクロプロピルまたはシクロペンチ
ルを表わし、または基：−ＮＲ1Ｒ2はモルホリノ、ピペ
リジノまたはピロリジノを表わす）である。一般に、特
にＲ1およびＲ2が相互に無関係に水素を表わすアミド
は、主として相応するカルボン酸またはエステルの製造
のための中間体としてみられる。
【００２０】生前駆体の有利な種類は、式ＩＩ：
【００２１】
【化１８】
【００２２】［式中Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、たとえ
ばメトキシを表わす］で示されるような種類である。
ばメトキシを表わす］で示されるような種類である。
【００２３】４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニ
ルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸の生前駆体
は、それ独自で発熱作用を有しており、これは本発明の
他の態様である。
ルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸の生前駆体
は、それ独自で発熱作用を有しており、これは本発明の
他の態様である。
【００２４】本発明の特に有利な化合物は、（Ｒ）−４
−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニル酢酸；（Ｒ）−４−［２−（２
−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］
フェニルアセトアミド；（Ｒ）−メチル ４−［２−
（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキ
シ］フェニルアセテート；４−［２−（２−ヒドロキシ
−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢
酸；４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル
アミノ）エトキシ］フェニルアセトアミド；またはメチ
ル ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル
アミノ）エトキシ］フェニルアセテートおよびこれらの
調剤学的に認容性の塩である。
−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニル酢酸；（Ｒ）−４−［２−（２
−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］
フェニルアセトアミド；（Ｒ）−メチル ４−［２−
（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキ
シ］フェニルアセテート；４−［２−（２−ヒドロキシ
−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢
酸；４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル
アミノ）エトキシ］フェニルアセトアミド；またはメチ
ル ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル
アミノ）エトキシ］フェニルアセテートおよびこれらの
調剤学的に認容性の塩である。
【００２５】４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニ
ルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸およびその生
前駆体は１個以上の不斉炭素原子を含有し、場合により
活性の鏡像体としてまたは場合により不活性のラセミ体
として存在できることが確認された。本発明には、治療
的量で投与した場合に温血動物において発熱作用を提供
する鏡像体、ラセミ体および／または（２個以上の不斉
炭素原子が存在する場合）ジアステレオ異性体が包含さ
れ、化学分野において個々の鏡像体をたとえばラセミ体
の分割によりまたは立体特異的な合成によりどのように
製造するか、およびたとえば後に記載した標準試験を用
いて発熱特性をどのように測定するかは公知である。本
発明の化合物は−ＣＨ（ＯＨ）−基での（Ｒ）絶対配置
（カーン−インゴールド−プレローグの法則）において
規定されるのが有利である。
ルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸およびその生
前駆体は１個以上の不斉炭素原子を含有し、場合により
活性の鏡像体としてまたは場合により不活性のラセミ体
として存在できることが確認された。本発明には、治療
的量で投与した場合に温血動物において発熱作用を提供
する鏡像体、ラセミ体および／または（２個以上の不斉
炭素原子が存在する場合）ジアステレオ異性体が包含さ
れ、化学分野において個々の鏡像体をたとえばラセミ体
の分割によりまたは立体特異的な合成によりどのように
製造するか、およびたとえば後に記載した標準試験を用
いて発熱特性をどのように測定するかは公知である。本
発明の化合物は−ＣＨ（ＯＨ）−基での（Ｒ）絶対配置
（カーン−インゴールド−プレローグの法則）において
規定されるのが有利である。
【００２６】本発明の化合物またはその調剤学的に認容
性の塩を、ヒトを含めた温血動物の治療に使用するため
に、通常は調剤学的な組成物として標準の慣例に従って
調製される。
性の塩を、ヒトを含めた温血動物の治療に使用するため
に、通常は調剤学的な組成物として標準の慣例に従って
調製される。
【００２７】従って、本発明は他の態様において、４−
［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミ
ノ）エトキシ］フェニル酢酸、またはその生前駆体また
はその調剤学的に認容性の塩および調剤学的に認容性の
担持剤からなる調剤学的組成物を提供する。
［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミ
ノ）エトキシ］フェニル酢酸、またはその生前駆体また
はその調剤学的に認容性の塩および調剤学的に認容性の
担持剤からなる調剤学的組成物を提供する。
【００２８】本発明の調剤学的組成物は、たとえば経口
または腸管外投与により通常の方法で投与することがで
きる。このため前記組成物は、この分野において公知の
方法により、たとえば錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、
水溶液または油性溶液または懸濁液、エマルションおよ
び無菌注射用水溶液または油性溶液または懸濁液の形に
調製することができる。
または腸管外投与により通常の方法で投与することがで
きる。このため前記組成物は、この分野において公知の
方法により、たとえば錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、
水溶液または油性溶液または懸濁液、エマルションおよ
び無菌注射用水溶液または油性溶液または懸濁液の形に
調製することができる。
【００２９】一般に、経口投与のための組成物が有利で
ある。
ある。
【００３０】この組成物は、通常の付形剤およびこの分
野において公知の方法を用いて得ることができる。錠剤
またはカプセル剤のような一回分の投与形は、通常、た
とえば活性成分０．１〜５００ｍｇ、さらに有利に本発
明の化合物１０〜２５０ｍｇ、および特に５０〜１００
ｍｇからなる。
野において公知の方法を用いて得ることができる。錠剤
またはカプセル剤のような一回分の投与形は、通常、た
とえば活性成分０．１〜５００ｍｇ、さらに有利に本発
明の化合物１０〜２５０ｍｇ、および特に５０〜１００
ｍｇからなる。
【００３１】この組成物は、治療すべき疾患症状での用
途に対して公知の他の活性成分、たとえば食欲抑制剤、
ビタミン、血圧降下剤および低血糖剤、たとえばスルホ
ニル尿素、ビグアニドおよびチアゾリジンジオンを含有
していてもよい。このような組成物は、２つ以上の活性
成分の共−調製剤、同時治療および連続治療にも及ぶも
のと理解される。
途に対して公知の他の活性成分、たとえば食欲抑制剤、
ビタミン、血圧降下剤および低血糖剤、たとえばスルホ
ニル尿素、ビグアニドおよびチアゾリジンジオンを含有
していてもよい。このような組成物は、２つ以上の活性
成分の共−調製剤、同時治療および連続治療にも及ぶも
のと理解される。
【００３２】本発明のもう一つの態様において、４−
［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）
エトキシ］フェニル酢酸またはその生前駆体は、持続し
て（または遅延して）放出する組成物の形で、たとえば
不溶性または膨潤性ポリマー充填剤からなるマトリック
ス錠剤調製剤または被覆された回転楕円体調製剤の形で
経口投与のために調製することができる。
［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）
エトキシ］フェニル酢酸またはその生前駆体は、持続し
て（または遅延して）放出する組成物の形で、たとえば
不溶性または膨潤性ポリマー充填剤からなるマトリック
ス錠剤調製剤または被覆された回転楕円体調製剤の形で
経口投与のために調製することができる。
【００３３】ヒトを含めた温血動物において発熱作用を
提供するために４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェ
ニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸またはその
生前駆体またはその適当なものとしての調剤学的に認容
性の塩を使用する場合、投与量は０．００２〜２０ｍｇ
／ｋｇの一般的範囲内で、有利に０．０２〜１０ｍｇ／
ｋｇ、特に０．５〜５ｍｇ／ｋｇの範囲内で、一回の投
与でまたは必要ならば分割した投与量で、典型的に１日
１回から３回で投与される。しかし、当業者により必要
な場合に、投与量は治療のもとでの症状の重さ、および
患者の年齢および性別に依存して、および公知の医学的
原則に従って変化させてもよい。
提供するために４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェ
ニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸またはその
生前駆体またはその適当なものとしての調剤学的に認容
性の塩を使用する場合、投与量は０．００２〜２０ｍｇ
／ｋｇの一般的範囲内で、有利に０．０２〜１０ｍｇ／
ｋｇ、特に０．５〜５ｍｇ／ｋｇの範囲内で、一回の投
与でまたは必要ならば分割した投与量で、典型的に１日
１回から３回で投与される。しかし、当業者により必要
な場合に、投与量は治療のもとでの症状の重さ、および
患者の年齢および性別に依存して、および公知の医学的
原則に従って変化させてもよい。
【００３４】さらに、本発明の化合物はトリグリセリド
レベル、およびコレステロールレベルを低下させ、高密
度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルを増加させるため、
前記したような低下（および増加）が有利であると思わ
れる医学的症状に対抗するために使用される。このよう
に、過トリグリセリド血症、過コレステロール血症およ
び低ＨＤＬレベルの症状の治療において、さらにアテロ
ーム性動脈硬化症、たとえば冠状動脈、脳血管動脈およ
び末梢動脈、心臓血管症および関連する症状の治療のた
めに使用することができる。
レベル、およびコレステロールレベルを低下させ、高密
度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルを増加させるため、
前記したような低下（および増加）が有利であると思わ
れる医学的症状に対抗するために使用される。このよう
に、過トリグリセリド血症、過コレステロール血症およ
び低ＨＤＬレベルの症状の治療において、さらにアテロ
ーム性動脈硬化症、たとえば冠状動脈、脳血管動脈およ
び末梢動脈、心臓血管症および関連する症状の治療のた
めに使用することができる。
【００３５】従って、もう一つの態様において、本発明
は、治療上の有効量の４−［２−（２−ヒドロキシ−２
−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸また
はその生前駆体またはその調剤学的に認容性の塩を、そ
れを必要とする動物に投与することからなるトリグリセ
リドおよび／またはコレステロールレベルを低下するお
よび／またはＨＤＬレベルを増加する方法を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、治療上の有効量の
４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニル酢酸またはその生前駆体または
その調剤学的に認容性の塩を、それを必要とする動物に
投与することからなるアテローム性動脈硬化を治療する
方法を提供する。この組成物は、発熱作用の提供につい
て前記したと同様の通常の方法で調製されかつ投与され
る。これはアテローム性動脈硬化および関連する症状を
治療するために使用される公知の他の活性成分、たとえ
ばフィブレート（fibrates）、たとえばクロフィブレー
ト、ベザフィブレートおよびゲムフィブロジル；コレス
テロール生合成阻害剤、たとえばＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害剤、たとえばラバスタチン、シムバスタチン
およびプラバスタチン；コレステロール吸収阻害剤、た
とえばβ−シストステロールおよび（アシルＣｏＡ：コ
レステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害剤、たと
えばメリナミド；アニオン交換樹脂、たとえばコレスチ
ラミン、コレスチポールまたは架橋したデキストランの
ジアルキルアミノアルキル誘導体；ニコチニルアルコー
ル、ニコチン酸およびその塩；ビタミンＥ；およびチロ
ミメチシス（thyromimetics）を含有していてもよい。
は、治療上の有効量の４−［２−（２−ヒドロキシ−２
−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸また
はその生前駆体またはその調剤学的に認容性の塩を、そ
れを必要とする動物に投与することからなるトリグリセ
リドおよび／またはコレステロールレベルを低下するお
よび／またはＨＤＬレベルを増加する方法を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、治療上の有効量の
４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニル酢酸またはその生前駆体または
その調剤学的に認容性の塩を、それを必要とする動物に
投与することからなるアテローム性動脈硬化を治療する
方法を提供する。この組成物は、発熱作用の提供につい
て前記したと同様の通常の方法で調製されかつ投与され
る。これはアテローム性動脈硬化および関連する症状を
治療するために使用される公知の他の活性成分、たとえ
ばフィブレート（fibrates）、たとえばクロフィブレー
ト、ベザフィブレートおよびゲムフィブロジル；コレス
テロール生合成阻害剤、たとえばＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害剤、たとえばラバスタチン、シムバスタチン
およびプラバスタチン；コレステロール吸収阻害剤、た
とえばβ−シストステロールおよび（アシルＣｏＡ：コ
レステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害剤、たと
えばメリナミド；アニオン交換樹脂、たとえばコレスチ
ラミン、コレスチポールまたは架橋したデキストランの
ジアルキルアミノアルキル誘導体；ニコチニルアルコー
ル、ニコチン酸およびその塩；ビタミンＥ；およびチロ
ミメチシス（thyromimetics）を含有していてもよい。
【００３６】もう一つの態様において、本発明の化合物
は、胃腸管におけるいわゆる異型性のβ−アドレナリン
性受容体を刺激し、それにより胃腸の運動を阻害する。
これらは、胃腸管におけるいわゆる異型性のβ−アドレ
ナリン性受容体の刺激が有効であると思われるような医
学的症状に対抗するために、および胃腸の運動の阻害が
有効であると思われるような医学的症状に対抗するため
に用いることができる。このように、これらは炎症性腸
疾患（ＩＢＤ）（たとえばクローン病および潰瘍性大腸
炎）、刺激腸症候群（ＩＢＳ）、非特異性下痢および急
速移動の治療のために使用することができる。
は、胃腸管におけるいわゆる異型性のβ−アドレナリン
性受容体を刺激し、それにより胃腸の運動を阻害する。
これらは、胃腸管におけるいわゆる異型性のβ−アドレ
ナリン性受容体の刺激が有効であると思われるような医
学的症状に対抗するために、および胃腸の運動の阻害が
有効であると思われるような医学的症状に対抗するため
に用いることができる。このように、これらは炎症性腸
疾患（ＩＢＤ）（たとえばクローン病および潰瘍性大腸
炎）、刺激腸症候群（ＩＢＳ）、非特異性下痢および急
速移動の治療のために使用することができる。
【００３７】従って、本発明は、治療上の有効量の本発
明の化合物を、それを必要とする動物に投与することか
らなる胃腸管におけるいわゆる異型性のβ−アドレナリ
ン性受容体を刺激する方法を提供する。
明の化合物を、それを必要とする動物に投与することか
らなる胃腸管におけるいわゆる異型性のβ−アドレナリ
ン性受容体を刺激する方法を提供する。
【００３８】もう一つの態様において、本発明は、治療
上の有効量の本発明の化合物を、それを必要とする動物
に投与することからなる胃腸の運動の阻害、ＩＢＤの治
療、ＩＢＳの治療、非特異的下痢の治療および急速移行
における空の胃の治療を行なう方法を提供する。
上の有効量の本発明の化合物を、それを必要とする動物
に投与することからなる胃腸の運動の阻害、ＩＢＤの治
療、ＩＢＳの治療、非特異的下痢の治療および急速移行
における空の胃の治療を行なう方法を提供する。
【００３９】もう一つの態様において、本発明は、 ａ） 式ＩＩＩ：
【００４０】
【化１９】
【００４１】の化合物または式ＩＶ：
【００４２】
【化２０】
【００４３】の化合物を式Ｖ：
【００４４】
【化２１】
【００４５】［前記式中、−ＣＯＲ4はカルボキシまた
はその生前駆体を表わし、Ｌは脱離可能基を表わす］で
示される化合物と反応させ、または ｂ） 式ＶＩ：
はその生前駆体を表わし、Ｌは脱離可能基を表わす］で
示される化合物と反応させ、または ｂ） 式ＶＩ：
【００４６】
【化２２】
【００４７】［式中、ＣＯＲ4は前記したものを表わ
す］で示される化合物を加水分解し、または ｃ） ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
ルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸の製造にとって、式
ＶＩＩ：
す］で示される化合物を加水分解し、または ｃ） ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
ルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸の製造にとって、式
ＶＩＩ：
【００４８】
【化２３】
【００４９】［式中、Ｒ5は加水分解可能基を表わす］
で示される化合物を加水分解し、 ｄ） 式ＶＩＩＩ：
で示される化合物を加水分解し、 ｄ） 式ＶＩＩＩ：
【００５０】
【化２４】
【００５１】の化合物を、式ＩＸ：
【００５２】
【化２５】
【００５３】［前記式中、−ＣＯＲ4は前記したものを
表わし、Ｌ′は脱離可能基を表わす］で示される化合物
と反応させ、または ｅ） 式Ｘ：
表わし、Ｌ′は脱離可能基を表わす］で示される化合物
と反応させ、または ｅ） 式Ｘ：
【００５４】
【化２６】
【００５５】［式中Ｒ6は−ＣＯＲ4の保護された誘導体
を表わす］で示される化合物を脱保護し、または ｆ） ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
ルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸を生前駆体に変換す
るか、またはその反対に変換するか、４−［２−（２−
ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フ
ェニル酢酸の生前駆体を、４−［２−（２−ヒドロキシ
−２−フェニルエチルアミノ）−エトキシ］フェニル酢
酸の他の生前駆体に変換し、または ｇ） 式ＸＩ：
を表わす］で示される化合物を脱保護し、または ｆ） ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
ルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸を生前駆体に変換す
るか、またはその反対に変換するか、４−［２−（２−
ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フ
ェニル酢酸の生前駆体を、４−［２−（２−ヒドロキシ
−２−フェニルエチルアミノ）−エトキシ］フェニル酢
酸の他の生前駆体に変換し、または ｇ） 式ＸＩ：
【００５６】
【化２７】
【００５７】［式中、−ＣＯＲ4は前記したものを表わ
す］で示される化合物を還元し、または、 ｈ） 式ＸＩＩ：
す］で示される化合物を還元し、または、 ｈ） 式ＸＩＩ：
【００５８】
【化２８】
【００５９】［式中、−ＣＯＲ4は前記したものを表わ
す］で示される化合物を還元し、または ｉ） 式ＸＩＩＩ：
す］で示される化合物を還元し、または ｉ） 式ＸＩＩＩ：
【００６０】
【化２９】
【００６１】［式中、ＣＯＲ4は前記したものを表わ
す］で示される化合物を還元し、その際、官能基は場合
により保護されていてもよく、その後、必要な場合に、 （ｉ） 保護基を除去し； （ｉｉ） 調剤学的に認容性の塩を形成させることを特
徴とする４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
チルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸またはその生前駆
体またはその調剤学的に認容性の塩を製造する方法を提
供する。
す］で示される化合物を還元し、その際、官能基は場合
により保護されていてもよく、その後、必要な場合に、 （ｉ） 保護基を除去し； （ｉｉ） 調剤学的に認容性の塩を形成させることを特
徴とする４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
チルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸またはその生前駆
体またはその調剤学的に認容性の塩を製造する方法を提
供する。
【００６２】保護基は、問題となる基の保護のために適
当なものとして一般に文献に記載されているかまたは当
業者に公知の全てのグループから選択することができ、
通常の方法により導入することができる。
当なものとして一般に文献に記載されているかまたは当
業者に公知の全てのグループから選択することができ、
通常の方法により導入することができる。
【００６３】保護基は、問題となる保護基の除去のため
に適当なものとして一般に文献に記載されているかまた
は当業者に公知の全ての通常の方法により除去すること
ができ、この方法は、分子中にある基の最小の被害で保
護基を有効に除去するように選択される。
に適当なものとして一般に文献に記載されているかまた
は当業者に公知の全ての通常の方法により除去すること
ができ、この方法は、分子中にある基の最小の被害で保
護基を有効に除去するように選択される。
【００６４】特別な保護基は、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｎ
ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−の窒素原子上に存在する加水分解可能な
基である。この保護基はベンジルまたは置換ベンジル基
であるのが有利である。このような保護基は、たとえば
水素雰囲気中での炭素上のパラジウム触媒のような触媒
による水素化法を用いて通常の方法で除去することがで
きる。適当な条件は、たとえばＣ2〜Ｃ6アルカノール、
たとえばエタノールまたはプロパン−２−オール中で周
囲温度および高めた温度および圧力が含まれる。窒素原
子上に加水分解可能基で保護された式Ｉに相応する化合
物は式Ｉについて前記したものと同様の方法により製造
することができる。
ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−の窒素原子上に存在する加水分解可能な
基である。この保護基はベンジルまたは置換ベンジル基
であるのが有利である。このような保護基は、たとえば
水素雰囲気中での炭素上のパラジウム触媒のような触媒
による水素化法を用いて通常の方法で除去することがで
きる。適当な条件は、たとえばＣ2〜Ｃ6アルカノール、
たとえばエタノールまたはプロパン−２−オール中で周
囲温度および高めた温度および圧力が含まれる。窒素原
子上に加水分解可能基で保護された式Ｉに相応する化合
物は式Ｉについて前記したものと同様の方法により製造
することができる。
【００６５】式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物と式Ｖの化
合物との反応は、適当な溶剤、たとえばアルコール、た
とえばエタノールまたはプロパン−２−オール中で、１
０〜１１０℃の範囲内の温度で、特に有利に反応混合物
の沸点またはその付近で実施することができる。式ＩＶ
の化合物中、Ｌはたとえばハロゲン、たとえばクロロま
たはブロモまたはアルカンスルホニルオキシ基、たとえ
ばメタンスルホニルオキシであることができる。
合物との反応は、適当な溶剤、たとえばアルコール、た
とえばエタノールまたはプロパン−２−オール中で、１
０〜１１０℃の範囲内の温度で、特に有利に反応混合物
の沸点またはその付近で実施することができる。式ＩＶ
の化合物中、Ｌはたとえばハロゲン、たとえばクロロま
たはブロモまたはアルカンスルホニルオキシ基、たとえ
ばメタンスルホニルオキシであることができる。
【００６６】式Ｖの化合物は、当業者に公知の通常の方
法で実施される。通常、この化合物はたとえば、化合物
ＸＩＶ： ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ （ＸＩＶ） を式ＸＶ：
法で実施される。通常、この化合物はたとえば、化合物
ＸＩＶ： ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ （ＸＩＶ） を式ＸＶ：
【００６７】
【化３０】
【００６８】の化合物と反応させることにより製造する
ことができる。
ことができる。
【００６９】たとえばこの反応は、ジエチルアゾジカル
ボキシレートとトリフェニルホスフィンとのMitsunobu
反応を用いて製造することができる。好ましくは、アミ
ノ官能基（および、存在する場合にカルボキシ官能基）
はこの反応の間じゅう保護され、引き続き通常の方法で
脱保護される。アミノ官能基の適当な保護基の例には、
フタロイルおよびｔ−ブトキシカルボニル基が含まれ
る。式ＸＶの化合物はこの分野において公知の方法に従
って製造することができる。
ボキシレートとトリフェニルホスフィンとのMitsunobu
反応を用いて製造することができる。好ましくは、アミ
ノ官能基（および、存在する場合にカルボキシ官能基）
はこの反応の間じゅう保護され、引き続き通常の方法で
脱保護される。アミノ官能基の適当な保護基の例には、
フタロイルおよびｔ−ブトキシカルボニル基が含まれ
る。式ＸＶの化合物はこの分野において公知の方法に従
って製造することができる。
【００７０】式ＶＩの化合物は、４−［２−（２−ヒド
ロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル酢酸またはその生前駆体へ、β−アドレナリン性遮断
剤の分野において公知の条件下で；たとえば適当な溶剤
中でアルカリ性加水分解により加水分解することができ
る。
ロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル酢酸またはその生前駆体へ、β−アドレナリン性遮断
剤の分野において公知の条件下で；たとえば適当な溶剤
中でアルカリ性加水分解により加水分解することができ
る。
【００７１】式ＶＩの化合物は、式ＸＶの化合物と式Ｘ
ＶＩ：
ＶＩ：
【００７２】
【化３１】
【００７３】［式中、Ｒ7は基−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを表わ
す］との反応により製造することができる。この反応
は、通常の方法で、たとえば式ＸＩＶおよび式ＸＶの化
合物の反応と同様の方法により製造することができる。
もう一つの方法において、式ＶＩの化合物は、式ＸＶＩ
の化合物（式中、Ｒ7は水素を表わす）と式ＩＸの化合
物との反応により製造することができる。さらにもう一
つの方法において、式ＶＩの化合物は、式ＩＩＩの化合
物と式ＸＶＩＩ：
す］との反応により製造することができる。この反応
は、通常の方法で、たとえば式ＸＩＶおよび式ＸＶの化
合物の反応と同様の方法により製造することができる。
もう一つの方法において、式ＶＩの化合物は、式ＸＶＩ
の化合物（式中、Ｒ7は水素を表わす）と式ＩＸの化合
物との反応により製造することができる。さらにもう一
つの方法において、式ＶＩの化合物は、式ＩＩＩの化合
物と式ＸＶＩＩ：
【００７４】
【化３２】
【００７５】［式中、ＣＯＲ4は前記したようなものを
表わし、Ｒ8Ｏ−はたとえばＣ1〜Ｃ4アルコキシ基のよ
うな基である］で示される化合物との反応により製造す
ることができる。
表わし、Ｒ8Ｏ−はたとえばＣ1〜Ｃ4アルコキシ基のよ
うな基である］で示される化合物との反応により製造す
ることができる。
【００７６】式ＸＶＩの化合物［式中、Ｒ7は−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＯＨを表わす］は、たとえば、式ＩＩＩの化合物
と、式ＸＩＶ（その際場合により、ヒドロキシ基はたと
えばｔ−ブトキシカルボニルアミノエタノールのテトラ
ヒドロピラニルエーテルで保護されている）Ｎ−アルコ
キシカルボニル誘導体との反応により得ることができ
る。式ＩＸおよび式ＸＶＩＩの化合物は、通常の方法で
式ＸＶの化合物のアルキル化により得ることができる。
Ｈ2ＯＨを表わす］は、たとえば、式ＩＩＩの化合物
と、式ＸＩＶ（その際場合により、ヒドロキシ基はたと
えばｔ−ブトキシカルボニルアミノエタノールのテトラ
ヒドロピラニルエーテルで保護されている）Ｎ−アルコ
キシカルボニル誘導体との反応により得ることができ
る。式ＩＸおよび式ＸＶＩＩの化合物は、通常の方法で
式ＸＶの化合物のアルキル化により得ることができる。
【００７７】式ＶＩＩＩの化合物と式ＩＸの化合物との
反応は、通常式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物との反応と
同様の条件下で実施される。Ｌ′は、Ｌについて前記し
たものと同様のものを表わす。
反応は、通常式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物との反応と
同様の条件下で実施される。Ｌ′は、Ｌについて前記し
たものと同様のものを表わす。
【００７８】式ＶＩＩの化合物において、加水分解可能
基のＲ5の例は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシおよび−ＮＲ1Ｒ2
基、−ＣＯＲ5で存在する場合、Ｃ1〜Ｃ6アルキルエス
テルまたはアミド官能基が含まれる。このような基は、
通常の条件下で（酸、塩基、酵素により）加水分解して
基−ＣＯ2Ｈにすることができる。Ｒ5が生体内加水分解
可能基である場合の変換は、たとえば４−［２−（２−
ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フ
ェニル酢酸の生前駆体の４−［２−（２−ヒドロキシ−
２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸へ
の相互転換により代表される。適当な酸性の条件は、た
とえば強酸性の鉱酸、たとえば塩酸、硫酸またはリン酸
で、通常、たとえば２０〜１１０℃の範囲内の温度、お
よびたとえば極性溶剤、たとえば水、Ｃ1〜Ｃ4アルカノ
ール（たとえばメタノールまたはエタノール）または酢
酸中である。このような場合に、４−［２−（２−ヒド
ロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル酢酸の相応する鉱酸塩は通常のように単離することが
できる。もう一つは、塩基条件、たとえば適当な溶剤ま
たは希釈剤、たとえば水性Ｃ1〜Ｃ4アルカノール中で、
１０〜１１０℃の範囲内の温度でのリチウム、ナトリウ
ムまたはカリウムの水酸化物；またはジメチルスルホキ
シドのような極性溶剤中での塩化リチウムのようなアル
カリ金属ハロゲン化物が用いられる。さらに、もう一つ
の条件は、−ＣＯＲ5がｔ−ブトキシカルボニルを表わ
す場合、この分解は、単独でまたは適当な希釈剤、たと
えばジフェニルエーテルの存在でたとえば１００〜２２
０℃の範囲内の温度での熱分解により実施することがで
きる。
基のＲ5の例は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシおよび−ＮＲ1Ｒ2
基、−ＣＯＲ5で存在する場合、Ｃ1〜Ｃ6アルキルエス
テルまたはアミド官能基が含まれる。このような基は、
通常の条件下で（酸、塩基、酵素により）加水分解して
基−ＣＯ2Ｈにすることができる。Ｒ5が生体内加水分解
可能基である場合の変換は、たとえば４−［２−（２−
ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フ
ェニル酢酸の生前駆体の４−［２−（２−ヒドロキシ−
２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸へ
の相互転換により代表される。適当な酸性の条件は、た
とえば強酸性の鉱酸、たとえば塩酸、硫酸またはリン酸
で、通常、たとえば２０〜１１０℃の範囲内の温度、お
よびたとえば極性溶剤、たとえば水、Ｃ1〜Ｃ4アルカノ
ール（たとえばメタノールまたはエタノール）または酢
酸中である。このような場合に、４−［２−（２−ヒド
ロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル酢酸の相応する鉱酸塩は通常のように単離することが
できる。もう一つは、塩基条件、たとえば適当な溶剤ま
たは希釈剤、たとえば水性Ｃ1〜Ｃ4アルカノール中で、
１０〜１１０℃の範囲内の温度でのリチウム、ナトリウ
ムまたはカリウムの水酸化物；またはジメチルスルホキ
シドのような極性溶剤中での塩化リチウムのようなアル
カリ金属ハロゲン化物が用いられる。さらに、もう一つ
の条件は、−ＣＯＲ5がｔ−ブトキシカルボニルを表わ
す場合、この分解は、単独でまたは適当な希釈剤、たと
えばジフェニルエーテルの存在でたとえば１００〜２２
０℃の範囲内の温度での熱分解により実施することがで
きる。
【００７９】式ＶＩＩの化合物は、４−［２−（２−ヒ
ドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェ
ニル酢酸またはその生前駆体について前記したと同様の
方法により、場合によりアミノ官能基をたとえばベンジ
ル基を用いて保護して製造することができる。
ドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェ
ニル酢酸またはその生前駆体について前記したと同様の
方法により、場合によりアミノ官能基をたとえばベンジ
ル基を用いて保護して製造することができる。
【００８０】４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニ
ルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸およびそのア
ミド生前駆体は、そのエステル前駆体に変換することが
できる。適当な条件は、たとえば相応するアルコール中
で酸性条件下で、たとえば触媒として濃硫酸を添加して
還流することである。
ルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸およびそのア
ミド生前駆体は、そのエステル前駆体に変換することが
できる。適当な条件は、たとえば相応するアルコール中
で酸性条件下で、たとえば触媒として濃硫酸を添加して
還流することである。
【００８１】化合物ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの還元
は、通常の化学的または触媒的方法により、たとえば水
素化ホウ素ナトリウムを用いた化学的還元、または炭素
上の／ラジウムまたは白金のような触媒を用いた触媒的
水素化により行なうことができる。
は、通常の化学的または触媒的方法により、たとえば水
素化ホウ素ナトリウムを用いた化学的還元、または炭素
上の／ラジウムまたは白金のような触媒を用いた触媒的
水素化により行なうことができる。
【００８２】水素化ホウ素ナトリウムによる還元は、ア
ルコール、たとえばメタノール中で実施するのが有利で
あり、この反応は一般に０〜２０℃で実施される。
ルコール、たとえばメタノール中で実施するのが有利で
あり、この反応は一般に０〜２０℃で実施される。
【００８３】触媒による還元は、通常の水素化溶剤、た
とえばアルコール、たとえばエタノール中で実施するの
が有利である。この水素化は、一般に約１〜約１０気圧
の水素ガス下で、周囲温度または高めた温度で実施され
る。
とえばアルコール、たとえばエタノール中で実施するの
が有利である。この水素化は、一般に約１〜約１０気圧
の水素ガス下で、周囲温度または高めた温度で実施され
る。
【００８４】式ＸＩの化合物は、式Ｖの化合物と式ＸＶ
ＩＩＩ：
ＩＩＩ：
【００８５】
【化３３】
【００８６】［式中、Ｌ″は置換え可能な基を表わす］
で示される化合物と反応させることにより製造すること
ができる。
で示される化合物と反応させることにより製造すること
ができる。
【００８７】式ＸＶＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物のと
反応は、適当な溶剤、たとえばアルコールまたはエーテ
ル、たとえばメタノールまたはジエチルエーテル中で、
たとえば−１０〜１１０℃の範囲の温度で、通常は周囲
温度で実施することができる。式ＸＶＩＩＩの化合物に
おいて、Ｌ″はたとえばハロゲン、たとえばクロロまた
はブロモであることができる。
反応は、適当な溶剤、たとえばアルコールまたはエーテ
ル、たとえばメタノールまたはジエチルエーテル中で、
たとえば−１０〜１１０℃の範囲の温度で、通常は周囲
温度で実施することができる。式ＸＶＩＩＩの化合物に
おいて、Ｌ″はたとえばハロゲン、たとえばクロロまた
はブロモであることができる。
【００８８】式ＸＩの得られた化合物は、その場（in s
itu）で４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
チルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸またはその生前駆
体へと変換することができる。
itu）で４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
チルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸またはその生前駆
体へと変換することができる。
【００８９】式ＸＶＩＩＩの化合物はこの分野において
公知の方法により製造することができる。
公知の方法により製造することができる。
【００９０】式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＸ：
【００９１】
【化３４】
【００９２】の化合物と式Ｖの化合物との反応により製
造することができる。
造することができる。
【００９３】化合物ＸＩＸと式Ｖの化合物との反応は、
適当な溶剤、たとえばアルコール、たとえばエタノール
中で、０〜８０℃の範囲の温度で、通常は周囲温度で実
施するのが有利である。式ＸＩＩの得られた化合物は、
その場（in situ）で４−［２−（２−ヒドロキシ−２
−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸また
はその生前駆体に変換することができる。
適当な溶剤、たとえばアルコール、たとえばエタノール
中で、０〜８０℃の範囲の温度で、通常は周囲温度で実
施するのが有利である。式ＸＩＩの得られた化合物は、
その場（in situ）で４−［２−（２−ヒドロキシ−２
−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸また
はその生前駆体に変換することができる。
【００９４】式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸ：
【００９５】
【化３５】
【００９６】［式中、ＣＯＲ4は前記したものを表わ
す］の化合物と式ＶＩＩＩの化合物との反応により製造
することができる。
す］の化合物と式ＶＩＩＩの化合物との反応により製造
することができる。
【００９７】式ＸＸの化合物と化合物ＶＩＩＩとの反応
は、適当な溶剤、たとえばアルコール、たとえばエタノ
ール中で、０〜８０℃の範囲内の温度で、通常周囲温度
で実施するのが有利である。式ＸＩＩＩの得られた化合
物は、その場（in situ）で、４−［２−（２−ヒドロ
キシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル
酢酸またはその生前駆体に変換することができる。
は、適当な溶剤、たとえばアルコール、たとえばエタノ
ール中で、０〜８０℃の範囲内の温度で、通常周囲温度
で実施するのが有利である。式ＸＩＩＩの得られた化合
物は、その場（in situ）で、４−［２−（２−ヒドロ
キシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル
酢酸またはその生前駆体に変換することができる。
【００９８】式ＸＸの化合物は式ＸＸＩ：
【００９９】
【化３６】
【０１００】［式中、ＣＯＲ4は前記したものを表わ
し、Ｒ9およびＲ10は相互に無関係に水素またはＣ1〜Ｃ
4アルキルを表わす］で示される化合物の加水分解によ
り製造することができる。加水分解の適当な条件は、強
酸性の鉱酸、たとえば塩酸または硫酸、たとえば２０〜
１１０℃の範囲内の温度で、適当な溶剤、たとえばテト
ラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジエチルエーテ
ル中である。
し、Ｒ9およびＲ10は相互に無関係に水素またはＣ1〜Ｃ
4アルキルを表わす］で示される化合物の加水分解によ
り製造することができる。加水分解の適当な条件は、強
酸性の鉱酸、たとえば塩酸または硫酸、たとえば２０〜
１１０℃の範囲内の温度で、適当な溶剤、たとえばテト
ラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジエチルエーテ
ル中である。
【０１０１】式ＸＸＩの化合物はこの分野で公知の標準
的な方法により製造することができる。たとえば、温和
な塩基の存在で、式ＸＸＩＩ：
的な方法により製造することができる。たとえば、温和
な塩基の存在で、式ＸＸＩＩ：
【０１０２】
【化３７】
【０１０３】［式中、Ｒ9およびＲ10は前記したものを
表わし、Ｌ″′は置換え可能基を表わす］で示される化
合物と式ＸＶの化合物との反応による。
表わし、Ｌ″′は置換え可能基を表わす］で示される化
合物と式ＸＶの化合物との反応による。
【０１０４】適当な条件は、適当な溶剤、たとえばジク
ロロメタン中で、温和な塩基、たとえば炭酸ナトリウム
の存在で加熱することを包含する。式ＸＸＩＩの化合物
において、Ｌ″′はたとえばハロゲン、たとえばブロモ
であることができる。
ロロメタン中で、温和な塩基、たとえば炭酸ナトリウム
の存在で加熱することを包含する。式ＸＸＩＩの化合物
において、Ｌ″′はたとえばハロゲン、たとえばブロモ
であることができる。
【０１０５】式ＶＩ、ＶＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよび
ＸＩＩＩの化合物は新規であり、本発明の他の態様を形
成する。
ＸＩＩＩの化合物は新規であり、本発明の他の態様を形
成する。
【０１０６】ヒドロキシ基の生前駆体エステルは、通常
の方法で、たとえばβ−アドレナリン性遮断剤の分野で
公知の条件下でヒドロキシ基を酸の活性誘導体と反応さ
せることにより製造することができる。
の方法で、たとえばβ−アドレナリン性遮断剤の分野で
公知の条件下でヒドロキシ基を酸の活性誘導体と反応さ
せることにより製造することができる。
【０１０７】調剤学的に認容性の塩は、通常の方法で、
４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニル酢酸またはその生前駆体と適当
な酸または塩基との反応により製造することができる。
もう一つは、ハロゲン化水素塩が必要な場合に、有利塩
基を化学量論的量の相応するハロゲン化ベンジルと一緒
に水素化することにより通常得ることができる。
４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニル酢酸またはその生前駆体と適当
な酸または塩基との反応により製造することができる。
もう一つは、ハロゲン化水素塩が必要な場合に、有利塩
基を化学量論的量の相応するハロゲン化ベンジルと一緒
に水素化することにより通常得ることができる。
【０１０８】次に、生物学的試験法、データおよび実施
例を、本発明を説明するために記載する。
例を、本発明を説明するために記載する。
【０１０９】発熱作用 式Ｉの化合物およびその生前駆体の発熱作用は、次の一
つ以上の標準試験を用いて証明することができる： （ａ） 発熱についての能力を増大させるために、ラッ
トを４℃で５日間、冷気に適応させた。次に、これらを
２日間２５℃の暖かい環境に移した。次の日に、試験化
合物を皮下または経口で投与した。動物を１時間後に殺
し、肩甲骨間の褐色脂肪組織（ＢＡＴ）パッドを除去し
た。ＢＡＴミトコンドリアを分画遠心により調製し、Ｇ
ＤＰ結合が、発熱活性の尺度として測定される（Hollow
ay et al.,International Journal of Obesity, 1984,
8, 295）。それぞれの試験は、溶液／懸濁液付形剤だけ
が投与される対照と、１ｍｇｋｇ-1でイソプレナリン
（その硫酸塩として）が投与される正の対照を含んでい
る。試験化合物を通常の手順で０．１、０．３、１．
０、３．０および１０ｍｇｋｇ-1で投与し、結果を正の
対照により製造されたＧＤＰ結合に関する効果の期間で
表わした。この結果から、イソプレナリンの５０％を製
造するために必要な投与（ＥＤ50）が関数近似により計
算される。化合物は、この試験において、対照との比較
してＧＤＰ結合において明らかな上昇が生じた場合に活
性であると考えられる。
つ以上の標準試験を用いて証明することができる： （ａ） 発熱についての能力を増大させるために、ラッ
トを４℃で５日間、冷気に適応させた。次に、これらを
２日間２５℃の暖かい環境に移した。次の日に、試験化
合物を皮下または経口で投与した。動物を１時間後に殺
し、肩甲骨間の褐色脂肪組織（ＢＡＴ）パッドを除去し
た。ＢＡＴミトコンドリアを分画遠心により調製し、Ｇ
ＤＰ結合が、発熱活性の尺度として測定される（Hollow
ay et al.,International Journal of Obesity, 1984,
8, 295）。それぞれの試験は、溶液／懸濁液付形剤だけ
が投与される対照と、１ｍｇｋｇ-1でイソプレナリン
（その硫酸塩として）が投与される正の対照を含んでい
る。試験化合物を通常の手順で０．１、０．３、１．
０、３．０および１０ｍｇｋｇ-1で投与し、結果を正の
対照により製造されたＧＤＰ結合に関する効果の期間で
表わした。この結果から、イソプレナリンの５０％を製
造するために必要な投与（ＥＤ50）が関数近似により計
算される。化合物は、この試験において、対照との比較
してＧＤＰ結合において明らかな上昇が生じた場合に活
性であると考えられる。
【０１１０】（ｂ） 震えを伴なわない発熱を引き起こ
すＢＡＴについての能力を減少させるため、ラットを温
度的に中性の環境（２９℃）で２週間適応させた。最後
の５日間に、心拍度数を連続的に出力するＥＣＧインテ
グレータに接続されるフットパッド電極を介して非侵入
性の心拍度数を測定する装置を使用するために動物を慣
らした。試験化合物を、試験（ａ）で測定されたＥＤ50
で皮下または経口で投与し、心拍度数を投与後の１５〜
３０分に測定した。次に、この方法を、引き続く試験に
おいて、試験（ａ）で測定したＥＤ50の増大する倍数を
用いて、心拍度数（ＨＲ）が１分あたり５００回に達す
るかまたはこれを越えるまで、または、投与量が試験
（ａ）において測定したＥＤ50の１００倍に達するまで
繰り返した。１分あたり５００回の心拍度数を引き起こ
すのに必要な投与量（Ｄ500投与量）が推定される。
すＢＡＴについての能力を減少させるため、ラットを温
度的に中性の環境（２９℃）で２週間適応させた。最後
の５日間に、心拍度数を連続的に出力するＥＣＧインテ
グレータに接続されるフットパッド電極を介して非侵入
性の心拍度数を測定する装置を使用するために動物を慣
らした。試験化合物を、試験（ａ）で測定されたＥＤ50
で皮下または経口で投与し、心拍度数を投与後の１５〜
３０分に測定した。次に、この方法を、引き続く試験に
おいて、試験（ａ）で測定したＥＤ50の増大する倍数を
用いて、心拍度数（ＨＲ）が１分あたり５００回に達す
るかまたはこれを越えるまで、または、投与量が試験
（ａ）において測定したＥＤ50の１００倍に達するまで
繰り返した。１分あたり５００回の心拍度数を引き起こ
すのに必要な投与量（Ｄ500投与量）が推定される。
【０１１１】Ｄ500と試験（ａ）におけるＥＤ50との割
合は、選択性インデックス（ＳＩ）として定義すること
ができ、心臓血管系に対抗するようなＢＡＴに対するこ
の化合物の選択性の尺度を提供する。化合物は、＞１の
ＳＩを示す場合に十分な選択性を有していると考えられ
る。非選択性の化合物は＜１のＳＩを有する（たとえば
イソプレナリン＝０．０６）。
合は、選択性インデックス（ＳＩ）として定義すること
ができ、心臓血管系に対抗するようなＢＡＴに対するこ
の化合物の選択性の尺度を提供する。化合物は、＞１の
ＳＩを示す場合に十分な選択性を有していると考えられ
る。非選択性の化合物は＜１のＳＩを有する（たとえば
イソプレナリン＝０．０６）。
【０１１２】（ｃ） ラットは最後の２日間２３℃の保
たれ、次に一晩中断食させた。次の日に、この動物の基
本の代謝速度を、Arundel et al., 1984, J. Appl. Phy
siol.Respirat. Environ. Exercise Physiol., 1984, 5
7(5) 1591-1593により記載されたタイプの閉回路酸素消
費装置を用いて測定した。次に、試験化合物を、０．０
２５％ｗ／ｖのポリソルベート（Polysorbate 80）
（０．５ｍｌ／１００ｇ）中の溶液または懸濁液として
１ｍｇｋｇ-1でこのラットに経口で投与した。次いで、
代謝速度を投与の後の少なくとも１時間に測定した。化
合物は、この試験において、溶液または懸濁液付形剤だ
けを投与した対照動物（Student' t test: p<0.05）と
比較して代謝速度の明らかな上昇が生じた場合に活性と
考えられる。
たれ、次に一晩中断食させた。次の日に、この動物の基
本の代謝速度を、Arundel et al., 1984, J. Appl. Phy
siol.Respirat. Environ. Exercise Physiol., 1984, 5
7(5) 1591-1593により記載されたタイプの閉回路酸素消
費装置を用いて測定した。次に、試験化合物を、０．０
２５％ｗ／ｖのポリソルベート（Polysorbate 80）
（０．５ｍｌ／１００ｇ）中の溶液または懸濁液として
１ｍｇｋｇ-1でこのラットに経口で投与した。次いで、
代謝速度を投与の後の少なくとも１時間に測定した。化
合物は、この試験において、溶液または懸濁液付形剤だ
けを投与した対照動物（Student' t test: p<0.05）と
比較して代謝速度の明らかな上昇が生じた場合に活性と
考えられる。
【０１１３】前記した試験において、式Ｉの化合物は、
一般に明らかな毒性を引き起こさずに次の程度の効果を
示した： 試験（ａ）：０．０１〜１０ｍｇｋｇ-1のＢＡＴミトコ
ンドリア中のＧＤＰ結合に対する皮下または経口Ｅ
Ｄ50； 試験（ｂ）：＞５０のＳＩを示す； 試験（ｃ）：１ｍｇｋｇ-1 p.o.で２〜９ｍｌＯ2 min-1
（Ｋｇ0.75）-1を示す例示するために、次の例１におい
て記載した化合物は、前記試験において次の効果を示し
た： （ａ）経口ＥＤ50 ０．５５ｍｇｋｇ-1； （ｂ）ＳＩ＞５０（経口）； （ｃ）１ｍｇｋｇ-1 p.o.で６．５３ｍｌ Ｏ2 min
-1（Ｋｇ0.75）-1 経口グルコース耐性試験 雄のラット（１２５〜１５０ｇ）を２４時間断食させ
た。断食の後、６匹のラットのグループを麻酔し、心臓
の血液サンプルを取った。次に、他のラットのグループ
に、０．０２５％のポリソルベートの水溶液中に溶かし
た（５．０ｍｇ／Ｋｇ ｐ．ｏ．）例１の化合物を投与
した。対照のラットにポリソルベート溶液だけを投与し
た。投与した溶液の容量は、体重１００ｇあたり０．５
ｍｌであった。投与に引き続き６０分で、対照の６匹お
よび治療した６匹のラットを麻酔し、心臓のサンプルを
取った。残りのラットに、Ｄ−グルコース（０．５ｍｌ
／１００ｇ）の２０％溶液として投与して経口グルコー
ス負荷（１ｇ／Ｋｇ）を与えた。それぞれ対照のおよび
治療した６匹のラットのグループを、次に麻酔し、グル
コース負荷の後２０分、６０分および１２０分で採血し
た。血奬グルコースおよびインシュリンを、標準方法を
用いて測定した。
一般に明らかな毒性を引き起こさずに次の程度の効果を
示した： 試験（ａ）：０．０１〜１０ｍｇｋｇ-1のＢＡＴミトコ
ンドリア中のＧＤＰ結合に対する皮下または経口Ｅ
Ｄ50； 試験（ｂ）：＞５０のＳＩを示す； 試験（ｃ）：１ｍｇｋｇ-1 p.o.で２〜９ｍｌＯ2 min-1
（Ｋｇ0.75）-1を示す例示するために、次の例１におい
て記載した化合物は、前記試験において次の効果を示し
た： （ａ）経口ＥＤ50 ０．５５ｍｇｋｇ-1； （ｂ）ＳＩ＞５０（経口）； （ｃ）１ｍｇｋｇ-1 p.o.で６．５３ｍｌ Ｏ2 min
-1（Ｋｇ0.75）-1 経口グルコース耐性試験 雄のラット（１２５〜１５０ｇ）を２４時間断食させ
た。断食の後、６匹のラットのグループを麻酔し、心臓
の血液サンプルを取った。次に、他のラットのグループ
に、０．０２５％のポリソルベートの水溶液中に溶かし
た（５．０ｍｇ／Ｋｇ ｐ．ｏ．）例１の化合物を投与
した。対照のラットにポリソルベート溶液だけを投与し
た。投与した溶液の容量は、体重１００ｇあたり０．５
ｍｌであった。投与に引き続き６０分で、対照の６匹お
よび治療した６匹のラットを麻酔し、心臓のサンプルを
取った。残りのラットに、Ｄ−グルコース（０．５ｍｌ
／１００ｇ）の２０％溶液として投与して経口グルコー
ス負荷（１ｇ／Ｋｇ）を与えた。それぞれ対照のおよび
治療した６匹のラットのグループを、次に麻酔し、グル
コース負荷の後２０分、６０分および１２０分で採血し
た。血奬グルコースおよびインシュリンを、標準方法を
用いて測定した。
【０１１４】 結果 血奬グルコース（ｍＭ） 経口グルコース負荷に 対照 例１ 関する時間（分） ５ｍｇ／Ｋｇ ｐ．ｏ． ─────────────────────────────────── −３０ ６．３５±０．２６ ０ ６．１３±０．２１ ３．５２±０．０７ （ｐ＜０．００１） ２０ ９．０５±０．５０ ５．７２±０．２４ （ｐ＜０．００１） ６０ ６．３７±０．３９ ５．３２±０．２４ （ｐ＜０．０５） １２０ ６．５ ±０．２３ ５．４３±０．３１ （ｐ＜０．０５） この結果は、それぞれのグループの６匹のラットにおい
て観察された平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。Student's t
試験は、対照グループと治療グループとの間の差の有意
性を試験するために使用した。例１の化合物は明確な抗
高血糖活性を有する。
て観察された平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。Student's t
試験は、対照グループと治療グループとの間の差の有意
性を試験するために使用した。例１の化合物は明確な抗
高血糖活性を有する。
【０１１５】インシュリン耐性のｄｂ／ｄｂマウスの血
液グルコースレベルに関する効果 Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ（ｄｂ／ｄｂ）マウスを２つのグル
ープに分け、対照の餌または餌１ｋｇ当たり５０ｍｇの
濃度で例１の化合物を含有する餌に自由に接触させた。
対照（＋／＋）ラットのグループも実験に含めた。１６
日の治療の後、血液サンプルを、血液グルコースレベル
の測定のためにラットから取った。
液グルコースレベルに関する効果 Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ（ｄｂ／ｄｂ）マウスを２つのグル
ープに分け、対照の餌または餌１ｋｇ当たり５０ｍｇの
濃度で例１の化合物を含有する餌に自由に接触させた。
対照（＋／＋）ラットのグループも実験に含めた。１６
日の治療の後、血液サンプルを、血液グルコースレベル
の測定のためにラットから取った。
【０１１６】 結果 グループ 血液グルコース（ｍＭ） ────────────────────────── 対照 ４．９４±０．１ （＋／＋） 治療せず １４．５３±０．６６ （ｄｂ／ｄｂ） （ｐ＜０．００１） 例１の化合物 ５．３ ±０．４６ （ｄｂ／ｄｂ） 結果は１５匹のラットのグループにおいて観察された平
均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。Student's t 試験は、対照グ
ループ（＋／＋）と治療グループ（ｄｂ／ｄｂ）との間
の差の有意性を試験するために使用した。例１の化合物
はインシュリン耐性の動物モデルにおける血液グルコー
スレベルを正常化する。
均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。Student's t 試験は、対照グ
ループ（＋／＋）と治療グループ（ｄｂ／ｄｂ）との間
の差の有意性を試験するために使用した。例１の化合物
はインシュリン耐性の動物モデルにおける血液グルコー
スレベルを正常化する。
【０１１７】ラット脂肪症の脂肪分解試験 副睾丸の脂肪性組織はオスのラットから摘出され、脂肪
性細胞はコラゲナーゼによる消化により製造された。細
胞を浮選により単離し、Krebs Ringer Bicarbonate 緩
衝液（ＫＲＢ）で４回、最後に２％のウシ胎児血清アル
ブミン（ＫＲＢ／ＢＳＡ）を含有するＫＲＢ中で洗浄し
た。この細胞懸濁液のアリコートを、Ｏ2９５％、ＣＯ2
５％の雰囲気中で、アスコルビン酸塩１ｍｌあたり０．
１ｍｇを含有する１ｍｌＫＲＢ／２％ＢＳＡの総容量に
おける試験化合物の濃度範囲の存在でインキュベートし
た。インキュベートは、脂肪分解に関して最大効果を有
することが公知であるイソプレナリン（３×１０-6Ｍ）
の濃度の存在で実施してもよい。対照インキュベートは
アスコルビン酸塩を含有するＫＲＢ／２％ＢＡＳ中で実
施してもよい。このインキュベートはこの組織を氷上に
置くことにより９０分後に終わらせ、非浮遊物のアリコ
ートを遊離脂肪酸のアッセイのために除去し、これを W
AKO NEFA-C アッセイキット（Alpha Laboratories）を
用いて測定した。この化合物の脂肪分解活性は、対照と
比較してこの化合物により引き起こされる遊離脂肪酸濃
度における増加を測定することによ評価される。この化
合物の最大効果（効率）は、イソプレナリンの最大効果
のパーセンテージとして表わされる。
性細胞はコラゲナーゼによる消化により製造された。細
胞を浮選により単離し、Krebs Ringer Bicarbonate 緩
衝液（ＫＲＢ）で４回、最後に２％のウシ胎児血清アル
ブミン（ＫＲＢ／ＢＳＡ）を含有するＫＲＢ中で洗浄し
た。この細胞懸濁液のアリコートを、Ｏ2９５％、ＣＯ2
５％の雰囲気中で、アスコルビン酸塩１ｍｌあたり０．
１ｍｇを含有する１ｍｌＫＲＢ／２％ＢＳＡの総容量に
おける試験化合物の濃度範囲の存在でインキュベートし
た。インキュベートは、脂肪分解に関して最大効果を有
することが公知であるイソプレナリン（３×１０-6Ｍ）
の濃度の存在で実施してもよい。対照インキュベートは
アスコルビン酸塩を含有するＫＲＢ／２％ＢＡＳ中で実
施してもよい。このインキュベートはこの組織を氷上に
置くことにより９０分後に終わらせ、非浮遊物のアリコ
ートを遊離脂肪酸のアッセイのために除去し、これを W
AKO NEFA-C アッセイキット（Alpha Laboratories）を
用いて測定した。この化合物の脂肪分解活性は、対照と
比較してこの化合物により引き起こされる遊離脂肪酸濃
度における増加を測定することによ評価される。この化
合物の最大効果（効率）は、イソプレナリンの最大効果
のパーセンテージとして表わされる。
【０１１８】 試験化合物 効率 例１の化合物 １００％ ４−［２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル アミノ）エトキシ］フェノキシ酢酸 ２６％ （米国特許４７７２６３１号からの遊離カルボン酸） 効率は、イソプレナリンの最大効果のパーセンテージと
して表される脂肪分解に関する試験化合物の最大効果で
ある。
して表される脂肪分解に関する試験化合物の最大効果で
ある。
【０１１９】ＧＤＰ能力に関する比較試験 他の比較試験において、前記の試験ａ）における例１の
化合物の能力を対照化合物と比較した。
化合物の能力を対照化合物と比較した。
【０１２０】 化合物 ＥＤ50（経口） ｍｇｋｇ-1 例１ ０．５５ ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル アミノ）エトキシ］フェニルオキシ酢酸 ＞３．００ （欧州特許出願公開第２３３８５号）
【０１２１】
【実施例】本発明を、次の条件で、次に実施例により詳
説する。
説する。
【０１２２】ａ） クロマトグラフィーは、ドイツ連邦
共和国、E. Merck社, Darmstadtから市販されているシ
リカゲル（Art9385; 230-400 Mesh）で実施した。
共和国、E. Merck社, Darmstadtから市販されているシ
リカゲル（Art9385; 230-400 Mesh）で実施した。
【０１２３】ｂ） 蒸発は、減圧下で回転蒸発器を用い
て実施した。
て実施した。
【０１２４】ｃ） 融点は、正確なものではない。
【０１２５】例１ （Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
チルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸 （Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
チルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸ヒドロクロリド
（３．５ｇ）を、２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）中で、蒸
気浴で２時間加熱した。この反応混合物を濾過し、冷却
し、固形物を濾過により捕集した。固形物を水から晶出
させると、（Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−
フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸が塩酸
塩（２．５ｇ）として得られた、融点２０７〜２０９
℃；微量分析：測定値 Ｃ、６１．５；Ｈ、６．５；
Ｎ、３．８；Ｃｌ、１０．１％；Ｃ18Ｈ22ＣｌＮＯ4の
計算値：Ｃ、６１．５；Ｈ、６．３；Ｎ、４．０；Ｃ
ｌ、１０．１％；［α］25 D＝−２７．３゜（メタノー
ル中でｃ＝０．９９）。
チルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸 （Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
チルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸ヒドロクロリド
（３．５ｇ）を、２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）中で、蒸
気浴で２時間加熱した。この反応混合物を濾過し、冷却
し、固形物を濾過により捕集した。固形物を水から晶出
させると、（Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−
フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸が塩酸
塩（２．５ｇ）として得られた、融点２０７〜２０９
℃；微量分析：測定値 Ｃ、６１．５；Ｈ、６．５；
Ｎ、３．８；Ｃｌ、１０．１％；Ｃ18Ｈ22ＣｌＮＯ4の
計算値：Ｃ、６１．５；Ｈ、６．３；Ｎ、４．０；Ｃ
ｌ、１０．１％；［α］25 D＝−２７．３゜（メタノー
ル中でｃ＝０．９９）。
【０１２６】前記の生成物ヒドロクロリド（１ｇ）を室
温で、水（５０ｍｌ）に溶かし、次いで、ｐＨを、２Ｎ
ＮａＯＨの添加により注意深くｐＨ６．７に調節し
た。分離した固形物は、（Ｒ）−４−［２−（２−ヒド
ロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル酢酸（０．８ｇ）、融点２０９〜２１１℃；微量分
析：測定値：Ｃ、６８．４；Ｈ、６．８；Ｎ、４．５
％；Ｃ18Ｈ21ＮＯ4の計算値：Ｃ、６８．６；Ｈ、６．
７；Ｎ、４．５％：［α］25 D＝−３０．１゜（ｃ、酢
酸中１．０）。
温で、水（５０ｍｌ）に溶かし、次いで、ｐＨを、２Ｎ
ＮａＯＨの添加により注意深くｐＨ６．７に調節し
た。分離した固形物は、（Ｒ）−４−［２−（２−ヒド
ロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル酢酸（０．８ｇ）、融点２０９〜２１１℃；微量分
析：測定値：Ｃ、６８．４；Ｈ、６．８；Ｎ、４．５
％；Ｃ18Ｈ21ＮＯ4の計算値：Ｃ、６８．６；Ｈ、６．
７；Ｎ、４．５％：［α］25 D＝−３０．１゜（ｃ、酢
酸中１．０）。
【０１２７】もう一つの方法において、この生成物は、
前記したと同様の方法で、水から再結晶させると共に、
（Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
チルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミドの酸によ
る加水分解により得ることができる。
前記したと同様の方法で、水から再結晶させると共に、
（Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
チルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミドの酸によ
る加水分解により得ることができる。
【０１２８】例２ （Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
チルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミド （Ｒ）−４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロ
キシ−２−フェニルエチル）アミノ）エトキシ］フェニ
ルアセトアミド（１２．９ｇ）を、エタノール（１５０
ｍｌ）および氷酢酸（５０ｍｌ）に溶かした。得られた
溶液を炭素上の１０％ｗ／ｗのパラジウム（１．０ｇ）
の存在で、約２０バールで６０℃で２４時間水素化し
た。この混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発
させた。こうして得られた残留した油状物（９．８ｇ）
の１．２ｇを、酢酸エチルに溶かし、塩化水素で飽和し
たエーテルの溶液で処理した。沈殿した固形物をメタノ
ールから晶出させると、（Ｒ）−４−［２−（２−ヒド
ロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニ
ルアセトアミドヒドロクロリド（０．８ｇ）が得られ
た、融点２５５−２５７℃；微量分析、測定値：Ｃ、６
１．３；Ｈ、６．３；Ｎ、８．０；Ｃｌ、１０．２％；
Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3の計算値：Ｃ、６１．６；Ｈ、６．
６；Ｎ、８．０；Ｃｌ１０．１％；［α］25 D＝−１
９．５゜（ＤＭＳＯ中でｃ＝１．０）。この反応は、周
囲温度でかつ周囲圧で、氷酢酸（１当量）を含有する水
性イソプロパノール中でも実施することができる。
チルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミド （Ｒ）−４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロ
キシ−２−フェニルエチル）アミノ）エトキシ］フェニ
ルアセトアミド（１２．９ｇ）を、エタノール（１５０
ｍｌ）および氷酢酸（５０ｍｌ）に溶かした。得られた
溶液を炭素上の１０％ｗ／ｗのパラジウム（１．０ｇ）
の存在で、約２０バールで６０℃で２４時間水素化し
た。この混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発
させた。こうして得られた残留した油状物（９．８ｇ）
の１．２ｇを、酢酸エチルに溶かし、塩化水素で飽和し
たエーテルの溶液で処理した。沈殿した固形物をメタノ
ールから晶出させると、（Ｒ）−４−［２−（２−ヒド
ロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニ
ルアセトアミドヒドロクロリド（０．８ｇ）が得られ
た、融点２５５−２５７℃；微量分析、測定値：Ｃ、６
１．３；Ｈ、６．３；Ｎ、８．０；Ｃｌ、１０．２％；
Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3の計算値：Ｃ、６１．６；Ｈ、６．
６；Ｎ、８．０；Ｃｌ１０．１％；［α］25 D＝−１
９．５゜（ＤＭＳＯ中でｃ＝１．０）。この反応は、周
囲温度でかつ周囲圧で、氷酢酸（１当量）を含有する水
性イソプロパノール中でも実施することができる。
【０１２９】出発物質は次のように製造した。
【０１３０】４−［２−（ベンジルアミノ）エトキシ］
フェニルアセトアミド（ＯＬＳ２１３５６７８）（１
４．０ｇ）、（Ｒ）−スチレンオキシド（５．９２ｇ）
およびプロパン−２−オール（２００ｍｌ）の混合物を
７２時間加熱還流した。この混合物を冷却し、溶剤を減
圧下で蒸発させた。残分を乾燥、フラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中１０
％のメタノールで溶離すると、（Ｒ）−４−［２−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
ル）アミノ）エトキシ］フェニルアセトアミドが、油状
物（１２．９ｇ）として生じた。この反応は、ｔ−アミ
ルアルコール中で還流下で実施することもできる。
フェニルアセトアミド（ＯＬＳ２１３５６７８）（１
４．０ｇ）、（Ｒ）−スチレンオキシド（５．９２ｇ）
およびプロパン−２−オール（２００ｍｌ）の混合物を
７２時間加熱還流した。この混合物を冷却し、溶剤を減
圧下で蒸発させた。残分を乾燥、フラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中１０
％のメタノールで溶離すると、（Ｒ）−４−［２−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
ル）アミノ）エトキシ］フェニルアセトアミドが、油状
物（１２．９ｇ）として生じた。この反応は、ｔ−アミ
ルアルコール中で還流下で実施することもできる。
【０１３１】例３ （Ｒ）−メチル ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フ
ェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸 （Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
チルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒドロク
ロリド（０．４５ｇ）を、硫酸（０．５ｍｌ）を含有す
るメタノール中で１８時間加熱還流させた。この混合物
を冷却し、溶剤を減圧下で蒸発させた。残分をジクロロ
メタン（３０ｍｌ）に溶かし、水（２０ｍｌ）、５％Ｎ
ａＣＯ3溶液（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で順番
に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いでこの溶剤を減圧
下で除去した。残分を酢酸メチル（２０ｍｌ）に溶か
し、塩化水素で飽和されたエーテルの溶液で処理した。
沈殿した固形物をメタノールおよび酢酸メチルの混合物
から晶出させると、（Ｒ）−メチル ４−［２−（２−
ヒドロキシ−２−フェニルｄ散るアミノ）エトキシ］フ
ェニルアセテートヒドロクロリド（０．２５ｇ）が得ら
れた、融点１８１−１８３℃；微量分析：測定値：Ｃ、
６２．６；Ｈ、６．６；Ｎ、３．８；Ｃｌ、９．９％；
Ｃ19Ｈ24ＣｌＮＯ4の計算値：Ｃ、６２．４；Ｈ、６．
６；Ｎ、３．８；Ｃｌ、９．７％、［α］25 D＝−２
５．３゜（メタノール中でＣ＝０．９９）。
ェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸 （Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
チルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒドロク
ロリド（０．４５ｇ）を、硫酸（０．５ｍｌ）を含有す
るメタノール中で１８時間加熱還流させた。この混合物
を冷却し、溶剤を減圧下で蒸発させた。残分をジクロロ
メタン（３０ｍｌ）に溶かし、水（２０ｍｌ）、５％Ｎ
ａＣＯ3溶液（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で順番
に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いでこの溶剤を減圧
下で除去した。残分を酢酸メチル（２０ｍｌ）に溶か
し、塩化水素で飽和されたエーテルの溶液で処理した。
沈殿した固形物をメタノールおよび酢酸メチルの混合物
から晶出させると、（Ｒ）−メチル ４−［２−（２−
ヒドロキシ−２−フェニルｄ散るアミノ）エトキシ］フ
ェニルアセテートヒドロクロリド（０．２５ｇ）が得ら
れた、融点１８１−１８３℃；微量分析：測定値：Ｃ、
６２．６；Ｈ、６．６；Ｎ、３．８；Ｃｌ、９．９％；
Ｃ19Ｈ24ＣｌＮＯ4の計算値：Ｃ、６２．４；Ｈ、６．
６；Ｎ、３．８；Ｃｌ、９．７％、［α］25 D＝−２
５．３゜（メタノール中でＣ＝０．９９）。
【０１３２】例４ ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニル酢酸 ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒドロクロリド
（２．８ｇ）を、４Ｎ ＨＣｌ（６０ｍｌ）中で蒸気浴
で４時間加熱した。この反応混合物を濾過し、冷却し、
固形物を濾過により捕集すると、４−［２−（２−ヒド
ロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル酢酸がヒドロクロリド（１．４ｇ）として得られる、
融点１８３〜１８４℃、（約１７８℃で軟化）：微量分
析：測定値：Ｃ、６１．４；Ｈ、６．３；Ｎ、４．１；
Ｃ18Ｈ22ＣｌＮＯ4の計算値：Ｃ、６１．５；Ｈ、６．
３；Ｎ、４．０；Ｃｌ、１０．１％。
ノ）エトキシ］フェニル酢酸 ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒドロクロリド
（２．８ｇ）を、４Ｎ ＨＣｌ（６０ｍｌ）中で蒸気浴
で４時間加熱した。この反応混合物を濾過し、冷却し、
固形物を濾過により捕集すると、４−［２−（２−ヒド
ロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル酢酸がヒドロクロリド（１．４ｇ）として得られる、
融点１８３〜１８４℃、（約１７８℃で軟化）：微量分
析：測定値：Ｃ、６１．４；Ｈ、６．３；Ｎ、４．１；
Ｃ18Ｈ22ＣｌＮＯ4の計算値：Ｃ、６１．５；Ｈ、６．
３；Ｎ、４．０；Ｃｌ、１０．１％。
【０１３３】例５ ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニルアセトアミド プロパン−２−オールおよび氷酢酸中の４−［２−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
ル）アミノ）エトキシ］フェニルアセトアミド（後を参
照）の予め生成した溶液を、炭素上の１０％ｗ／ｗのパ
ラジウム（１．０ｇ）の存在で、約２０バールで、６０
℃で１２時間水素化した。この混合物を冷却し、濾過
し、濾液を減圧下で蒸発させた。こうして得られた残留
した油状物を酢酸エチルに溶かし、塩化水素で飽和され
たエーテルの溶液で処理した。沈殿した固形物をメタノ
ールから晶出させると、４−［２−（２−ヒドロキシ−
２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセト
アミドヒドロクロリド（６．８ｇ）が得られた、融点２
５０〜２５１℃（約２４８℃で軟化）；微量分析：測定
値：Ｃ、６１．２；Ｈ、６．５；Ｎ、８．３；Ｃｌ、１
０．３％；Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3の計算値：Ｃ、６１．
６；Ｈ、６．６；Ｎ、８．０；Ｃｌ１０．１％。
ノ）エトキシ］フェニルアセトアミド プロパン−２−オールおよび氷酢酸中の４−［２−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
ル）アミノ）エトキシ］フェニルアセトアミド（後を参
照）の予め生成した溶液を、炭素上の１０％ｗ／ｗのパ
ラジウム（１．０ｇ）の存在で、約２０バールで、６０
℃で１２時間水素化した。この混合物を冷却し、濾過
し、濾液を減圧下で蒸発させた。こうして得られた残留
した油状物を酢酸エチルに溶かし、塩化水素で飽和され
たエーテルの溶液で処理した。沈殿した固形物をメタノ
ールから晶出させると、４−［２−（２−ヒドロキシ−
２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセト
アミドヒドロクロリド（６．８ｇ）が得られた、融点２
５０〜２５１℃（約２４８℃で軟化）；微量分析：測定
値：Ｃ、６１．２；Ｈ、６．５；Ｎ、８．３；Ｃｌ、１
０．３％；Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3の計算値：Ｃ、６１．
６；Ｈ、６．６；Ｎ、８．０；Ｃｌ１０．１％。
【０１３４】出発物質は次のように得られた。
【０１３５】４−（２−Ｎ−ベンジルアミノエトキシ）
フェニルアセトアミド（ＯＬＳ２１３５６７８）、スチ
レンオキシド（２．４ｇ）およびプロパン−２−オール
（１００ｍｌ）の混合物を７２時間加熱還流させた。こ
うして生じた４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）エトキシ］フ
ェニルアセトアミドを冷却し、プロパン−２−オール
（３０ｍｌ）および氷酢酸（２０ｍｌ）で希釈した。
フェニルアセトアミド（ＯＬＳ２１３５６７８）、スチ
レンオキシド（２．４ｇ）およびプロパン−２−オール
（１００ｍｌ）の混合物を７２時間加熱還流させた。こ
うして生じた４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）エトキシ］フ
ェニルアセトアミドを冷却し、プロパン−２−オール
（３０ｍｌ）および氷酢酸（２０ｍｌ）で希釈した。
【０１３６】表題化合物を製造するためのもう一つの方
法は：エタノール（４５０ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−
２−フェニルエチルアミン（１．９１ｇ）、４−（２−
ブロモエトキシ）フェニルアセトアミド（３．５９ｇ）
およびトリエチルアミン（１．４１ｇ）を２４時間加熱
還流させ、次いで、この溶液を冷却し、わずかに不溶性
の材料（０．２ｇ）を除去するために濾過した。この溶
剤を濾液から減圧下で除去し、残留した固体をわずかな
水と共に砕き、濾過により単離し、乾燥させた。固体
（３．１ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かし、塩
化水素で飽和されたエーテルの溶液で処理した。沈殿し
た固体をメタノールから晶出させると、４−［２−（２
−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］
フェニルアセトアミドヒドロクロリドが得られた、融点
および混合融点２５０〜２５１℃。
法は：エタノール（４５０ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−
２−フェニルエチルアミン（１．９１ｇ）、４−（２−
ブロモエトキシ）フェニルアセトアミド（３．５９ｇ）
およびトリエチルアミン（１．４１ｇ）を２４時間加熱
還流させ、次いで、この溶液を冷却し、わずかに不溶性
の材料（０．２ｇ）を除去するために濾過した。この溶
剤を濾液から減圧下で除去し、残留した固体をわずかな
水と共に砕き、濾過により単離し、乾燥させた。固体
（３．１ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かし、塩
化水素で飽和されたエーテルの溶液で処理した。沈殿し
た固体をメタノールから晶出させると、４−［２−（２
−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］
フェニルアセトアミドヒドロクロリドが得られた、融点
および混合融点２５０〜２５１℃。
【０１３７】表題化合物を製造するためのさらにもう一
つの方法は：フェナシルブロミド（０．４９ｇ）、４−
（２−アミドエトキシ）フェニルアセトアミド（０．４
９ｇ）、炭酸カリウム（０．３５ｇ）およびメタノール
（２０ｍｌ）を２時間加熱還流させ、周囲温度に冷却
し、攪拌し、その間水素化ホウ素ナトリウム（１．０
ｇ）を１時間にわたり少しずつ添加した。１８時間攪拌
し続け、次いで溶剤を減圧下で蒸発させた。残分をジク
ロロメタン（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配し
た。水相を分離し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出
した。合わせたジクロロメタン抽出液を、水（２０ｍ
ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。残留
したゴム状物を酢酸エチルに溶かし、塩化水素で飽和さ
せたエーテル溶液で処理した。沈殿した固形物をメタノ
ールおよび酢酸エチルの混合物から晶出させると、４−
［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）
エトキシ］フェニルアセトアミドヒドロクロリドが得ら
れた、融点および混合融点２４８〜２５０℃。
つの方法は：フェナシルブロミド（０．４９ｇ）、４−
（２−アミドエトキシ）フェニルアセトアミド（０．４
９ｇ）、炭酸カリウム（０．３５ｇ）およびメタノール
（２０ｍｌ）を２時間加熱還流させ、周囲温度に冷却
し、攪拌し、その間水素化ホウ素ナトリウム（１．０
ｇ）を１時間にわたり少しずつ添加した。１８時間攪拌
し続け、次いで溶剤を減圧下で蒸発させた。残分をジク
ロロメタン（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配し
た。水相を分離し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出
した。合わせたジクロロメタン抽出液を、水（２０ｍ
ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。残留
したゴム状物を酢酸エチルに溶かし、塩化水素で飽和さ
せたエーテル溶液で処理した。沈殿した固形物をメタノ
ールおよび酢酸エチルの混合物から晶出させると、４−
［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）
エトキシ］フェニルアセトアミドヒドロクロリドが得ら
れた、融点および混合融点２４８〜２５０℃。
【０１３８】表題化合物を製造するためのさらにもう一
つの方法は：メタノール（１５ｍｌ）中のフェニルグリ
オキサールヒドレート（０．５７ｇ）および４−（２−
アミノエトキシ）フェニルアセトアミド（０．４９ｇ）
を、蒸気浴で加熱すると透明溶液が得られた。これを次
いで氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ）
を、攪拌しながら、１時間にわたり少しずつ添加した。
水素化ホウ素ナトリウム約１００ｍｇを添加した後で、
白色固形物が分離し始め、これをさらにメタノール（３
５ｍｌ）を添加することにより再び溶かした。この混合
物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いで溶剤を減圧下で
蒸発させた。残留した固形物をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）および水（２０ｍｌ）で処理し、溶液中に移行しな
かった固形物を濾過により単離した。この固形物をメタ
ノール（２０ｍｌ）に溶かし、塩化水素で飽和したエー
テルの溶液で処理した。多量の溶剤を蒸発により除去
し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加すると、表題化合物
が塩酸塩として沈殿した、融点および混合融点２５０〜
２５１℃。
つの方法は：メタノール（１５ｍｌ）中のフェニルグリ
オキサールヒドレート（０．５７ｇ）および４−（２−
アミノエトキシ）フェニルアセトアミド（０．４９ｇ）
を、蒸気浴で加熱すると透明溶液が得られた。これを次
いで氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ）
を、攪拌しながら、１時間にわたり少しずつ添加した。
水素化ホウ素ナトリウム約１００ｍｇを添加した後で、
白色固形物が分離し始め、これをさらにメタノール（３
５ｍｌ）を添加することにより再び溶かした。この混合
物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いで溶剤を減圧下で
蒸発させた。残留した固形物をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）および水（２０ｍｌ）で処理し、溶液中に移行しな
かった固形物を濾過により単離した。この固形物をメタ
ノール（２０ｍｌ）に溶かし、塩化水素で飽和したエー
テルの溶液で処理した。多量の溶剤を蒸発により除去
し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加すると、表題化合物
が塩酸塩として沈殿した、融点および混合融点２５０〜
２５１℃。
【０１３９】例６ メチル ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
チルアミノ）エトキシ］フェニルアセテート ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒドロクロリド
（２．５ｇ）を、濃硫酸（１．５ｍｌ）を含有するメタ
ノール（５０ｍｌ）中で２４時間加熱還流させた。この
混合物を冷却し、溶剤を減圧下で蒸発させた。残分をジ
クロロメタン（１５０ｍｌ）と５％ＮａＨＣＯ3溶液
（１５０ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、５％Ｎ
ａＨＣＯ3溶液（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で順
番に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで、溶剤を減圧
下で除去した。残分を酢酸メチル（４０ｍｌ）に溶か
し、塩化水素で飽和させたエーテルの溶液で処理した。
沈殿した固形物をメタノールおよび酢酸メチルの混合物
から晶出させると、メチル ４−［２−（２−ヒドロキ
シ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニルア
セテートヒドロクロリド（１．８ｇ）が得られた、融点
１６９〜１７１℃；微量分析：測定値：Ｃ、６２．５；
Ｈ、６．６；Ｎ、３．８；Ｃｌ、９．７％；Ｃ19Ｈ24Ｃ
ｌＮＯ4の計算値：Ｃ、６２．４；Ｈ、６．６；Ｎ、
３．８；Ｃｌ、９．７％。
チルアミノ）エトキシ］フェニルアセテート ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒドロクロリド
（２．５ｇ）を、濃硫酸（１．５ｍｌ）を含有するメタ
ノール（５０ｍｌ）中で２４時間加熱還流させた。この
混合物を冷却し、溶剤を減圧下で蒸発させた。残分をジ
クロロメタン（１５０ｍｌ）と５％ＮａＨＣＯ3溶液
（１５０ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、５％Ｎ
ａＨＣＯ3溶液（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で順
番に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで、溶剤を減圧
下で除去した。残分を酢酸メチル（４０ｍｌ）に溶か
し、塩化水素で飽和させたエーテルの溶液で処理した。
沈殿した固形物をメタノールおよび酢酸メチルの混合物
から晶出させると、メチル ４−［２−（２−ヒドロキ
シ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニルア
セテートヒドロクロリド（１．８ｇ）が得られた、融点
１６９〜１７１℃；微量分析：測定値：Ｃ、６２．５；
Ｈ、６．６；Ｎ、３．８；Ｃｌ、９．７％；Ｃ19Ｈ24Ｃ
ｌＮＯ4の計算値：Ｃ、６２．４；Ｈ、６．６；Ｎ、
３．８；Ｃｌ、９．７％。
【０１４０】例７ （Ｒ）−４−［２−（２−アセトキシ−２−フェニルエ
チルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸 ジクロロメタン（５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（５
ｍｌ）の混合物中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−
（Ｒ）−４−［２−（２−アセトキシ−２−フェニルエ
チルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸（５００ｍｇ）の
溶液を２０℃で９０分間放置した。溶剤を減圧下で除去
し、残分をエタノール（５ｍｌ）中に溶かした。この溶
液を−２０℃に冷却し、エーテル性の塩化水素を添加す
ると表題化合物の白色結晶が塩酸塩（３００ｍｇ）で得
られた、融点１５８〜１６０℃；［α］25 D＝−３５．
４゜（メタノール中でｃ＝１．０）；微量分析：測定
値：Ｃ、６０．２；Ｈ、６．５；Ｎ、３．４；Ｈ2Ｏ、
０．９％；Ｃ20Ｈ24ＣｌＮＯ5０．２５Ｈ2Ｏの計算値：
Ｃ、６０．３；Ｈ、６．２；Ｎ、３．５；Ｈ2Ｏ、１．
１％。
チルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸 ジクロロメタン（５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（５
ｍｌ）の混合物中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−
（Ｒ）−４−［２−（２−アセトキシ−２−フェニルエ
チルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸（５００ｍｇ）の
溶液を２０℃で９０分間放置した。溶剤を減圧下で除去
し、残分をエタノール（５ｍｌ）中に溶かした。この溶
液を−２０℃に冷却し、エーテル性の塩化水素を添加す
ると表題化合物の白色結晶が塩酸塩（３００ｍｇ）で得
られた、融点１５８〜１６０℃；［α］25 D＝−３５．
４゜（メタノール中でｃ＝１．０）；微量分析：測定
値：Ｃ、６０．２；Ｈ、６．５；Ｎ、３．４；Ｈ2Ｏ、
０．９％；Ｃ20Ｈ24ＣｌＮＯ5０．２５Ｈ2Ｏの計算値：
Ｃ、６０．３；Ｈ、６．２；Ｎ、３．５；Ｈ2Ｏ、１．
１％。
【０１４１】出発物質は次にように得られた： ａ） ｔ−ブタノール（１５ｍｌ）ジ−ｔ−ブチル ジ
カーボネート（１．２５ｇ）を、１Ｎ水性水酸化ナトリ
ウム（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロ
キシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル
酢酸ヒドロクロリド（２．０ｇ）の攪拌溶液に添加し
た。この反応混合物を２０℃で９０分間攪拌した。この
溶剤を減圧下で除去した。水（２０ｍｌ）を残分に添加
し、溶液を２Ｎ水性クエン酸で酸性にした。この生成物
をジクロロメタン中の５％メタノール（５×２０ｍｌ）
中へ抽出した。この抽出液を乾燥し、この溶剤を減圧下
で除去すると、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−
４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニル酢酸がガラス状物（１．３ｇ）
として得られた；［α］25 D＝＋６．２゜（メタノール
中でｃ＝１．０）。
カーボネート（１．２５ｇ）を、１Ｎ水性水酸化ナトリ
ウム（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロ
キシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル
酢酸ヒドロクロリド（２．０ｇ）の攪拌溶液に添加し
た。この反応混合物を２０℃で９０分間攪拌した。この
溶剤を減圧下で除去した。水（２０ｍｌ）を残分に添加
し、溶液を２Ｎ水性クエン酸で酸性にした。この生成物
をジクロロメタン中の５％メタノール（５×２０ｍｌ）
中へ抽出した。この抽出液を乾燥し、この溶剤を減圧下
で除去すると、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−
４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニル酢酸がガラス状物（１．３ｇ）
として得られた；［α］25 D＝＋６．２゜（メタノール
中でｃ＝１．０）。
【０１４２】ｂ） ピリジン（２．５ｍｌ）および無水
酢酸（２．５ｍｌ）中の前記したａ）からの生成物の溶
液を２０℃で１６時間放置した。溶剤混合物を減圧下で
除去した。残分をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし
た。この溶液を水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、
溶剤を減圧下で除去すると、粘稠の油状物（１．３ｇ）
が生じた。ジオキサン（１０ｍｌ）および水（６ｍｌ）
の混合物中の油状物（１．３ｇ）の溶液を２時間加熱還
流させた。溶剤を減圧下で除去し、残分を溶離剤として
ジクロロメタン中の１０％メタノールを用いるクロマト
グラフィーにかけた。適当な画分を合わせるとＮ−ｔ−
ブトキシカルボニル−（Ｒ）−４−［２−（２−アセト
キシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル
酢酸が粘稠な油状物（５００ｍｇ）として得られた；
［α］25 D＝−１６．８゜（ジクロロメタン中でｃ＝
１．０）。
酢酸（２．５ｍｌ）中の前記したａ）からの生成物の溶
液を２０℃で１６時間放置した。溶剤混合物を減圧下で
除去した。残分をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし
た。この溶液を水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、
溶剤を減圧下で除去すると、粘稠の油状物（１．３ｇ）
が生じた。ジオキサン（１０ｍｌ）および水（６ｍｌ）
の混合物中の油状物（１．３ｇ）の溶液を２時間加熱還
流させた。溶剤を減圧下で除去し、残分を溶離剤として
ジクロロメタン中の１０％メタノールを用いるクロマト
グラフィーにかけた。適当な画分を合わせるとＮ−ｔ−
ブトキシカルボニル−（Ｒ）−４−［２−（２−アセト
キシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル
酢酸が粘稠な油状物（５００ｍｇ）として得られた；
［α］25 D＝−１６．８゜（ジクロロメタン中でｃ＝
１．０）。
【０１４３】例８ 冒頭に述べたように、前記した式Ｉの化合物の適当な調
剤学的組成物は、標準的な調製技術により得ることがで
きる。
剤学的組成物は、標準的な調製技術により得ることがで
きる。
【０１４４】温血動物に経口投与するために適当な典型
的な錠剤調製物は、前記したように（たとえば前記の例
の一つに記載したように）活性成分として式Ｉの化合物
またはその調剤学的に認容性の塩からなり、標準の崩壊
剤および／または離型剤を含有する粉砕したラクトース
と一緒に湿式造粒または直接圧縮により製造することが
できる。少量の活性成分（たとえば０．５〜１０ｍｇ）
を含有する錠剤を必要とする場合、直接圧縮法が用いら
れ、その際、活性成分は、１：１０重量部の割合でラク
トースおよび／または離型剤（たとえばステアリン酸マ
グネシウム）０．５重量％を含有する微結晶セルロース
および崩壊剤（たとえば架橋したナトリウムカルボキシ
メチルセルロースまたはナトリウムデンプングリコレー
ト）５重量％と混合される。湿式造粒により製造した錠
剤の例は活性成分（５０〜１００ｍｇ）、ラクトース
（２３０ｍｇ）、コーンスターチ（８０ｍｇ）、ゼラチ
ン（２．２ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（４ｍ
ｇ）およびクロスカルメローゼナトリウム（７ｍｇ）を
含有する。
的な錠剤調製物は、前記したように（たとえば前記の例
の一つに記載したように）活性成分として式Ｉの化合物
またはその調剤学的に認容性の塩からなり、標準の崩壊
剤および／または離型剤を含有する粉砕したラクトース
と一緒に湿式造粒または直接圧縮により製造することが
できる。少量の活性成分（たとえば０．５〜１０ｍｇ）
を含有する錠剤を必要とする場合、直接圧縮法が用いら
れ、その際、活性成分は、１：１０重量部の割合でラク
トースおよび／または離型剤（たとえばステアリン酸マ
グネシウム）０．５重量％を含有する微結晶セルロース
および崩壊剤（たとえば架橋したナトリウムカルボキシ
メチルセルロースまたはナトリウムデンプングリコレー
ト）５重量％と混合される。湿式造粒により製造した錠
剤の例は活性成分（５０〜１００ｍｇ）、ラクトース
（２３０ｍｇ）、コーンスターチ（８０ｍｇ）、ゼラチ
ン（２．２ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（４ｍ
ｇ）およびクロスカルメローゼナトリウム（７ｍｇ）を
含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/19 ＡＤＰ 8413−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 213/00 Ｃ０７Ｄ 263/22 (72)発明者 ラルフ ハウ イギリス国 チエシヤー マクレスフイー ルド オールダリー パーク （番地な し) (72)発明者 バルビール シン ラオ イギリス国 チエシヤー マクレスフイー ルド オールダリー パーク （番地な し)
Claims (18)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 で示される化合物またはその生前駆体またはその調剤学
的に認容性の塩。 - 【請求項２】 カルボン酸またはその調剤学的に認容性
の塩の形の請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 塩酸により形成された塩の形の請求項２
記載の化合物。 - 【請求項４】 式ＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルコキシを表わす］で示され
る請求項１記載の化合物またはその調剤学的に認容性の
塩。 - 【請求項５】 前記式中Ｒ4はメトキシを表わす請求項
４記載の化合物。 - 【請求項６】 （Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−
２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸；
（Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
チルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミド；（Ｒ）
−メチル ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル
エチルアミノ）エトキシ］フェニルアセテート；４−
［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）
エトキシ］フェニル酢酸；４−［２−（２−ヒドロキシ
−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセ
トアミド；またはメチル ４−［２−（２−ヒドロキシ
−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセ
テートである請求項１記載の化合物またはその調剤学的
に認容性の塩。 - 【請求項７】 請求項１記載の化合物またはその調剤学
的に認容性の塩および調剤学的に認容性の担持剤からな
る調剤学的組成物。 - 【請求項８】 式ＩＩＩ： 【化３】 または式ＩＶ： 【化４】 の化合物を、式Ｖ： 【化５】 ［前記式中、−ＣＯＲ4はカルボキシまたはその生前駆
体を表わし、Ｌは脱離可能基を表わす］で示される化合
物と反応させ、その際、官能基は場合により保護されて
いてもよく、その後、必要な場合に保護基を除去し、調
剤学的に認容性の塩を形成させる請求項１記載の化合物
の製造方法。 - 【請求項９】 式ＶＩ： 【化６】 ［式中、ＣＯＲ4は前記したものを表わす］で示される
化合物を加水分解し、その際、官能基は場合により保護
されていてもよく、その後、必要な場合に保護基を除去
し、調剤学的に認容性の塩を形成させる請求項１記載の
化合物の製造方法。 - 【請求項１０】 ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フ
ェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸の製造方
法において、式ＶＩＩ： 【化７】 ［式中、Ｒ5は加水分解可能な基を表わす］で示される
化合物を加水分解し、その際、官能基は場合により保護
されていてもよく、その後、必要な場合に保護基を除去
し、調剤学的に認容性の塩を形成させる請求項１記載の
化合物の製造方法。 - 【請求項１１】 式ＶＩＩＩ： 【化８】 で示される化合物を、式ＩＸ： 【化９】 ［式中、−ＣＯＲ4は前記したものを表わし、Ｌ′は脱
離可能基を表わす］で示される化合物と反応させ、その
際、官能基は場合により保護されていてもよく、その
後、必要な場合に保護基を除去し、調剤学的に認容性の
塩を形成させる請求項１記載の化合物の製造方法。 - 【請求項１２】 式Ｘ： 【化１０】 ［式中、Ｒ6は−ＣＯＲ4基の保護された誘導体を表わ
す］で示される化合物を脱保護し、その際、官能基は場
合により保護されていてもよく、その後、必要な場合に
保護基を除去し、調剤学的に認容性の塩を形成させる請
求項１記載の化合物の製造方法。 - 【請求項１３】 ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フ
ェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸を生前駆
体に変換するか、またはその反対に変換するか、または
４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニル酢酸の生前駆体を４−［２−
（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキ
シ］フェニル酢酸の他の生前駆体に変換し、その際、官
能基は場合により保護されていてもよく、その後、必要
な場合に保護基を除去し、調剤学的に認容性の塩を形成
させる請求項１記載の化合物の製造方法。 - 【請求項１４】 式ＸＩ： 【化１１】 ［式中、−ＣＯＲ4は前記したものを表わす］で示され
る化合物を還元し、その際、官能基は場合により保護さ
れていてもよく、その後、必要な場合に保護基を除去
し、調剤学的に認容性の塩を形成させる請求項１記載の
化合物の製造方法。 - 【請求項１５】 式ＸＩＩ： 【化１２】 ［式中、−ＣＯＲ4は前記したものを表わす］で示され
る化合物を還元し、その際、官能基は場合により保護さ
れていてもよく、その後、必要な場合に保護基を除去
し、調剤学的に認容性の塩を形成させる請求項１記載の
化合物の製造方法。 - 【請求項１６】 式ＸＩＩＩ： 【化１３】 ［式中、−ＣＯＲ4は前記したものを表わし］で示され
る化合物を還元し、その際、官能基は場合により保護さ
れていてもよく、その後、必要な場合に保護基を除去
し、調剤学的に認容性の塩を形成させる請求項１記載の
化合物の製造方法。 - 【請求項１７】 請求項８〜１６に定義されたような式
ＶＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩまたは式ＸＩＩＩの化合
物。 - 【請求項１８】 次の式： 【化１４】 で示される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9111426.4 | 1991-05-28 | ||
| GB919111426A GB9111426D0 (en) | 1991-05-28 | 1991-05-28 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05148196A true JPH05148196A (ja) | 1993-06-15 |
| JP3232337B2 JP3232337B2 (ja) | 2001-11-26 |
Family
ID=10695679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13484692A Expired - Fee Related JP3232337B2 (ja) | 1991-05-28 | 1992-05-27 | ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フエニル−エチルアミノ）エトキシ］フエニル酢酸およびその生前駆体、その製造方法、およびそれを含有する調剤学的組成物 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5393779A (ja) |
| EP (1) | EP0516349B1 (ja) |
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| KR (1) | KR920021492A (ja) |
| CN (1) | CN1031564C (ja) |
| AP (1) | AP301A (ja) |
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| BG (1) | BG96392A (ja) |
| BR (1) | BR9202002A (ja) |
| CA (1) | CA2068377A1 (ja) |
| CS (1) | CS159292A3 (ja) |
| DE (1) | DE69204906T2 (ja) |
| DK (1) | DK0516349T3 (ja) |
| ES (1) | ES2076688T3 (ja) |
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| GB (2) | GB9111426D0 (ja) |
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| MY (1) | MY136249A (ja) |
| NO (1) | NO922113L (ja) |
| NZ (1) | NZ242643A (ja) |
| OA (1) | OA10077A (ja) |
| PL (1) | PL294704A1 (ja) |
| RO (1) | RO111569B1 (ja) |
| RU (1) | RU2073666C1 (ja) |
| SI (1) | SI9200093A (ja) |
| TW (1) | TW198709B (ja) |
| YU (1) | YU54592A (ja) |
| ZA (1) | ZA923356B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000000195A1 (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition for the treatment of diabetes |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO179246C (no) * | 1991-11-20 | 1996-09-04 | Sankyo Co | Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav |
| US6696486B1 (en) * | 1992-01-22 | 2004-02-24 | Glaxo Group Limited | Medical use for atypical β-adrenoceptor agonists |
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